CA2419042A1 - Medicament destine notamment a combattre les dysfonctions sexuelles - Google Patents

Abstract

Médicament comprenant en association, dans un excipient et/ou un véhicule pharmaceutique, une purine et un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L es AINS potentialisent l'action des purines dans la prévention ou le traitement des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines.

Description

Médicament destiné notamment à combattre les dysfonctions sexuelles L'invention concerne un médicament destiné notamment à prévenir ou traiter les dysfonctions sexuelles de l'homme ou de la femme. L'invention concerne en particulier l'obtention d'un médicament capable de combattre les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains. Un tel médicament contient, en association, une purine et un agent anti-inflammatoire non stéroïdien.
On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépendance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, libèrent certains médiateurs favorisant la dilatation des artères de la verge, ce qui entraîne une accumulation de sang dans le corps caverneux. Ce dernier grossit, tandis que l'augmentation de sa pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, la noradrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos.
Chez la femme, l'excitation sexuelle se traduit notamment par la vasodilatation des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux. Cette vasodilatation entraîne en particulier un gonflement et une réponse érectile du clitoris, ainsi qu'une vasocongestion de la paroi vaginale avec exsudation de fluides vaginaux.
Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes (entre 10 et 50 %
selon les populations étudiées et selon les tranches d'âge) souffre.de dysfonctions érectiles permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe aussi une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène ; voir par exemple Feldman H.A. et al., J. Urol. 151 ; 54-61 (1994).
Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle,

2 et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois durablement, même sans cause organique décelable. Les troubles les plus fréquemment constatés incluent l'absence de désir sexuel même après stimulation, la difficulté d'obtenir un orgasme, la faible intensité du plaisir sexuel et la diminution de la lubrification vaginale naturelle ou même son absence. Ces troubles ont souvent pour conséquence le manque d'intérêt pour l'activité, sexuelle. Ce sont ces troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle que l'on appelle, dans la présente demande, "dysfonctions sexuelles féminines". Selon certaines estimations, la fréquence des dysfonctions sexuelles temporaires ou chroniques, chez la femme, serait équivalente à celle des dysfonctions érectiles chez l'homme ; voir par exemple Laumann E.O., J. A.
M. A. 281 537-544 (1999).
Il est donc souhaitable de disposer de traitements permettant de réduire la gravité et/ou la durée de ces troubles; ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité
d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les sujets, hommes ou femmes, qui présentent de tels troubles, ou qui en redoutent la survenue.
La physiologie de l'érection, et plus généralement le phénomène de turgescence des corps érectiles (verge, clitoris), est un phénomêne complexe qui associe des médiateurs neuronaux et vasculaires. L'érection est maintenue par la relaxation des artères afférentes au corps caverneux et des muscles lisses de ce corps caverneux.
Parmi les molécules induisant une relaxation, on trouve le monoxyde d'azote (N0) libéré par l'endothélium vasculaire et par les fibres nerveuses de type NANC (non adrénergique non cholinergique).
Il a été établi que le monoxyde d'azote stimule la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (ou GMPc) qui est l'agent effectif de la relaxation musculaire des artères. On sait aussi que le monoxyde d'azote est le principal neurotransmetteur physiologique mis en jeu par les neurones périphériques non adrénergiques et non cholinergiques innervant le corps caverneux et ses artères, et que sa libération au niveau de la synapse effectrice est un facteur important dans l'induction de l'érection ; voir notamment BIJRNETT et al., Science 257:401-403 (1992), et FAJFER et al., New Ehgl. J.
Med. 326:90-94 (1992).
On sait que les prostaglandines ont un effet régulateur sur le tonus du muscle caverneux, soit en induisant une vasolidatation (prostaglandine I2, prostaglandine E2), soit

3 en provoquant une vasoconstriction (prostaglandine F2alpha).
En outre, les purines jouent également un rôle important dans le contrôle vasculaire de l'érection. Elles interviennent notamment par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques. Il a été montré chez le lapin que les purines sont capables d'induire une relaxation du corps caverneux ; voir WU H-Y et al. Int. J. Impotence Res. 5, (1993). Il a également été montré que l'injection intraveineuse d'adénosine triphosphate induit l'érection chez le chien ; voir TAKAHASHI Y. et al. Int. J. Impotence Res. 4, 27-34 (1992).
Les auteurs de la présente invention ont tenté de rechercher si d'autres médiateurs avaient un effet régulateur sur l'action des purines.
Le modèle in vitro utilisé a été celui du corps caverneux de lapin isolê en chambres d'organes. Une bonne analogie de réponse a été montrée avec le corps caverneux humain. C'est en effet chez le lapin qu'on a constaté les meilleures corrélations avec les résultats obtenus chez l'homme ; voir par exemple Bush P.A., Aronson WJ, Buga GM, Rajfer J., Ignarro LJ J. Urol. 147-6) ; 1650-1655 (1992) ; Knispel HH., Goessel C, Bechman R, Urol. Res 20(4) ; 253-257 (1992) ; Hohnquist F, Hedlund H, Andersson KE, J. Physiol. (London) 449 ; 295-311 (1992) ; et Cellek S., Moncada S- Proc Natl Acad Sci USA, 94(15) ; 8226-8231 (1997).
Dans ce modèle, l'action relaxante des purines a été étudiée, soit avec les purines seules, soit avec un inhibiteur de la synthèse de NO (N-omega-nitro-L-arginine, ou L-NNA), afin d'étudier si la régulation par les purines de la production de NO
est une composante de l'effet relaxant des purines.
Ces études ont montré que la présence d'un inhibiteur de la synthèse de NO
diminue faiblement, d'environ 15 % seulement, les effets observés avec la purine seule.
De façon analogue, on a recherché si la présence d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines (inhibiteur de la cyclooxygénase) modifie les effets de la purine. Si l'action de la purine était explicable en partie par un effet indirect via les prostaglandines, on devait s'attendre à une diminution de l'effet de la purine en présence de l'inhibiteur de la cyclooxygénase.
Or, les auteurs de l'invention ont constaté qu'au contraire, et de façon surprenante, les inhibiteurs de la cyclooxygénase potentialisent fortement l'effet relaxant de la purine et diminuent l'effet vasoconstricteur des catécholamines. Cette découverte est

4 d'autant plus surprenante que l'inhibiteur de cyclooxygénase seul n'a aucun effet relaxant sur le muscle lisse au repos.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) possèdent en commun diverses propriétés, et notamment une activité d'inhibition de la cyclo-oxygénase.
C'est avec un anti-inflammatoire non stéroïdien bien connu, l'aspirine, que l'étude indiquée ci-dessus a d'abord été effectuée. Les résultats ont été confirmés avec d'autres AINS, notamment l'acide salicylique, l'acide mêfénamique et l'indométacine.
Ainsi l'association d'une activité de purine et d'une activité d'agent anti-inflammatoire non stéroïdien permet d'obtenir des résultats favorables dans la prévention et le traitement des troubles de la réponse physiologique et anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains (homme ou femme), et donc de combattre lesdits troubles, grâce à un effet de synergie.
L'invention a donc pour objet un médicament associant une activité de purine et une activité d'AINS, et comprenant en outre, un excipient ou véhicule pharmaceutique.
Le médicament de l'invention contient généralement au moins une purine et au moins un AINS.
Dans la présente demande, on entend par "purine" les bases puriques, notamment l'adénine, les nucléosides à base purique et notamment l'adénosine ainsi que les phosphates correspondants, notamment l'AMP, l'ADP et l'ATP, ou encore la guanine, la guanosine, le GMP, le GDP, le GTP et leurs dérivés, notamment leurs sels acceptables en pharmacie (par exemple chlorhydrate d'adénine ou d'adénosine, ou sels de sodium d'adénosine-phosphates). Plus généralement, on entend également par "purine"
toute substance capable d'agir sur les récepteurs puriniques (récepteurs P1 sensibles à l'AMP et à
l'adénosine, ou récepteurs P2, sensibles à l'ADP et à l'ATP). De telles substances sont connues ou peuvent être recherchées selon des méthodes connues. Une activité
de purine est une activité obtenue par la présence d'une purine telle qu'elle vient d'être définie.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou AINS, constituent une classe connue d'anti-inflammatoires ; voir par exemple THE MERCK INDEX, 12e édition, dont le contenu concernant les AINS (y compris les données et les références) est incorporé
dans la présente description par référence. Les AINS ont plusieurs propriétés en commun, et en premier lieu une activité d'inhibition de la cyclooxygénase qui leur donne la capacité
d'inhiber la synthèse des prostaglandines. Les AINS ont d'autres propriétés en commun, et

5 PCT/FRO1/02579 notamment le découplage de la phosphorylation oxydative, des modifications des mouvements intracellulaires des ions calcium, l'activation de la synthèse de la NO synthase inductible, l'action sur les facteurs nucléaires kappa, etc. Il est possible que l'une de ces propriétés soit à l'origine de l'effet potentialisateur des AINS sur les purines, mais il est 5 également possible que d'autres propriétés, connues ou inconnues, soient impliquées. Une activité d'AINS est une activité obtenue par la présence d'un produit ayant au moins l'une des propriétés communes aux AINS.
Parmi les AINS utilisables, on citera notamment - les dérivés salicyliques tels que l'acide acétylsalicylique (aspirine), le salicylate de méthyle, l'acide salicylique, le 2-acétoxybenzoate de 2-(2-nitroxy) -butyle et le 2-acétoxybenzoate de 2(2-nitroxyméthyl) phényle ;
- les dérivés pyrazoliques tels que la phénylbutazone, la tolmétine, l'antipyrine, la noramidopyrine, la dipyrone, l'oxyphenbutazone, l'azapropazone, la bumadizone, la clofézone, la kébuzone, la mofébutazone, la proxifézone, la pyrazinophénazone, la suxibuzone ;
- les dérivés de l'acide anthranilique (encore appelés fénamates) tels que l'acide méfénamique, l'acide flufénamique, l'acide niflumique, l'acide tolfénamique, l'acide méclofénamique, l'acide étofénamique ;
- les dérivés de l'acide propionique, tels que : l'ibuprofène, le kétoprofène, le , maproxen, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'acide tiaprofénique, le naproxène ;
- les dérivés phénothiaziniques tels que l'acide méthiazinique ou l'acide protizinique ;
- d'autres dérivés d'acides organiques tels que l'acide bucloxique, le diclofénac ou le piroxicam ;
- les dérivés indoliques tels que l'indométacine ou le sulindac ;
- les AINS inhibant sélectivement ou préférentiellement la cyclooxygénase-2 (ou Cox-2) tels que le rofecoxib, le celecoxib ou la nabumetone ;
- ainsi que les donneurs de monoxyde d'azote dérivés des AINS, notamment les esters nitriques et les dérivés nitro et nitroso d'AINS tels que ceux qui sont décrits dans les brevets et demandes de brevet EP 0 670 825, US 5 700 947, WO 95J30641, US 5 703 073, US 6 043 232 et US 6 043 233, dont le contenu est incorporé dans la présente description par référence.

6 On peut bien entendu utiliser tous autres AINS (ayant la capacité de potentialiser l'action des purines) tels que les AINS décrits dans THE MERCK
INDEX, 12e édition.
Dans la présente demande, de façon générale, on appelle "dérivés" tous produits qui sont obtenus par la modification d'une fonction chimique ou d'un atome ou groupe d'atomes d'un produit actif, et qui ont une activité physiologique de même type que le produit actif. A titre d'exemples, les dérivés de produits actifs ayant des fonctions acides peuvent être notamment les sels (par exemple sels de sodium ou sels d'autres métaux alcalins, ou sels d'amines tels que sels de pipérazine ou de lysine), ou les esters formés par lesdits acides avec des alcools, ou les amides formés par ces acides avec des amines ; les dérivés de produits actifs ayant des fonctions amines sont notamment les amides et les sels d'addition formés par ces amines avec des acides ; les dérivés de produits actifs ayant des fonctions alcools sont notamment les esters formés par lesdits alcools avec des acides.
Pour étudier les effets des agents destinés à combattre les troubles de la réponse physiologique et anatomique à la stimulation sexuelle chez l'homme et chez la femme, on peut utiliser des méthodes connues décrites dans la littérature, par exemple celles décrites par Boolell M. et al., Intern. Journal of impotence Research 8 ; 47-52 (1996) et par Goldstein L, New England J. of Medicine 338 ; 20, 1397-1404 (1998), ou encore les techniques en chambre d'organe qui sont mentionnées dans la suite de Ia présente description.
On utilise le médicament de l'invention de façon à administrer à la personne traitée des doses efficaces qui peuvent être déterminées par de simples expériences de routine, en utilisant par exemple les tests qui viennent d'être mentionnés. Il convient d'ailleurs de remarquer que les doses actives de plusieurs purines sont connues. Il est en outre facile de déterminer les doses efficaces à l'aide de tels tests. Les doses d'AINS
peuvent être facilement déterminées par des tests de routine, y compris des tests tels que ceux décrits ci-après, sur organe isolé de lapin.
L'invention a donc pour objet l'utilisation en association d'une activité de purine et d'une activité d'AINS, dans la préparation d'un médicament destiné à
combattre les dysfonctions sexuelles masculines ou féminines, y compris les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle, et en particulier à
prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles non organiques. Ce médicament peut être administré, à

7 titre curatif ou préventif, à des sujets qui en ont besoin, c'est-à-dire aux personnes ayant éprouvé ou redoutant de tels troubles.
Les ingrédients actifs d'un médicament obtenu conformément à l'invention peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage.
Mais pour faciliter l'administration simultanêe des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer Ie médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant Ies deux ingrédients actifs, ainsi éventuellement qu'un excipient pharmaceutique approprié.
Bien entendu, un composé ayant à la fois une activité de purine et une activité
d'AINS doit être considêré comme constituant à lui seul une combinaison ayant les deux types d'activités, et peut donc être utilisé conformément à l'invention comme ingrédient actif unique. Par exemple, une purine et un AINS peuvent être combinés en établissant une liaison chimique entre les deux molécules. On peut notamment arnidifier une fonction amine de la base purique avec un groupement acide présent dans un AINS tel que par exemple l'acide acétylsalicylique ou l'acide méfénamique. On peut obtenir ainsi un produit d'amidification qui possède à la fois une activité de purine et une activité
d'AINS.
On peut donc remplacer l'association d'une purine et d'un AINS par un pxoduit unique dans lequel une purine, ou un analogue de purine, est lié par covalence à un AINS, éventuellement par l'intermédiaire d'au moins un bras espaceur.
Ces produits sont notamment ceux qui répondent à la formule I
(A ~m (X)p (-B)n dans laquelle A est le reste de la molécule d'un AINS, B est le reste d'une purine et X
représente soit une liaison covalence entre A et B, soit un bras espaceur reliant au moins un reste A à au moins un reste B, m est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, n est un nombre entier pouvant aller de 1 à 3, et p représente zéro ou un nombre entier au plus égal au plus grand des nombres m et n. On peut en effet, selon les cas, soit greffer un ou plusieurs restes A et/ou B sur un seul bras espaceur, soit greffer un ou plusieurs groupes A-X- sur un reste B (et alors m = p et n = 1), soit greffer un ou plusieurs groupes -X-B sur un reste A (et alors n = p et m = 1). Lorsque p = zéro, soit un ou plusieurs restes A sont liés à
un reste B (et n = 1), soit un ou plusieurs restes B sont liés à un reste A
(et m = 1).
Les produits de formule I peuvent être utilisés sous forme de sels, en particulier

8 sous forme de sels de métaux alcalins tels que des sels de sodium ou de potassium ; ces sels sont par exemple ceux des groupements phosphates, s'ils sont présents, des groupements phénoliques (cas de l'acide salicylique), etc. On peut également utiliser les produits de formule I, le cas échéant, sous forme de sels d'addition (par exemple sous forme de chlorhydrate) lorsque ces produits contiennent un groupement amine.
Les liaisons entre le bras espaceur et les restes A et B sont des liaisons covalentes. Les groupes chimiques faisant la liaison entre A et B (lorsque p =
zéro), ou entre A et X ou entre X et B (lorsque p est différent de zéro), sont par exemple des groupes ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.
Dans la formule I, A peut représenter notamment le reste acyle d'un AINS
possédant un groupe carboxylique (PAINS a donc pour formule A-OH) et B peut représenter le reste d'un nucléoside ou nucléotide à base purique relié à X, ou relié à A (en cas d'absence de bras espaceur), par l'intermédiaire de l'azote d'une amine primaire de la base purique et/ou par 1-'intermédiaire de l'oxygène d'un groupe hydroxyle dudit nucléoside ou nucléotide à base purique ; par exemple un ou plusieurs groupes A ou A-X-peuvent être reliés à B par l'intermédiaire de l'oxygène de l'alcool primaire dudit nucléoside et/ou par l'intermédiaire de l'oxygène d'au moins un alcool secondaire dudit nucléotide. Dans ces cas, la purine dont dérive B a évidemment pour formule BH.
Dans la formule I, ledit nucléoside ou nucléotide est notamment un ribonucléoside ou ribonucléotide. La purine peut être choisie parmi l'adénosine, la guanosine et l'inosine, ainsi que les 5'-monophosphates, -diphosphates et -triphosphates correspondants.
Les bras espaceurs peuvent être notamment des restes bivalents de composés aliphatiques bi-fonctionnels, (c'est-à-dire des composés ayant à chacune de leurs extrémités des groupes fonctionnels réactifs permettant chacun de former des liaisons covalentes avec A et avec B). Ces composés peuvent être par exemple des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe carboxylique (ou thiocarboxylique), ou encore des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe hydroxyle.
Dans la formule I, le groupe X (en faisant abstraction de ses groupes fonctionnels d'extrémité) représente notamment un groupe aliphatique divalent éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatornes - O - ou - S - ou par un ou plusieurs groupements hétéroatomiques - NH - ou - CO - NH -.

9 Les agents espaceurs, c'est-à-dire les composés capables de donner, après réaction avec la purine et PAINS, des produits de formule I dans lesquels A et B sont reliés par des bras espaceurs, sont par exemple des acides alpha-, bêta- ou gamma-amino alcanecarboxyliques, en particulier des acides alpha - aminés naturels tels que la glycine, l'alanine, la valine ou la leucine, ou encore des peptides, notamment des dipeptides ou des tripeptides.
Les agents espaceurs peuvent également être des acides hydroxy-carboxyliques tels que les acides lactique, glycolique, les acides aldoniques (gluconique, mannonique, galactonique, ribonique, arabinonique, xylonique et érythronique) et les lactones ou dilactones correspondantes (par exemple lactide, glycolide, delta-glucolonactone, delta-valéronactone), ou encore les acides aldariques.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents sur le bras espaceur et non impliqués dans la liaison avec un élément A ou B peuvent être utilisés pour greffer d'autres restes A et/ou B de façon à obtenir des composés de formule I pour lesquels m et/ou n sont supérieurs à 1. C'est le cas par exemple des groupes hydroxyles des hydroxyacides, du second groupe carboxylique des acides aminés diacides carboxyliques, du second groupe amino des aminoacides diaminés, du groupe hydroxyle des acides aminés hydroxylés, etc.
Pour préparer les composés de formule I, on utilise les méthodes classiques de la synthèse organique. Par exemple, pour préparer des amides ou des esters, on peut faire réagir un composê carboxylique (AINS ou agent espaceur) sous la forme d'un halogénure d'acide carboxylique (ou thiocarboxylique), ou sous la forme d'un anhydride mixte, ou sous la forme d'un ester activé, par exemple un ester de p-nitrophényle. On peut également activer l'acide à l'aide d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodümide.
Comme les composés de formule I comprennent des restes de nucléosides ou nucléotides, on peut les préparer en utilisant en particulier les méthodes connues dans la chimie des acides nucléiques, décrites par exemple dans l'ouvrage de Kochetkoc et Budovskü, Organic Chemistry of Nucleic Acids, Plenum Press, 1971 (2 volumes), dont le contenu est incorporé dans la présente description par référence.
Bien entendu, lorsque les composés dont dérivent A, B ou X de la formule I, comprennent plusieurs fonctions susceptibles de réagir, il convient d'opérer soit en utilisant les réactifs en proportions stoechiométriques (selon le nombre de produits précurseurs de A
et/ou de B que l'on veut faire réagir), soit en protégeant temporairement les fonctions réactives dont on ne souhaite pas qu'elles réagissent. On utilise pour cela les méthodes de protection temporaire desdites fonctions réactives. Ces méthodes de protection temporaire sont bien connues, notamment celles qui ont été développées lors des recherches concernant la synthèse des peptides. Par exemple, les groupements -NH2 peuvent être 5 protégés par des groupements carbobenzoxy, phtaloyle, t-butoxycarbonyle, trifluoroacétyle, toluènesulfonyle ; les groupements carboxyliques peuvent être protégés sous Ia forme d'esters benzyliques, d'esters de tétrahydropyranyle ou d'esters de t-butyle ;
les alcools peuvent être protégés sous la forme d'esters (par exemple acétates), sous la forme d'éthers de tétrahydropyranyle, d'éthers benzyliques ou d'éthers de trityle, ou encore

10 sous la forme d'acétals (y compris sous la forme d'acétonides dans le cas des glycols vicinaux). Les réactions de protection et de déprotection éventuelle de divers groupes chimiques sont connues et décrites par exemple dans l'ouvrage Advances in Organic Chemistry, Methods and Results , Vol. 3, Interscience Publishers (1963), pages 159 et suivantes et pages 191 et suivantes, ainsi que dans l'ouvrage de T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication (1991). Le contenu de ces ouvrages est incorporé à la présente description par référence.
Les réactions de phosphatation ou de déphosphatation de l'alcool primaire des nucléotides ou nucléosides peuvent être mises en oeuvre en utilisant les enzymes naturelles (par exemple phosphatases, phosphokinases).
Parmi les produits de formule I, on citera en particulier ceux qui répondent à
la formule Ia A - B (Ia), dans laquelle A et B sont définis comme précédemment. A représente notamment le reste acyle d'un AINS possédant un groupe carboxylique, la liaison avec B
se faisant par exemple par formation d'un amide ou d'un ester avec une fonction amine ou alcool, respectivement, de la purine dont la formule est BH.
Parmi les produits de formule I ou Ia, on citera notamment les amides et esters formés avec les restes acyle A de l'acide salicylique, de l'acide acétylsalicylique, du diclofénac, de l'ibuprofène, du naproxène ou du sulindac, et avec les restes B
dérivés de l'adénosine ou de l'AMP.
Bien entendu, il est particulièrement intéressant de choisir, parmi les produits de formule I, ceux qui présentent un effet de synergie potentialisatrice par rapport à leurs

11 constituants purine et AINS. De tels produits peuvent être sélectionnés par de simples expériences de routine.
On a remarqué en outre que les produits de formule I ou Ia ont généralement une tolérance gastrique améliorée, par rapport à PAINS dont ils dérivent.
Parmi les produits de formule I, on citera notamment le produit d'amidification de l'AMP par l'acide salicylique ou l'acide acétylsalicylique, et le produit d'amidification de l'adénosine par l'acide salicylique.
Le médicament obtenu conformément à l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, vaginale, rectale ou transdermique, ou encore par injection intracaverneuse.
A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie nasale (par exemple des solutions à administrer sous forme de gouttes ou de pulvérisations), par voie pulmonaire (solutions en flacon pressurisé pour aérosols), par voie rectale (suppositoires), par voie cutanée (par exemple onguents ou dispositifs transdermiques, encore appelés timbres ou patches), ou par voie transmuqueuse comme par exemple par voie sublinguale (solutions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal) ou par voie vaginale (notamment crèmes ou ovules gynécologiques), ou encore par voie intracaverneuse (suspensions ou solutions injectables).
Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés.
Le médicament de l'invention permet d'obtenir des résultats favorables chez des hommes souffrant de dysfonetions érectiles passagères, et aussi chez des sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques. Chez les femmes, des améliorations peuvent être constatées notamment pour l'un au moins des troubles suivants : perte ou diminution du désir sexuel, absence d'orgasme ou difficulté à obtenir un orgasme, sécheresse vaginale, diminution de l'intensité du plaisir sexuel, etc.
Le médicament obtenu conformément à l'invention peut être utilisé soit sur de longues périodes dans les cas de dysfonctions érectiles chroniques (par exemple cures de plusieurs semaines, plusieurs fois par an), soit en cures épisodiques dans le traitement des dysfonctions érectiles temporaires et/ou récentes, soit encore de façon ponctuelle.

12 Un tel médicament peut être préparé par exemple sous une forme pharmaceutique permettant l'administration de 50 à 1000 mg d'AMP en une ou deux prises, ou une dose équivalente d'une autre purine, et permettant en outre l'administration d'une dose suffisante d'AINS, par exemple une dose de 50 à 500 mg par jour d'aspirine, en une ou deux prises, ou une dose équivalente d'un autre AINS.
A titre d'exemple, on peut administrer une dose de 50 à 1000 mg d'AMP et de 50 à 500 mg par jour d'aspirine, chez l'adulte, pour un traitement devant durer de 2 à 4 semaines. Dans le cas d'une utilisation ponctuelle, on peut administrer, par exemple par voie orale ou sublinguale, de 200 à 1000 mg d'AMP, et de 100 à 300 mg d'aspirine en une seule prise, environ 30 minutes à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé.
On peut remplacer l'AMP notamment par des quantités équivalentes d'ATP.
Si on souhaite substituer une autre purine à l'AMP et/ou un autre AINS à
l'aspirine, on peut facilement adapter les gammes de doses mentionnées ci-dessus en remplaçant une dose donnée d'AMP par une dose équivalente d'une autre purine et/ou en remplaçant une dose donnée d'aspirine par une dose équivalente d'un autre AINS. Une dose de purine équivalente à une dose d'AMP donnée est par exemple une dose de purine capable d'induire une relaxation des muscles lisses de corps caverneux (préalablement contractés à la phényléphrine), isolés de lapins, en chambre d'organe, cette relaxation étant comparable à celle obtenue avec ladite dose donnée d'AMP, dans un test utilisant les techniques connues décrites notamment par HOLMQUIST et al., J. Urol. 144, 146-(1990) ; BRODERICK et al., Neuro. Urol. Urodyn 10,507-515 (1991) ; BUSH et al., 147, 1650-55 (1992) ; HSI Yang Yu. Int J. Impot. Res. 5, 161-167 (1993) ;
SAENZ DE
TEJADA et al., J. Pharmacol. Exp. Treat 290(1), 1-8 (1999). Une dose d'AINS
équivalente à une dose donnée d'aspirine est par exemple une dose qui, en association avec une purine, est capable d'induire une relaxation des muscles lisses de corps caverneux qui est comparable à la relaxation obtenue avec ladite dose d'aspirine associée à la même purine, dans un test utilisant l'une des techniques qui viennent d'être mentionnées.
L'invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines, dans laquelle on administre un médicament tel que défini ci-dessus.
L'invention concerne aussi une méthode non thérapeutique pour augmenter le désir sexuel et/ou les capacités sexuelles et/ou favoriser l'activité sexuelle et/ou améliorer

13 l'intensité , du plaisir sexuel et/ou favoriser l'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les personnes qui le souhaitent, bien que ne souffrant pas de dysfonctions sexuelles telles que définies ci-dessus. Cette méthode comprend le fait d'administrer à de telles personnes une purine et un AINS (ou une composition associant une activité de purine et une activité d'AINS), notamment l'AMP et l'aspirine, par exemple entre deux heures et une demi-heure avant une activité sexuelle envisagée. Les doses administrées peuvent être choisies dans les gammes de doses indiquées ci-dessus.
L'exemple suivant illustre l'invention.
EXEMPLE : Sachet de poudre pour suspensions buvables On prépare des sachets de poudre contenant - AMP : 400 mg - Aspirine : 250 mg - Excipient aromatisé : 500 mg On peut remplacer l'AMP par une quantité équivalente d'ATP, et remplacer l'aspirine par une dose équivalente d'acide méfénamique, d'acide salicylique, de diclofénac, d'ibuprofène, de naproxène, de sulindac ou d'indométacine.
On préconise d'ingérer chaque jour le contenu d'un sachet, après mise en suspension dans l'eau. On peut en outre ingérer le contenu d'un sachet supplémentaire 30 minutes à 2 heures avant une activité sexuelle envisagée.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Cette étude a été réalisée i~ vitro sur muscles lisses de corps caverneux de lapins mâles et femelles. La technique est celle des chambres d'organes.
L'objectif de cette étude est la recherche d'un effet des purines (AMP et ATP) sur la relaxation du corps caverneux après une précontraction à la phényléphrine et la recherche d'une éventuelle modification de cet effet des purines par l'aspirine. L'étude a été
faite chez le lapin mâle et femelle.
Dans ce test expérimental, fAMP induit une relaxation importante du muscle lisse du corps caverneux de lapin mâle puisque l'on atteint 70 % à 10-3M.
L'aspirine à 10-3M potentialise cet effet de l'AMP puisque l'on arrive, grâce à l'association, à 92 % de relaxation. Cet effet de potentialisation n'est pas explicable par l'addition de la réponse à
l'AMP et de la réponse à l'aspirine, puisque cette dernière n'a pas d'effet vasoactif en soi sur ce modèle.

14 L'aspirine potentialise également l'effet de l'ATP, sur le même test, chez le lapin mâle, mais l'effet de l'ATP a été trouvé plus faible que celui de l'AMP
(35 % de relaxation avec ATP 10-3M, atteignant 57 % en présence d'aspirine 10-3M).
En ce qui concerne les lapins femelles, l'AMP (10-3M) induit une relaxation de 20 %, atteignant 36 % en présence d'aspirine. L'ATP (10-3M) semble provoquer une relaxation un peu plus importante, de 31 %, atteignant 50 % en présence d'aspirine.
Dans tous les cas, l'aspirine amplifie la réponse relaxante des purines étudiées (AMP ou ATP). Cette amplification est d'un facteur allant de 1,5 à 2.
Des effets potentialisateurs analogues ont été observés en remplaçant l'aspirine par l'acide méfénamique, par l'acide salicylique et par l'indométacine.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Médicament associant une activité de purine et une activité d'AINS, et contenant en outre un excipient et/ou un véhicule pharmaceutique.

2. Médicament selon la revendication 1, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes :
- il comprend en association au moins une purine et au moins un AINS ;
- la purine est choisie parmi l'adénine, l'adénosine, la guanine, la guanosine, l'AMP, l'ADP, l'ATP, le GMP, le GDP et le GTP ;
- l'AINS est choisi parmi les anti-inflammatoires suivants : dérivés de l'acide salicylique, dérivés pyrazoliques, dérivés de l'acide anthranilique, dérivés de l'acide propionique, dérivés phénothiaziniques et dérivés indoliques et autres dérivés d'acides organiques tels que l'acide bucloxique, le diclofénac ou le piroxicam ;
- ledit médicament contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage ;
- ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs ;
- ledit médicament se présente sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de granulés, de gels, de crèmes, de poudres, de tablettes, de comprimés, d'onguents, de dispositifs transdermiques, d'ovules gynécologiques;
de suppositoires, ou de solutions, éventuellement en flacons pressurisés, pour administration par voie nasale ou pulmonaire, ou de solutions ou suspensions injectables par voie intracaverneuse.

3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, dans lequel ladite purine est choisie parmi l'adénosine, l'AMP, l'ADP et l'ATP.

4. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite purine est l'AMP ou l'ATP.

5. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 50 à 1000 mg de purine, en une ou deux prises.

6. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous une forme pharmaceutique permettant l'administration de 50 à 500 mg d'aspirine, en une ou deux prises, ou d'une dose équivalente d'un autre AINS.

7. Utilisation, en association, d'une activité de purine et d'une activité
d'AINS dans la préparation d'un médicament destiné à combattre les dysfonctions sexuelles masculines ou féminines.

8. Utilisation selon la revendication 7, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes - la composition contient au moins une purine et au mains un AINS ;
- la purine est choisie parmi l'adénine, l'adénosine, l'AMP, l'ADP, l'ATP, la guanine, la guanosine, le GMP, le GDP et le GTP, ou leurs dérivés ;
- ladite purine est l'AMP ou l'ATP ;
- la purine est administrée à une dose équivalente à une dose de 50 à
1000 mg d'AMP, en une ou deux prises quotidiennes ;
- l'AINS est choisi parmi les anti-inflammatoires suivants : dérivés de l'acide salicylique, dérivés pyrazoliques, dérivés de l'acide anthranilique, dérivés de l'acide propionique, dérivés phénothiaziniques et dérivés indoliques ;
- l'AINS est administré à une dose équivalente à une dose de 50 à 500 mg d'aspirine, en une ou deux prises quotidiennes.

9. Méthode non thérapeutique pour augmenter le désir sexuel et/ou favoriser l'activité sexuelle et/ou augmenter les capacités sexuelle et/ou favoriser l'activité
sexuelle et/ou améliorer l'intensité du plaisir sexuel et/ou favoriser l'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez des personnes ne souffrant pas de dysfonctions sexuelles, dans laquelle on administre auxdites personnes, une composition associant une activité de purine et une activité d'AINS.

10. Méthode selon la revendication 9, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes:
- la composition contient au moins une purine et au moins un AINS ;
- la purine est choisie parmi l'adénine, l'adénosine, l'AMP, l'ADP, l'ATP, la guanine, la guanosine, le GMP, le GDP et le GTP, ou leurs dérivés ;
- ladite purine est l'AMP ou l'ATP ;
- la purine est administrée à une dose équivalente à une dose de 50 à 1000 mg d'AMP, en une ou deux prises quotidiennes ;

- l'AINS est choisi parmi les anti-inflammatoires suivants : dérivés de l'acide salicylique, dérivés pyrazoliques, dérivés de l'acide anthranilique, dérivés de l'acide propionique, dérivés phénothiaziniques et dérivés indoliques ;
- l'AINS est administré à une dose équivalente à une dose de 50 à 500 mg d'aspirine, en une ou deux prises quotidiennes.