JP2004505921A - 抗血栓及び/又は抗炎症薬剤の調製においてプリン活性及びains活性の組み合わせた使用。 - Google Patents
抗血栓及び/又は抗炎症薬剤の調製においてプリン活性及びains活性の組み合わせた使用。 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004505921A JP2004505921A JP2002517071A JP2002517071A JP2004505921A JP 2004505921 A JP2004505921 A JP 2004505921A JP 2002517071 A JP2002517071 A JP 2002517071A JP 2002517071 A JP2002517071 A JP 2002517071A JP 2004505921 A JP2004505921 A JP 2004505921A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ains
- product
- purine
- acid
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 93
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 32
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 32
- -1 thiocarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 32
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 27
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 20
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 8
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 8
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 claims description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 3
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 claims description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims 1
- 239000003227 purinergic agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940121374 purinergic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 19
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 15
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 14
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 8
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 2
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- WJDDCFNFNAHLAF-UHFFFAOYSA-N isonixin Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC=CNC1=O WJDDCFNFNAHLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000248 isonixin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 1
- LTNHAUMHPZXBLO-LSCFUAHRSA-N (2R,3S,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C(C=1C(O)=CC=CC=1)=NC=1C=2N=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=CN=1 LTNHAUMHPZXBLO-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenyl-4-(propan-2-ylamino)-3-pyrazolone Chemical compound O=C1C(NC(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-nitroindazole Chemical compound N1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC(F)=C1 FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTFXHBXUOXLHQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazino[2,3-a]phenazin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C(NC(=O)C=N4)C4=CC=C3N=C21 JWTFXHBXUOXLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAHDEVKBSAKEX-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O LFAHDEVKBSAKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEDAKXMXCRDQM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid naphthalene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)c1ccccc1O.OC(=O)c1cccc2ccccc12 UQEDAKXMXCRDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-cyclohexylbarbituric acid Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NC(=O)N1C1CCCCC1 DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-PWNYCUMCSA-N D-erythronic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N D-lyxonic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N D-xylonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-FLRLBIABSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100040444 P2X purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710189973 P2X purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050008996 P2Y purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 description 1
- 229960004582 acexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000000561 aggregant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N amixetrine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCC(C)C)CN1CCCC1 ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001993 amixetrine Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940067131 aspirin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N benzpiperylone Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003872 bucolome Drugs 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960003140 clofezone Drugs 0.000 description 1
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 description 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000061 difenamizole Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N ditazole Chemical compound O1C(N(CCO)CCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005067 ditazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N etersalate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006159 etersalate Drugs 0.000 description 1
- FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl 2-(2,6-dichloro-3-methylanilino)benzoate Chemical compound CCOCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC(C)=C1Cl FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N morazone Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)OCCN1CC(C1=O)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004610 morazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002186 morpholine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960000273 oxametacin Drugs 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N perisoxal Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009058 phenyl acetylsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 1
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950000385 ramifenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 102200121704 rs11528010 Human genes 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N salamidacetic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001102 salicylsulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960005262 talniflumate Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002207 terofenamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950002470 tropesin Drugs 0.000 description 1
- UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N tropesin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950005298 xenbucin Drugs 0.000 description 1
- IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N xenbucin Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
AINS及びプリンを、混合して、又は共有原子価により結合して、組み合わせて使用することは、興味深い薬理学的効果、特に再狭窄阻害を含む抗血栓及び抗炎症効果を得ることを可能にする。
Description
【0001】
本発明は、抗血栓及び/又は抗炎症剤として使用するための薬剤の調製においてプリン活性及び非ステロイド系抗炎症剤(AINS)活性の組み合わせた使用を対象とする。
【0002】
血管の損傷により、凝固系の活性化及び血小板(又は栓球)の凝集に至ることは知られている。その結果、血小板が中に閉じ込められるフィブリン線維から構成される凝塊が形成される。この凝塊は、傷口を塞ぎ、このことにより、出血停止及び最終的に正常な血液循環に戻ることが可能になる。
【0003】
凝塊(又は血栓)が、必要もなく血液中で形成されることも起こる。しばしば動脈アテローム硬化性斑のレベルで堆積する、血小板凝集体から構成される、かかる凝塊は、心筋、脳、又はその他の梗塞、あるいは腕又は脚の動脈の急性虚血をその場合引き起こし得る。低い血流量は、特に下肢の静脈網において血栓が出現する危険を増大させ、かつこの血栓から切り離された凝塊は、肺動脈に向かって送られ得、肺動脈を詰まらせ、このようにして肺塞栓を引き起こす。
【0004】
血栓症の予防において、抗凝固剤を使用することができるが、血小板凝集阻害剤も使用することができる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、特に、凝集及び血液収縮特性を同時に有するトロンボキサンA2の合成を阻害し得る。従って、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、興味深い抗血栓薬剤を構成する可能性がある。現在、この適応において低分量のアスピリンが使用される。
【0005】
ヌクレオチドが、血管緊張、心臓収縮及び血小板凝集を含む、多数の生理学的プロセスに関連することも知られている。
【0006】
特に、ADPがある種の血小板受容体P2、特に受容体P2X1、P2Y1及びP2Tを介して血小板凝集の誘発において決定的に重要な役割を果たすことが知られている。AMPは、特に受容体P1(特に受容体P1A2a)を介して作用する。
【0007】
プリン活性及び非ステロイド系抗炎症剤(AINS)活性を組み合わせることにより、血小板凝集阻害における相乗強化効果を得ることが可能になることが今般発見された。この組み合わせは、プリン作動性受容体に対し作用する生成物及びAINSの投与によるか、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、1つ又は幾つかのプリン分子が1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合される生成物の投与によって行われ得る。かかる生成物は、特に以下に記載する式Iの生成物である。
【0008】
プリン活性の例として、血小板凝集阻害に関連し、かつAMP及び/又はアデノシン(例えばP1型受容体)を天然リガンドに関して有する受容体に対する作動活性か、血小板凝集に関連し(凝集誘発性(pro−agregants)受容体)、かつADP(例えばP2型受容体)を天然リガンドに関して有する受容体に対する拮抗活性にここで言及することができる。
【0009】
更に、単独で使用されるAMPは、抗凝集活性を有し、かつAMPも、抗凝集薬剤の調製において活性成分として使用され得ることが発見された。
【0010】
その上、炎症は、局所的損傷(外傷、感染、化学製品による刺激等)への血管を有する生きた組織の反応であることが知られている。組織の炎症は、赤み、膨れ、苦痛のような症状によって特に現れる。損傷は、血管透過性の増大を伴う血管拡張を最初に引き起こし、白血球の損傷部位への移動を容易にする。種々の化学伝達物質が、炎症反応に参加するが、その中でも特にアラキドン酸(AA)代謝物が挙げられる。これらの代謝物質は、血管及び損傷部位に対して局所的に作用し、次に急速に破壊される。アラキドン酸は、細胞膜のリン脂質の成分である。種々の刺激作用で、膜性ホスホリパーゼは、AAを放出し、AAはその場合、代謝転換の対象になり、その中で最も重要な2つは、シクロオキシゲナーゼ(又はCox)及びリポオキシゲナーゼ(又はLipox)に関する基質として使用の際に結合される。炎症反応中にAAを生成する細胞は、主に白血球及び血小板である。
【0011】
シクロオキシゲナーゼの方法は、それらを生成する細胞次第であり得る、多数の生物活性を有するプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成に至らせる。これらの生物活性の中で、血管拡張、血管透過性増大、痛覚増大、熱誘発等が挙げられる。
【0012】
リポオキシゲナーゼの方法は、リウマチ性関節炎、喘息、乾癬、痛風等のような、種々の疾患における炎症の原因となる、ロイコトリエンに至らせる。
【0013】
現在最も有効な公知の抗炎症物質は、アラキドン酸の代謝に対して作用する:すなわち、ステロイド系抗炎症剤は、ホスホリパーゼを阻害し、他方で非ステロイド系抗炎症剤(AINS)は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、かつ従ってプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を阻害する。
【0014】
シクロオキシゲナーゼの2つのイソ酵素、すなわち、特に胃の中で常に発現するCox−1、及び炎症反応中にしか発現しない誘発可能な形のCox−2が存在することが知られている。Cox−1は、周囲酸度に対して胃粘膜を保護することを機能とするプロスタグランジンを胃の中で生成する。大部分のAINSは、Cox−1及びCox−2を同時に阻害し、かつその結果、出血又は潰瘍形成の危険を伴う胃粘膜変質のような厄介な副次的効果が生じる。Cox−2の特殊な阻害剤であるので、この不都合を有さないAINS(例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ)が今では知られている。
【0015】
幾つかのプリン、例えばアデノシン及びAMPが抗炎症剤であることも同様に知られている。例えば、(内因性又は外因性)アデノシンは、幾つかの酸化遊離基に対して細胞を保護し、かつ好中球性白血球を阻害する。AMPは、炎症の際に白血球の移動を阻害する。更に、アデノシンは、リウマチ性関節炎の治療に使用されるメトトレキセート及びスルファサラジンの作用メカニズムにおいて介在する。アデノシンは、ヒトにおいてIL−6、IL−8、IL−12、TNFのような種々の炎症誘発性サイトカインの放出も阻害する。
【0016】
プリン活性及びAINS活性を組み合わせることにより、炎症反応の阻害において、相乗強化効果を得ることが可能になることが今般発見された。この組み合わせは、プリン及びAINSを投与することによりか、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、1つ又は幾つかのプリン分子が1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合される生成物の投与によって行われ得る。かかる生成物は、特に以下に記載する式Iの生成物である。
【0017】
従って、本発明は、血栓症及び/又は炎症を抑えるための薬剤の調製において活性成分として、プリン活性及びAINS活性の組み合わせた使用を対象とする。
【0018】
本出願において、「プリン」とは、特にプリン塩基を有するヌクレオシド及びヌクレオチド、かつ特にアデノシン、並びに対応する燐酸塩、特にAMP、ADP及びATP、グアノシン、GMP、GDP、GTP、イノシン並びにその一、二及び三燐酸塩、及びそれらの誘導体又は類似体、特に薬学上許容し得るそれらの塩(例えばアミン基を有する塩酸ヌクレオシド又はヌクレオチド、又はヌクレオチドのアルカリ塩)を意味する。より一般的には、「プリン」とは、プリン作動性受容体とも呼ばれる、プリン受容体(特にAMP及びアデノシンを感知するP1受容体、並びにADP及びATPを感知するP2受容体)に対して作用することが可能なあらゆる物質を同様に意味する。かかる物質は、公知であるか、公知の方法により研究され得る。プリン活性は、定義してきたようなプリンの存在によって得られる活性である。プリン類似体の中で、特に抗凝集薬剤を調製する場合において、P1型受容体作動薬及びP2型受容体拮抗薬が特に挙げられる。かかる作動又は拮抗生成物は、公知である;例えばサイトwww.sigma−aldrich.com、RBI欄を参照。更に、かかる作動薬又は拮抗薬の研究は、型どおりの簡単な実験によって公知の方法に従い行われ得る。当然に、プリン及びAINSの組み合わせによる抗凝集薬剤の調製において、活性成分としてADPを(その作動薬も)使用しない。
【0019】
本出願において一般的に、活性生成物の原子若しくは原子団、又は化学官能の変更によって得られ、かつ活性生成物と同一型の生理学的活性を有するあらゆる生成物を「誘導体」と呼ぶ。例として、酸基を有する活性生成物の誘導体は、特に塩(例えばナトリウム塩若しくは他のアルカリ金属塩、又はアミンにより形成される塩、例えばピペラジン塩若しくはリシン塩)、又はアルコールと前記酸により形成されるエステル、又はアミンとこれらの酸により形成されるアミドであり得る;アミン基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸とこれらのアミンによって形成される付加塩及びアミドである;アルコール基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸と前記アルコールによって形成されたエステルである。
【0020】
非ステロイド系抗炎症薬又はAINSは、共同で幾つかの特性、かつ最初に、プロスタグランジン合成を阻害する能力を与えるシクロオキシゲナーゼの阻害活性を有する、抗炎症薬の公知の分類を構成する。AINSは、共同で他の特性、及び特に、酸化的燐酸化デカップリング、カルシウムイオンの細胞内運動の変更、誘導可能なNOシンターゼの合成の活性化、カッパ核因子に対する作用等を有する。これらの特性の1つ又は幾つかが、プリンに対するAINSの強化効果の原因であることは、あり得るが、公知又は公知でない他の特性が含まれることも同様にあり得る。
【0021】
非ステロイド系抗炎症薬の中で、例えば以下のものが挙げられる(特にTHE MERCK INDEX、第12版、Therapeutic Category and Biological Activity Index参照): − エンフェナム酸、エトフェナム酸、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸のような、アミノアリールカルボン酸誘導体;
− アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸(acide fenclozique)、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラクのような、アリール酢酸誘導体;
− ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシンのようなアリール酪酸誘導体;
− クリダナク、ケトロラク、チノジリンのような、アリールカルボン酸誘導体;
− アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸(acide bucloxique)、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、メチアジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、マプロキセンのようなアリールプロピオン酸誘導体;
− アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル(fendosal)、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サラセトアミド、[2−(アミノカルボニル)フェノキシ]酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン、アスパラトンのようなサリチル酸誘導体;並びに2−アセトキシ安息香酸2−(2−ニトロキシ)−ブチル及び2−アセトキシ安息香酸2(2−ニトロキシメチル)フェニルのような、アスピリン又はサリチル酸塩の硝酸エステル;
− ε−アセトアミドカプロン酸、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸のようなその他のカルボン酸誘導体;
− ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、スキシブゾン、ブマジゾン、クロフェゾン、ケブゾン、モフェブタゾン、プロキシフェゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブタゾン、プロピフェナゾン、ピラジノフェナゾン、ラミフェナゾン、チアゾリノブタゾン、トルメチン、アンチピリン、ノルアミドピリン、ジピロン、アザプロパゾン、セレコキシブのようなピラゾール又はピラゾロン誘導体;
− アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムのようなチアジンカルボキサミド誘導体;
− S−アデノシルメチオニン、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアヤズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン(proquazone)、テニダプ、ジレウトン(zileuton)、ロフェコキシブのようなその他の抗炎症薬;
並びに、参考として内容を本明細書に加える、特許及び特許願EP0670825、US5700947、WO95/30641、US5703073、US6043232及びUS6043233に記載された、ニトロ又はニトロソ誘導体、及び硝酸エステルのようなAINSから誘導された一酸化窒素供与体。
【0022】
前出のAINSのリストにおいて、国際一般名は、塩基性活性成分も、薬学上使用可能なその直接の誘導体も指す(例えば酸、及びその塩)。
【0023】
カルボキシル基を有するAINSを含むAINSは、特に、参考として(AINSに関するデータ及び参考文献を含む)内容を本明細書に加える、THE MERCK INDEX第12版に記載された、公知な生成物である。
【0024】
使用可能な抗炎症薬の中で、Cox−2(例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、ナブメトン)を選択的又は優先的に阻害する生成物を選択することは、興味深いかもしれない。
【0025】
本発明に従って得られる薬剤の活性成分は、各々適切な製剤形状で、別々に提供され、かつ同一の包装中に集められ得る。
【0026】
しかし、活性成分の同時投与を容易にするために、2つの活性成分を含む唯一の製剤形状で薬剤、並びに場合により適切な製剤賦形剤を調製することが一般的に好まれる。
【0027】
当然に、プリン活性及びAINS活性を同時に有する生成物は、2つの型の活性を有する化合物をそれだけで構成しているとみなされるべきであり、かつ従って、唯一の活性成分として、本発明により使用され得る。例えば、プリン及びAINSは、2つの分子間に化学結合を作って組み合わされ得る。特に、例えばアセチルサリチル酸、メフェナム酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、スリンダク等のようなカルボキシル基を有するAINS中に存在する酸基でプリンのアミン基をアミド化、又はプリン活性を有する生成物の1つ又は幾つかのアルコール基をエステル化することができる。プリンのプリン塩基のアミン基を特にアミド化、又はプリン(ヌクレオシド又はヌクレオチド)の単糖類の1つ又は幾つかのアルコール基をエステル化することができる。このようにしてプリン活性及びAINS活性を同時に有するアミド化生成物が得られる。かかる生成物の例は、下記に記載する式Iの生成物である。
【0028】
本発明により得られる薬剤は、経口、舌下、経鼻、肺内、直腸内、非経口(例えば血管内、筋肉内、経皮、関節内)により投与され得る。
【0029】
このために、薬剤は、経口(特にカプセル、内服用溶液又は乳液、粉末、ゲル、細粒、タブレット又は錠剤の形で)、経鼻(例えば滴又は噴霧の形で投与する溶液)、肺内(エアゾール用加圧フラスコの溶液)、直腸内(坐薬)、皮膚(例えばクリーム、軟膏又はシール若しくはパッチとも呼ばれる経皮装置)、注射(注射可能な溶液、注射可能な溶液を再生させることを可能にする凍結乾燥粉末)、又は例えば舌下(加圧フラスコの溶液、又は口腔内崩壊性の錠剤)のような経粘液での投与を可能にするあらゆる形で提供され得る。
【0030】
これらの製剤形状は、通常どおりに調製され、かつ適切な従来の賦形剤及びビヒクルを含み得る。
【0031】
本発明の薬剤は、かかる薬剤を必要とする患者、例えばヒト患者に、1日当り10〜1000mgのプリンを投与することを可能にし、かつ更に十分な分量のAINS、例えば1日当り10〜3000mgの分量のAINSを投与することを可能にする製剤の形で例えば調製され得る。
【0032】
例として、ヒト成人においてAMP50〜500mg及びアスピリン1日当り10〜1000mgの分量を投与することができる。AMPは、特に等しい量のアデノシンに代えることができる。AMPの代わりに他のプリンを及び/又はアスピリンの代わりに他のAINSを用いることを望むのなら、一定分量のAMPを等しい分量の他のプリンに代えて、及び/又は一定分量のアスピリンを等しい分量の他のAINSに代えて、前述の分量の範囲を容易に適合させることができる。かかる等しい分量は、例えば従来のあらゆる抗炎症テストを用いて決定され得る。一定のAMP分量に等しいプリン分量は、例えば、以下の実験の部に記載したテストで比較し得る抗凝集効果を得ることが可能な分量である。
【0033】
当然に、特に治療される患者の体重に応じて薬量を適応させることができる。
【0034】
本発明により得られる薬剤は、特に下肢の循環不全の狭心症の治療、アテローム性動脈硬化症に苦しむ患者の梗塞を予防する目的、及びまた特に心筋及び脳梗塞の再発を避ける目的において、抗血栓及び抗凝集剤として投与され得る。
【0035】
本発明により得られる薬剤は、特に関節症、リウマチ性関節炎、腱炎、通風の発作、腸炎症性疾患、月経困難、外傷後水腫、強直性脊椎炎の治療、並びに苦痛及び熱と闘うことを望むあらゆる場合において、炎症反応を阻害又は制限すべきあらゆる疾患において抗炎症剤として同様に投与され得る。
【0036】
その上、血液形成後、バルーンによる強制的な動脈拡張は、自動の細胞修復メカニズムを開始する、壁側及び内皮外傷(内皮は、動脈の内部被覆である)と等しいことが知られている。内皮の下にある平滑筋細胞は、その理由で重要なプロモータの役割を有する種々の増殖因子を分泌する。それ自体が異常な領域に対する炎症型反応による壁側反応過剰から、危険が生じ、血管壁が厚くなり、癒着過剰により、新規な狭窄(又は再狭窄)の再構成を引き起こす。その結果約30%の血管形成が、6ヵ月後には再狭窄するということになる。その場合再度拡張するか、外科に頼らねばならない。種々の方法が再狭窄の発生率を減少させ得るように見える:すなわち、金属ステント(血管を開いて保ち、かつ拡張後に置かれるばね)の使用、原位置の放射線治療、再狭窄を阻害する抗炎症物質の部位への放出又は注入である。後者の方法は、壁側反応の開始が、拡張の外傷に直ちに続く現象であることにより正当化される。
【0037】
血管形成後、直ちに投与されるプリン及びAINSの組み合わせ(例えばアスピリン−アデノシン又はスリンダク−アデノシンの組み合わせ)は、再狭窄を阻害又は減少させ得る。
【0038】
以上に示したように、プリン及びAINSの組み合わせを、プリン又はプリン類似体が、例えば以下に記載するような式Iの生成物である、AINSに共有原子価により結合される単一の生成物に代えることができる。
【0039】
本発明は、AINS及び場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して前記AINSに共有原子価により結合されるプリンを含む新規な生成物を同様に対象とする。
【0040】
これらの生成物は、特に式(I):
(式中、AはAINSの分子の残余であり、Bは、プリンの残余であり、かつXはA及びBの間の共有結合か、少なくとも1つのA残余を少なくとも1つのB残余に結合するスペーサアームを示し、mは1から3に至り得る整数であり、nは1から3に至り得る整数であり、かつpはゼロか、又は数m及びnの大きい方に多くとも等しい整数を示す)に対応する生成物である。実際、場合により、単一のスペーサアームに対して1つ又は幾つかのA及び/又はB残余を付け加えるか、1つのB残余に対して1つ又は幾つかのA−X−基を付け加えるか(かつその場合、m=pかつn=1)、1つのA残余に対して1つ又は幾つかの−X−B基を付け加える(かつその場合、n=pかつm=1)ことができる。p=ゼロのとき、1つ又は幾つかのA残余が1つのB残余に結合される(かつn=1)か、1つ又は幾つかのB残余が1つのA残余に結合される(かつm=1)。
【0041】
【数1】
【0042】
式Iの生成物は、塩の形、特にナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で使用され得る;これらの塩は例えば、存在するならば、燐酸基、フェノール基(サリチル酸の場合)等のそれである。式Iの生成物がアミン基を含むとき、必要な場合、式Iの生成物を付加塩の形で(例えば塩酸塩の形で)同様に使用できる。
【0043】
スペーサアーム及びA及びB残余の間の結合は、共有結合である。(p=ゼロのとき)A及びBの間に、又は(pがゼロと異なるとき)A及びXの間に若しくはX及びBの間に結合を作る化学基は、例えばカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基である。
【0044】
式Iにおいて、Aは、カルボキシル基を有するAINSのアシル残余を特に示すことができ(従ってAINSは、A−OHを式とする)、かつBは、プリン塩基の第1アミンの窒素を介して及び/又はプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドのヒドロキシル基の酸素を介して(スペーサアームがない場合に)Aに結合されたか、Xに結合されたプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を示すことができる;例えば、1つ又は幾つかの基A又はA−X−が、前記ヌクレオシドの第1アルコールの酸素を介して及び/又は前記ヌクレオチドの少なくとも1つの第2アルコールの酸素を介して、Bに結合され得る。これらの場合、Bが誘導されるプリンは、明らかにBHを式とする。
【0045】
式Iにおいて、前記ヌクレオシド又はヌクレオチドは、特にリボヌクレオシド又はリボヌクレオチドである。プリンは、アデノシン、グアノシン及びイノシン、並びに対応する5’−一燐酸、二燐酸、及び三燐酸から選択され得る。
【0046】
スペーサアームは、特に2官能脂肪族化合物(すなわちA及びBとの共有結合を形成することを各々が可能にする反応性官能基を各端部に有する化合物)の2価残余であり得る。これらの化合物は、例えば、アミノ基及びカルボキシル(又はチオカルボキシル)基を同時に有する化合物、又はアミノ基及びヒドロキシル基を同時に有する化合物であり得る。
【0047】
式Iにおいて、基X(端部のその官能基は考慮に入れない)は、1つ又は幾つかのヘテロ原子−O−若しくは−S−、又は1つ又は幾つかのヘテロ原子基−NH−若しくは−CO−NH−により、場合によって中断される2価脂肪族基を特に示す。
【0048】
スペーサ作用物質、すなわち式I(式中、A及びBは、スペーサアームによって結合される)の生成物をプリン及びAINSとの反応の後に与えることが可能な化合物は、例えば、アルカンカルボキシルα−、β−又はγ−アミノ酸、特にグリシン、アラニン、バリン若しくはロイシン、又はペプチド、特にジペプチド若しくはトリペプチドのような天然のα−アミノ酸である。
【0049】
スペーサ作用物質は同様に、ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸、アルドン酸(グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、リボン(ribonique)酸、アラビノン酸、キシロン酸、及びエリトロン酸)、並びに対応するラクトン又はジラクトン(例えばラクチド、グリコリド、δ−グルコロナクトン(glucolonactone)、δ−バレロナクトン(valeronactone))、又はアルダン酸でも良い。
【0050】
場合によりスペーサアームに存在し、かつ要素A又はBとの結合中に含まれない官能基は、m及び/又はnが1より大きい式Iの化合物を得るように他の残余A及び/又はBを付け加えるために使用され得る。例えばヒドロキシ酸のヒドロキシル基、カルボン2酸アミノ酸の第2カルボキシル基、ジアミノアミノ酸の第2アミノ基、ヒドロキシルアミノ酸のヒドロキシル基等には、それが当てはまる。
【0051】
式Iの化合物を調製するために、従来の有機合成法を使用する。例えば、アミド又はエステルを調製するためには、カルボキシル化合物(AINS又はスペーサ作用物質)を、ハロゲン化カルボン(又はチオカルボン)酸の形で、又は混成無水物の形で、又は活性化エステル、例えばp−ニトロフェニルエステルの形で反応させることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を用いて酸を活性化させることも同様にできる。
【0052】
式Iの化合物が、ヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を含むので、例えば内容を、参考として本明細書に加えるKochetkoc及びBudovskiiの著作物,Organic Chemistry of Nucleic Acids,Plenum Press,1971(2巻)に記載された、核酸化学において公知の方法を特に使用してそれらを調製することができる。
【0053】
当然に、式IのA、B又はXが誘導される化合物が、反応することが可能な幾つかの官能基を含むとき、(反応させたいと思うA及び/又はBの前駆生成物の数に応じた)化学量論的比率で反応体を使用するか、反応することを望まない反応性官能基を一時的に保護するかして、作業すべきである。そのために、前記反応性官能基を一時的に保護する方法を使用する。これらの一時的に保護する方法は、特にペプチド合成に関する研究の際に開発されたものが著名である。例えば、−NH2基は、カルボベンゾキシ、フタロイル、t−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トルエンスルホニル基によって保護され得る;カルボキシル基は、ベンジルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、又はt−ブチルエステルの形で保護され得る;アルコールは、エステル(例えばアセテート)の形で、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル若しくはトリチルエーテルの形で、又は(近接グリコールの場合にアセトニドの形を含む)アセタールの形で保護され得る。種々の化学基の保護及び場合によって起こり得る保護取消の反応は、公知であり、かつ例えば著作物Advances in Organic Chemistry,Methods and Results,Vol.3,Interscience Publishers(1963)159ページ以下、及び191ページ以下、並びにT.W.Greenの著作物,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience Publication(1991)に記載されている。これらの著作物の内容は、参考として本明細書に加える。
【0054】
ヌクレオチド又はヌクレオシドの第1アルコールの燐酸処理又は脱燐酸処理の反応は、天然酵素(例えばホスファターゼ、ホスホキナーゼ)を使用して実施され得る。
【0055】
式Iの生成物の中で、式(Ia):
(式中、A及びBは、前述のように定義され、Aはカルボキシル基を有するAINSのアシル残余を特に示し、Bとの結合は、例えば、式がBHであるプリンのそれぞれアミン又はアルコール基によるアミド又はエステルの形成によってなされる)に対応するものを特に挙げる。
【0056】
【数2】
【0057】
式I又はIaの生成物の中で、特にサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン又はスリンダクのAアシル残余により、かつアデノシン又はAMPから誘導されたB残余によって形成されたアミド及びエステルを挙げる。
【0058】
当然に、式Iの生成物の中から、そのプリン及びAINS成分に対して相乗強化効果を有するものを選択することは、特に興味深い。かかる生成物は、型どおりの簡単な実験によって選択され得る。
【0059】
更に、式I又はIaの生成物が一般的に、それらが誘導されるAINSに対して改善された胃耐性を有することに注目した。
【0060】
式I又はIaの生成物は、以上に記載されたものと同一の製剤形状で、かつ考慮される式I又はIaの生成物中のプリン及びAINSから誘導される分子のそれぞれの比率を斟酌して等しい分量で投与される。投与される分量は、抗炎症活性又は抗凝集活性を研究する公知のテストを使用して、型どおりの実験によって決定され得る。
【0061】
式I又はIaの生成物のために与えられた、前出の情報は、一般的に、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、共有原子価により結合されるAINS及びプリンを含むあらゆる生成物に同様に応用される。
【0062】
本出願が対象とする発明は、本明細書に添付した特許請求の範囲により、同様に定義される。
【0063】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【0064】
【実施例1】
式A−NH−Y(式中、Aは、アセチルサリチル酸のアシルの残余であり、かつYは、その第1アミンの切断されたAMPの残余であり、式のNH基は、AMPの前記第1アミンの残余を示す)の生成物の調製。
【0065】
従って、アセチルサリチル酸によるAMPのアミド化生成物が問題である。
【0066】
出発生成物は、アセチルサリチル酸(出所:SIGMA)、及びAMP(又はアデノシン(5’−O−燐酸))、ナトリウム塩(出所:SIGMA)である。
【0067】
室温で、水14ml中にAMP0.5gを溶解させる。炭酸カリウム(K2CO3)0.17gを加え、かつ塩化2−アセチルベンゾイル0.25g、次に後者を可溶化するためにジオキサン3mlを加える。室温で12時間、混合物を撹拌し、次に溶剤を蒸発させる。
【0068】
透析により、塩化物を除去するか、又は1:1:1の酢酸エチル/水/イソプロパノール混合物により溶離して、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって得られる生成物を精製する。
【0069】
燐酸基は、ナトリウム及びカリウムイオンによって塩化される。
【0070】
陽子及び燐31PのRMNスペクトルは、示される構造と一致している。
【0071】
似たように作業を行うが、炭酸カリウムを炭酸ナトリウムに代えると、燐酸基が、ナトリウムイオンによって塩化された対応するアミドが得られた。
【0072】
【実施例2】
式A−NH−Y(式中、Aは、サリチリルの残余であり、Yは、(その第1アミンの切断された)AMPの残余を示し、式のNH基は、AMPの前記第1アミンの残余である)の生成物の調製。
【0073】
従って、サリチル酸によるAMPのアミド化生成物が問題である。
【0074】
出発生成物は、実施例1の生成物であり、それに基礎培地で脱アセチル化を受けさせる。この生成物を水中で溶解させ、かつ室温で、炭酸カリウムK2CO33等量を加える。室温で12時間の反応時間の後、この実施例の表題に示した生成物が得られる。
【0075】
実施例1のように、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって脱アセチル化される生成物を精製する。
【0076】
この生成物の燐酸及びフェノレート基は、ナトリウム及びカリウムイオンによって塩化される。
【0077】
炭酸カリウムをナトリウムに代えると、燐酸及びフェノレート基が、ナトリウムイオンによって塩化された示された生成物が得られる。
【0078】
【実施例3】
式A−NH−Y(式中、Aは、サリチリル基を示し、Yは、その第1アミンの切断されたアデノシンの残余を示し、式のNH基は、アデノシンの前記第1アミンの残余を示す)の生成物の調製。
【0079】
従って、サリチル酸によるアデノシンのアミド化生成物が問題である。
【0080】
a)アデノシン2’,3’,5’,O−三酢酸:
無水ピリジン25ml中で溶解した無水酢酸11.4ml及びアデノシン5.34gを混合する。室温で12時間撹拌し、次に溶剤を蒸発させる。残渣は、次に数回エタノールで取られる。白色の結晶6.97gが得られる。
【0081】
b)N−(2−アセチルサリチリル)アデノシン2’,3’,5’,O−三酢酸:
a)で得られた生成物2.457gをジクロロメタン26ml及びトリエチルアミン0.95ml中で溶解させ、次に温度0℃でアセチルサリチル酸の塩化物0.402gを加える。反応混合物を室温まで温めさせ、次に12時間撹拌する。混合物は、NaClで飽和した水溶液によって抽出され、次にこのように処理された有機相は、MgSO4上で乾燥させられる。溶剤は、蒸発させられ、かつ残渣は、98:2のCH2Cl2/MeOH混合物により溶離して、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離される。予告された化合物(1.41g)が白色の固体の形で得られる。
【0082】
c)N−サリチリルアデノシン
b)で得られた化合物0.230gを7:3のメタノール/水混合物10ml中で、室温で溶解させ、次にK2CO30.232gを加える。1時間後、混合物は、ジクロロメタンで数回洗浄され、かつ水相は、濃縮される。黄色の固体0.156gが得られる。
【0083】
RMNスペクトルは、示される構造と一致している。
【0084】
血小板凝集に対する、AINS単独、及びアデノシン又はAMPに組み合わせた効果の調査
いかなる治療も受けていないラット又は採取に先立つ2週間にいかなる治療も受けていないヒトにおいて、クエン酸緩衝剤に集められた血液を採取する。公知の方法に従った遠心分離によって血小板に富んだ血漿を調製する。
【0085】
測定は、「Chrono−log」という名称で市販されている血小板凝集計により行われ、かつ、取得システム「MP30 Biopac」によって処理及びディジタル化される。
【0086】
a)ラットの血小板凝集に対するAMP及びアデノシンの効果
ADP(20μM)により刺激されたラットの血小板で、急速かつ著しい凝集(80%)が観察される。
【0087】
AMP2.5mM又は5.0mMの存在下で、ADPが同一の濃度で加えられるとき、自然発生的な離解が後に続く、部分的凝集(それぞれ40%及び20%)しか観察されない。従って、AMPの作用は、分量次第である。
【0088】
AMP(5mM)をアデノシン(4mM)に代えると、比較し得る結果が得られる。
【0089】
ラットの血小板をADP(20μM)により刺激し、次に30秒後にAMP(10mM)を加えると、即時の離解が観察される。
【0090】
結論として、アデノシン及びAMPは、ADPによって誘発された血小板の凝集を阻害し、かつ逆行させることができる。
【0091】
b)ラットの血小板凝集に対するAINS単独及びAMPに組み合わせた効果
サリチル酸ナトリウム(7.5mM)を血漿に加え、次にADP(20μM)を加えると、血小板凝集の著しい阻害は観察されない。
【0092】
サリチル酸ナトリウム(7.5mM)及びAMP(2.5mM)の存在下、ADP(20μM)を加えると、事実上、もはやいかなる血小板凝集も観察されない。
【0093】
従って、AMP及びサリチル酸ナトリウムの組み合わせは、相乗強化効果を提供する。
【0094】
サリチル酸ナトリウムをアスピリン(7.5mM)又はインドメタシン(0.05mM)に代えると、類似した結果が得られる。
【0095】
c)ラットの血小板凝集に対するアスピリン+AMPの組み合わせの効果
血小板は、アスピリン(2mg/kg)及びAMP(1mg/kg)の静脈内注射によって1時間前に処理されたラットにおいて採取された血液から調製される。
【0096】
ADP(10及び20μM)によって血小板を刺激する。
【0097】
(いかなる予めの処理も受けなかった)対照動物において、ADP10及び20μMの分量で、ADPを加えた3分後に、50%を超える血小板凝集が観察される。
【0098】
アスピリン及びAMPによって予め処理された動物において、僅かな凝集(約20%)が観察され、それは約3分後に逆行する。
【0099】
d)ラットの血小板凝集に対する実施例1の生成物の効果
実施例1の生成物(0.3mM)の存在下、ADP(20μM)によって刺激する。
【0100】
予め処理されていない血漿により、最大凝集は、55%に達し、曲線の最初の勾配が0.99である。(ADPを加える直前に加えられた)実施例1の生成物の存在下、最大凝集は、39%であり、最初の勾配は、0.84である。行われた試験の結果、これらの実験条件において、凝集の減少は、30〜50%であるということになる。
【0101】
実施例1の生成物が、ADPによる刺激の25分前に血漿に加えられると、最大凝集は、30%未満である。
【0102】
e)ラットの血小板凝集に対する実施例1の生成物の効果;AMP+アスピリンの組み合わせとの比較
実施例1の生成物(0.3mM)の存在下、又はアスピリン(20mM)+AMP(0.25mM)の存在下、血小板は、ADP(20μM)によって刺激される。
【0103】
対照動物において、ADPによる刺激は、50%の血小板凝集を誘発する。
【0104】
実施例1の生成物によって処理される血漿の場合、最大凝集は30%に達し、次に逆行する。
【0105】
アスピリン及びAMPを受けた血漿の場合、凝集は、40%に達し、次に逆行する。
【0106】
これらの結果は、実施例1の生成物が、アスピリン及びAMPの単なる組み合わせよりも活性であることを証明する。
【0107】
f)ヒトの血小板に対する実施例1の生成物の効果
実施例1の生成物(0.5mM)の存在下、ADP(20μM)によって刺激されるヒトの血小板の反応を調査する。対照において、ADPは、80%に達する最大血小板凝集を引き起こす。実施例1の生成物の存在下でADPを加える場合、最大凝集は、35%を超えず、かつ3〜4分後に逆行を始める。
【0108】
血小板がアラキドン酸(20μM)によって刺激される場合、70%の凝集が観察される。アラキドン酸が、実施例1の生成物(0.005mM)の存在下で加えられると、血小板凝集は、完全に阻害される。
【0109】
g)コラーゲンによって刺激されたヒトの血小板の反応
コラーゲン(0.19mg/m1、Biodata)によって刺激されたヒトの血小板の反応を調査する。2つのパラメータが考慮される:潜伏時間(血小板のコラーゲンとの接触及び凝集開始の間の期間)及び凝集の最大幅である。
【0110】
最大反応の点においてコラーゲンへの反応は、アスピリン(0.6mM)によっても、サリチル酸ナトリウム(2mM)によっても、AMP(0.6mM)によっても、実施例1の生成物(0.5mM)によっても、サリチル酸ナトリウム(2mM)及びAMP(0.6mM)の組み合わせによっても変更されない。
【0111】
それに反して、示された分量では、実施例1の生成物は、コラーゲンとの血小板の接触に続く潜伏時間を2倍にする。AMP(0.6mM)+サリチル酸ナトリウム(2mM)の組み合わせは、実施例1の生成物(0.5mM)と比較し得る効果を有する。サリチル酸ナトリウム(2mM)は、潜伏時間に関して効果がない。AMP(0.6mM)の場合、潜伏時間は、約1.5が乗じられる。
【0112】
抗炎症効果の調査
テストは、体重20gの雄のマウスに対して行われる。この実験計画は5日間続く。J1の日に空気3cm3を背部に皮下注射する。得られた空気ポケットは、J2、J3及びJ4で空気1cm3によって再度膨らませる。J3、J4及びJ5に、炎症誘発の1時間前に、胃強制栄養によって、水0.1ml(対照、n=14)か、アスピリン(100mg/kg、n=5)か、実施例1の生成物(100mg/kg、n=4)か、実施例3の生成物(100mg/kg、n=5)が投与される。空気ポケット中に緩衝剤PBSにカラゲナン2%(重量/体積)の懸濁液1mlの注射により炎症を誘発する。4時間後、ポケットはPBS2mlで洗浄され、かつ滲出液は集められる。アリコートは、緩衝剤PBS中のメチレンブルー0.01%の溶液により、1:1まで希釈される。次に蓄積が炎症によって引き起こされる(主に好中球の)細胞の計算を行う。
【0113】
結果を表1に要約する。結果は、実施例1及び3の生成物が、対照及びアスピリン単独に対して炎症性滲出液中に集積される白血球の数を著しく減少させることを証明する。
【0114】
【表1】
【0115】
胃毒性の調査
このテストは、ラットSprague Dawley(IFFA CREDO、ラルブレスル、フランス)に対して行われる。ラットは、実験前日に何も食べない状態に置かれる(但し、任意で飲み物の水は自由できる)。ラットは、インドメタシン(20mg/kg)で皮下から、又はアスピリン100mg/kg、又は実施例1の化合された生成物、若しくは実施例3の生成物で強制栄養によって処理された。3時間後、ラットは致死量のペントバルビタールにより、犠牲にされる。胃が採取され、長い湾曲に沿って開かれ、かつ水ですすがれた。胃粘膜は、ソフトウェア(NIH、米国)及びビデオカード(Scion、米国)を備えたマイクロコンピュータMacintosh G3を用いて、写真を取られ、かつディジタル化される。胃は、パラフィン封入体のための従来の組織学的技術により処理されるために、緩衝ホルマリンに固定される。次に断面(5μm)は、ヘマトキシリン−エオジン−サフランで着色される。
【0116】
2つの観察が行われ得る:肉眼的(採取後、顕微鏡で)及び組織学的である。
【0117】
インドメタシンによって処理されたラットの胃は、組織学的調査によって裏付けられた、肉眼的に大きな潰瘍を有する。この分量でアスピリンによって処理されたラットの胃は、点状出血の形の損傷又は微小潰瘍を有する。この調査は、実施例1及び3の生成物が、アスピリン及びインドメタシンと比較して、ラットのこの生体内モデルにおいて、胃壁の変質を誘発しないことを証明する。
本発明は、抗血栓及び/又は抗炎症剤として使用するための薬剤の調製においてプリン活性及び非ステロイド系抗炎症剤(AINS)活性の組み合わせた使用を対象とする。
【0002】
血管の損傷により、凝固系の活性化及び血小板(又は栓球)の凝集に至ることは知られている。その結果、血小板が中に閉じ込められるフィブリン線維から構成される凝塊が形成される。この凝塊は、傷口を塞ぎ、このことにより、出血停止及び最終的に正常な血液循環に戻ることが可能になる。
【0003】
凝塊(又は血栓)が、必要もなく血液中で形成されることも起こる。しばしば動脈アテローム硬化性斑のレベルで堆積する、血小板凝集体から構成される、かかる凝塊は、心筋、脳、又はその他の梗塞、あるいは腕又は脚の動脈の急性虚血をその場合引き起こし得る。低い血流量は、特に下肢の静脈網において血栓が出現する危険を増大させ、かつこの血栓から切り離された凝塊は、肺動脈に向かって送られ得、肺動脈を詰まらせ、このようにして肺塞栓を引き起こす。
【0004】
血栓症の予防において、抗凝固剤を使用することができるが、血小板凝集阻害剤も使用することができる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、特に、凝集及び血液収縮特性を同時に有するトロンボキサンA2の合成を阻害し得る。従って、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、興味深い抗血栓薬剤を構成する可能性がある。現在、この適応において低分量のアスピリンが使用される。
【0005】
ヌクレオチドが、血管緊張、心臓収縮及び血小板凝集を含む、多数の生理学的プロセスに関連することも知られている。
【0006】
特に、ADPがある種の血小板受容体P2、特に受容体P2X1、P2Y1及びP2Tを介して血小板凝集の誘発において決定的に重要な役割を果たすことが知られている。AMPは、特に受容体P1(特に受容体P1A2a)を介して作用する。
【0007】
プリン活性及び非ステロイド系抗炎症剤(AINS)活性を組み合わせることにより、血小板凝集阻害における相乗強化効果を得ることが可能になることが今般発見された。この組み合わせは、プリン作動性受容体に対し作用する生成物及びAINSの投与によるか、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、1つ又は幾つかのプリン分子が1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合される生成物の投与によって行われ得る。かかる生成物は、特に以下に記載する式Iの生成物である。
【0008】
プリン活性の例として、血小板凝集阻害に関連し、かつAMP及び/又はアデノシン(例えばP1型受容体)を天然リガンドに関して有する受容体に対する作動活性か、血小板凝集に関連し(凝集誘発性(pro−agregants)受容体)、かつADP(例えばP2型受容体)を天然リガンドに関して有する受容体に対する拮抗活性にここで言及することができる。
【0009】
更に、単独で使用されるAMPは、抗凝集活性を有し、かつAMPも、抗凝集薬剤の調製において活性成分として使用され得ることが発見された。
【0010】
その上、炎症は、局所的損傷(外傷、感染、化学製品による刺激等)への血管を有する生きた組織の反応であることが知られている。組織の炎症は、赤み、膨れ、苦痛のような症状によって特に現れる。損傷は、血管透過性の増大を伴う血管拡張を最初に引き起こし、白血球の損傷部位への移動を容易にする。種々の化学伝達物質が、炎症反応に参加するが、その中でも特にアラキドン酸(AA)代謝物が挙げられる。これらの代謝物質は、血管及び損傷部位に対して局所的に作用し、次に急速に破壊される。アラキドン酸は、細胞膜のリン脂質の成分である。種々の刺激作用で、膜性ホスホリパーゼは、AAを放出し、AAはその場合、代謝転換の対象になり、その中で最も重要な2つは、シクロオキシゲナーゼ(又はCox)及びリポオキシゲナーゼ(又はLipox)に関する基質として使用の際に結合される。炎症反応中にAAを生成する細胞は、主に白血球及び血小板である。
【0011】
シクロオキシゲナーゼの方法は、それらを生成する細胞次第であり得る、多数の生物活性を有するプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成に至らせる。これらの生物活性の中で、血管拡張、血管透過性増大、痛覚増大、熱誘発等が挙げられる。
【0012】
リポオキシゲナーゼの方法は、リウマチ性関節炎、喘息、乾癬、痛風等のような、種々の疾患における炎症の原因となる、ロイコトリエンに至らせる。
【0013】
現在最も有効な公知の抗炎症物質は、アラキドン酸の代謝に対して作用する:すなわち、ステロイド系抗炎症剤は、ホスホリパーゼを阻害し、他方で非ステロイド系抗炎症剤(AINS)は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、かつ従ってプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を阻害する。
【0014】
シクロオキシゲナーゼの2つのイソ酵素、すなわち、特に胃の中で常に発現するCox−1、及び炎症反応中にしか発現しない誘発可能な形のCox−2が存在することが知られている。Cox−1は、周囲酸度に対して胃粘膜を保護することを機能とするプロスタグランジンを胃の中で生成する。大部分のAINSは、Cox−1及びCox−2を同時に阻害し、かつその結果、出血又は潰瘍形成の危険を伴う胃粘膜変質のような厄介な副次的効果が生じる。Cox−2の特殊な阻害剤であるので、この不都合を有さないAINS(例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ)が今では知られている。
【0015】
幾つかのプリン、例えばアデノシン及びAMPが抗炎症剤であることも同様に知られている。例えば、(内因性又は外因性)アデノシンは、幾つかの酸化遊離基に対して細胞を保護し、かつ好中球性白血球を阻害する。AMPは、炎症の際に白血球の移動を阻害する。更に、アデノシンは、リウマチ性関節炎の治療に使用されるメトトレキセート及びスルファサラジンの作用メカニズムにおいて介在する。アデノシンは、ヒトにおいてIL−6、IL−8、IL−12、TNFのような種々の炎症誘発性サイトカインの放出も阻害する。
【0016】
プリン活性及びAINS活性を組み合わせることにより、炎症反応の阻害において、相乗強化効果を得ることが可能になることが今般発見された。この組み合わせは、プリン及びAINSを投与することによりか、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、1つ又は幾つかのプリン分子が1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合される生成物の投与によって行われ得る。かかる生成物は、特に以下に記載する式Iの生成物である。
【0017】
従って、本発明は、血栓症及び/又は炎症を抑えるための薬剤の調製において活性成分として、プリン活性及びAINS活性の組み合わせた使用を対象とする。
【0018】
本出願において、「プリン」とは、特にプリン塩基を有するヌクレオシド及びヌクレオチド、かつ特にアデノシン、並びに対応する燐酸塩、特にAMP、ADP及びATP、グアノシン、GMP、GDP、GTP、イノシン並びにその一、二及び三燐酸塩、及びそれらの誘導体又は類似体、特に薬学上許容し得るそれらの塩(例えばアミン基を有する塩酸ヌクレオシド又はヌクレオチド、又はヌクレオチドのアルカリ塩)を意味する。より一般的には、「プリン」とは、プリン作動性受容体とも呼ばれる、プリン受容体(特にAMP及びアデノシンを感知するP1受容体、並びにADP及びATPを感知するP2受容体)に対して作用することが可能なあらゆる物質を同様に意味する。かかる物質は、公知であるか、公知の方法により研究され得る。プリン活性は、定義してきたようなプリンの存在によって得られる活性である。プリン類似体の中で、特に抗凝集薬剤を調製する場合において、P1型受容体作動薬及びP2型受容体拮抗薬が特に挙げられる。かかる作動又は拮抗生成物は、公知である;例えばサイトwww.sigma−aldrich.com、RBI欄を参照。更に、かかる作動薬又は拮抗薬の研究は、型どおりの簡単な実験によって公知の方法に従い行われ得る。当然に、プリン及びAINSの組み合わせによる抗凝集薬剤の調製において、活性成分としてADPを(その作動薬も)使用しない。
【0019】
本出願において一般的に、活性生成物の原子若しくは原子団、又は化学官能の変更によって得られ、かつ活性生成物と同一型の生理学的活性を有するあらゆる生成物を「誘導体」と呼ぶ。例として、酸基を有する活性生成物の誘導体は、特に塩(例えばナトリウム塩若しくは他のアルカリ金属塩、又はアミンにより形成される塩、例えばピペラジン塩若しくはリシン塩)、又はアルコールと前記酸により形成されるエステル、又はアミンとこれらの酸により形成されるアミドであり得る;アミン基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸とこれらのアミンによって形成される付加塩及びアミドである;アルコール基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸と前記アルコールによって形成されたエステルである。
【0020】
非ステロイド系抗炎症薬又はAINSは、共同で幾つかの特性、かつ最初に、プロスタグランジン合成を阻害する能力を与えるシクロオキシゲナーゼの阻害活性を有する、抗炎症薬の公知の分類を構成する。AINSは、共同で他の特性、及び特に、酸化的燐酸化デカップリング、カルシウムイオンの細胞内運動の変更、誘導可能なNOシンターゼの合成の活性化、カッパ核因子に対する作用等を有する。これらの特性の1つ又は幾つかが、プリンに対するAINSの強化効果の原因であることは、あり得るが、公知又は公知でない他の特性が含まれることも同様にあり得る。
【0021】
非ステロイド系抗炎症薬の中で、例えば以下のものが挙げられる(特にTHE MERCK INDEX、第12版、Therapeutic Category and Biological Activity Index参照): − エンフェナム酸、エトフェナム酸、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸のような、アミノアリールカルボン酸誘導体;
− アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸(acide fenclozique)、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラクのような、アリール酢酸誘導体;
− ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシンのようなアリール酪酸誘導体;
− クリダナク、ケトロラク、チノジリンのような、アリールカルボン酸誘導体;
− アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸(acide bucloxique)、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、メチアジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、マプロキセンのようなアリールプロピオン酸誘導体;
− アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル(fendosal)、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サラセトアミド、[2−(アミノカルボニル)フェノキシ]酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン、アスパラトンのようなサリチル酸誘導体;並びに2−アセトキシ安息香酸2−(2−ニトロキシ)−ブチル及び2−アセトキシ安息香酸2(2−ニトロキシメチル)フェニルのような、アスピリン又はサリチル酸塩の硝酸エステル;
− ε−アセトアミドカプロン酸、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸のようなその他のカルボン酸誘導体;
− ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、スキシブゾン、ブマジゾン、クロフェゾン、ケブゾン、モフェブタゾン、プロキシフェゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブタゾン、プロピフェナゾン、ピラジノフェナゾン、ラミフェナゾン、チアゾリノブタゾン、トルメチン、アンチピリン、ノルアミドピリン、ジピロン、アザプロパゾン、セレコキシブのようなピラゾール又はピラゾロン誘導体;
− アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムのようなチアジンカルボキサミド誘導体;
− S−アデノシルメチオニン、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアヤズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン(proquazone)、テニダプ、ジレウトン(zileuton)、ロフェコキシブのようなその他の抗炎症薬;
並びに、参考として内容を本明細書に加える、特許及び特許願EP0670825、US5700947、WO95/30641、US5703073、US6043232及びUS6043233に記載された、ニトロ又はニトロソ誘導体、及び硝酸エステルのようなAINSから誘導された一酸化窒素供与体。
【0022】
前出のAINSのリストにおいて、国際一般名は、塩基性活性成分も、薬学上使用可能なその直接の誘導体も指す(例えば酸、及びその塩)。
【0023】
カルボキシル基を有するAINSを含むAINSは、特に、参考として(AINSに関するデータ及び参考文献を含む)内容を本明細書に加える、THE MERCK INDEX第12版に記載された、公知な生成物である。
【0024】
使用可能な抗炎症薬の中で、Cox−2(例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、ナブメトン)を選択的又は優先的に阻害する生成物を選択することは、興味深いかもしれない。
【0025】
本発明に従って得られる薬剤の活性成分は、各々適切な製剤形状で、別々に提供され、かつ同一の包装中に集められ得る。
【0026】
しかし、活性成分の同時投与を容易にするために、2つの活性成分を含む唯一の製剤形状で薬剤、並びに場合により適切な製剤賦形剤を調製することが一般的に好まれる。
【0027】
当然に、プリン活性及びAINS活性を同時に有する生成物は、2つの型の活性を有する化合物をそれだけで構成しているとみなされるべきであり、かつ従って、唯一の活性成分として、本発明により使用され得る。例えば、プリン及びAINSは、2つの分子間に化学結合を作って組み合わされ得る。特に、例えばアセチルサリチル酸、メフェナム酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、スリンダク等のようなカルボキシル基を有するAINS中に存在する酸基でプリンのアミン基をアミド化、又はプリン活性を有する生成物の1つ又は幾つかのアルコール基をエステル化することができる。プリンのプリン塩基のアミン基を特にアミド化、又はプリン(ヌクレオシド又はヌクレオチド)の単糖類の1つ又は幾つかのアルコール基をエステル化することができる。このようにしてプリン活性及びAINS活性を同時に有するアミド化生成物が得られる。かかる生成物の例は、下記に記載する式Iの生成物である。
【0028】
本発明により得られる薬剤は、経口、舌下、経鼻、肺内、直腸内、非経口(例えば血管内、筋肉内、経皮、関節内)により投与され得る。
【0029】
このために、薬剤は、経口(特にカプセル、内服用溶液又は乳液、粉末、ゲル、細粒、タブレット又は錠剤の形で)、経鼻(例えば滴又は噴霧の形で投与する溶液)、肺内(エアゾール用加圧フラスコの溶液)、直腸内(坐薬)、皮膚(例えばクリーム、軟膏又はシール若しくはパッチとも呼ばれる経皮装置)、注射(注射可能な溶液、注射可能な溶液を再生させることを可能にする凍結乾燥粉末)、又は例えば舌下(加圧フラスコの溶液、又は口腔内崩壊性の錠剤)のような経粘液での投与を可能にするあらゆる形で提供され得る。
【0030】
これらの製剤形状は、通常どおりに調製され、かつ適切な従来の賦形剤及びビヒクルを含み得る。
【0031】
本発明の薬剤は、かかる薬剤を必要とする患者、例えばヒト患者に、1日当り10〜1000mgのプリンを投与することを可能にし、かつ更に十分な分量のAINS、例えば1日当り10〜3000mgの分量のAINSを投与することを可能にする製剤の形で例えば調製され得る。
【0032】
例として、ヒト成人においてAMP50〜500mg及びアスピリン1日当り10〜1000mgの分量を投与することができる。AMPは、特に等しい量のアデノシンに代えることができる。AMPの代わりに他のプリンを及び/又はアスピリンの代わりに他のAINSを用いることを望むのなら、一定分量のAMPを等しい分量の他のプリンに代えて、及び/又は一定分量のアスピリンを等しい分量の他のAINSに代えて、前述の分量の範囲を容易に適合させることができる。かかる等しい分量は、例えば従来のあらゆる抗炎症テストを用いて決定され得る。一定のAMP分量に等しいプリン分量は、例えば、以下の実験の部に記載したテストで比較し得る抗凝集効果を得ることが可能な分量である。
【0033】
当然に、特に治療される患者の体重に応じて薬量を適応させることができる。
【0034】
本発明により得られる薬剤は、特に下肢の循環不全の狭心症の治療、アテローム性動脈硬化症に苦しむ患者の梗塞を予防する目的、及びまた特に心筋及び脳梗塞の再発を避ける目的において、抗血栓及び抗凝集剤として投与され得る。
【0035】
本発明により得られる薬剤は、特に関節症、リウマチ性関節炎、腱炎、通風の発作、腸炎症性疾患、月経困難、外傷後水腫、強直性脊椎炎の治療、並びに苦痛及び熱と闘うことを望むあらゆる場合において、炎症反応を阻害又は制限すべきあらゆる疾患において抗炎症剤として同様に投与され得る。
【0036】
その上、血液形成後、バルーンによる強制的な動脈拡張は、自動の細胞修復メカニズムを開始する、壁側及び内皮外傷(内皮は、動脈の内部被覆である)と等しいことが知られている。内皮の下にある平滑筋細胞は、その理由で重要なプロモータの役割を有する種々の増殖因子を分泌する。それ自体が異常な領域に対する炎症型反応による壁側反応過剰から、危険が生じ、血管壁が厚くなり、癒着過剰により、新規な狭窄(又は再狭窄)の再構成を引き起こす。その結果約30%の血管形成が、6ヵ月後には再狭窄するということになる。その場合再度拡張するか、外科に頼らねばならない。種々の方法が再狭窄の発生率を減少させ得るように見える:すなわち、金属ステント(血管を開いて保ち、かつ拡張後に置かれるばね)の使用、原位置の放射線治療、再狭窄を阻害する抗炎症物質の部位への放出又は注入である。後者の方法は、壁側反応の開始が、拡張の外傷に直ちに続く現象であることにより正当化される。
【0037】
血管形成後、直ちに投与されるプリン及びAINSの組み合わせ(例えばアスピリン−アデノシン又はスリンダク−アデノシンの組み合わせ)は、再狭窄を阻害又は減少させ得る。
【0038】
以上に示したように、プリン及びAINSの組み合わせを、プリン又はプリン類似体が、例えば以下に記載するような式Iの生成物である、AINSに共有原子価により結合される単一の生成物に代えることができる。
【0039】
本発明は、AINS及び場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して前記AINSに共有原子価により結合されるプリンを含む新規な生成物を同様に対象とする。
【0040】
これらの生成物は、特に式(I):
(式中、AはAINSの分子の残余であり、Bは、プリンの残余であり、かつXはA及びBの間の共有結合か、少なくとも1つのA残余を少なくとも1つのB残余に結合するスペーサアームを示し、mは1から3に至り得る整数であり、nは1から3に至り得る整数であり、かつpはゼロか、又は数m及びnの大きい方に多くとも等しい整数を示す)に対応する生成物である。実際、場合により、単一のスペーサアームに対して1つ又は幾つかのA及び/又はB残余を付け加えるか、1つのB残余に対して1つ又は幾つかのA−X−基を付け加えるか(かつその場合、m=pかつn=1)、1つのA残余に対して1つ又は幾つかの−X−B基を付け加える(かつその場合、n=pかつm=1)ことができる。p=ゼロのとき、1つ又は幾つかのA残余が1つのB残余に結合される(かつn=1)か、1つ又は幾つかのB残余が1つのA残余に結合される(かつm=1)。
【0041】
【数1】
【0042】
式Iの生成物は、塩の形、特にナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で使用され得る;これらの塩は例えば、存在するならば、燐酸基、フェノール基(サリチル酸の場合)等のそれである。式Iの生成物がアミン基を含むとき、必要な場合、式Iの生成物を付加塩の形で(例えば塩酸塩の形で)同様に使用できる。
【0043】
スペーサアーム及びA及びB残余の間の結合は、共有結合である。(p=ゼロのとき)A及びBの間に、又は(pがゼロと異なるとき)A及びXの間に若しくはX及びBの間に結合を作る化学基は、例えばカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基である。
【0044】
式Iにおいて、Aは、カルボキシル基を有するAINSのアシル残余を特に示すことができ(従ってAINSは、A−OHを式とする)、かつBは、プリン塩基の第1アミンの窒素を介して及び/又はプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドのヒドロキシル基の酸素を介して(スペーサアームがない場合に)Aに結合されたか、Xに結合されたプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を示すことができる;例えば、1つ又は幾つかの基A又はA−X−が、前記ヌクレオシドの第1アルコールの酸素を介して及び/又は前記ヌクレオチドの少なくとも1つの第2アルコールの酸素を介して、Bに結合され得る。これらの場合、Bが誘導されるプリンは、明らかにBHを式とする。
【0045】
式Iにおいて、前記ヌクレオシド又はヌクレオチドは、特にリボヌクレオシド又はリボヌクレオチドである。プリンは、アデノシン、グアノシン及びイノシン、並びに対応する5’−一燐酸、二燐酸、及び三燐酸から選択され得る。
【0046】
スペーサアームは、特に2官能脂肪族化合物(すなわちA及びBとの共有結合を形成することを各々が可能にする反応性官能基を各端部に有する化合物)の2価残余であり得る。これらの化合物は、例えば、アミノ基及びカルボキシル(又はチオカルボキシル)基を同時に有する化合物、又はアミノ基及びヒドロキシル基を同時に有する化合物であり得る。
【0047】
式Iにおいて、基X(端部のその官能基は考慮に入れない)は、1つ又は幾つかのヘテロ原子−O−若しくは−S−、又は1つ又は幾つかのヘテロ原子基−NH−若しくは−CO−NH−により、場合によって中断される2価脂肪族基を特に示す。
【0048】
スペーサ作用物質、すなわち式I(式中、A及びBは、スペーサアームによって結合される)の生成物をプリン及びAINSとの反応の後に与えることが可能な化合物は、例えば、アルカンカルボキシルα−、β−又はγ−アミノ酸、特にグリシン、アラニン、バリン若しくはロイシン、又はペプチド、特にジペプチド若しくはトリペプチドのような天然のα−アミノ酸である。
【0049】
スペーサ作用物質は同様に、ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸、アルドン酸(グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、リボン(ribonique)酸、アラビノン酸、キシロン酸、及びエリトロン酸)、並びに対応するラクトン又はジラクトン(例えばラクチド、グリコリド、δ−グルコロナクトン(glucolonactone)、δ−バレロナクトン(valeronactone))、又はアルダン酸でも良い。
【0050】
場合によりスペーサアームに存在し、かつ要素A又はBとの結合中に含まれない官能基は、m及び/又はnが1より大きい式Iの化合物を得るように他の残余A及び/又はBを付け加えるために使用され得る。例えばヒドロキシ酸のヒドロキシル基、カルボン2酸アミノ酸の第2カルボキシル基、ジアミノアミノ酸の第2アミノ基、ヒドロキシルアミノ酸のヒドロキシル基等には、それが当てはまる。
【0051】
式Iの化合物を調製するために、従来の有機合成法を使用する。例えば、アミド又はエステルを調製するためには、カルボキシル化合物(AINS又はスペーサ作用物質)を、ハロゲン化カルボン(又はチオカルボン)酸の形で、又は混成無水物の形で、又は活性化エステル、例えばp−ニトロフェニルエステルの形で反応させることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を用いて酸を活性化させることも同様にできる。
【0052】
式Iの化合物が、ヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を含むので、例えば内容を、参考として本明細書に加えるKochetkoc及びBudovskiiの著作物,Organic Chemistry of Nucleic Acids,Plenum Press,1971(2巻)に記載された、核酸化学において公知の方法を特に使用してそれらを調製することができる。
【0053】
当然に、式IのA、B又はXが誘導される化合物が、反応することが可能な幾つかの官能基を含むとき、(反応させたいと思うA及び/又はBの前駆生成物の数に応じた)化学量論的比率で反応体を使用するか、反応することを望まない反応性官能基を一時的に保護するかして、作業すべきである。そのために、前記反応性官能基を一時的に保護する方法を使用する。これらの一時的に保護する方法は、特にペプチド合成に関する研究の際に開発されたものが著名である。例えば、−NH2基は、カルボベンゾキシ、フタロイル、t−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トルエンスルホニル基によって保護され得る;カルボキシル基は、ベンジルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、又はt−ブチルエステルの形で保護され得る;アルコールは、エステル(例えばアセテート)の形で、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル若しくはトリチルエーテルの形で、又は(近接グリコールの場合にアセトニドの形を含む)アセタールの形で保護され得る。種々の化学基の保護及び場合によって起こり得る保護取消の反応は、公知であり、かつ例えば著作物Advances in Organic Chemistry,Methods and Results,Vol.3,Interscience Publishers(1963)159ページ以下、及び191ページ以下、並びにT.W.Greenの著作物,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience Publication(1991)に記載されている。これらの著作物の内容は、参考として本明細書に加える。
【0054】
ヌクレオチド又はヌクレオシドの第1アルコールの燐酸処理又は脱燐酸処理の反応は、天然酵素(例えばホスファターゼ、ホスホキナーゼ)を使用して実施され得る。
【0055】
式Iの生成物の中で、式(Ia):
(式中、A及びBは、前述のように定義され、Aはカルボキシル基を有するAINSのアシル残余を特に示し、Bとの結合は、例えば、式がBHであるプリンのそれぞれアミン又はアルコール基によるアミド又はエステルの形成によってなされる)に対応するものを特に挙げる。
【0056】
【数2】
【0057】
式I又はIaの生成物の中で、特にサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン又はスリンダクのAアシル残余により、かつアデノシン又はAMPから誘導されたB残余によって形成されたアミド及びエステルを挙げる。
【0058】
当然に、式Iの生成物の中から、そのプリン及びAINS成分に対して相乗強化効果を有するものを選択することは、特に興味深い。かかる生成物は、型どおりの簡単な実験によって選択され得る。
【0059】
更に、式I又はIaの生成物が一般的に、それらが誘導されるAINSに対して改善された胃耐性を有することに注目した。
【0060】
式I又はIaの生成物は、以上に記載されたものと同一の製剤形状で、かつ考慮される式I又はIaの生成物中のプリン及びAINSから誘導される分子のそれぞれの比率を斟酌して等しい分量で投与される。投与される分量は、抗炎症活性又は抗凝集活性を研究する公知のテストを使用して、型どおりの実験によって決定され得る。
【0061】
式I又はIaの生成物のために与えられた、前出の情報は、一般的に、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して、共有原子価により結合されるAINS及びプリンを含むあらゆる生成物に同様に応用される。
【0062】
本出願が対象とする発明は、本明細書に添付した特許請求の範囲により、同様に定義される。
【0063】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【0064】
【実施例1】
式A−NH−Y(式中、Aは、アセチルサリチル酸のアシルの残余であり、かつYは、その第1アミンの切断されたAMPの残余であり、式のNH基は、AMPの前記第1アミンの残余を示す)の生成物の調製。
【0065】
従って、アセチルサリチル酸によるAMPのアミド化生成物が問題である。
【0066】
出発生成物は、アセチルサリチル酸(出所:SIGMA)、及びAMP(又はアデノシン(5’−O−燐酸))、ナトリウム塩(出所:SIGMA)である。
【0067】
室温で、水14ml中にAMP0.5gを溶解させる。炭酸カリウム(K2CO3)0.17gを加え、かつ塩化2−アセチルベンゾイル0.25g、次に後者を可溶化するためにジオキサン3mlを加える。室温で12時間、混合物を撹拌し、次に溶剤を蒸発させる。
【0068】
透析により、塩化物を除去するか、又は1:1:1の酢酸エチル/水/イソプロパノール混合物により溶離して、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって得られる生成物を精製する。
【0069】
燐酸基は、ナトリウム及びカリウムイオンによって塩化される。
【0070】
陽子及び燐31PのRMNスペクトルは、示される構造と一致している。
【0071】
似たように作業を行うが、炭酸カリウムを炭酸ナトリウムに代えると、燐酸基が、ナトリウムイオンによって塩化された対応するアミドが得られた。
【0072】
【実施例2】
式A−NH−Y(式中、Aは、サリチリルの残余であり、Yは、(その第1アミンの切断された)AMPの残余を示し、式のNH基は、AMPの前記第1アミンの残余である)の生成物の調製。
【0073】
従って、サリチル酸によるAMPのアミド化生成物が問題である。
【0074】
出発生成物は、実施例1の生成物であり、それに基礎培地で脱アセチル化を受けさせる。この生成物を水中で溶解させ、かつ室温で、炭酸カリウムK2CO33等量を加える。室温で12時間の反応時間の後、この実施例の表題に示した生成物が得られる。
【0075】
実施例1のように、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって脱アセチル化される生成物を精製する。
【0076】
この生成物の燐酸及びフェノレート基は、ナトリウム及びカリウムイオンによって塩化される。
【0077】
炭酸カリウムをナトリウムに代えると、燐酸及びフェノレート基が、ナトリウムイオンによって塩化された示された生成物が得られる。
【0078】
【実施例3】
式A−NH−Y(式中、Aは、サリチリル基を示し、Yは、その第1アミンの切断されたアデノシンの残余を示し、式のNH基は、アデノシンの前記第1アミンの残余を示す)の生成物の調製。
【0079】
従って、サリチル酸によるアデノシンのアミド化生成物が問題である。
【0080】
a)アデノシン2’,3’,5’,O−三酢酸:
無水ピリジン25ml中で溶解した無水酢酸11.4ml及びアデノシン5.34gを混合する。室温で12時間撹拌し、次に溶剤を蒸発させる。残渣は、次に数回エタノールで取られる。白色の結晶6.97gが得られる。
【0081】
b)N−(2−アセチルサリチリル)アデノシン2’,3’,5’,O−三酢酸:
a)で得られた生成物2.457gをジクロロメタン26ml及びトリエチルアミン0.95ml中で溶解させ、次に温度0℃でアセチルサリチル酸の塩化物0.402gを加える。反応混合物を室温まで温めさせ、次に12時間撹拌する。混合物は、NaClで飽和した水溶液によって抽出され、次にこのように処理された有機相は、MgSO4上で乾燥させられる。溶剤は、蒸発させられ、かつ残渣は、98:2のCH2Cl2/MeOH混合物により溶離して、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって分離される。予告された化合物(1.41g)が白色の固体の形で得られる。
【0082】
c)N−サリチリルアデノシン
b)で得られた化合物0.230gを7:3のメタノール/水混合物10ml中で、室温で溶解させ、次にK2CO30.232gを加える。1時間後、混合物は、ジクロロメタンで数回洗浄され、かつ水相は、濃縮される。黄色の固体0.156gが得られる。
【0083】
RMNスペクトルは、示される構造と一致している。
【0084】
血小板凝集に対する、AINS単独、及びアデノシン又はAMPに組み合わせた効果の調査
いかなる治療も受けていないラット又は採取に先立つ2週間にいかなる治療も受けていないヒトにおいて、クエン酸緩衝剤に集められた血液を採取する。公知の方法に従った遠心分離によって血小板に富んだ血漿を調製する。
【0085】
測定は、「Chrono−log」という名称で市販されている血小板凝集計により行われ、かつ、取得システム「MP30 Biopac」によって処理及びディジタル化される。
【0086】
a)ラットの血小板凝集に対するAMP及びアデノシンの効果
ADP(20μM)により刺激されたラットの血小板で、急速かつ著しい凝集(80%)が観察される。
【0087】
AMP2.5mM又は5.0mMの存在下で、ADPが同一の濃度で加えられるとき、自然発生的な離解が後に続く、部分的凝集(それぞれ40%及び20%)しか観察されない。従って、AMPの作用は、分量次第である。
【0088】
AMP(5mM)をアデノシン(4mM)に代えると、比較し得る結果が得られる。
【0089】
ラットの血小板をADP(20μM)により刺激し、次に30秒後にAMP(10mM)を加えると、即時の離解が観察される。
【0090】
結論として、アデノシン及びAMPは、ADPによって誘発された血小板の凝集を阻害し、かつ逆行させることができる。
【0091】
b)ラットの血小板凝集に対するAINS単独及びAMPに組み合わせた効果
サリチル酸ナトリウム(7.5mM)を血漿に加え、次にADP(20μM)を加えると、血小板凝集の著しい阻害は観察されない。
【0092】
サリチル酸ナトリウム(7.5mM)及びAMP(2.5mM)の存在下、ADP(20μM)を加えると、事実上、もはやいかなる血小板凝集も観察されない。
【0093】
従って、AMP及びサリチル酸ナトリウムの組み合わせは、相乗強化効果を提供する。
【0094】
サリチル酸ナトリウムをアスピリン(7.5mM)又はインドメタシン(0.05mM)に代えると、類似した結果が得られる。
【0095】
c)ラットの血小板凝集に対するアスピリン+AMPの組み合わせの効果
血小板は、アスピリン(2mg/kg)及びAMP(1mg/kg)の静脈内注射によって1時間前に処理されたラットにおいて採取された血液から調製される。
【0096】
ADP(10及び20μM)によって血小板を刺激する。
【0097】
(いかなる予めの処理も受けなかった)対照動物において、ADP10及び20μMの分量で、ADPを加えた3分後に、50%を超える血小板凝集が観察される。
【0098】
アスピリン及びAMPによって予め処理された動物において、僅かな凝集(約20%)が観察され、それは約3分後に逆行する。
【0099】
d)ラットの血小板凝集に対する実施例1の生成物の効果
実施例1の生成物(0.3mM)の存在下、ADP(20μM)によって刺激する。
【0100】
予め処理されていない血漿により、最大凝集は、55%に達し、曲線の最初の勾配が0.99である。(ADPを加える直前に加えられた)実施例1の生成物の存在下、最大凝集は、39%であり、最初の勾配は、0.84である。行われた試験の結果、これらの実験条件において、凝集の減少は、30〜50%であるということになる。
【0101】
実施例1の生成物が、ADPによる刺激の25分前に血漿に加えられると、最大凝集は、30%未満である。
【0102】
e)ラットの血小板凝集に対する実施例1の生成物の効果;AMP+アスピリンの組み合わせとの比較
実施例1の生成物(0.3mM)の存在下、又はアスピリン(20mM)+AMP(0.25mM)の存在下、血小板は、ADP(20μM)によって刺激される。
【0103】
対照動物において、ADPによる刺激は、50%の血小板凝集を誘発する。
【0104】
実施例1の生成物によって処理される血漿の場合、最大凝集は30%に達し、次に逆行する。
【0105】
アスピリン及びAMPを受けた血漿の場合、凝集は、40%に達し、次に逆行する。
【0106】
これらの結果は、実施例1の生成物が、アスピリン及びAMPの単なる組み合わせよりも活性であることを証明する。
【0107】
f)ヒトの血小板に対する実施例1の生成物の効果
実施例1の生成物(0.5mM)の存在下、ADP(20μM)によって刺激されるヒトの血小板の反応を調査する。対照において、ADPは、80%に達する最大血小板凝集を引き起こす。実施例1の生成物の存在下でADPを加える場合、最大凝集は、35%を超えず、かつ3〜4分後に逆行を始める。
【0108】
血小板がアラキドン酸(20μM)によって刺激される場合、70%の凝集が観察される。アラキドン酸が、実施例1の生成物(0.005mM)の存在下で加えられると、血小板凝集は、完全に阻害される。
【0109】
g)コラーゲンによって刺激されたヒトの血小板の反応
コラーゲン(0.19mg/m1、Biodata)によって刺激されたヒトの血小板の反応を調査する。2つのパラメータが考慮される:潜伏時間(血小板のコラーゲンとの接触及び凝集開始の間の期間)及び凝集の最大幅である。
【0110】
最大反応の点においてコラーゲンへの反応は、アスピリン(0.6mM)によっても、サリチル酸ナトリウム(2mM)によっても、AMP(0.6mM)によっても、実施例1の生成物(0.5mM)によっても、サリチル酸ナトリウム(2mM)及びAMP(0.6mM)の組み合わせによっても変更されない。
【0111】
それに反して、示された分量では、実施例1の生成物は、コラーゲンとの血小板の接触に続く潜伏時間を2倍にする。AMP(0.6mM)+サリチル酸ナトリウム(2mM)の組み合わせは、実施例1の生成物(0.5mM)と比較し得る効果を有する。サリチル酸ナトリウム(2mM)は、潜伏時間に関して効果がない。AMP(0.6mM)の場合、潜伏時間は、約1.5が乗じられる。
【0112】
抗炎症効果の調査
テストは、体重20gの雄のマウスに対して行われる。この実験計画は5日間続く。J1の日に空気3cm3を背部に皮下注射する。得られた空気ポケットは、J2、J3及びJ4で空気1cm3によって再度膨らませる。J3、J4及びJ5に、炎症誘発の1時間前に、胃強制栄養によって、水0.1ml(対照、n=14)か、アスピリン(100mg/kg、n=5)か、実施例1の生成物(100mg/kg、n=4)か、実施例3の生成物(100mg/kg、n=5)が投与される。空気ポケット中に緩衝剤PBSにカラゲナン2%(重量/体積)の懸濁液1mlの注射により炎症を誘発する。4時間後、ポケットはPBS2mlで洗浄され、かつ滲出液は集められる。アリコートは、緩衝剤PBS中のメチレンブルー0.01%の溶液により、1:1まで希釈される。次に蓄積が炎症によって引き起こされる(主に好中球の)細胞の計算を行う。
【0113】
結果を表1に要約する。結果は、実施例1及び3の生成物が、対照及びアスピリン単独に対して炎症性滲出液中に集積される白血球の数を著しく減少させることを証明する。
【0114】
【表1】
【0115】
胃毒性の調査
このテストは、ラットSprague Dawley(IFFA CREDO、ラルブレスル、フランス)に対して行われる。ラットは、実験前日に何も食べない状態に置かれる(但し、任意で飲み物の水は自由できる)。ラットは、インドメタシン(20mg/kg)で皮下から、又はアスピリン100mg/kg、又は実施例1の化合された生成物、若しくは実施例3の生成物で強制栄養によって処理された。3時間後、ラットは致死量のペントバルビタールにより、犠牲にされる。胃が採取され、長い湾曲に沿って開かれ、かつ水ですすがれた。胃粘膜は、ソフトウェア(NIH、米国)及びビデオカード(Scion、米国)を備えたマイクロコンピュータMacintosh G3を用いて、写真を取られ、かつディジタル化される。胃は、パラフィン封入体のための従来の組織学的技術により処理されるために、緩衝ホルマリンに固定される。次に断面(5μm)は、ヘマトキシリン−エオジン−サフランで着色される。
【0116】
2つの観察が行われ得る:肉眼的(採取後、顕微鏡で)及び組織学的である。
【0117】
インドメタシンによって処理されたラットの胃は、組織学的調査によって裏付けられた、肉眼的に大きな潰瘍を有する。この分量でアスピリンによって処理されたラットの胃は、点状出血の形の損傷又は微小潰瘍を有する。この調査は、実施例1及び3の生成物が、アスピリン及びインドメタシンと比較して、ラットのこの生体内モデルにおいて、胃壁の変質を誘発しないことを証明する。
Claims (33)
- 血栓症を抑えるための薬剤の調製において活性成分としてのプリン活性及びAINS活性の組み合わせた使用。
- 前記薬剤は、血管形成後に誘発される再狭窄を抑えるためである請求項1に記載の使用。
- 前記プリン活性は、P1型プリン作動性受容体作動薬又はP2型プリン作動性受容体拮抗薬によってもたらされる請求項1又は2に記載の使用。
- 前記プリン活性は、アデノシン、グアノシン、イノシン又は対応するヌクレオチドによってもたらされる請求項1又は2に記載の使用。
- 前記プリン活性は、アデノシン又はAMPによってもたらされる請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 前記プリン活性は、AMPによってもたらされる請求項1から5のいずれかに記載の使用。
- 前記AINS活性は、アミノアリールカルボン酸、アリール酢酸、アリール酪酸、アリールカルボン酸、アリールプロピオン酸、サリチル酸誘導体、ピラゾール又はピラゾロン誘導体及びチアジンカルボキサミド誘導体、並びに硝酸エステル及びAINSのニトロ及びニトロソ誘導体から選択される抗炎症生成物によってもたらされる請求項1から6のいずれかに記載の使用。
- 前記AINS活性は、アセチルサリチル酸、サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナブメトン、又はそれらの塩によってもたらされる請求項1から7のいずれかに記載の使用。
- 前記AINS活性は、サリチル酸又はサリチル酸誘導体によってもたらされる請求項1から8のいずれかに記載の使用。
- 前記AINS活性は、アスピリンによってもたらされる請求項1から9のいずれかに記載の使用。
- 前記薬剤は、1日当りプリン10〜1000mg及びAINS10〜3000mgを投与することを可能にする製剤形状で提供される
請求項1から10のいずれかに記載の使用。 - 前記薬剤は、以下の特徴:
− 前記薬剤は、別々に、同一の包装中に前記活性成分を含むこと、
− 前記薬剤は、2つの活性成分を含む唯一の製剤形状で提供されること、
− 前記薬剤は、カプセル、内服用溶液又は乳液、細粒、ゲル、クリーム、粉末、タブレット、錠剤、軟膏、注射可能な溶液又は懸濁液、凍結乾燥粉末、経皮装置、坐薬、経鼻又は肺内投与用の場合によっては加圧フラスコの溶液の形で提供されること、の少なくとも1つを有する請求項1から11のいずれかに記載の使用。 - 前記薬剤は、1つ又は幾つかのプリン又はプリン類似体分子が、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合される生成物である請求項1から12のいずれかに記載の使用。
- 以下の特徴:
− 共有原子価による前記結合を確実に行う化学基は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基から選択されること、
− 前記薬剤は、カルボキシル基を有するAINSによってプリンのアミン基をアミド化、又はプリンの1つ又は幾つかのアルコール基をエステル化することにより生じること、
− 前記AINSは、アセチルサリチル酸、サリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、スリンダク及びメフェナム酸から選択されること、の少なくとも1つを有する請求項13に記載の使用。 - 前記薬剤は、カルボキシル基を有するAINSによってアデノシン又はAMPのアミド化から生じる請求項14に記載の使用。
- 前記生成物は、式I:
(A−)m(X)p(−B)n (I)
(式中、AはAINSの分子の残余であり、Bは、プリンの残余であり、かつXはA及びBの間の共有結合か、少なくとも1つのA残余を少なくとも1つのB残余に結合するスペーサアームを示し、前記スペーサアームと前記A及びB残余との間の結合は、共有結合であり、mは1から3に至り得る整数であり、nは1から3に至り得る整数であり、かつpはゼロか、又は数m及びnの大きい方に多くとも等しい整数を示す)に対応するか、又は前記生成物は、式Iに対応する生成物の塩である請求項13、14又は15に記載の使用。 - A及びBの間に、又はA及びXの間に若しくはX及びBの間に結合を作る化学基は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基である請求項16に記載の使用。
- AINSは、アスピリン、サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク及びスリンダクから選択される請求項16又は17に記載の使用。
- 前記AINSは、アスピリン又はサリチル酸であり、かつ前記プリンは、アデノシン又はAMPである請求項13から18のいずれかに記載の使用。
- 1つ又は幾つかのプリン分子が、場合により少なくとも1つのスペーサアームを介して1つ又は幾つかのAINS分子に共有原子価により結合され、かつ共有原子価による前記結合が、カルボン酸エステル基により確実に行われるとき、プリンはアデノシンである生成物。
- 前記AINSは、カルボキシル基を有するAINSである請求項20に記載の生成物。
- 以下の特徴:
− AINS分子は、硝酸エステル又はAINSのニトロ若しくはニトロソ誘導体であること、
− 前記プリンは、アデノシン及びAMPから選択されること、の少なくとも1つを有する請求項20又は21に記載の生成物。 - 共有原子価による結合は、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基によって確実に行われる請求項20から22のいずれかに記載の生成物。
- 共有原子価による結合は、カルボン酸エステル基によって確実に行われる請求項20から22のいずれかに記載の生成物。
- 一般式I:
(A−)m(X)p(−B)n (I)
(式中、AはAINSの分子の残余であり、Bは、プリンの残余であり、かつXはA及びBの間の共有結合か、少なくとも1つのA残余を少なくとも1つのB残余に結合するスペーサアームを示し、前記スペーサアームと前記A及びB残余との間の結合は、共有結合であり、mは1から3に至り得る整数であり、nは1から3に至り得る整数であり、かつpはゼロか、又は数m及びnの大きい方に多くとも等しい整数を示す)を有する請求項20から24のいずれかに記載の生成物、又はかかる生成物の塩。 - A及びBの間、又はA及びXの間、若しくはX及びBの間の結合は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基によって確実に行われる請求項25に記載の生成物。
- サリチル酸、アセチルサリチル酸、メフェナム酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン若しくはスリンダク、又は硝酸エステル、これらの生成物のニトロ若しくはニトロソ誘導体によるアデノシン又はAMPのアミド化生成物から選択される請求項25及び26のいずれかに記載の生成物。
- サリチル酸、アセチルサリチル酸、メフェナム酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン若しくはスリンダク、又は硝酸エステル、これらの生成物のニトロ若しくはニトロソ誘導体によるアデノシンのエステル化生成物から選択される請求項25及び26のいずれかに記載の生成物。
- − アセチルサリチル酸によるAMPのアミド化生成物、− サリチル酸によるAMPのアミド化生成物、
− サリチル酸によるアデノシンのアミド化生成物から選択される生成物。 - 塩の形の請求項25から29のいずれかに記載の生成物。
- 炎症を抑えるための薬剤の調製において活性成分としての請求項20から30のいずれかに定義されたような生成物の使用。
- 請求項20から30のいずれかに定義されたような生成物を含む薬剤。
- カプセル、内服用溶液又は乳液、細粒、ゲル、クリーム、粉末、タブレット、錠剤、軟膏、注射可能な溶液又は懸濁液、凍結乾燥粉末、経皮装置、坐薬、経鼻又は肺内投与用の場合によっては加圧フラスコの溶液の形で提供される請求項32に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010435A FR2812812B1 (fr) | 2000-08-08 | 2000-08-08 | Medicament destine notamment a combattre les dysfonctions sexuelles |
PCT/FR2001/002580 WO2002011735A2 (fr) | 2000-08-08 | 2001-08-08 | Association, d'une purine et d'un ains pour le traitement des dysfonctions sexuelles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004505921A true JP2004505921A (ja) | 2004-02-26 |
Family
ID=8853401
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002517071A Pending JP2004505921A (ja) | 2000-08-08 | 2001-08-08 | 抗血栓及び/又は抗炎症薬剤の調製においてプリン活性及びains活性の組み合わせた使用。 |
JP2002517003A Pending JP2004505897A (ja) | 2000-08-08 | 2001-08-08 | 特に性機能障害を抑えるための薬剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002517003A Pending JP2004505897A (ja) | 2000-08-08 | 2001-08-08 | 特に性機能障害を抑えるための薬剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030139371A1 (ja) |
EP (2) | EP1309331A2 (ja) |
JP (2) | JP2004505921A (ja) |
CN (2) | CN1496265A (ja) |
AU (2) | AU2001284126A1 (ja) |
BR (2) | BR0112908A (ja) |
CA (2) | CA2419042A1 (ja) |
FR (1) | FR2812812B1 (ja) |
IL (2) | IL154215A0 (ja) |
NZ (1) | NZ523906A (ja) |
RU (2) | RU2003105601A (ja) |
WO (2) | WO2002011665A2 (ja) |
ZA (2) | ZA200300967B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008106064A (ja) * | 2006-09-28 | 2008-05-08 | Honda Trading Corp | t−PA亢進物質及びその製造方法 |
US10526297B2 (en) | 2013-01-10 | 2020-01-07 | Inflectis Bioscience | Benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of protein misfolding diseases |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005074946A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-18 | Adenobio N.V. | Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases |
NL1029244C2 (nl) * | 2005-06-10 | 2006-12-12 | Ronald Silfried Marlin | Middel ter vergroting van het mannelijk geslachtsorgaan. |
US20090197892A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-08-06 | Nawaz Ahmad | Anhydrous compositions useful for attaining enhanced sexual wellness |
GB201000196D0 (en) * | 2010-01-07 | 2010-02-24 | Galvez Julian M | Novel combination |
US20130165399A1 (en) * | 2010-06-18 | 2013-06-27 | Hayashibara Co., Ltd. | Therapeutic agent for inflammatory diseases, containing adenosine n1-oxide as an effective ingredient |
WO2012145098A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Saint Louis University | Use of adenosine a3 receptor agonists for treatment of neuropathic pain |
MA40687A (fr) * | 2014-04-10 | 2017-03-28 | Ifom Fondazione St Firc Di Oncologia Molecolare | Méthodes et compositions de traitement de malformation vasculaire |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8379182A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-09 | Procter & Gamble Company, The | Composition of salicylates and purine derivatives |
US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
GB9608408D0 (en) * | 1996-04-23 | 1996-06-26 | Adams Michael A | Treatment of erectile dysfunction |
US5847003A (en) * | 1996-06-04 | 1998-12-08 | Avon Products, Inc. | Oxa acids and related compounds for treating skin conditions |
-
2000
- 2000-08-08 FR FR0010435A patent/FR2812812B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-08 BR BR0112908-2A patent/BR0112908A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 RU RU2003105601/15A patent/RU2003105601A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 NZ NZ523906A patent/NZ523906A/en unknown
- 2001-08-08 WO PCT/FR2001/002579 patent/WO2002011665A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 EP EP01963079A patent/EP1309331A2/fr not_active Withdrawn
- 2001-08-08 IL IL15421501A patent/IL154215A0/xx unknown
- 2001-08-08 RU RU2003105600/15A patent/RU2003105600A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 WO PCT/FR2001/002580 patent/WO2002011735A2/fr active IP Right Grant
- 2001-08-08 ZA ZA200300967A patent/ZA200300967B/en unknown
- 2001-08-08 CA CA002419042A patent/CA2419042A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-08 EP EP01963080A patent/EP1311273A2/fr not_active Withdrawn
- 2001-08-08 CN CNA018170404A patent/CN1496265A/zh active Pending
- 2001-08-08 JP JP2002517071A patent/JP2004505921A/ja active Pending
- 2001-08-08 CN CNA018170315A patent/CN1468104A/zh active Pending
- 2001-08-08 ZA ZA200300966A patent/ZA200300966B/en unknown
- 2001-08-08 JP JP2002517003A patent/JP2004505897A/ja active Pending
- 2001-08-08 CA CA002420066A patent/CA2420066A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-08 IL IL15421601A patent/IL154216A0/xx unknown
- 2001-08-08 AU AU2001284126A patent/AU2001284126A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-08 AU AU2001284125A patent/AU2001284125A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-08 BR BR0112830-2A patent/BR0112830A/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 US US10/360,354 patent/US20030139371A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-07 US US10/360,280 patent/US20030139368A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008106064A (ja) * | 2006-09-28 | 2008-05-08 | Honda Trading Corp | t−PA亢進物質及びその製造方法 |
US10526297B2 (en) | 2013-01-10 | 2020-01-07 | Inflectis Bioscience | Benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of protein misfolding diseases |
US10954198B2 (en) | 2013-01-10 | 2021-03-23 | United Kingdom Research And Innovation | Benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of protein misfolding diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2420066A1 (fr) | 2002-02-14 |
FR2812812A1 (fr) | 2002-02-15 |
ZA200300966B (en) | 2004-02-09 |
US20030139371A1 (en) | 2003-07-24 |
IL154216A0 (en) | 2003-07-31 |
US20030139368A1 (en) | 2003-07-24 |
WO2002011665A2 (fr) | 2002-02-14 |
JP2004505897A (ja) | 2004-02-26 |
AU2001284126A1 (en) | 2002-02-18 |
RU2003105601A (ru) | 2004-09-10 |
FR2812812B1 (fr) | 2002-10-11 |
WO2002011735A3 (fr) | 2002-08-08 |
EP1311273A2 (fr) | 2003-05-21 |
BR0112908A (pt) | 2003-06-24 |
IL154215A0 (en) | 2003-07-31 |
BR0112830A (pt) | 2003-06-24 |
WO2002011665A3 (fr) | 2002-08-08 |
CA2419042A1 (fr) | 2002-02-14 |
CN1496265A (zh) | 2004-05-12 |
EP1309331A2 (fr) | 2003-05-14 |
NZ523906A (en) | 2004-09-24 |
RU2003105600A (ru) | 2004-08-10 |
CN1468104A (zh) | 2004-01-14 |
AU2001284125A1 (en) | 2002-02-18 |
WO2002011735A2 (fr) | 2002-02-14 |
ZA200300967B (en) | 2004-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090192123A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of Thrombin and/or by elevated expression of Thrombin receptors | |
JP5706409B2 (ja) | 新規なサリチル酸塩 | |
JP6195561B2 (ja) | 外傷出血および関連症状の治療における使用のための、アルテミシニンおよびその誘導体 | |
US20080113934A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamol for treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders | |
BRPI0620641A2 (pt) | usos de compostos antagonistas de receptor de trombina na profilaxia de complicações de cirurgia cardiopulmonar | |
AU2005201255A1 (en) | Method for treating inflammation | |
AU2017216429A1 (en) | Use of sGC stimulators for the treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) | |
JP2004505921A (ja) | 抗血栓及び/又は抗炎症薬剤の調製においてプリン活性及びains活性の組み合わせた使用。 | |
CA2681597A1 (en) | Reduction of adverse events after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist | |
US20050282830A1 (en) | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of MMP-9-dependent disorders | |
Arruzazabala et al. | D-003 and warfarin interaction on the bleeding time and venous thrombosis experimentally induced in rats | |
JPH0212932B2 (ja) | ||
ES2370134T3 (es) | Empleo médico del hidrógeno fumarato y del dihidrógeno fosfato del propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio). | |
EA038096B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА (NASH) |