CA2420066A1 - Utilisation, en association, d'une activite de purine et d'une activite d'ains dans la preparation d'un medicament antithrombotique et/ou anti-inflammatoire - Google Patents

Abstract

L'utilisation en association, d'un AINS et d'une purine, soit en mélange, soit lies par covalence, permet d'obtenir des effets pharmacologiques intéressants, en particulier des effets antithrombotiques et anti-inflammatories, y compris l'inhibition de la resténose.

Description

Utilisation, en association, d'une activité de purine et d'une activité d'AINS
dans la préparation d'un médicament antithrombotique et/ou anti-inflammatoire L'invention a pour objet l'utilisation, en association, d'une activité de purine et d'une activité d'agent anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dans la préparation d'un médicament destiné à être utilisé comme agent antithrombotique et/ou anti-inflammatoire.
On sait que la lési6n d'un vaisseau sanguin conduit à l'activation du système de coagulation et à l'agrégation des plaquettes sanguines (ou thrombocytes).
Il en résulte la formation d'un caillot constitué de filaments de fibrine dans lesquels sont emprisonnées des plaquettes. Ce caillot obture la plaie, ce qui permet l'arrêt de l'hémorragie et à terme le retour à une circulation normale du sang.
Il arrive aussi qu'un caillot (ou thrombus) se forme sans nécessité dans un vaisseau sanguin. Un tel caillot, constitué d'agrégats plaquettaires qui se déposent souvent au niveau des plaques d'athérosclérose artérielles, peut alors provoquer un infarctus cardiaque, cérébral, ou autre, ou encore l'ischémie aiguë d'une artère du bras ou de la jambe. Un faible débit du flux sanguin augmente le risque d'apparition d'un thrombus, notamment dans le réseau veineux des membres inférieurs, et un caillot détaché
de ce thrombus peut être entraîné vers une artère pulmonaire qu'il obstrue, provoquant ainsi une embolie pulmonaire.
Dans la prophylaxie des thromboses, on peut utiliser des anticoagulants, mais aussi des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les inhibiteurs de la cyclooxygénase peuvent inhiber notamment la synthèse du thromboxane A2, lequel possède à la fois des propriétés agrégantes et vasoconstrictrices. Les inhibiteurs de la cyclooxygénase sont donc susceptibles de constituer des médicaments antithrombotiques intéressants. On utilise actuellement l'aspirine à faible dose dans cette indication.
On sait aussi que les nucléotides sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques, y compris le tonus vasculaire, les contractions cardiaques et l'agrégation plaquettaire.
En particulier, il est connu que l'ADP joue un rôle-clé dans l'induction de l'agrégation des plaquettes par l'intermédiaire de certains récepteurs P2 plaquettaires, en

2 particulier les récepteurs P2X1, P2Y1 et P2T. L'AMP agit notamment par l'intermédiaire de récepteurs P1 (en particulier les récepteurs PlA2a).
On a maintenant découvert que l'association d'une activité de purine et d'une activité d'ami-inflammatoire non stéroïdien (AINS), permet d'obtenir un effet de synergie potentialisatrice dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Cette association peut être réalisée soit par administration d'un produit agissant sur les récepteurs purinergiques et d'un AINS, soit par administration d'un produit dans lequel une ou plusieurs molécules de purine sont liées par covalence à une ou plusieurs molécules d'AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur. De tels produits sont notamment des produits de formule I qui seront décrits ci-après.
On peut mentionner ici, comme exemple d'activité de purine, soit une activité
d'agoniste sur les récepteurs impliqués dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et ayant pour ligands naturels l'AMP et/ou l'adénosine (par exemple les récepteurs de type P1), soit une activité d'antagoniste sur les récepteurs impliqués dans l'agrégation plaquettaire (récepteurs pro-agrégants) et ayant pour ligand naturel l'ADP
(par exemple les récepteurs de type P2).
On a en outre découvert que l'AMP, utilisé seul, possède une activité anti-agrégante, et l'AMP peut aussi être utilisé comme ingrédient actif dans la préparation d'un médicament anti-agrégant. ' On sait par ailleurs que l'inflammation est la réponse d'un tissu vivant vascularisé à une lésion locale (traumatisme, infection, irritation par des produits chimiques, etc). L'inflammation des tissus se traduit notamment par des symptômes tels que rougeur, gonflement, douleur. La lésion engendre initialement une vasodilatation accompagnée d'une augmentation de la perméabilité vasculaire, favorisant la migration de leucocytes vers le site .lésé. Divers médiateurs chimiques participent. à
la réaction inflammatoire, parmi lesquels on peut citer en particulier les métabolites de l'acide arachidonique (AA). Ces métabolites agissent localement sur les vaisseaux sanguins et sur le site lésé, puis ils sont rapidement détruits. L'acide arachidonique est un constituant des phospholipides de la membrane des cellules. Sous l'action de divers stimuli, les phospholipases membranaires libèrent l'AA qui est alors l'objet de transformations métaboliques dont les deux plus importantes sont liées à son utilisation comme substrat pour les cyclooxygénases (ou Cox) et les lipooxygénases (ou Lipox). Les cellules

3 produisant l'AA pendant la réponse inflammatoire sont principalement les leucocytes et les plaquettes.
La voie de la cyclooxygénase conduit à la production de prostaglandines et de thromboxanes, qui ont de nombreuses activités biologiques, pouvant dépendre des cellules qui les produisent. Parmi ces activités biologiques, on peut citer la vasodilatation, l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'augmentation des sensations douloureuses, l'induction de la fièvre, etc.
La voie lipooxygénase conduit aux leucotriènes, qui contribuent à
l'inflammation dans diverses pathologies telles que : arthrite rhumatoïde, asthme, psoriasis, goutte, etc.
Les substances anti-inflammatoires les plus efficaces actuellement connues agissent sur le métabolisme de l'acide arachidonique : les anti-inflammatoires stéroïdiens inhibent la phospholipase, tandis que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la cyclooxygénase, et inhibent donc la formation des prostaglandines et des . thromboxanes.
On sait qu'il existe deux isoenzymes de la cyclooxygénase, à savoir la Cox-1, qui est exprimée de façon permanente, notamment dans l'estomac, et la Cox-2, forme inductible qui n'est exprimée qu'au cours des réactions inflammatoires. La Cox-1 produit dans l'estomac des prostaglandines qui ont pour fonction de protéger la muqueuse gastrique contre l'acidité ambiante. La plupart des AINS inhibent à la fois la Cox-1 et la Cox-2, et il en résulte des effets secondaires fâcheux comme l'altération de la muqueuse gastrique, avec risques d'hémorragies ou de formation d'un ulcère. On connaît maintenant des AINS (par exemple le rofecoxib et le celecoxib) qui ne présentent pas .cet inconvénient, car ce sont des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2.
On sait également que certaines purines, par exemple l'adénosine et l'AMP, sont des agents anti-inflammatoires. Par exemple, l'adénosine (endogène ou exogène) protège les cellules contre certains radicaux libres oxydants, et inhibe les leucocytes neutrophiles. L'AMP inhibe la migration de leucocytes lors de l'inflammation.
En outre, l'adénosine intervient dans le mécanisme d'action du méthotrexate et de la sulfasalazine, utilisés dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde. L'adénosine inhibe aussi, chez les humains, la libération de diverses cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6, IL-8, IL-12, TNF.

4 On a maintenant découvert que l'association d'une activité de purine et d'une activité d'AINS permet d'obtenir un effet de synergie potentialisatrice dans l'inhibition de la réaction inflammatoire. Cette association peut être réalisée soit par administration d'une purine et d'un AINS, soit par administration d'un produit dans lequel une ou plusieurs molécules de purine sont liées par covalence à une ou plusieurs molécules d'AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur. De tels produits sont notamment des produits de formule I qui seront décrits ci-après.
L'invention a donc pour objet l'utilisation, en association, d'une activité de purine et d'une activité d'AINS, comme ingrédients actifs dans. la préparation d'un médicament destiné à combattre les thromboses et/ou l'inflammation.
Dans la présente demande, on entend par "purine" notamment les nucléosides et nucléotides à base purique et en particulier l'adénosine ainsi que les phosphates correspondants, notamment l'AMP, l'ADP et l'ATP, la guanosine, le GMP, le GDP, le GTP, l'inosine ainsi que ses mono-, di- et triphosphates, et leurs dérivés ou analogues, notamment leurs sels acceptables en pharmacie (par exemple chlorhydrates de nucléosides ou de nucléotides à fonction amine, ou sels alcalins des nucléotides). Plus généralement, on . entend également par "purine" toute substance capable d'agir sur les récepteurs puriniques, également appelés récepteurs purinergiques (notamment récepteurs P1 sensibles à l'AMP et à l'adénosine, et récepteurs P2, sensibles à l'ADP et à l'ATP). De telles substances sont connues ou peuvent être recherchées selon des méthodes connues.
Une activité de purine est une activité obtenue par la présence d'une purine telle qu'elle vient d'être définie. Parmi les analogues de purines, on peut citer en particulier, notamment dans le cas de la préparation d'un médicament anti-agrégant, les agonistes des récepteurs de type P1 et les antagonistes des récepteurs de type P2. De tels produits agonistes ou antagonistes sont connus ; voir par exemple le site www.sigma-aldrich.com, rubrique RBI. En outre, la recherche de tels agonistes ou antagonistes peut être effectuée selon les méthodes connues par de simples expériences de routine. Bien entendu, dans la préparation d'un médicament anti-agrégant par association d'une purine et d'un AINS, on n'utilise pas l'ADP (ni ses agonistes) comme ingrédients actifs.
Dans la présente demande, de façon générale, on appelle "dérivés" tous produits qui sont obtenus par la modification d'une fonction chimique ou d'un atome ou groupe d'atomes d'un produit actif, et qui ont une activité physiologique de même type

5 PCT/FRO1/02580 que le produit actif. A titre d'exemples, les dérivés de produits actifs ayant des fonctions acides peuvent être notamment les sels (par exemple sels de sodium ou sels d'autres métaux alcalins, ou encore sels formés avec des amines, par exemple sels de pipérazine ou sels de lysine), ou les esters formés par lesdits acides avec des alcools, ou les amides 5 formés par ces acides avec des amines ; les dérivés de produits actifs ayant des fonctions amines sont notamment les amides et les sels d'addition formés par ces amines avec des acides ; les dérivés de produits actifs ayant des fonctions alcools sont notamment les esters formés par lesdits alcools avec des acides.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou AINS, constituent une classe connue d'ami-inflammatoires, qui ont plusieurs propriétés en commun, et en premier lieu une activité d'inhibition de la cyclooxygénase qui leur donne la capacité
d'inhiber la synthèse des prostaglandines. Les AINS ont d'autres propriétés en commun, et notamment le découplage de la phosphorylation oxydative, des modifications des mouvements intracellulaires des ions calcium, l'activation de la synthèse de la NO
synthase inductible, l'action sur les facteurs nucléaires kappa, etc. Il est possible que l'une ou plusieurs de ces propriétés soit à l'origine de l'effet potentialisateur des AINS sur les purines, mais il est également possible que d'autres propriétés, connues ou inconnues, soient impliquées.
Parmi les anti-inflammatoires non stéroidiens, on peut citer par exemple (voir notamment THE MERCK INDEX, 12e édition, Therapeutic Category and Biological Activity Index) - les dérivés d'acides aminoarylcarboxyliques tels que : acide enfénamique, acide étofénamique, acide flufénamique, isonixine, acide méclofénamique, acide méfénamique, acide niflumique, talniflumate, térofénamate, acide tolfénamique ;
- les dérivés d'acides arylacétiques tels que : aceclofenac, acemétacine, alclofenac, amfenac, amtolmetine guacile, bromfenac, bufexamac, cinmétacine, clopirac, diclofénac, etodolac, felbinac, acide fenclozique, fentiazac, glucamétacine, ibufenac, indométacine, isofezolac, isoxepac, lonazolac, acide metiazinique, mofezolac, oxamétacine, pirazolac, proglumétacine, sulindac, tiaramide, tolmétine, tropésine, zomepirac ;
- les dérivés d'acides arylbutyriques tels que : bumadizon, butibufène, fenbufène, xenbucine ;

6 - les dérivés d'acides arylcarboxyliques tels que : clidanac, ketorolac, tinodirine ;
- les dérivés d'acides arylpropioniques tels que . alininoprofène, benoxaprofène, bermoprofène, acide bucloxique, carprofène, fénoprofène, flunoxaprofène, flurbiprofêne, ibuprofène, ibuproxam, indoprofène, kétoprofène, loxoprofène, naproxène, oxaprozine, piketoprofène, pirprofène, pranoprofène, acide protizinique, acide méthiazinique, suprofène, acide tiaprofénique, ximoprofène, zaltoprofène, maproxen ;
- les dérivés d'acide salicylique tels que . acétaminosalol, aspirine, benorylate, bromosaligénine, acétylsalicylate de calcium, diflunisal, etersalate, fendosal, acide gentisique, salicylate de glycol, salicylate d'imidazole, acétylsalicylate de lysine, mésalamine, salicylate de morpholine, salicylate de 1-naphtyle, olsalazine, parsalinide, . acétylsalicylate de phényle, salicylate de méthyle, salicylate de phényle, salacétamide, acide [2-(aminocarbonyl) phénoxy~ acétique, acide salicylsulfurique, salsalate, sulfasalazine, aspalatone ; ainsi que les esters nitriques des salicylates ou de l'aspirine tels que le 2-acétoxybenzoate de 2-(2-nitroxy) -butyle et le 2-acétoxybenzoate de 2(2-nitroxyméthyl) phényle ;
- d'autres dérivés d'acides carboxyliques tels que . acide s-acétamidocaproïque, acide 3-amino-4-hydroxybutyrique ;
- des dérivés de pyrazole ou de pyrazolone tels que : difénamizole, épirizole, apazone, benzpiperylon, feprazone, suxibuzone, bumadizone, clofézone, kébuzone, mofébutazone, proxifézone, morazone, oxyphenbutazone, phénylbutazone, pipébuzone, propyphénazone, pyrazinophénazone, ramifenazone, thiazolinobutazone, tolinétine, antipyrine, noramidopyrine, dipyrone, azapropazone, celecoxib ;
- les dérivés de thiazinecarboxamides tels que : ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam ;
- d'autres anti-inflammatoires tels que : S-adénosyhnéthionine, amixétrine, bendazac, benzydamine, a-bisabolol, bucolome, difenpiramide, ditazol, emorfazone, fepradinol, guaiazulène, nabumetone, nimesulide, oxaceprol, paranyline, perisoxal, proquazone, tenidap, zileuton, rofecoxib ;
ainsi que les donneurs de monoxyde d'azote dérivés d'AINS tels que les esters nitriques et les dérivés nitro ou nitroso qui sont décrits dans les brevets et demandes de

7 brevet EP 0 670 825, US 5 700 947, WO 95/30641, US 5 703 073, US 6 043 232 et US 6 043 233, dont le contenu est incorporé dans la présente description par référence.
Dans la liste d'AINS qui précède, la dénomination commune internationale désigne aussi bien les ingrédients actifs de base que leurs dérivés immédiats utilisables en pharmacie (par exemple les acides, et aussi leurs sels).
Les AINS; y compris les AINS à groupe carboxylique, sont des produits connus, décrits notamment dans THE MERCIS INDEX 12e édition, dont le contenu (y compris les données et les références concernant les AINS) est incorporé dans la présente description par référence.
Parmi les anti-inflammatoires utilisables, il peut être intéressant de choisir un produit qui inhibe sélectivement ou préférentiellement la Cox-2 (par exemple rofecoxib, celecoxib, nabumetone).
Les ingrédients actifs d'un médicament obtenu conformément à l'invention peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage.
Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer le médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs, ainsi éventuellement qu'un excipient pharmaceutique approprié.
Bien entendu, un produit ayant à la fois une activité de purine et une activité
d'AINS doit être considéré comme constituant à lui seul une combinaison ayant les deux types d'activités, et peut donc être utilisé conformément à l'invention comme ingrédient actif unique. Par exemple, une purine et un AINS peuvent être combinés en établissant une liaison chimique entre les deux molécules. On peut notamment amidifier une fonction amine de la purine, ou estérifier une ou plusieurs fonctions alcool du produit à
activité de purine, avec un groupement acide présent dans un AINS à fonction carboxylique tel que par exemple l'acide acétylsalicylique, l'acide méfénamique, le diclofénac, le naproxêne, l'ibuprofène, le sulindac, etc. On peut amidifier notamment une fonction amine de la base purique de la purine, ou estérifier une ou plusieurs fonctions alcool de l'ose de la purine (nucléoside ou nucléotide). On obtient ainsi un produit d'amidification qui possède à la fois une activité de purine et une activité
d'AINS. Des exemples de tels produits sont les produits de formule I qui seront décrits ci-après.

8 Le médicament obtenu conformément à l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, rectale ou parentérale (par exemple intravasculaire, intramusculaire, transcutanée, intra-articulaire).
A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie nasale (par exemple des solutions à administrer sous forme de gouttes ou de~pulvérisations), par voie pulmonaire (solutions en flacon pressurisé pour aérosols), par voie rectale (suppositoires), par voie cutanée (par exemple crèmes, onguents ou dispositifs transdermiques, encore appelés timbres ou patches), par injection (solutions injectables, poudres lyophilisées permettant de reconstituer des solutions injectables) ou par voie transmuqueuse comme par exemple par voie sublinguale (solutions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal).
Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés.
Le médicament de l'invention peut être préparé par exemple sous une forme pharmaceutique permettant l'administration, à un sujet ayant besoin d'un tel médicament, par exemple un sujet humain, de 10 à 1000 mg de purine, par jour, et permettant en outre l'administration d'une dose suffisante d'AINS, par exemple une dose de 10 à
3000 mg d'AINS par jour.
A titre d'exemple, on peut administrer une dose de 50 à 500 mg d'AMP et de 10 à 1000 mg par jour d'aspirine, chez l'humain adulte. On peut remplacer l'AMP
notamment par des quantités équivalentes d'adénosine. Si on souhaite substituer une autre purine à l'AMP et/ou un autre AINS à l'aspirine, on peut facilement adapter les gammes de doses mentionnées ci-dessus en remplaçant une dose donnée d'AMP par une dose équivalente d'une autre purine et/ou en remplaçant une dose donnée d'aspirine par une dose équivalente d'un autre AINS. Une telle dose équivalente peut être déterminée par exemple à l'aide de tout test classique anti-inflammatoire. Une dose de purine équivalente à une dose d'AMP donnée est par 'exemple une dose capable d'avoir un effet anti-agrégant comparable dans les tests décrits dans la partie expérimentale ci-après.
Bien entendu, on peut adapter la posologie en fonction notamment du poids corporel du sujet traité.

9 Le médicament obtenu selon l'invention peut être administré en tant qu'agent antithrombotique et anti-agrégant notamment dans le traitement des angines de poitrine, des insuffisances circulatoires des membres inférieurs, dans le but de prévenir les infarctus chez les patients souffrant d'athérosclérose, et aussi dans le but d'éviter la récidive des infarctus, notamment cardiaques ou cérébraux.
Le médicament obtenu selon l'invention peut également être administré en tant qu'agent anti-inflammatoire.dans toutes les pathologies où il convient d'inhiber ou de limiter la réaction inflammatoire, notamment dans le traitement de l'arthrose, de l'arthrite rhumatoïde, des tendinites, des crises de goutte, des maladies inflammatoires de l'intestin, des dysménorrhées, des oedèmes post-traumatiques, de la spondylarthrite ankylosante, et dans tous les cas où l'on souhaite lutter contre la douleur et contre la fièvre.
Par ailleurs, on sait qu'après une angioplastie, la dilatation forcée d'une artère par un ballonnet équivaut à un traumatisme pariétal et endothélial (l'endothélium étant le revêtement interne de l'artère), lequel déclenche un mécanisme automatique de réparation cellulaire. Les cellules musculaires lisses, sous-jacentes à l'endothélium, sécrètent divers facteurs de croissance qui ont à ce titre un rôle promoteur essentiel. Le danger vient de l'excès de réaction pariétale dû à une réaction de type inflammatoire, en regard d'une zone elle-même anormale, avec épaississement de la paroi vasculaire, provoquant la reconstitution d'une nouvelle sténose (ou resténose), dû à un excès de cicatrisation. Il en résulte qu'environ 30 % des angioplasties sont resténosées au bout de 6 mois.
On doit alors redilater ou recourir à la chirurgie. Différentes méthodes semblent pouvoir réduire l'incidence des resténoses : l'usage des stems métalliques (ressorts qui maintiennent le vaisseau ouvert et que l'on place après dilatation), la radiothérapie i~ situ, la libération ou l'apport sur le site de substances anti-inflammatoires inhibitrices de la resténose. Cette dernière méthode est justifiée par le fait que le déclenchement de la réaction pariétale est un phénomène qui fait suite sans délai au traumatisme de la dilatation.
L'association d'une purine et d'un AINS (par exemple l'association aspirine-adénosine ou sulindac-adénosine), administrée immédiatement après une angioplastie, peut inhiber ou réduire la resténose.
Comme indiqué ci-dessus, on peut remplacer l'association d'une purine et d'un AINS par un produit unique dans lequel une purine, ou un analogue de purine, est lié par covalence à un AINS, par exemple un produit de formule I tel que décrit ci-après.

L'invention a également pour objet de nouveaux produits comprenant un .
AINS et une purine, liée par covalence audit AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur.
Ces produits sont notamment ceux qui répondent à la formule I
5 (A-)m (X)p (-B)" (I) dans laquelle A est le reste de la molécule d'un AINS, B est le reste d'une purine et X
représente soit une liaison covalente entre A et B, soit un bras espaceur reliant au moins un reste A à au moins un reste B, m est un nombre entier pouvant aller de 1 à
3, n est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, et p représente zéro ou un nombre entier au plus

10 égal au plus grand des nombres m et n. On peut en effet, selon les cas, soit greffer un ou plusieurs restes A et/ou B sur un seul bras espaceur, soit greffer un ou plusieurs groupes A-X- sur un reste B (et alors m = p et n = 1), soit greffer un ou plusieurs groupes -X-B
sur un reste A (et alors n = p et m = 1). Lorsque p = zéro, soit un ou plusieurs restes A
sont liés à un reste B (et n = 1), soit un ou plusieurs restes B sont liés à
un reste A
(et m =1).
Les produits de formule I peuvent être utilisés sous forme de sels, en particulier sous forme de sels de .métaux alcalins tels que des sels de sodium ou de potassium ; ces sels sont par exemple ceux des groupements phosphates, s'ils sont présents, des groupements phénoliques (cas de l'acide salicylique), etc. On peut également utiliser les produits de formule I, le cas échéant, sous forme de sels d'addition (par exemple sous forme de chlorhydrate) lorsque ces produits contiennent un groupement amine.
Les liaisons entre. le bras espaceur et les restes A et B sont des liaisons covalentes. Les groupes chimiques faisant la liaison entre A et B (lorsque p =
zéro), ou . entre A et X ou entre X et B (lorsque p est différent de zéro), sont par exemple des groupes ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.
Dans la formule I, A peut représenter notamment le reste acyle d'un AINS
possédant un groupe carboxylique (PAINS a donc pour formule A-OH) et B peut représenter le reste d'un nucléoside ou nucléotide à base purique relié à X, ou relié à A
(en cas d'absence de bras espaceur), par l'intermédiaire de l'azote d'une amine primaire de la base purique et/ou par l'intermédiaire de l'oxygène d'un groupe hydroxyle dudit

11 nucléoside ou nucléotide à base purique ; par exemple un ou plusieurs groupes A ou A-X-peuvent être reliés à B par l'intermédiaire de l'oxygène de l'alcool primaire dudit nucléoside et/ou par l'intermédiaire de l'oxygène d'au moins un alcool secondaire dudit nucléotide. Dans ces cas, la purine dont dérive B a évidemment pour formule BH.
Dans la formule I, ledit nucléoside ou nucléotide est notamment un ribonucléoside ou ribonucléotide. La purine peut être choisie parmi l'adénosine, la guanosine et l'inosine, ainsi que les 5'-monophosphates, -diphosphates et -triphosphates correspondants.
Les bras espaceurs peuvent être notamment des restes bivalents de composés aliphatiques bi-fonctionnels, (c'est-à-dire des composés ayant à chacune de leurs extrémités des groupes fonctionnels réactifs permettant chacun de former des liaisons covalentes avec A et avec B). Ces composés peuvent être par exemple des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe carboxylique (ou thiocarboxylique)a ou encore des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe hydroxyle.
Dans la formule I, le groupe X (en faisant abstraction de ses groupes fonctionnels d'extrémité) représente notamment un groupe aliphatique divalent . . éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes - O - ou - S -ou par un ou plusieurs groupements hétéroatomiques - NH - ou - CO - NH -.
Les agents espaceurs, c'est-à-dire les composés capables de donner, après réaction avec la purine et PAINS, des produits de formule I dans lesquels A et B sont reliés par des bras espaceurs, sont par exemple des acides alpha-, bêta- ou gamma-amino alcanecarboxyliques, en particulier des acides alpha - aminés naturels tels que la glycine, l'alanine, la valine ou la leucine, ou encore des peptides, notamment des dipeptides ou des tripeptides.
Les agents espaceurs peuvent également être des acides hydroxy-carboxyliques tels que les acides lactique, glycolique, les acides aldoniques (gluconique, mannonique, galactonique, ribonique, arabinonique, xylonique et érythronique) et les lactones ou dilactones correspondantes (par exemple lactide, glycolide, delta-glucolonactone, delta-valéronactone), ou encore les acides aldariques.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents sur le bras espaceur et non impliqués dans la liaison avec un élément A ou B peuvent être utilisés pour greffer d'autres restes A et/ou B de façon à obtenir des composés de formule I pour lesquels m ' WO 02/11735 PCT/FRO1/02580

12 ~:
et/ou n sont supérieurs à 1. C'est le cas par exemple des groupes hydroxyles des hydroxyacides, du second groupe carboxylique des acides aminés diacides carboxyliques, du second groupe amino des aminoacides diaminés, du groupe hydroxyle des acides aminés hydroxylés, etc.
Pour préparer les composés de formule I, on utilise les méthodes classiques de la synthêse organique. Par exemple, pour préparer des amides ou des esters, on peut faire réagir un composé carboxylique (AINS ou agent espaceur) sous la forme d'un halogénure d'acide carboxylique (ou thiocarboxylique), ou sous la forme d'un anhydride mixte, ou sous la forme d'un ester activé, par exemple un ester de p-nitrophényle. On peut .
également activer l'acide à l'aide d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodümide.
Comme les composés de formule I comprennent des restes de nucléosides ou nucléotides, on peut les préparer en utilisant en particulier les méthodes connues dans la chimie des acides nucléiques, décrites par exemple dans l'ouvrage de I~ochetkoc et Budovskü, Organic Chemistry of Nucleic Acids, Plenum Press,.1971 (2 volumes), dont le contenu est incorporé dans la présente description par référence.
Bien entendu, lorsque les composés dont dérivent A, B ou..X de la formule I, comprennent plusieurs fonctions susceptibles de réagir, il convient d'opérer soit en utilisant les réactifs en proportions stoechiométriques (selon le nombre de produits précurseurs de A et/ou de B que l'on veut faire réagir), soit en protégeant temporairement les fonctions réactives dont on ne souhaite pas qu'elles réagissent. On utilise pour cela les méthodes de protection temporaire desdites fonctions réactives. Ces méthodes de protection temporaire sont bien connues, notamment celles qui ont été
développées, lors des recherches concernant la synthèse des peptides. Par exemple, les groupements -NH2 peuvent être protégés par des groupements carbobenzoxy, phtaloyle, t-butoxycarbonyle, trifluoroacétyle, toluènesulfonyle ; les groupements carboxyliques peuvent être protégés sous la forme d'esters benzyliques, d'esters de tétrahydropyranyle ou d'esters de t-butyle ;
les alcools peuvent être protégés sous la forme d'esters (par exemple acétates), sous la forme d'éthers de tétrahydropyranyle, d'éthers benzyliques ou d'éthers de trityle, ou encore sous la forme d'acétals (y compris sous la forme d'acétonides dans le cas des glycols vicinaux). Les réactions de protection et de déprotection éventuelle de divers groupes chimiques sont connues et décrites par exemple dans l'ouvrage Advances in ' WO 02/11735 PCT/FRO1/02580

13 Organic Chemistry, Methods and Results , Vol. 3, Interscience Publishers (1963), pages 159 et suivantes et pages 191 et suivantes, ainsi que dans l'ouvrage de T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication (1991).
Le contenu de ces ouvrages est incorporé à la présente description par référence.
Les réactions de phosphatation ou de déphosphatation de l'alcool primaire des nucléotides ou nucléosides peuvent être mises en oeuvre en utilisant les enzymes naturelles (par exemple phosphatases, phosphokinases).
Parmi les produits de formule I, on citera en particulier ceux qui répondent à
la formule Ia A - B (Ia), dans laquelle A et B sont définis comme précédemment. A représente notamment le reste acyle d'un AINS possédant un groupe carboxylique, la liaison avec B
se faisant par exemple par formation d'un amide ou d'un ester avec une fonction amine ou alcool, respectivement, de la purine dont la formule est BH.
Parmi les produits de formule I ou Ia, on citera notamment les amides et esters formés avec les restes acyle A de l'acide salicylique, de l'acide acétylsalicylique, du diclofénac, de l'ibuprofène, du naproxène ou du sulindac, et avec les restes B
dérivés de l'adénosine ou de l'AMP.
Bien entendu, il est particulièrement intéressant de choisir, parmi les produits de formule I, ceux qui présentent un effet de synergie potentialisatrice par rapport à leurs constituants purine et AINS. De tels produits peuvent être sélectionnés par de simples expériences de routine.
On a remarqué en outre que les produits de formule I ou Ia ont généralement une tolérance gastrique améliorée, par rapport à PAINS dont ils dérivent.
. Les produits de formule I ou Ia sont administrés sous les mêmes formes pharmaceutiques que celles décrites ci-dessus, et à des doses équivalentes, compte tenu des proportions respectives des molécules dérivées de purine et d'AINS dans le produit de formule I ou Ia considéré. Les doses administrées peuvent être déterminées par des expériences de routine, en utilisant les tests connus de recherche d'une activité anti-inflammatoire ou d'une activité anti-agrégante.
Les indications qui précèdent, données pour les produits de formule I ou Ia, s'appliquent également, de façon générale, à tout produit comprenant un AINS
et une

14 purine, liés par covalence, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur.
L'invention faisant l'objet de la présente demande est également définie par les revendications annexées à la présente description.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 : Préparation du produit de~ formule A - NH - Y, dans laquelle A
est le reste acyle de l'acide acétylsalicylique et Y est le reste de l'AMP
amputé de son amine primaire, le groupement NH de la formule représentant le reste de ladite amine primaire de l'AMP.
Il s'agit donc du produit d'amidification de l'AMP par l'acide acétylsalicylique.
Les produits de départ sont l'acide acétylsalicylique (origine : SIGMA) et l'AMP (ou (5'-O-phosphate) adénosine), sel de sodium (origine : SIGMA).
On dissout 0,5 g d'AMP dans 14 ml d'eau à température ambiante. On ajoute 0,17 g de carbonate de potassium (K2C03), et on ajoute 0,25 g de chlorure de 2-acétyl benzoyle, puis 3 ml de dioxane afin de solubiliser ce dernier. On agite le mélange pendant 12 heures à température ambiante, puis on évapore les solvants.
On élimine les chlorures par dialyse, ou on purifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/eau/isopropanol1:1:1.
Le groupement phosphate est salifié par des ions sodium et potassium.
Les spectres RMN du proton et du phosphore 31P sont en accord avec la structure indiquée.
En opérant de façon analogue, mais en remplaçant le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on obtient l'amide correspondant dont les groupements phosphates sont salifiés par des ions sodium.
Exemple 2 : Préparation du produit de formule A - NH - Y, dans laquelle A
est un reste salicylyle, Y représente le reste de l'AMP (amputé de son amine primaire), et le groupement NH de la formule est le reste de ladite amine primaire de l'AMP.
Il s'agit donc du produit d'amidification de l'AMP par l'acide salicylique.
Le produit de départ est le produit de l'exemple 1, que l'on soumet à une désacétylation en milieu basique. On dissout ce produit dans l'eau et ajoute 3 équivalents ' WO 02/11735 PCT/FRO1/02580 de carbonate de potassium K2CO3 à température ambiante. Au bout d'un temps réactionnel de 12 heures à température ambiante, on obtient le produit indiqué
dans le titre de cet exemple.
On purifie le produit désacétylê par chromatographie sur gel de silice, comme 5 à l'exemple 1.
Les fonctions phosphate et phénate de ce produit sont salifiées par des ions sodium et potassium.
En remplaçant le carbonate de potassium par le sodium, on obtient le produit indiqué dans lequel les fonctions phosphate et phénate sont salifiées par des ions sodium.
10 Exemple 3 : Préparation d'un produit de formule A - NH - Y, dans lequel A
représente un groupement salicylyle, Y représente un reste d'adénosine amputé
de son amine primaire, et le groupement NH de la formule représente le reste de ladite amine primaire de l'adénosine.
Il s'agit donc du produit d'amidification de l'adénosine par l'acide salicylique.

15 a) 2', 3' 5', O-triacétate d'adénosine On mélange 5,34 g d'adénosine et 11,4 ml d'anhydride acétique dissous dans ml de pyridine anhydre. On agite pendant 12 heures à température ambiante, puis on évapore les solvants. Le résidu est ensuite repris plusieurs fois à l'éthanol.
On obtient 6,97 g de cristaux blancs.
20 b) N-(2-acétylsalicylyl) 2', 3', 5', 0-triacétate d'adénosine On dissout 2,457 g du produit obtenu en a) dans 26 ml de dichlorométhane et 0,95 ml de triéthylamine, puis on ajoute 0,402 g de chlorure d'acide acétylsalicylique, à
une température de 0°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à
température ambiante puis on agite pendant 12 heures. Le mélange est alors extrait par 25 une solution aqueuse saturée en NaCI, puis la phase organique ainsi traitée est séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé, et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange CH~Ch/MeOH 98:2. On obtient le composé annoncé (1,41 g) sous la forme d'un solide blanc.
c) N-salicylyl adénosine On dissout à température ambiante 0,230 g du composé obtenu en b) dans 10 ml d'un mélange mëthanol/eau 7:3, puis on ajoute 0,232 g de KZCO3. Au bout d'une heure, le mélange est lavé plusieurs fois au dichlorométhane et la phase aqueuse est

16 concentrée. On obtient 0,156 g d'un solide jaune.
Le spectre RMN est en accord avec la structure indiquée.
Etude des effets des AINS seuls et associés à l'adénosine ou l'AMP sur l'a~ré~ation plaquettaire On prélève du sang recueilli sur tampon citrate, chez des rats n'ayant reçu aucun traitement ou chez des humains n'ayant reçu aucun traitement dans les quinze jours précédant le prélèvement. On prépare par centrifugation selon les méthodes connues un plasma riche en plaquettes.
Les mesures sont réalisées grâce à un agrégomètre commercialisé sous la dénomination "Chrono-log" et elles sont traitées et numérisées par un système d'acquisition "MP30 Biopac".
a) Effets de l'AMP et de l'adénosine sur l'agrégation des plaquettes de rat Avec les plaquettes de rat stimulées par l'ADP (20 ~,M), on observe une agrégation rapide et importante (80 %).
Lorsque l'ADP est ajoutée à la même concentration en présence d'AMP
2,5 mM ou 5,0 mM, on n'observe qu'une agrégation partielle (40 % et 20 %, respectivement), suivie d'une désagrégation spontanée. Ainsi, l'action de l'AMP dépend de la dose.
Lorsqu'on remplace l'AMP (5 mM) par l'adénosine (4 mM), on obtient des résultats comparables.
Lorsqu'on stimule les plaquettes de rat par l'ADP (20 ~,M), puis ajoute secondes plus tard l'AMP (10 mM), on observe une désagrégation immédiate.
En conclusion, l'adénosine et l'AMP peuvent inhiber et inverser l'agrégation des plaquettes induite par l'ADP.
25 b) Effets des GINS seuls et associés à l'AMP sur l 'agrégation des plaquettes de rat Si l'on ajoute au plasma du salicylate de sodium (7,5 mM), puis ajoute l'ADP
(20 ~uM), on n'observe pas d'inhibition significative de l'agrégation plaquettaire.
Lorsqu'on ajoute l'ADP (20 p,M) en présence de salicylate de sodium (7,5 mM) et d'AMP (2,5 mM), on n'observe pratiquement plus aucune agrégation 30 plaquettaire.
Ainsi, l'association de l'AMP et du salicylate de sodium présente un effet de synergie potentialisatrice.

' WO 02/11735 PCT/FRO1/02580

17 Des résultats similaires ont été obtenus en remplaçant le salicylate de sodium par l'aspirine (7,5 mM) ou l'indométacine (0,05 mM).
c) Effets de l'association aspirine + AMP sur l'agrégation des plaquettes de rat Les plaquettes sont préparées à partir de sang prélevé chez des rats traités 1 heure auparavant par une injection intraveineuse d'aspirine (2mg/kg) et d'AMP
(1 mg/kg).
On stimule les plaquettes par l'ADP (10 et 20 ~,M).
Avec des doses de 10 et 20 ~uM d'ADP, chez les animaux témoins (n'ayant reçu aucun traitement préalable), on observe une agrégation plaquettaire supérieure à
50 %, 3 minutes après l'addition d'ADP.
Chez les animaux traités préalablement par l'aspirine et l'AMP, on observe une faible agrégation (20 % environ) qui s'inverse au bout de 3 minutes environ.
d) Effets du produit de l'exemple 1 sur l'agrégation des plaquettes de rats On stimule par l'ADP (20 ~M) en présence du produit de l'exemple 1 (0,3 mM).
Avec le plasma non traité préalablement, l'agrégation maximale atteint 55 %
avec une pente initiale de la courbe de 0,99. En présence du produit de l'exemple 1 (ajouté immédiatement avant l'addition d'ADP), l'agrégation maximale est de 39 %, avec une pente initiale de 0,84. 11 résulte des essais effectués que dans ces conditions expérimentales la réduction de l'agrégation est de 30 à 50 %.
Lorsque le produit de l'exemple 1 est ajouté au plasma 25 minutes avant la stimulation par l'ADP, l'agrégation maximale est inférieure à 30 %.
e) Effet du produit de l'exemple 1 sur l'agrégation des plaquettes de rats ;
comparaison avec l'association AMP + aspirine Les plaquettes sont stimulées par l'ADP (20 p,M), soit en présence du produit de l'exemple 1 (0,3 mM), soit en présence d'aspirine (20 mM) + AMP (0,25 mM).
Chez les animaux témoins, la stimulation par l'ADP induit une agrégation plaquettaire à 50 %.
Dans le cas du plasma traité par le produit de l'exemple 1, l'agrégation maximale atteint 30 % puis s'inverse.
Dans le cas du plasma ayant reçu de l'aspirine et de l'AMP, (agrégation atteint 40 % puis s'inverse.
Ces résultats montrent que le produit de l'exemple 1 est plus actif que la

18 simple association de l'aspirine et de l'AMP.
fj Effets du produit de l'exemple 1 sur les plaquettes hurnaines On étudie la réponse des plaquettes humaines stimulées par l'ADP (20 ~,M) en présence du produit de l'exemple 1 (0,5 mM). Chez les témoins, l'ADP
provoque une agrégation plaquettaire maximale atteignant 80 %. Dans le cas de l'addition d'ADP en présence du produit de l'exemple 1, l'agrégation maximale ne dépasse pas 35 %
et commence à s'inverser au bout de 3 à 4 minutes.
Dans le cas où les plaquettes sont stimulées par l'acide arachidonique (20 ~,M), on observe une agrégation de 70 %. Lorsque l'acide arachidonique est ajouté en présence du produit de l'exemple 1 (0,005 mM), l'agrégation des plaquettes est totalement inhibée.
g) Réponse des plaquettes humaines stimulées par le collagène On étudie la réponse de plaquettes humaines stimulées par du collagène (0,19 mg/ml, Biodata). Deux paramètres sont pris en compte : le temps de latence (délai entre la mise en contact des plaquettes avec le collagène et le début de l'agrégation) et l'amplitude maximum d'agrégation.
La réponse au collagène, en terme de réponse maximum, n'est modifiée ni par l'aspirine (0,6 mM), ni par le salicylate de sodium (2 mM), ni par l'AMP (0,6 mM), ni par le produit de l'exemple 1 (0,5 mM), ni par l'association de salicylate de sodium (2 mM) et d'AMP (0,6 mM).
En revanche, à la dose indiquée, le produit de l'exemple 1 double le temps de latence qui suit la mise en contact des plaquettes avec le collagène.
L'association AMP
(0,6 mM) + salicylate de sodium (2 mM) est d'efficacité comparable à celle du produit de l'exemple 1 (0,5 mM). Le salicylate de sodium (2 mM) est sans effet sur le temps de latence. Dans le cas de l'AMP (0,6 mM), le temps de latence est multiplié par 1,5 environ:
Etude de l'effet anti-inflammatoire Le test est effectué sur des souris mâles pesant 20 g. Ce protocole dure 5 jours. Au jour J1, on injecte par voie sous-cutanée dans la partie dorsale 3 cm3 d'air. Les poches d'air obtenues sont regonflées à J2, J3 et J4 avec 1 cm3 d'air. On administre à J3, J4 et à J5, 1 heure avant l'induction de l'inflammation, par gavage gastrique, soit 0,1 ml d'eau (témoins, n = 14), soit de l'aspirine (100 mg/kg, n = 5), soit le produit de l'exemple 1 (100 mg/kg, n = 4), soit le produit de l'exemple 3 (100 mg/l~g, n = 5). On induit

19 l'inflammation par injection de 1 ml d'une suspension à 2 % (poids/volume) de carraghénane en tampon PBS dans la poche d'air. Après 4 heures, les poches sont lavées avec 2 ml de PBS et les exsudats sont recueillis. Des paxties aliquotes sont diluées jusqu'à
1:1 avec une solution à 0,01 % de bleu de méthylène dans un tampon PBS. On effectue alors un comptage des cellules (principalement des neutrophiles) dont l'accumulation est provoquée par l'inflammation.
Les résultats sont résumés dans le Tableau 1. Ils montrent que les produits des exemples 1 et 3 diminuent significativement le nombre de leucocytes accumulés dans l'exsudat inflammatoire, par rapport aux témoins et par rapport à l'aspirine seule.

Produit test Nombre de leucocytes%

(doses en mgJkg/jour)(millions/ml) d'inhibition Tmoins 9,57 0,48 Aspirine 6,40 0,77 33 (100) Produit de l'exemple 4,54 0,55 53 (100) Produit de l'exemple3,80 0,80 60 (100) Etude de la toxicité gastrique Ce test est effectué sur des rats Sprague Dawley (IFFA CREDO, l'Arbresle, France). Les rats sont mis à jéun (mais ont à leur disposition de l'eau de boisson ad libitum) la veille de l'expérimentation. Les rats sont traités par voie sous-cutanée avec de l'indométacine (20 mg/kg) ou par gavage avec 100 mg/kg d'aspirine, ou du produit composé de l'exemple 1, ou du produit de l'exemple 3. Trois heures plus tard, les rats sont sacrifiés par une dose létale de pentobarbital. L'estomac est prélevé, ouvert le long de la grande courbure et rincé à l'eau. La muqueuse gastrique est photographiée et numérisée à
l'aide d'un microordinateur Macintosh G3 équipé d'un logiciel (NIH, USA) et d'une carte vidéo (Scion, USA). L'estomac est fixé au formol tamponné afin d'être traité
par les techniques histologiques classiques pour l'inclusion en paraffine. Les coupes (5~um) sont ensuite colorées à l'hématoxyline-éosine-safran.

Deux observations peuvent être effectuées , macroscopique (après le prélèvement, sous microscope) et histologique.
Les estomacs des rats traités par l'indométacine présentent des ulcérations macroscopiques importantes confirmées par l'étude histologique. Les estomacs des rats 5 traités pax l'aspirine à cette dose, présentent des lésions sous forme de pétéchies ou des micro-ulcérations. Cette étude montre que, comparés à l'aspirine et à
l'indométacine, les produits des exemples 1 et 3 n'induisent pas, dans ce modèle i~c vivo chez le rat, d'altération de la paroi gastrique.

Claims (20)

REVENDICATIONS

1. Utilisation, en association, d'une activité de purine et d'une activité
d'AINS, comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à
combattre l'inflammation et/ou les thromboses.

2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle ledit médicament est destiné à combattre la resténose induite après angioplastie.

3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ladite activité de purine est apportée par l'adénosine, la guanosine, l'inosine ou un nucléotide correspondant.

4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite activité de purine est apportée par l'adénosine ou l'AMP.

5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite activité d'AINS est apportée par un produit anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés d'acides aminoarylcarboxyliques, d'acides arylacétiques, d'acides arylbutyriques, d'acides arylcarboxyliques, d'acides arylpropioniques, d'acide salicylique, les dérivés de pyrazole ou de pyrazolone et les dérivés de thiazinecarboxamides, ainsi que les esters nitriques et les dérivés nitro et nitroso d'AINS.

6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite activité est apportée par l'acide acétylsalicylique, l'acide salicylique, l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le sulindac, le celecoxib, le rofecoxib, la nabumetone, ou leurs sels.

7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit médicament est présenté sous une forme pharmaceutique permettant l'administration, par jour, de 10 à 1000 mg de purine et de 10 à 3000 mg d'AINS.

8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit médicament présente l'une au moins des caractéristiques suivantes - ledit médicament contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage, - ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs, - ledit médicament se présente sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de granulés, de gels, de crèmes, de poudres, de tablettes, de comprimés, d'onguents, de solutions ou suspensions injectables, de poudres lyophilisées, de dispositifs transdermiques, de suppositoires, ou de solutions, éventuellement en flacons pressurisés, pour administration par voie nasale ou pulmonaire.

9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit médicament est un produit dans lequel une ou plusieurs molécules de purine ou d'un analogue de purine sont liées par covalence à une ou plusieurs molécules d'AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur.

10. Utilisation selon la revendication 9, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes:
- ledit médicament résulte de l'amidification d'une fonction amine de la purine, ou de l'estérification d'une ou plusieurs fonctions alcool de la purine, par un AINS
à groupe carboxylique;
- ledit médicament résulte de l'amidification de l'adénosine ou de l'AMP
par un AINS à groupe carboxylique;
- ledit AINS est choisi parmi l'acide acétylsalicylique, l'acide salicylique, le diclofénac, le naproxène; l'ibuprofène, le sulindac et l'acide méfénamique.

11. Utilisation selon la revendication 9 ou 10, dans laquelle ledit produit répond à la formule I:

(A-)m (X)p (-B)n (I) dans laquelle A est le reste de la molécule d'un AINS, B est le reste d'une purine et X
représente soit une liaison covalente entre A et B, soit un bras espaceur reliant au moins un reste A à au moins un reste B, les liaisons entre ledit bras espaceur et lesdits restes A
et B étant des liaisons covalentes, m est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, n est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, et p représente zéro ou un nombre entier au plus égal au plus grand des nombres m et n, ou ledit produit est un sel d'un produit répondant à
la formule I.

12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle les groupes chimiques faisant la liaison entre A et B, ou entre A et X ou entre X et B sont des groupes ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.

13. Utilisation selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle l'AINS est choisi parmi l'aspirine, l'acide salicylique, l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac et le sulindac.

14. Produit dans lequel une ou plusieurs molécules de purine sont liées par une liaison chimique, en particulier par covalence, à une ou plusieurs molécules d'AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur.

15. Produit selon la revendication 14, dans lequel ledit AINS est un AINS à
groupe carboxylique.

16. Produit selon la revendication 14 ou 15, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes:
- la molécule d'AINS est un ester nitrique ou un dérivé nitro ou nitroso d'un AINS;
- ladite purine est choisie parmi l'adénosine et l'AMP.

17. Produit selon l'une quelconque des revendication 14 à 15, dans lequel la liaison covalente est assurée par un groupe ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.

18. Produits selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, de formule générale I:

(A-)m (X)p (-B)n (I) dans laquelle A est le reste de la molécule d'un AINS, B est le reste d'une purine et X
représente soit une liaison covalente entre A et B, soit un bras espaceur reliant au moins un reste A à au moins un reste B les liaisons entre ledit bras espaceur et lesdits restes A
et B étant des liaisons covalentes, m est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, n est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, et p représente zéro ou un nombre entier au plus égal au plus grand des nombres m et n, ou leurs sels.

19. Produit selon la revendication 18, dans lequel la liaison entre A et B, ou entre A et X ou entre X et B, est assurée par un groupe ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.

20. Produit selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, choisi parmi les produits d'amidification ou d'estérification de l'adénosine ou de l'AMP
par l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'acide méfénamique, le diclofénac, le naproxène, l'ibuprofène ou le sulindac, ou les esters nitriques, les dérivés nitro ou nitroso de ces produits.