KR20080068145A - 항문직장 장애의 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 NO 공여체, PDE 저해제, 수퍼옥시드(O₂ ^-) 스캐빈저, β-아드레날린성 작동제, cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, α₁-아드레날린성 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, 에스트로겐, ATP-감응성 K⁺ 채널 활성화제 및 평활근 이완제의 특정 조합이 사용된, 내치 항문 괄약근 긴장 항진등의 항문직장 장애 치료용 조성물 및 방법을 제공한다.

L형 Ca2+ 채널 차단제, 내치 항문 괄약근 긴장 항진.

Description

항문직장 장애의 치료 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ANORECTAL DISORDERS}

관련 출원에 대한 언급

본 출원은 35 U.S.C. 119(e) 하에 2000년 7월 31일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/222.267호의 우선권 주장 출원이다. 또한, 이 출원은 1999년 12월 13일 출원된 미국 특허 출원 제09/460,306호 및 2000년 6월 14일 출원된 미국 특허 출원 제09/595,390호의 우선권을 주장하는 일부 계속 출원이며, 상기 두 출원은 모두 1998년 12월 14일 출원된 미국 가출원 제60/112,325호, 1999년 6월 17일 출원된 제60/139,916호 및 1999년 9월 21일 출원된 제60/155,318호의 우선권 주장 출원이다. 상기 우선권 주장된 특허 출원 각각의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다.

연방에서 지원하는 연구 또는 개발 하에 이루어진 본 발명의 권리에 관한 진술

본 발명은 국립 보건원, 국립 당뇨병, 소화 질환 및 신장 질환 연구소에서 허여된 승인 번호 1 R43 DK 56563-01 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 관한 권리의 일부를 소유한다.

콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 리스트 부록에 관한 논급

없음

본 발명은 항문 열상, 항문 궤양, 치핵성 질환 및 거근 경련과 같은 항문직장 질환의 치료가 필요한 환자의 항문 부위(예를 들면, 내항문관)에 내항문 괄약근을 이완시키는 제제 또는 제제의 조합물을 투여함으로써 항문 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항문 괄약근 내에 고리형 뉴클레오티드의 증가를 유발하는 제제, 또는 고리형 뉴클레오티드의 작용을 모사하거나 또는 환부 항문 괄약근 조직 내에서 세포내 칼슘 농도를 감소시키는 제제로 항문직장 질환을 치료함으로써 그러한 장애를 앓고 있는 환자에게서 항문 괄약근 긴장 항진 및/또는 경련을 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 항문 열상(항문열), 항문 궤양, 치핵성 질환 및 거근 경련(일과성 직장통)은 모든 연령층, 인종 및 성별의 사람을 비롯한, 환자에게 영향을 주는 항문직장 부위의 비교적 흔한 양성 상태이다. 치질과 항문 열상은 생명을 위협하는 질환에 주어지는 주의를 받는 것은 아니지만, 이 질환들은 미국, 유럽 및 일본에서 2천6백만명 이상이 앓고 있으며, 상당한 고통과 장애의 원인이 된다.

항문 열상 또는 항문 궤양은 원단 항문관의 점막 또는 내막 조직의 파열 또는 궤양이다. 항문 열상 또는 항문 궤양은 다른 전신 질환 또는 국소 질환과 관련될 수 있지만, 부분 질환으로서 보다 흔히 존재한다. 전형적인 특발성 열상 또는 궤양은 항문 점막에서 확인되며, 대개 치상선(齒狀線)에서 먼 후중선에 있다. 항문 열상 또는 항문 궤양을 가진 개체는 흔히 항문 통증과 출혈을 경험하는데, 이 통증은 배변 중 및 배변 이후에 더욱 현저하다.

치질은 항문 점막 밑에 있는 혈관 부위에 국한된다. 징후를 나타내는 치핵성 질환은 출혈, 혈전 및/또는 치핵성 조직의 탈출로 나타난다. 보통, 내치핵성 조직은 배변 중에 항문관으로 나오며, 출혈과 통증을 가져온다. 이 조직이 커짐에 따라서, 출혈, 통증, 탈출 및 혈전이 더 생긴다. 치질의 혈전은 출혈과 통증의 또 다른 원인이다.

거근 경련은 남성보다는 여성에게 더 흔히 일어나는 상태이다. 이 증후는 항문 괄약근 군의 일부인 항문 거근의 경련을 특징으로 한다. 거근 경련을 앓고 있는 환자는 심하고 일시적인 직장통을 경험할 수 있다. 물리적 실험은 치골직장근의 경련을 밝혀낼 수 있으며, 통증은 이 근육을 직접 가압함으로써 재생될 수 잇다. 출혈은 대체로 이 상태에 관련되지 않는다.

치질은 가장 흔한 항문직장 장애이고, 혈변 배설(즉, 혈변의 통과)의 가장 흔한 원인이다. 대체로 배변 억제 능력에서 중요한 역할을 담당하는 치핵성 질환은 항문 충격 완화 조직의 원단 전위의 결과이다. 치질의 원인은 알려지지 않았다. 가장 일관되게 설명된 생리학적 이상은 증가된 휴지 항문압이다(Hancock B. D., Br J Surg 64(2): 92-5 (1975); Loder, P.B., Br J Surg 81(7): 946-54 (1994)). 비탈출성 치질을 가진 환자는 탈출성 치질을 가진 환자보다 더 높은 항문압을 가진 것으로 보이지만(Arabi, Y. 등, Am J Surg 134(5): 608-10 (1977); Sun, W.M. 등, Br J Surg 77(4): 458-62, (1990)), 이 관찰의 치료학적 의미는 불분명한 상태로 남아있다. 치료는 치질 탈출 정도와 증상에 의존한다. 대체로, 대부분의 경우(1도 및 2도 치질)는 통상적인 의료 처치(예를 들면, 식이 변화, 좌욕) 또는 비수술 절차(예를 들면, 고무 밴드 결찰)에 따른다. 보통, 급성 혈전증을 가진 외치질은 심한 항문 통증을 특징으로 하며, 내항문 괄약근 긴장 항진은 이 통증의 병인에서 중요한 역할을 담당할 수 있다(Gorfine, S.R., Dis Colon Rectum 38(5): 453-7 (1995)). 증상이 있는 혈전증을 가진 외치질의 수술 절제는 통증이 개시된 지 48 내지 72 시간 내에 필요하다. 치핵 절제 후 통증은 심하며, 수술 자체에는 불균화하고, 마취 진통제의 사용을 요하는데, 불행히도 변비를 유발함으로써 회복을 악화시킨다. 치핵 내 항문 괄약근압을 감소시키기 위한 처치로서 항문 확장술과 측내부 괄약근 절제술이 독립적으로, 또는 치핵 절제술과 함께 성공적으로 사용되고 있다(Keighley, M.R. 등, Br Med J J2 (6196): 967-9 (1979); Schouten W.R. 등, Dis Colon Rectum 28(12), 869-72 (1986); Galizia 등, Eur J Surg 166(3): 223-8 (2000)).

다른 것으로는 측내부 괄약근 절제술을 통상의 치핵 절제술에 추가하는 것이 불필요하며, 실금의 추가 위험을 수반한다고 보고되었다(Mathai, V. 등, Br J Surg. 83(3): 380-2 (1996)).

항문 열상은 항문직장 통증의 가장 통상적인 원인 중 하나이다. 항문 열상은 보통, 후중선을 따라서 원단 항문관의 점막내서 파열된 것이다. 항문 열상의 정확한 원인은 알려지지 않았다. 이들은 종종 외상, 예컨대 경변의 통과와 관련되지만, 또한 설사, 출산 또는 치핵의 궤양의 한 기간 중에 일어날 수 있다(Lund, J.N. 등, Br J Surg. 83(10): 1335-44(1996)). 가장 흔한 증상은 배변시의 통증인데, 이는 매우 심하고, 그 후 여러 시간 동안 지속될 수 있다. 통증은 단지 내항문 괄약근의 심한 경련에 기인한다. 대부분의 항문 열상은 좌욕, 변 연화제 및 무통제로 적절히 치료된다. 급성 항문 열상의 대략 60%는 이 치료 섭생을 사용하여 3 주 내에 치유될 수 있다. 치유되지 않은 급성 항문 열상은 만성 항문 열상 또는 항문 궤양이 된다. 내항문 괄약근 및 점막 허혈의 긴장 항진은 만성 항문 열상의 병인론에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Schouten W.R. 등, Dis Colon Rectum 37(7): 664-9 (1994); Lund, J.N. 등, Br J Surg 83(10): 1335-44 (1996)). 후중선에서의 항문관 혈류는 항문관의 다른 부위보다 적으며, 후점막의 관류는 항문압에 역관련된다. 전형적으로, 만성 항문 열상은 통상의 의료 요법에 반응히지 않는다. 그러므로, 현재의 처치는 괄약근 경련을 완화시키는 데 주력하고 있으며, 항문 확장(마취 하) 또는 보다 일반적으로는 내항문 괄약근의 측면 괄약근 절제술이다. 치유는 95%의 경우에서 외과 괄약근 절제술 후에 일어난다. 성공적인 괄약근 절제술(또는 항문 확장)은 항문 내압의 유의적인 감소와 항문관상 혈류의 증가와 관련되어 있다(Lund, J.N. 등, Br J Surg 83(10):1335-44, (1996); Schouten W.R. 등, Scan J Gastroenterol. Suppl 218:78-81 (1996)). 변의 실금 및 방귀는 수많은 사회적, 의학적 및 재정적 의미를 가진 창피한 장애이다. 명백히, 항문 열상과, 급성 치핵성 질환, 치핵 절제술 통증, 일과성 직장통을 비롯한 기타 결장직장 상태에 대한 효과적이고 비외과적인 치료법을 개발하려는 크게 충족되지 못한 의학적 필요성이 있다. 최근에 항문직장 생리학 및 약리학의 이해가 상당히 진보되어 왔다. 이러한 새 로운 통찰은 결장직장 장애의 약리학적 관리에 중요한 의미와 기회를 제공한다.

괄약근은 중공 기관의 구멍을 조절하는 평활근의 원형 군이다. 이들은 위장관을 통하여 존재하며, 신체의 이 시스템을 통하여 물질의 통과를 조절한다. 수축되면, 위장, 내장, 직장 등과 같은 중공 기관으로 또는 그로부터 초래되는 구멍을 폐쇄한다. 이 구멍을 개방하기 위하여 괄약근은 이완되어야 한다. 항문을 폐쇄하는 괄약근(항문 괄약근)은 두 개의 괄약근군으로 구성된다. 외항문 괄약근은 항문의 변연을 둘러싸는 외피에 부착된 횡문근 섬유의 얇은 평면이다. 이것은 운동 신경에 의해 신경 지배되며, 수의 조절 하에 있다. 내항문 괄약근(IAS)은 항문관을 둘라싸는 평활근의 고리이며, 내장의 불수의 원형 평활근 섬유의 한정된 응집에 의해 형성된다. IAS는 주로 휴지 항문 괄약근압과, 내인성 미오겐 긴장에 의해 유지되고, 자율 신경계로부터의 내인성 및 외인성 신경 분포에 의해 조절되는 배설 억제를 담당한다(Penninckx, F. 등, Baillieres Clin Gastroenterol 6(1) 193-214 (1992); Speakman, C.T. Eur J Gastroenterol Hepatol 9(5): 442-6 (1997)).

ISA 평활근은 리드미컬한 전기 서파를 일정하게 발생하지만, 작용 포텐셜은 발생하지 않는다. 서파는 기계력 발생과 괄약근의 수축을 담당하는 전압 의존성 L형 칼슘 채널을 통하여 칼슘 플럭스에 연결된다. 따라서, 딜티아젬과 니페디핀을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 길항제가 사람의 항문압을 감소시키는 것으로 보고되었으며(Jonard 등, Lancet 1(8535): 754 (1987); Chrysos, E. 등, Dis Colon Rectum 39(2): 212-6 (1996); Antropoli, C. 등, Dis Colon Rectum 42(8): 1011-5 (1999); Carapeti, E.A. 등, Gut 45(5) 719-722 (1999); Carapeti, E.A. 등, Br J Surg86(2): 267-70 (1999)), 몇 가지 문헌에서는 만성 항문 열상을 치유하는 것으로 보고되었다(Cook, T.A. 등, Br J Surg 86(10):1269-73 (1999); Brisinda, G. 등, Br J Surg 87(2): 251 (2000)),

위하부 신경에 의해 공급되는 IAS의 교감 신경 분포는 주로 흥분성이며, 평활근 α₁-아드레날린성 수용체에 대한 노르에피네프린의 작용을 통하여 미오겐성 긴장을 증강시키는 기능을 한다(Frenckner, B. 등, Gut 17(4): 306-12 (1976); Speakman, C.T. 등, Dig Dis Sci 38(11) 1961-9 (1993)). α₁-아드레날린성 수용체 길항제인 펜톨아민과 인도라민은 건강한 지원자 또는 만성 항문 열상 환자에게 투여하였을 때 항문관압을 감소시킨다(Speakman, C.T., Eur J. Gastroenterology 9(5): 442-6 (1997); Pitt, J. 등, Dis Colon Rectum 43(6) 800-803 (2000)). 반대로, α-수용체 작동제인 메톡사민과 페닐에프린은 항문압을 증가시킨다(Speakman, C.T. 1997 상기 참조; Carapeti, E.A. 등, Br J Surg 86(2): 267-70 (1999)). 저 항문압은 실금과 관련있다(Speakman, C.T. Gastroenterology 9(5): 442-6 (1997)). 문헌(Speakman, C.T. 등, Dig. Dis Sci. 38(11): 1961-9 (1993))에는 실금 환자의 IAS가 노르에피네프린에 대하여 감소된 감도를 나타낸다고 보고되어 있다. α-아드레날린성 수용체 집단이 우세하지만, β-아드레날린성 수용체도 사람 IAS에 존재하며, 이완을 매개한다(Parks, A.G. 등, Gut 10(8): 674-7 (1969); Burleigh, D.E. 등, Gastroenterology 77(3): 484-90 (1979)). 노르에피네프린에 대한 IAS의 수축성 반응은 시험관 내에서 및 정상 사람 지원자에게서 선택적 α-수용체 차단의 존 재 하에 이완으로 전환될 수 있다(Burleigh, D.E. 등, Gastroenterology 77(3): 484-90 (1979); Speakman, C.T., Eur J Gastroenterology 9(5): 442-6 (1997)). 문헌(Regadas, F.S. 등, Br J Surg 80(6): 799-801 (1993))에는 만성 항문 열상 환자로부터의 단리된 IAS 스트립이 대조 조직보다 β-아드레날린성 작동제 이소프로테레놀의 이완 효과에 유의적으로 더 감응한 반면에, 페닐에프렌과 염화칼륨(막 탈분극제)에 대한 수축성 반응에서 아무 차이가 없었다고 설명되어 있다. 그러나, β-아드레날린성 작동제가 만성 항문 열상의 치료 대한 질환 특이적인 이점을 제공하는 지 설명되어야 할 여지는 남아있다.

IAS는 직장 확장에 응하여 이완된다(직장항문 저해 반사). 직장항문 저해 반사를 매개하는 신경은 전체가 장의 벽 내에 있으며(장 저해 신경), 직장으로부터 IAS로 내려온다. 전기장 자극(EFS)은 단리된 평활근 스트립에 대한 내재성 신경 자극의 효과를 모사한다. IAS 스트립은 EFS에 의해 이완되며, 그 효과는 신경독소 테트로도톡신에 의해 폐지되지만, 전형적인 신경 전달 물질의 길항제인 아세틸콜린 또는 노르에피네프린에 의해서는 영향을 받지 않는다. 따라서, 저해 신경은 비아드레날린성, 비콜린성(NANC) 신경으로 분류된다. 아데노신 트리포스페이트(ATP)와 혈관작용성 장 펩티드(VIP)가 첫번째로 NANC 신경 전달 물질 후보로 제시되었는데, 그 이유는 이들이 운동 신경 섬유의 전기 자극에 의해 유도된 이완을 모사하였기 때문이다(Burnstock, G. 등, Br J Pharmacol. 46(2): 234-42 (1972); Bitar, K. N. 등, Science 216(4545): 531-3 (1982)). 그러나, ATP와 VIP는 별개로 또는 함께, 위장 평활근에서 모든 저해성 신경 전달을 설명할 수는 없으며, 이들의 역할은 사 람에게서는 입증되지 않았다(Burleigh, D.E. 등, Gastroenterology 77(3): 484-90 (1979); Burleigh, D.E., J Pharmacol 35(4): 258-60 (1983); Brookes, S.J., J Gastroenterol Hepatol 8(6): 590-603 (1993)).

최근의 연구로, NO가 IAS의 NANC 신경 매개 이완에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 동물 모델에서, 문헌(Rattan, S. 등, Am J Physiol 262(1 Pt 1): G107-12 (1992))에는 직장항문 반사(직장 발룬 확장에 의해 유도됨) 또는 신경 자극과 관련된 IAS 이완이 D-NNA가 아니라 L-NNA[N⁵-(니트로아미디노)-L-2,5-디아미노펜탄산]으로 NO 신타제(NOS)를 저해함으로서 차단된다고 설명되어 있다. L-NNR에 의한 직장항문 반사의 차단은 입체 특이적인 방식으로 L-아르기닌에 의해 반전되었는데, 이는 NO 또는 NO 유사 물질을 NANC 신경 매개된 IAS 이완의 매개제로서 포함한다. NO는 EFS에 의한 NANC 신경 자극의 효과를 모사하는, 시험관 내에서 농도 의존적인 방식으로 IAS를 직접 이완시킨 것으로 나타났다. 시험관 내 IAS 스트립의 NANC 신경 매개 이완은 L-NNA로 NO 신타제를 저해함으로써 차단되었으며, 이 차단은 D-아르기닌이 아닌, L-아르기닌에 의해 반전되었다(Rattan, S. 등, Am J Physiol 262(1 Pt 1): G107-12, (1992) 및 Rattan, S. 등, Gastroenterology 103(1): 43-50 (1992)). 사람 IAS의 단리된 근육 스트립을 이용하여 유사한 관찰이 이루어졌다(Burleigh, Gastroenterology 102(2): 679-83 (1992); O'Kelly, T.J. 등, Br J Surg 80(10): 1337-41 (1993)). 주머니 쥐 IAS 스트립의 NANC 신경 자극 후 NO의 직접 방출은 특이적인 화학 발광 검출법을 이용하여 측정되었다(Chakder, S. 등, Am J Physiol., 264(4 Pt 1) G702-7 (1993)). 최근에, 문헌(O'Kelly, T.J. 등, Dis Colon Rectum 37(4): 35-7 (1994))에는 IAS를 통하여 돌출하고, 평활근 세포에 근접하게 있는 근층간 신경총의 뉴런 내의 NOS의 존재가 설명되어 있다. 직장항문 반사가 없는 상태인 히르쉬스프룽병에서, 신경을 함유하는 NOS는 비이완 세그먼트에는 없지만, 장의 정상 세그먼트에는 존재한다(O'Kelly, T.J. 등, J Pediatric Surgery 29(2):294-9 (1994)). 이러한 관찰은 저해 매개제 또는 신경 전달 물질로서 NO에 대한 대부분의 항목을 충족한다.

다수의 강력한 혈관 확장제 및 평활근 이완제는 표적 세포 상에서, 또는 그 안에서 NO를 화학적으로 방출하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 NO 공여체로서 알려져 있다. 임의의 NO 공여체, 예컨대 니트로글리세린은 심장 질환을 치료하기 위한 관상 혈관 확장제로서 치료학적으로 널리 사용된다. IAS의 이완을 매개하는 저해 신경 전달 물질로서 NO의 역할을 유지시킴에 있어, NO 공여체가 IAS 긴장 항진과 관련된 항문 장애를 치료하기 위한 약물로서 임상적으로 개발되기 시작하였다. 유의적으로, 니트로글리세린(Gorfine, S.R., Dis Colon Rectum, 38(5): 453-6 (1995); Watson, S.J. 등, Br J Surgery 83(6): 771-5, 1996; Lund, J.N. 등, Lancet 349: 9044 (1997))과 이소소르바이드 디니트레이트가 만성 항문 열상을 앓고 있는 환자에게 가역적인 화학적 괄약근 절제술을 수행하는 데 사용되고 있다. 이러한 약물들은 최대 휴지 항문압을 감소시키고, 항문관 혈류를 개선시키며, 통증을 감소시키고, 대부분의 환자에게서 열상을 치유시킨다. 또한, 니트로글리세린은 급성 치핵성 혈전증과 일과성 직장통의 박동성 통증을 감소시키는 것으로 나타났 다(Gorfine, S.R., Dis Colon Rectum 38(5): 453-6(1995); Lowenstein, B. 등, Dis Colon Rectum 41(5): 667-8 (1998)).

미국 특허 제5,504,117호 및 제5,693,676호에는 항문직장 상태의 치료를 위한 NO 공여체의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 두통 발생과 같은 부작용의 발생은 특히 고투여량의 단독 요법에서 NO 공여체의 사용을 제한한다.

그 효능을 제한할 수 있는 국소 니트로글리세린 요법과 관련된 한 가지 문제점은, 특히 고투여량에서 두통의 증가이다(Palazzo, F.F. 등, J R Coll Surg Edinb 45(3):168-70 (2000)). 두통은 니트로글리세린의 전신 효과에 기인하는 것으로 추정되며, 일반적으로 일시적이지만, 환자의 승낙에 영향을 미칠 수 있다. 니트로글리세린의 국소 효과를 향상시키고, 그것의 전신 부작용을 최소화하는 치료 방법 전전략에 대한 필요성이 있다. 질산염의 두번째 잠재적 문제점은 약물 내성의 발생이며, 그 문제점은 심혈관 질환의 질산염 치료에 대하여 문헌 상에 잘 나타나 있다(Fung, H.L. 등, Cardiovasc Drugs Ther 8(3): 489-99, (1994)). 내성이 존재한다면, 이것은 특히, 굴절성 만성 항문 열상을 치유하는 데 필요할 수 있는 IAS의 지속된 이완을 생성하는 니트로글리세린의 능력을 제한할 것이다.

항문직장 장애, 예를 들면 항문 열상, 그리고 괄약근 경련 및/또는 긴장 항진에 의해 유발되는 다른 항문직장 상태, 예컨대 급성 치핵성 질환 및 일과성 직장통의 다른 비외과적 치료에 대한 상당한 필요성이 있음이 명백하다.

따라서, 니트로글리세린을 보상 또는 보충하는 항문 괄약근압을 감소시키기위한 대안의 방법과 조성물에 대한 필요성이 있다.

만성 항문 열상 및 기타 항문직장 장애의 치료를 위해 니트로글리세린을 보상 또는 보충하는 국소 또는 직장내 약제를 사용하면, 이 고통스러운 장애를 위한 수술을 대체하는 최초의 효과적인 대안이 제공된다.

발명의 개요

한 가지 양태에서, 본 발명은 산화질소 공여체를 제2 제제(통상적으로, cAMP 또는 cGMP의 수치를 조절하는 것)와 함께 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 상기 제2 제제는 포스포디에스테라제 V형(PDE V) 저해제, 포스포디에스테라제 II형(PDE II) 저해제, 포스포디에스테라제 IV형(PDE IV) 저해제, 비특이성 PDE 저해제, β-아드레날린성 작동제, cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물 또는 α₁-아드레날린성 길항제일 수 있다. 또한, 이 제제는 수퍼옥시드 음이온(O₂ ^-) 스캐빈저, ATP-감응성 K⁺ 채널 활성화제, 교감 신경 말단 파괴제 또는 평활근 이완제일 수 있지만, 이들 제제는 cAMP 수치나 cGMP 수치를 직접 조절하는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 저해제, 바람직하게는 PDE II 저해제, PDE IV 저해제 또는 PDE V 저해제를 단독으로, 또는 β-아드레날린성 수용 체 작동제, α₁-아드레날린성 길항제, 에스트로겐, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제와 조합하여, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 β-아드레날린성 수용체 작동제, 바람직하게는 β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제를 단독으로, 또는 cAMP 가수분해 PDE 저해제(예를 들면, PDE IV 저해제), 비특이성 PDE 저해제, α₁-아드레날린성 길항제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물, L형 Ca²⁺ 채널 차단제 또는 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제 중에서 선택되는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제를 단독으로, 또는 cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, α₁-아드레날린성 길항제, 에스트로겐, L형 Ca²⁺ 채널 차단제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 α₁-아드레날린성 길항제를 단독으로, 또는 cAMP 가수분해 PDE 저해제(바람직하게는 PDE IV 저해제) 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 β₂-아드레날린성 작동제를 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물을 사용하는 방법도 제공된다. 일군의 구체예에서, β₂-아드레날린성 작동제는 단독으로 사용된다. 바람직한 구체예에서, β₂-아드레날린성 작동제는 포스포디에스테라제 저해제와 조합한다. 다른 구체예에서, β₂-아드레날린성 작동제는 1 종 이상의 다른 IAS 이완제와 조합된다.

다른 양태에서, 본 발명은 아데노신 수용체 길항제를 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물을 사용하는 방법도 제공된다. 일군의 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 단독으로 사용된다. 다른 군의 구체예에서, 아데노신 수용체 길항제는 1 종 이상의 다른 IAS 이완제와 조합된다.

다른 양태에서, 본 발명은 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제를 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물을 사용하는 방법도 제공된다. 일군의 구체예에서, cGMP 의존성 단백질 키나제 활성화제는 단독으로 사용된다. 다른 군의 구체예에서, 비특이적인 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제가 단독 으로 사용된다. 또 다른 군의 구체예에서, 비특이적인 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제는 평활근 이완제와 조합하여 사용된다. 또 다른 군의 구체예에서, cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제는 L형 Ca²⁺ 채널 차단제와 조합하여 제공된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 메틸크산틴 화합물을 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 테오필린 또는 디필린이다. 또 다른 구체예에서, 메틸크산틴 화합물은 단독으로 사용된다. 또 다른 구체예에서, 메틸크산틴 화합물은 다른 IAS 이완제와 조합된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 에스트로겐 또는 다른 에스트로겐성 화합물을 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물을 사용하는 방법도 제공된다. 일군의 구체예에서, 에스트로겐성 화합물은 단독으로 사용된다, 다른 군의 구체예에서, 에스트로겐성 화합물은 포스포디에스테라제 저해제, β-아드레날린성 수용체 작동제, α₁-아드레날린성 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 제2 제제와 조합하여, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사용된다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

상기 논의된 화합물이 니트로글리세린과는 뚜렷하게 다른 메카니즘을 통하여 작용하는 경우, 이들은 니트로글리세린 요법을 보상하는 데 사용되거나, 또는 단독 생성물로서 사용될 수 있다.

전술한 바와 같이, 항문직장 장애의 치료 방법도 본 발명에서 제공된다. 본 발명의 방법은 1 종 이상의 상기 조성물의 적절한 조제물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 방법에서, 치료는 2 이상의 제제를 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의하여 연속적으로 투여함으로써 수행된다.

발명의 상세한 설명

약어 및 정의

cAMP, 고리형 아데노신 모노포스페이트; cGMP, 고리형 구아노신 모노포스페이트; NO, 산화질소; NTG, 니트로글리세린; SOD, 수퍼옥시드 디스무타제; PDE, 포스포디에스테라제; IASP, 내항문 괄약근압; Rp-cAMPS, Rp-아데노신-3',5'-고리형 모노포스포로티오에이트; Sp-cAMPS, Sp-아데노신-3',5'-고리형 모노포스포로티오에이트; 8-CPT cAMP, 8-(4-클로로페닐티오)아데노신-3',5'-고리형 모노포스페이트 나트륨염; Sp-5,6-DCI-cBiMPS, Sp-5,6-디클로로-1-b-D-리보푸라노실벤즈이미다졸-3',5'-모노포스포로티오에이트; 디부티릴-cAMP, N-6,2'-O-디부티릴아데노신-3',5'-고리형 모노포스페이트, 나트륨염 일수화물; Sp-8-pCPT-cGMPS, Sp-8-(4-클로로페닐티오)쿠아노신-3',5'-고리형 모노포스페이트 나트륨염; 8-브로모-cGMP, 8-브로모구아노신-3',5'-고리형 모노포스페이트 나트륨염; Rp-8-Br-cGMPS, Rp-8-브로모구아노신-3',5'-고리형 모노포스포로티오에이트 나트륨염; 디부티릴-cGMP, N2,2'-O-디부티릴구아노신-3',5'-고리형 모노포스페이트 나트륨염; EHNA, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 HCI; IBMX, 3-이소부틸-1-메틸크산틴; MY-5445, 1-(3-클로로페닐아미노)-4-페닐프탈라진; Ro 20-1724, 4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)-2-이미다졸리딘 온; MBCQ, 4-((3,4-(메틸렌디옥시)벤질)아미노)-6-클로로퀴나졸린.

달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 다음 참고 문헌은 본 발명에서 사용된 많은 용어들의 일반 정의를 가진 기술 중 하나를 제공한다: Singleton 등, DICTIONARY OF MIRCROBIOLOGY AND MOLECULA BIOLOGY(2d ed., 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHOLOGY(Walker ed., 1988); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991). 본 명세서에서 사용하는 바와 같은 하기 용어들은 달리 설명하지 않는 한 이들에 기재되어 있는 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 교시에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법과 물질을 기재한다. 본 발명의 목적을 위하여 하기 용어들을 다음과 같이 정의한다.

용어 "처치(치료)", "요법" 등은 수용자의 상태의 변화를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이 변화는 객관적 또는 주관적일 수 있으며, 치료하고자 하는 질환 또는 상태의 증후 또는 증상과 같은 양태와 관련될 수 있다. 예를 들면, 환자가 가려움증 감소, 출혈 감소, 불편 감소 또는 통증 감소로 기록된다면, 성공적인 치료가 이루어진 것이다. 유사하게, 임상의가 예컨대, 생검 샘플의 조직학적 분석에 의해 주관적인 변화를 기록한다면, 그 치료도 성공적인 것이다. 대안으로, 임상의는 환자의 검진시 병변 또는 다른 이상의 크기 감소를 기록할 수 있다. 이 또한 개선 또는 성공적인 치료를 나타낸다. 수용자의 상태의 열화를 방지하는 것도 이 용어에 포함된다. 치료학적 이점은 본 명세서에서 논의한 바와 같은 치료하고자 하는 상태의 반응을 가리키는 다수의 객관적 또는 주관적 인자의 임의의 것을 포함한다.

"약물", "약리학적 제제", "약학적 제제", "활성 제제" 및 "제제"는 호환적으로 사용되며, 소정의, 보통은 이로운 효과를 생성하기 위한 살아있는 유기체로 전달되는 임의의 치료학적 활서 물질에 관한 이들의 가장 넓은 해석으로 갖는 것으로 의도한다.

"약학적으로 허용 가능한" 또는 "치료학적으로 허용 가능한"은 활성 성분의 효능 또는 생물학적 활성을 방해하지 않으며, 사람이나 동물일 수 있는, 그것이 투여되는 숙주에게 독성이 없는 물질을 말한다. "치료학적 유효량"은 소정의 생물학적 결과를 유도하기에 충분한 활성 제제의 양을 말한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 변경일 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 기간에 걸쳐서 환부에 반복적으로 적용하였을 때 질환 상태의 실질적인 개선을 유발하는 조제물의 임의량을 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용한다. 그 양은 치료하고자 하는 상태, 상태의 진전 단계, 그리고 적용된 조제물의 종류와 농도에 따라 다를 것이다. 임의의 소정 경우에서 적당량은 당업자에게 용이하게 명백하거나, 또는 일상적 실험에 의해 결정할 수 있을 것이다.

용어 "항문직장 부위"는 포유류의 항문과 직장 부위 모두를 포함하는 것으로 본 명세서에서 정의한다. 보다 구체적으로, 이 용어는 내항문관, 외부 항문관 및 하부 직장을 포함한다.

"긴장 항진"은 정상 근육 긴장보다 큰 상태 또는 불완전 이완 상태에 있는 것을 의미한다.

용어 "고리형 뉴클레오티드"는 고리형 아데노신 모노포스페이트 및 고리형 구아노신 모노포스페이트를 의미한다.

용어 "조절"은 생물학적 기능에 영향을 주기에 충분히 지속된 변동의 특성(예를 들면, 빈도, 농도, 진폭, 효능 등)의 임의의 전신적 변경 또는 점진적 변화를 의미한다. 용어 "변화"는 특성 증가 또는 감소를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 사람을 비롯한 포유류와 같은 임의의 동물을 포함한다.

용어 "항문직장 장애"는 항문 직장 질환과 관련된 임의의 장애, 예컨대 급성 또는 만성 항문 열상, 혈전성 내치핵 또는 외치핵, 치핵성 질환, 내시경 치핵 결찰 또는 그러한 결찰에 의해 유발되는 통증과 관련된 장애, 거근 경련, 변비 및 항문 괄약근의 긴장 항진 또는 경련에 의해 유발되는 기타 항문직장 장애를 포함한다. 또한, 이 용어는 치핵 절제술 또는 격렬한 항문 경련을 초래하는 기타 항문직장 수술과 관련된 수술 후 통증도 의미한다. 용어 "항문 열상"은 '항문 균열"이라고도 하며, 항문 괄약근의 경련은 "직장 후중"이라고도 한다. 또한, 이 용어는 상기 장애 또는 상태 중 임의의 것과 관련될 수 있는 통증을 포함하는 것으로 의미한다.

용어 "항문직장 질환의 징후, 증상 및 원인"과 "항문직장 질환의 징후 및 증상"은 괄약근 긴장 항진; 항문 및 직장 허혈, 가려움증, 염증, 통증 또는 출혈; 혈전증이 이환되거나 탈출된 치핵성 조직; 항문 거근의 경직, 치골직장근 또는 항문 괄약근의 경련; 및 항문관 내 또는 항문 변연 상의 선상 또는 허혈성 궤양 또는 균열 유사 촉통을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

항문직장 질환 및 상태의 치료에서 용어 "바람직한 치료 효과"는 항문 괄약근 이완; 항문 괄약근압의 감소; 감소된 항문 괄약근압의 유지; 허혈, 가려움증, 염증, 통증, 출혈 또는 근육 경련의 감소 또는 제거; 항문관상 혈류의 회복 또는 개선; 항문과 직장 내 혈관의 확장; 및 항문관 내 또는 항문 변연 상의 선상 또는 허혈성 궤양 또는 균열 유사 촉통의 부분 또는 완전 치유를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

일반적으로, 용어 "칼륨 채널 개방제" 및 "칼륨 채널 활성화제"는 1 이상의 칼륨 채널을 가진 세포의 막을 경유하여 전기적으로 흥분 가능한 세포 내부로부터 세포 외부로 칼륨 이온의 유동을 증가시키는 약물의 부류를 말한다. 칼륨 채널 개방제 활성은 세포막 내 칼륨 채널을 경유하여 세포 내부로부터 세포 외부로의 칼륨 이온의 유동 증가로 유발되는 세포막 전위(즉, 보다 음성인 막 전위)의 과분극을 측정함으로써 관찰될 수 있다.

용어 "약학 조성물"은 동물 또는 사람을 비롯한 환자에게 약학적 용도에 적절한 조성물을 의미한다. 일반적으로, 약학 조성물은 활성 제제의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 표준 약학적 담체, 완충제 및 부형제, 예컨대 인산염 완충 염수 용액, 물 및 에멀션(예컨대, 오일/물 또는 물/오일 에멀션) 및 다양한 유형의 습윤제 및/또는 보조제를 포함한다. 적절한 약학적 담체 및 이들의 조제물은 문헌(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mark Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)에 기재되어 있다. 바람직한 약학적 담체는 활성 제제의 소정 투여 방식에 따른다. 전형적인 투여 방식은 후술한다.

용어 "유효량"은 소정 결과를 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 소정 결과는 그 투여량의 수용자에게서의 객관적 또는 주관적 개선을 포함할 수 있다.

"예방 처치"는 질환의 징후를 나타내거나, 또는 단지 질환의 초기 징후를 나타내는 환자에게 실시되는 처치이며, 여기서 처치는 병인이 발전될 위험을 감소시키는 목적을 위해 실시된다.

"치료 처치"는 병인의 징후를 나타내는 환자에게 실시되는 처치이며, 여기서 처치는 그러한 병리학적 징후를 감소 또는 제거하는 목적을 위해 실시된다.

용어 "적절한 항문 부위"는, 예를 들면 외부 또는 내항문 괄약근, 항문 괄약근 또는 외부 또는 내항문관을 비롯한, 항문 장애 또는 질환에 걸리거나 생긴 항문의 임의의 부위 또는 조직 또는 괄약근을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "NO 공여체"는 생리학적 설정으로 산화질소를 전달할 수 있는 임의의 유기 또는 무기 화합물을 의미한다. 또한, 산화질소를 전달하는 화합물로 생체 내에서 대사될 수 있는 화합물들(예컨대, NO 공여체의 프로드러그 형태, 또는 2성분 NO 발생 시스템)도 포함된다.

일반

항문 장애 치료의 유망한 새로운 접근법은 적절한 항문 부위에 산화질소(NO) 공여체를 국소 적용하는 것이다. 산화질소는 시험관 내에서 내부 괄약 평활근 스트 립의 휴지 장력의 농도 의존적 감소를 가져오는 것으로 나타났으며(Rattan, S. 등, Am J Physiol 262:G107-112 (1992)), NO 공여체(예컨대, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트 및 L-아르기닌)는 사람에게서 항문압을 감소시키는 것으로 나타났다(Schouten, W.R. 등, "Pathophysiological aspects and clinical outcome of intra-anal application of isosorbide dinitrate in patients with chronic anal fussure", Gut 39: 465-9 (1996); Farid, M., Br J Surg 84: 1 (1997); 및 Hechtmanb, H.B. 등, Arch. Surg 131: 775-778 (1996)). 또한, NO는 하부 식도 괄약근(Conklin 등, Gastroenterology104: 1439-1444 (1993); Tottrup 등, Br J Pharmacol 104: 113-116 (1991)), 유문 괄약근(Bayguinov 등, Am J Physiol 264: G975-983 (1993)), 오디 괄약근(Mourelle 등, Gastroenterology 105: 1299-1305 (1993)) 및 회결장 괄약근(Ward 등, Br J Pharmacol 105: 776-782 (1992))을 비롯한 위장관 내 다른 괄약근의 적응성 이완을 매개하는 것으로 나타났다. NO 또는 NO 유사 물질은 위장 적응성 이완의 일반 현상에 대한 중요한 조절 메카니즘으로서 역할을 하는 것으로 생각된다.

NO 공여체의 초기 전망에도 불구하고, 이 부류의 제제 구성원에게서 과내증이 관찰되었다. 놀랍게도, 본 발명은 기존의 요법과 관련된 부작용과 문제점들을 극복하는 데 유용한 조성물을 제공한다.

구체예의 설명

제2 제제와 조합한 NO 공여체

한 가지 양태에서, 본 발명은 산화질소 공여체를 cAMP 또는 cGMP의 수치를 조절하는 제2 제제와 조합하여 포함하는 항문 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 일군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 포스포디에스테라제 V형(PDE V) 저해제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 포스포디에스테라제 IV형(PDE IV) 저해제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 포스포디에스테라제 II형(PDE II) 저해제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 비특이성 PDE 저해제이다. 또 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 수퍼옥시드 음이온(O₂ ^-) 스캐빈저이다. 또 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린성 작동제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 α₁-아드레날린성 길항제이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 에스트로겐, 에스트로겐 유사체 또는 에스트로겐성 화합물이다. 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 L형 Ca²⁺ 채널 차단제이다. 또 다른 군의 구체예에서, 상기 제2 제제는 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제이다. 또한 본 발명은 상기 제공된 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 NO 공여체와 평활근 이완제를 포함하는 조성물을 제공한다.

각각의 상기 구체예에서, 산화질소 공여체는, 예를 들면 유기 NO 공여체, 무기 NO 공여체 및 NO 공여체의 프로드러그 형태를 비롯한 다양한 NO 공여체의 임의 의 것일 수 있다. NO 공여체는 1 종 이사의 유기 질산염(질산의 에스테르를 포함함)을 포함하는 것이 바람직하며, 고리형 또는 비고리형 화합물일 수 있다. 예를 들면, 적절한 NO 공여체로는 니트로글리세린(NTG), L-아르기닌, 이소소르바이드 디니트레이트(ISDN), 이소소르바이드-2-모노니트레이트(IS2MN) 및/또는 이소소르바이드-5-모노니트레이트(IS5MN)를 포함할 수 있는 이소소르바이드 모노니트레이트(ISMN), 에리트리틸 테트라니트레이트(ETN), 펜타에리트리틸 테트라니트레이트(PETN), 에틸렌 글리콜 디니트레이트, 이소프로필 니트레이트, 글리세릴-1-모노니트레이트, 글리세릴-1,2-디니트레이트, 글리세릴-1,3-디니트레이트, 부탄-1,2,4-트리올 트리니트레이트 등이 있다. NO 공여체는 NTG가 더 바람직하다. 니트로글리세린과 ISDN, ETN 및 PETN을 비롯한 다른 유기 질산염은 사람 환자에 대한 약제의 다른 분야에서 치료용으로 관리 승인받았다. 추가의 NO 공여체로는 나트륨 니트로프루시드, N,O-디아세틸-N-히드록시-4-클로로벤젠술폰아미드, N^G-히드록시-L-아르기닌(NOHA), 히드록시구아니딘 술페이트, 몰시도민, 3-모르폴리노시드논이민(SIN-1), (±)-S-니트로소-N-아세틸페니실아민(SNAP), S-니트로소글루타티온(GSNO), (±)-(E)-에틸-2-[(E)-히드록시이미노]-5-니트로-3-헥센아미드(FK409), (±)-N-[(E)-4-에틸-3-[(Z)-히드록시이미노]-5-니트로-3-헥센-1-일]-3-피리딘카르복시아미드(FR144420) 및 4-히드록시메틸-3-푸록산카르복시아미드가 있다.

일반적으로, 유기 산화질소 공여체(예컨대, 유기 질산염)는 단독으로 사용하였을 때 항문 질환의 치료 실시에 유효한 것보다 적은 임의량으로 존재한다. 본 발 명의 통상의 실시에서, 유기 산화질소 공여체는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 모든 중량%는 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다. NTG의 경우, 바람직한 농도는 약 0.01 내지 약 5 중량% 범위이다.

일군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포스포디에스테라제(PDE) 저해제인 제제를 함유한다. 포스포디에스테라제(PDE)의 저해제는 조직 내에서 cAMP 및 cGMP의 분해를 차단할 수 있는 제제이다. PDE 저해제는 비특이성 PDE 저해제와 특이적인 PDE 저해제(임의의 다른 유형의 포스포디에스테라제에 대한 효과가 있다면 아주 적은, 단일 유형의 포스포디에스테라제를 저해하는 것)를 모두 포함한다. 또 다른 유용한 PDE 저해제는 이중 선택성 PDE 저해제(예컨대 PDE III/IV 저해제)이다.

일군의 구체예에서, PDE 저해제는 PDE V 저해제이다. 유용한 포스포디에스테라제 V형 저해제로는 자프리나스트, MBCQ, MY-5445, 디피리다몰 및 실데니필을 포함한다.

다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포스포디에스테라제 II형(PDE II) 저해제인 제제를 함유한다. 적절한 포스포디에스테라제 II형 저해제로는 EHNA가 있다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포스포디에스테라제 IV형(PDE IV) 저해제인 제제를 함유한다. 적절한 포스포디에스테라제 IV형 저해제로는 아리플로(SB207499), RP73401, Ro-201724, CDP840, 롤리프람 및 LAS31025가 있다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 이중 선택성 포스포디에스테라제 저해제인 제제, 바람직한게는 PDE III/IV 저해제, 예컨대 자르다베린을 함유 한다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비특이성 포스포디에스테라제(비특이성 PDE) 저해제인 제제를 함유한다. 적절한 비특이성 포스포디에스테라제 저해제로는 IBMX, 테오필린, 디필린 테오브로민, 아미노필린, 펜톡시필린, 파파베린, 카페인 및 기타 메틸 크산틴 및 비크산틴 유도체가 있다(Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" The McGraw-Hill Compaies, 1996).

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 수퍼옥시드 음이온(O₂ ^-) 스캐빈저인 제제를 함유한다. 수퍼옥시드는 NO와 반응할 수 있으며, 그 생물학적 효과를 현저히 감소시킬 수 있다. 따라서, 수퍼옥시드 음이온을 스캐빈징하는 제제(예컨대, 외생 Mn- 또는 Cu/Zn 수퍼옥시드 디스무타제(SOD) 또는 소형 분자 SOD 유사체, 예컨대 Mn(III) 테트라(4-벤조산)포르피린 클로라이드(MnTBAP) 및 M40403, Salvemini 등, Science 286(5438): 304-306 (1999) 참조)는 NO의 효과를 향상시킬 수 있다. SOD는 비교적 안정한 효소이며, 예컨대 NTG와 같은 NO 공여체와의 국소 조제물로 NTG로부터 발생된 NO의 국소 효능을 촉진하는 데 사용할 수 있다. NTG로부터 형성된 산화질소는 그 짧은 반감기로 인하여 단지 국소적으로만 작용한다. 그러나, NTG 자체는 점막 흡수 후 전신 효과를 발휘하기에 충분히 안정하다. SOD 또는 SOD 유사체로 NTG의 국소 효능을 향상시킴으로써 동일한 정도의 내항문 괄약근 이완을 생성하는 데 NTG가 덜 요구되며, NTG가 덜 흡수되어 전신 부작용을 감소시킨다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 β-아드레날린성 작동제, 바람직하게는 β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제인 제제를 함유한다. 다양한 β-아드레날린성 작동제는 문헌 상에 기재되어 있으며, 본 발명에 유용하다. 적절한 β₃-아드레날린성 작동제는, 예를 들면 문헌(Bristol 등, ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, VOL. 33, Chap. 19, pp 193-202, Academic Press (1988))에 기재되어 있다. 바람직한 β-아드레날린성 작동제로는 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 클렌부테롤, 이소프로테레놀, 진테롤, BRL 37344, CL316243, CGP-12177A, GS 332, L-757793, L-760087, L-764646 및 L-766892가 있다.

다른 군의 구체예에서, 상기 제제는 cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제이다. 예를 들면,cAMP 유사체 및 이중 cGMP/cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제를 비롯한 다양한 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제가 본 발명에 유용하다. cAMP 유사체가 당업자에게 널리 알려져 있으며, 8-브로모-cAMP, 디부티릴-cAMP, Rp-cAMPS 및 Sp-cAMPS가 있다. 이중 활성화제로는 Sp-8-pCPT-cGMPS, Sp-8-브로모-cGMPS 및 8-CPT-cAMP가 있다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체 또는 모사체인 제제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "에스트로겐'은 모든 형태의 에스트로겐 및 에스트로겐 유사 화합물, 예컨대 에스트로겐 유사 활성을 가진 화합물들(예컨대, 경쟁적 결합 분석에서 에스트로겐 수용체에 결합되는 것들)을 포함하는 것으로 의미한다. 에스트로겐은 스테로이드계이거나 비스테로 이드계일 수 있다(예를 들면, Bristol 등, ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, VOL. 31, Chap. 19, pp 181-190, Academic Press (1996) 및 거기에 인용된 문헌 참조). 에스트로겐 유사 화합물로는 17-베타-에스트로디올, 에스트론, 메스트라놀, 에스트라디올 발레레이트, 에스트로디올 디피오네이트, 에틴일 에스트로디올, 퀴네스트롤, 에스트론 술페이트, 피토에스트로겐, 예컨대 플라본, 이소플라본(예컨대, 게니스테인), 레스베라트롤, 쿠메스탄 유도체, 기타 합성 에스트로겐성 화합물, 예를 들면 구충제(예컨대, p,p'-DDT), 가소제(예컨대, 비스페놀 A) 및 다양한 기타 공업용 화학 물질(예컨대, 폴리염소화 비페닐)이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

또 다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 α₁-아드레날린성 길항제인 제제를 함유한다. 교감 신경 전달 물질 노르에피네프린은 α₁-아드레날린성 수용체를 통하여 괄약 평활근을 수축시킨다. 또한, 환자의 적절한 항문 부위에 교감 신경 차단제를 투여함으로써 노르에피네프린 방출 또는 α₁-아드레날린성 수용체로의 결합의 약리학적 간섭은 항문 괄약근 이완, 항문 괄약근압 감소, 감소된 항문 괄약근압의 유지, 항문직장 장애의 징후 및 증상의 개선을 초래할 수 있다. 그러한 교감 신경 차단제로는 α₁-아드레날린성 수용체 길항제(예컨대, Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9th edition, ed. JG Hardman 등, McGraw-Hill 1996에 기재된 바와 같은 프라조신, 독사조신, 펜톨아민, 톨라졸린 등), 노르에피네프린 방출을 차단하는 α₂-아드레날린성 작동제(예컨대, 클로니딘), 신경 말단 노르에피네프린 고갈제(예컨대, 구아네티딘, 브레틸륨, 레세르핀), 노르에피네프린 합성 저해제(예컨대, α-메틸 티로신), 및 교감 신경 말단을 파괴하는 제제(예컨대, 6-히드록시 도파민)가 있다. 따라서, 관련 구체예에서, 본 발명의 조성물은 대안의 교감 신경 차단제, 예컨대 α₂-아드레날린성 수용체 작동제, 신경 말단 노르에피네프린 고갈제, 노르에피네프린 합성 저해제 또는 교감 신경 말단을 파괴하는 다른 제제를 함유한다.

또 다른 군의 구체예에서, 상기 제제는 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제이다. NO와 함께, ATP는 위장 평활근의 적응성 이완을 매개하는 장 비안드레날린성, 비콜린성 신경으로부터 방출되는 저해 신경 전달 물질 역할을 하는 것으로 생각된다(Burnstock, Pharmacol Rev. 24: 509-81 (1972)). ATP는 주로 세포막을 과분극하는 ATP 감응성 칼륨(K_ATP) 채널을 개방함으로써 작용하여 세포내 칼슘 농도를 감소시켜서 평활근 이완을 초래하는 것으로 보인다. ATP 감응성 K⁺ 채널을 활성화시키는 합성 화합물은 평활근 이완제, 예컨대 미녹시딜, 미녹시딜 술페이트, 피노시딜, 디아조옥시드, 레베로모칼림, 크로마칼림 등이다(White 등, Eur J Pharmacol. 357(1): 41-51 (1998) 참조). ATP 감응성 칼륨 채널은 GI 평활근에서 발현된다(Koh 등, Biophys. J. 75: 1793-80 (1998)). 따라서, 특이적인 칼륨 채널 개방제는 내항문 괄약 평활근을 이완시키고, 항문 괄약근압을 감소시키며, 감소된 항문 괄약근압 을 유지시키고, 항문직장 장애의 징후 및 증상을 개선시키는 데 유용할 것이다. 아파민 감응성 저전도성 칼슘 활성화 K⁺ 채널 및 카리브도톡신 감응성 고전도성 칼슘 활성화 K⁺ 채널을 비롯한 다른 K⁺ 채널도 평활근 긴장에 영향을 줄 수 있다는 것에 주목해야 한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO 공여체 및 평활근 이완제를 포함한다. 바람직한 평활근 이완제의 예로는 히드랄라진, 파파베린, 티로프라미드, 시클란델레이트, 이속스수피린 또는 닐리드린이 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NO 공여체, 및 메틸 크산틴 또는 아데노신 수용체 길항제인 제2 제제를 포함한다. 바람직한 제2 제제로는 테오필린, 디필린, 아미노필린, 카페인 및 테오브로민이 있다.

바람직한 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, 아데노신 수용체 길항제 또는 β₂-아드레날린성 수용체 작동제이다. 또 다른 구체예에서, 제2 제제는 테오필린, 디필린, 미녹시딜, 디아조옥시드, 테르부탈린 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

포스포디에스테라제 저해제 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 저해제, 바람직하게는 PED II저해제, PDE IV 저해제 또는 PDE V 저해제를 단독으로, 또는 β-아드레날린성 수용체 작동제, α₁-아드레날린성 길항제, 에스트로겐, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응 성 K⁺ 채널 활성화제 또는 평활근 이완제와 조합하여 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 이중 선택성 PDE 저해제(예컨대, PDE III/IV 저해제, 예를 들면 자르다베린)를 포함한다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

포스포디에스테라제 저해제(PDE 저해제)는 조직 내에서 cAMP 및 cGMP의 분해를 차단할 수 있는 제제이다. PDE 저해제로는 비특이성 PDE 저해제 및 특이성 PDE 저해제가 있다. 비특이성 PDE 저해제는 1 종 이상의 포스포디에스테라제를 저해하는 반면에, 특이성 PDE 저해제는 임의의 다른 유형의 포스포디에스테라제에 대한 효과가 있더라도 아주 적은, 단일 유형의 포스포디에스테라제만을 저해한다. 다섯 가지 고리형 뉴클레오티드 PDE 동위효소 부류의 특이적인 저해제가 특성화되었다: 8-메톡시메틸-IBMX(이소부틸 메틸크산틴) 또는 빈포세틴(Ca²⁺, 칼모둘린 의존성 PDE I형); EHNA(에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 HCl)(cGMP 자극 PDE II형); 밀리논(cGMP 저해 PDE III형); 롤리프람(cAMP 특이성 PDE IV형); 및 자프리나스트 및 DMPPO(1,3-디메틸-6-(2-프로폭시-5-메탄 술포닐아미도페닐)피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-(5H)-온)(cGMP 특이성 PDE V형). 현재의 지식은 최근에 발견된 9A형으로 PDE 동위효소가 9 가지 이상의 부류가 있다는 것을 암시한다(Fisher 등, J Biol. Chem. 273(25): 15559-15564 (1998) 참조). PDE의 비특이적인 저해제인 제제의 예로는 IBMX, 테오필린, 아미노필린, 테오브로민, 디필린 카페인 등이 있다(Vemulapalli 등, J Cardiovasc. Pharmacol 28(6): 862-9 (1996) 참조).

바람직하게는, 항문직장 장애를 치료하기 위한 조성물은 국소 치료용으로 적절한 조제물 내에 PDE II, PDE IV 및 PDE V 저해제 또는 이중 PDE III/IV 저해제의 부류 중에서 선택되는 1 종 이상의 화합물을 함유한다. 이들 부류 각각의 구성원들은 β-아드레날린성 수용체 작동제, 바람직하게는 β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제, α₁-아드레날린성 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, 에스트로겐, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제, 교감 신경 말단 파괴제, 아데노신 수용체 길항제, 메틸크산틴 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 제2 제제와 조합하는 것이 유리하다. 추가 제제의 각 부류로부터의 바람직한 구성원은 NO 공여체와의 사용에 대하여 전술한 것들이다.

PDE와 함께 제2 활성 제제를 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, 아데노신 수용체 길항제 또는 β₂-아드레날린성 수용체 작동제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 미녹시딜, 디아조옥시드, 테르부탈린 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

β-아드레날린성 수용체 길항제 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 β-아드레날린성 수용체 작동제, 바람직하게는 β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제를 단독으로, 또는 cAMP 가수분해 PDE 저해 제(예컨대, PDE IV 저해제), 비특이성 PDE 저해제, α₁-아드레날린성 길항제, 에스트로겐, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이 양태에서, β-아드레날린성 수용체 작동제는 본질적으로 NO 공여체와 조합하여 사용하기 위해 상기 제공된 β-아드레날린성 수용체 작동제 중 임의의 것일 수 있다. β-아드레날린성 작동제는 β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 β-아드레날린성 작동제는 문헌(Bristol 등, ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, VOL. 33, Chap. 19, pp 193-202, Academic Press (1998))에 기재된 것들이거나, 또는 살부타몰, 테르부탈린, 프로카테롤, 클렌부테롤, 이소프로테레놀, 진테롤, BRL 37344, CL316243, CGP-12177A, GS 332, L-757793, L-760087, L-764646 및 L-766892 중에서 선택된다.

테르부탈린과 살부타몰(알부테롤)은 천식의 폐색성 기도 질환과 급성 기관지 경련의 장기간 치료에 통상 사용되는 β₂-아드레날린성 작동제이다. VIP와 같은 베타-아드레날린성 제제는 세포내 고리형 AMP 수치를 상승시킴으로써 IAS 평활근을 비롯한 평활근을 강력하게 이완시킨다(Parks 등, Gut 10(8): 674-7 (1969); Chakder, S. 등, Amer J Physiol. 264(1 pt 1): G7-12, (1993); Chakder, S. 등, Amer J Physiol. 264(4 pt 1): G702-7, (1993); O'Kelly, T.J. 등, Gut 34(5): 689-93, (1993); O'Kelly, T.J. 등, Br J Surg 80(10): 1337-41, (1993)). 고리형 AMP는 평활근 조절 단백질(예컨대, 미오신 광 연쇄 키나제)의 인산화를 통하여, 그리고 세포내 칼슘 농도를 감소시킴으로써(예컨대, K⁺-ATP 채널 활성화에 의하여) 평활근 이완을 유도한다. 테르부탈린과 살부타몰은 비특이적인 β-수용체 작동제, 예를 들면 이소프로테레놀보다 약한 심혈관 효과를 갖는데, 그 이유는 이들이 치료 투여량에서 심장 β₁-아드레날린성 수용체를 자극하지 않기 때문이다. 이들은 통상적으로 흡입 투여(국소)된다. 내성은 β₂-아드레날린성 작동제의 잠재적 부작용이다. β-아드레날린성 작동제의 장기간 전신 투여는 일부 조직 내 β수용체의 하향 조절 및 감소된 약리학적 반응을 초래하며, 천식 환자로 설명되었다(Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9th edition. Chapter 10, Catecholamines, Sympathornimetic Drugs and Adrenergic Receptor Antagonists. Brian B. Hoffman and Robert J. Lefkowitz, 1996).

일군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포르스콜린을 포함한다. 포르스콜린은 아데닐 시클라제를 직접 활성화시켜서 내성을 피한다.

일군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 적절한 β-아드레날린성 수용체 작동제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 바람직하게는 항문직장 질환 또는 장애의 부위에 국소 전달하기 위해 조제된 것을 함유한다.

다른 군의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 cAMP 가수분해 PDE 저해제(예컨대, PDE IV 저해제), 비특이성 PDE 저해제, α₁-아드레날린성 길항제, 아데노신 수 용체 길항제, 예를 들면 메틸 크산틴, 에스트로겐, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제를 함유한다.

한 가지 바람직한 군의 구체예에서, 상기 제제는 cAMP 가수분해 PDE 저해제, 보다 바람직하게는 포스포디에스테라제 IV형 저해제이다. 바람직한 포스포디에스테라제 IV형(PDE IV 및 PDE4라고도 함) 저해제는, 예를 들면 문헌(Bristol 등, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 33, Chap. 10, pp 91-109, Academic Press (1998))에 기재되어 있다. PDE IV 저해제는 롤리프람, Ro 20-1724 또는 에타졸레이트가 가장 바람직하다.

다른 군의 바람직한 구체예에서, 상기 제제는, 예를 들면 IBMX, 아미노필린, 테오필린, 펜톡시필린, 테오브로민, 디필린, 리소필린 및 파파베린과 같은 비특이성 PDE 저해제이다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 제제는 α₁-아드레날린성 길항제이다. 적절한 α₁-아드레날린 수용체 길항제(예컨대, 프라조신, 독사조신, 펜톨아민, 톨라졸린 등)는 문헌(Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9th edition, ed. JG Hardman 등, McGraw-Hill (1996))에 기재되어 있다. 이러한 조성물에 사용하기 위한 바람직한 제제는 프라조신, 독사조신, 펜톨아민, 톨라졸린 및 이들의 유도체 중에서 선택된다.

또 다른 바람직한 구체예에서, β-아드레날린성 수용체 작동제는 L형 Ca²⁺ 채널 차단제, 예를 들면 니페디핀, 니모디핀, 펠로피딘, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 딜티아젬, 멘톨, 피나바륨 브로마이드(위장관 선택성 칼슘 채널 차단제; Awad RA 등, Acta Gastroent. Latinoamer. 27: 247-251, 1997) 및 베라파밀과 조합된다.

또 다른 바람직한 구체예에서, β-아드레날린성 수용체 작동제는 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제와 조합된다. 이 군 내의 바람직한 제제는 NO 공여체와의 사용에 대하여 전술한 바와 같다.

추가 조성물은 β-아드레날린이 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물과, 또는 평활근 이완제와 조합된 것이다. 이들 각각의 부류 내의 적절한 화합물은 NO 공여체와의 사용에 대하여 전술한 바와 같다.

제2 활성 제제를 β₂-아드레날린성 수용체 길항제와 함께 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제 또는 아데노신 수용체 길항제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 미녹시딜 및 디아조옥시드로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

칼륨 채널 활성화제 조성물

또 다른 양태에서, 본 발명은 ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제를 단독으로, 또는 cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, 에스트로겐, α₁-아드레날린성 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, 교감 신경 말단 파괴제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이 양태에서, 선택된 조합물은 NO 공여체 조성물에 대하여 상기 상세하게 설명된 성분들로부터 제조된다. ATP 감응성 칼륨 이온 채널 활성화제의 추가 설명은, 예를 들면 문헌(Bristol 등, ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, VOL. 29, Chap. 8, pp 73-82, Academic Press (1991))에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 구체예에서, 칼륨 이온 채널 활성화제는 디아조옥시드, 미녹시딜, PCO 400, 피노시딜, 레베로모칼린 또는 크로모칼린이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물, α₁-아드레날린성 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, 교감 신경 말단 파괴제 또는 평활근 이완제인 추가 제제를 포함한다. cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제는 cAMP 유사체 또는 이중 cGMP/cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제인 것이 바람직하다. cAMP 유사체는 8-브로모-cAMP, 디부티릴-cAMP, Rp-cAMPS 또는 Sp-cAMPS이고, 이중 활성화제는 Sp-8-pCPT-cGMPS, Sp-8-브로모-cGMPS 및 8-CPT-cAMP 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

일군의 구체예에서, α₁-아드레날린성 길항제는 ATP 감응성 칼륨 이온 채널 활성화제와 조합된다. α₁-아드레날린성 길항제는 프라조신, 펜톨아민 또는 톨아졸린인 것이 바람직하다.

다른 군의 구체예에서, L형 Ca²⁺ 채널 차단제는 ATP 감응성 칼륨 이온 채널 활성화제와 조합된다. L형 Ca²⁺ 채널 차단제는 니페디핀, 니모디핀, 펠로피딘, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 딜티아젬, 멘톨, 피나바륨 브로마이드(위장관 선택성 채널 차단제; Awad RA 등, Acta Gastroent. Latinoamer. 27: 247-251, 1997) 또는 베라파밀인 것이 바람직하다.

디아조옥시드와 미녹시딜은 고혈압의 치료에 사용되어 왔다. 이들 약물은 ATP 감응성 K⁺ 채널을 활성화시킴으로써 동맥 평활근 세포를 과분극시키는 혈관 확장제이다(Meisheri 등, J Pharmacol Exp Ther 245(3): 751-60 (1988); Standen 등, Science 245:177-80 (1989)). 막 과분극은 전압 개폐 칼슘 채널을 불활성화시키고, 세포내 칼슘 농도를 감소시키며, 근육 이완을 유발한다. NANC 신경 자극에 의해 방출된 ATP는 이 메카니즘을 통하여 IAS를 이완시키는 것으로 추정된다(Brookes J Gastroenterol Heaptol 8(6): 590-603 (1993); Rae 등, J Physiol(London) 493(Pt 2): 517-27 (1996)). 문헌(Baird 및 Muir, Br J Pharmacol 100(2) 329-35(1990))에는 카르마칼림, 즉 K⁺-ATP 채널 개방제가 극파 방출을 저해하고, 막을 과분극시키며, 기니 피그 IAS를 이완시킨다고 설명되어 있다. 본 발명자들의 연구에서, 디아조옥시드와 미녹시딜은 생체내에서 래트 IAS를 이완시켰다. 이러한 약물의 역효과는 예측 가능하며, 세 가지 주요 카테고리로 나눌 수 있다: 1) 유체 및 염 체류, 2) 심혈관 효과 및 3) 다모증. 다모증 부작용에 의해 발분된 국소 미녹시딜은 모발 성장을 자극하기 위해 시판되고 있다. 이 생성물은 우수한 안전성 기록을 가지고 있으며, 판매점에서 판매되고 있다.

또 다른 군의 구체예에서, 평활근 이완제는 ATP 감응성 칼륨 이온 채널 활성화제와 조합된다. 평활근 이완제는 히드랄라진, 파파베린, 티로프라미드, 시클란델레이트, 이속스수프린 또는 닐리드린이 바람직하다.

제2 활성 제제를 K⁺ATP 채널 개방제와 함께 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, β₂-아드레날린성 수용체 작동제 또는 아데노신 수용체 길항제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 테르부탈린 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

α ₁ -아드레날린성 길항제 조성물

또 다른 양태에서, 본 발명은 α₁-아드레날린성 길항제를 단독으로, 또는 cAMP 가수분해 PDE 저해제(바람직하게는 PDE IV 저해제), 에스트로겐, 교감 신경 말단 파괴제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 다른 제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이 양태에 유용한 α₁-아드레날린성 길항제는, 예를 들면 문헌(Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9th edition, ed. J.G. Hardman 등, McGraw-Hill (1996))에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 α₁-아드 레날린성 길항제는 프라조신, 펜톨아민 및 톨라졸린이다.

α₁-아드레날린성 길항제가 cAMP 가수분해 PDE 저해제(바람직하게는 PDE IV 저해제), 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물, 교감 신경 말단 파괴제 또는 평활근 이완제와 조합된 이들 구체예의 경우, 각 부류의 바람직한 구성원은 NO 공여체와의 사용에 대하여 상기 기재한 것들이다.

제2 활성 제제를 α₁-아드레날린성 길항제와 함께 함유하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, β²-아드레날린성 수용체 작동제 또는 아데노신 수용체 길항제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린 디필린, 미녹시딜, 디아조옥시드, 테르부탈린 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제를 단독으로, 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물의 사용 방법도 제공된다. 일군의 구체예에서, cGMP 의존성 단백질 키나제 활성화제를 단독으로 사용한다. 다른 군의 구체예에서, 비특이적인 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 활성화제를 단독으로 사용한다. 또 다른 군의 구체예에서, 비특이적인 고리형 뉴클레오티드 의존성 단백질 키나제 활성화제는 평활근 이완제와 조합하여 사용한다. 또 다른 구체에에서, cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제는 L형 Ca²⁺ 채널 차단제와 조합하여 제공된다.

제2 활성 제제를 단백질 키나제 활성화제와 함께 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, β₂-아드레날린성 수용체 작동제 또는 아데노신 수용체 길항제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 테르부탈린, 미녹시딜, 디아조옥시드 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

각각의 경우에서, 화합물의 열거된 부류의 바람직한 구성원은 단독 사용 또는 다른 조합의 사용에 대하여 상기 기재된 것들이다.

에스트로겐 및 에스트로겐 유사체 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체를 단독으로, 또는 전술한 제제의 부류 중 임의의 것으로부터의 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 에스트로겐 유사 화합물로는 17-베타-에스트로디올, 에스트론, 메스트라놀, 에스트라디올 발레레이트, 에스트로디올 디피오네이트, 에틴일 에스트로딜, 퀴네스톨, 에스트론 술페이트, 피토에스트로겐, 예컨대 플라본, 이소플라본(예컨대, 게니스테인), 레스베라트롤, 쿠메스탄 유도체, 기타 합성 에스트로겐성 화합물, 예를 들면 구충제(예컨대, p,p'-DDT), 가소제(예컨대, 비스페놀 A) 및 다양한 기타 공업용 화학 물질(예컨대, 폴리염소화 비스페놀)이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다(Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 9th ed. JG Hardman 등, McGraw-Hill (1996)). 바람직한 제제는 단일 제제 또는 상기 조합의 조성물을 참고로 기술된 것들 중에서 선택된다. 또한, 이러한 조성물의 사용 방법도 제공된다.

제2 활성 제제를 에스트로겐성 제제와 함께 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제, β₂-아드레날린성 수용체 작동제 또는 아데노신 수용체 길항제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 테르부탈린, 미녹시딜, 디아조옥시드 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

교감 신경 말단 파괴제 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 교감 신경 말단 파괴제를 단독으로, 또는 전술한 제제의 부류 중 임의의 것으로부터의 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애용 약학 조성물을 제공한다. 교감 신경 말단 파괴제 화합물로는 6-히드록시도파민 및 그 유사체가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다(Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 9th ed. JG Hardman 등, McGraw-Hill (1996) 참조). 바람직한 제제는 단일 제제 또는 상기 조합의 조성물을 참고로 기술된 것 중에서 선택된다. 또한, 이러한 조성물의 사용 방법도 제공된다.

아데노신 수용체 길항제/메틸크산틴

다른 양태에서, 본 발명은 아데노신 수용체 길항제를 단독으로, 또는 전술한 제제의 부류 중 임의의 것으로부터의 다른 제제와 조합하여 포함하는 항문직장 장애의 치료용 약학 조성물을 제공한다. 아데노신 수용체 길항제의 예로는 테오필린 및 디필린이 있다(Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 9th ed. JG Hardman 등, McGraw-Hill (1996) 참조). 바람직한 제제는 단일 제제 또는 상기 조합의 조성물을 참고로 기술한 것들 중에서 선택된다. 또한, 이러한 조성물의 사용 방법도 제공된다.

테오필린, 즉 식물 유도 메틸크산틴은 수십년간 기관지 천식의 치료에 사용되어 왔다. 테오필린은 실험적으로 경련원 물질, 또는 임상적으로 천식에서 수축되는 평활근, 현저하게는 기관지 근육을 이완시킨다. 본 발명자들은 테오필린이 원단 항문관으로 주입될 때 래트 IAS를 이완시킨다는 것을 발견하였다. 메틸크산틴 유도 생리학적 및 약리학적 효과의 제시된 메카니즘으로는 1) 포스포디에스테라제의 저해에 의한 세포내 고리형 AMP 증가, 2) 세포내 칼슘 농도에 대한 직접 효과, 3) 세포막 과분극을 통한 세포내 칼슘 농도에 대한 간접 효과, 4) 세포내 칼슘 증분과 근육 수축성 요소의 탈커플링, 및 5) 아데노신 수용체의 길항 작용이 있다. 아데노신 수용체 길항 작용이 치료학적으로 투여된 투여량에서 메틸크산틴의 대부분의 약리학적 효과에 원인이 되는 가장 중요한 인자인 것으로 생각된다(Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9th ed. Chapter 28, Drugs Used in the Treatment of Asthma. William E. Serafin, 1996).

본 발명자들은 테스트에서 또한 IASP를 감소시키는 관련 화합물인 디필린을 발견하였다. 디필린은 간에 의해 대사되지 않으며, 신장에 의해 변화되지 않은 채 분비되므로, 그 약력학 및 혈장 수치는 간 효소에 영향을 주는 인자, 예컨대 흡연, 연령, 울혈성 심장 부전 또는 간 기능에 영향을 주는 기타 약물의 사용에 무관하 다.

제2 활성 제제를 아데노신 수용체 길항제와 함께 포함하는 구체예에서, 제2 제제는 K⁺ATP 채널 개방제 또는 β₂-아드레날린성 수용체 작동제인 것이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 바람직한 제2 제제는 테오필린, 디필린, 테르부탈린, 미녹시딜, 디아조옥시드 및 살부타몰로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물이다.

항문직장 장애의 치료에 대한 조제물

상기 조성물의 많은 개별 성분들은 다양한 질환 상태에 대한 용도에 관하여 기술되었다. 그러나, 이제 특정 부류 및 부류의 조합이 항문직장 질환의 치료에 유용한 것으로 발견되었으며, 적절한 항문 부위로의 전달에 가장 적합한 조제물이 제공될 수 있다. 바람직한 조제물은 성분들이 외항문 또는 내항문, 외항문 또는 내항문 괄약근, 항문 괄약근, 외부 또는 내부 항문관 및 항문관 위의 하부 직장에 국소 적용하기 위한 국소 조제물로 조합되는 것들이다.

따라서, 통상적으로, 상기 제공된 조성물 각각은 기재된 제제(예를 들면, NO 공여체, β₂- 또는 β₃-아드레날린성 수용체 작동제, cAMP 가수분해 PDE 저해제, 비특이성 PDE 저해제, α₁-아드레날린성 수용체 길항제, L형 Ca²⁺ 채널 차단제, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제, 아데노신 수용체 길항제 등)의 유효량을 포함하는 적절한 약학 조제물로 제공될 것이다.

당업자라면, 조제물은 이용하고자 하는 전달 형태에 따르며, 모든 그러한 형 태가 본 발명에서 고려된다는 것을 인식할 것이다. 또한, 일부 구체예에서, 제제의 조합을 단일 조제물로 사용되는 반면에, 다른 구체예에서는 제제가 별도로 조제되지만, 조합하여 또는 연속적으로 투여된다. 하기 논의에서, 단일 제제의 조성물은 2 종 이상의 제제의 조성물도 또한 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 상이한 조제물은 제제가 상이한 경로에 의해 별도로 또는 연속적으로 투여되는 구체예에 사용될 수 있다.

국소 조성물

상기의 관점에서, 본 발명은 항문직장 장애(내항문 괄약근의 긴장 항진 및/또는 경련, 예를 들면 치핵성 통증을 포함함)의 치료 및 사람을 비롯한 포유류의 경련의 치료에 유용한 국소 조성물을 제공하며, 이는 항문 괄약근의 수축을 감소시키거나, 또는 항문 괄약근의 감소된 수축을 유지시키는 제제의 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 한 가지 구체예에서, 상기 제제는 ATP 감응성 칼륨 채널 개방제이다. 다른 구체예에서, 상기 제제는 포스포디에스테라제 저해제, 고리형 뉴클레오티드 유사체, β-아드레날린성 작동제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물, α₁-아드레날린성 길항제 또는 칼륨 채널 개방제이다.

관련 구체예에서, 본 발명은 단위 제형당, 항문 장애의 치료가 필요한 환자에게 항문 장애의 치료에 효과적인, 상기 제공되는 제제 또는 조합물의 양을 포함하는 단위 제형으로 국소 약학 조성물을 제공한다. 통상적으로, 상기 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된다. 그러한 조성물은 치핵성 통증과 같은 항문 장애와 관련된 통증을 치료 또는 감소시키는 데 유용하고, 내항문 괄약근, 하부 식도 괄약근, 유문 괄약근, 오디 괄약근 및 회결장 괄약근을 비롯한 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진을 치료하는 데 유용하다. 또한, 국소 조성물은 항문 열상, 수술 후 직장 통증, 비대성 유문 협착증 및 췌장염을 비롯한 항문직장 부위의 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진으로부터 생기는 상태, 뿐만 아니라 젠커 게실, 이완 불능, 식도 경련(넛크래커 식도), 과민성 장 질환 및 히르쉬스프룽 병(장 폐색)을 비롯한 위장관 근육의 일반 경련으로부터 생기는 상태를 치료하는 데 유용하다. 또한, 국소 조성물은 항문 괄약근의 이완, 항문 괄약근압의 감소 또는 감소된 항문 괄약근압의 유지 및 항문, 직장 및 하부 위장계의 검사, 기구의 삽입 및 대장경, 방광경 및 수술과 같은 절차 이전, 도중 및 이후의 통증과 불쾌감 감소에 유용하다.

제형

국소 투여

본 발명의 항문 괄약근 이완제의 국소 투여를 위한 제형으로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 좌제 및 리포솜 제제가 있다. 제형은 항문 점막에서 활성 성분(들)의 서방형 방출을 위한 점착성 중합체로 조제될 수 있다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다. 국소 제제는 항문 괄약근 이완제와, 국소 건조제, 액체, 크림 및 에어로졸 조제물에 통상 사용되는 종래의 약학적 희석제 및 담체를 조합함으로써 제조할 수 있다. 연고와 크림은, 예를 들면 적절한 농추제 및 겔화제를 첨가하면서 수성 기재 또는 유성 기재로 조 제할 수 있다. 그러한 기재로는 물 및/또는 오일, 예컨대 유동 파라핀 또는 낙화생유 또는 피마자유와 같은 식물유가 있다. 기재의 성질에 따라 사용될 수 있는 농후제로는 연질 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 수소화 라놀린, 밀랍 등이 있다. 로션은 수성 기재 또는 유성 기재로 조제할 수 있으며, 또한 일반적으로, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 착색제, 향료 등 중에서 1 종 이상을 포함할 수 있다. 분말은 임의의 적절한 분말 기재, 예컨대 탤크, 락토스, 전분 등의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는 또한 1 종 이상의 분산제, 현탁제, 가용화제 등을 포함하는 수성 기재 또는 비수성 기재로 조제될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔도 동물 지방 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 분말과 스프레이도 락토스, 탤크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 시판 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 미치환 탄화수소를 더 함유할 수 있다.

대표적인 조성물로는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 1 종 이상의 하기 제1 약리학적 제제: NO 공여체, 포스포디에스테라제 저해제, 고리형 뉴클레오티드 유사체, β-아드레날린성 작동제, L형 칼슘 채널 차단제, α-아드레날린성 길항제, ATP 감응성 칼륨 채널 활성화제, 교감 신경 말단 파괴제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사 화합물 또는 보툴리누스 독소; 및 1 종 이상의 하기 제2 약리학적 제제: 국소 마취제(예컨대, 리도카인, 프릴로카인 등), 국소 항염증제(예컨대, 나프록센, 프라목시캄 등), 부신피질 스테로이드(예컨대, 코르티손, 히드로코르티손 등), 항가려움제(예컨대, 로페라미드 디페닐렌옥살레이트 등), 2가 및 3가 금속 이온(예컨대, 망간, 칼슘, 스트론튬, 니켈, 란탄, 세륨, 아연 등)을 비롯한, 말초 감각 뉴런의 활성화를 방해하는 제제, 무통제, 효모계 생성물(에컨대, 동결 건조 효모, 효모 추출물 등), 재상피화를 촉진하는 것으로 알려진 성장 촉진 및/또는 상처 치유 촉진제(예컨대, 혈소판 유도 성장 인자, PDGF, 인터루킨-11(IL-11) 등), 항미생물제(예컨대, 네오스포린, 폴리믹신 B 술페이트, 바시트라신 아연 등), 점착제(예컨대, 셀룰로스 유도체 등), 세포보호제(예컨대, 콜로이드 비스무트, 미소프로스톨 등; 수크랄페이트는 제외함)(GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 상기 참조), 국소 조직 경화증을 촉진하는 제제(예컨대, 명반) 또는 멘톨을 포함하는 국소 조성물을 포함한다. 통상적으로, 제1 약리학적 제제는 항문 질환과 같은 제1 의학적 상태(들) 또는 항문 질환과 관련된 통증의 치료에 효과적인 단위 제형으로 조성물에 존재한다. 통상적으로, 제2 약리학적 제제는 제2 의학적 상태(들), 또는 제1 의학적 상태(들)와 관련되거나 또는 그로부터 생긴 상태(들), 증상(들) 또는 효과(들)에 효과적인 단위 제형으로 조성물에 존재한다.

한 가지 양태에서, 본 발명은 활성 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 활성 제제는 각기 구아닐일 또는 아데닐일 시클라제의 활성화를 통한 cGMP 또는 cAMP, 고리형 뉴클레오티드 유 사체, PDE 저해제, α-아드레날린 수용체 길항제 또는 β-아드레날린 수용체 작동제, 또는 칼륨 채널 개방제의 증가를 자극 또는 유발하는 제제를 포함한다. 한 가지 양태에서, 활성 제제는 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 다른 양태에서, 활성 제제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 7.5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%로 존재한다.

예를 들면, 일 군의 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약 0.001 중량% 내지 약 15 중량%의 양의 실데나필을 포함하는 항문직장 장애의 치료용 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약 0.01 중량% 내지 약 7.5 중량% 또는 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%의 양의 실데나필을 포함하는 조성물이 제공된다.

또한, 국소 약학 조성물은 1 종 이상의 보존제 또는 정균제, 예컨대 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 클로로크레솔, 염화벤즈알코늄 등을 포함할 수 있다. 또한, 국소 약학 조성물은 항미생물제, 특히 항생제, 마취제, 무통제 및 진양제와 같은 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.

국소 제제의 일례는 75%(w/w) 백등유(미국 약전), 4%(w/w) 파라핀 왁스(미국 약전)/NF, 라놀린 14%(w/w), 2% 소르비탄 세스퀴올레에이트 NF, 4% 프로필렌 글리콜(미국 약전) 및 1% 항문 괄약근 이완제를 포함한다.

특이적인 항문 괄약근 이완제의 투여량은 당업자에게 널리 알려진 많은 인자, 예를 들면, 특정 제제; 치료하고자 하는 상태; 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태; 및 치료를 실시하는 임상의 또는 담당의의 경험과 판단에 따른다. 조성물의 유효량은 증상의 객관적인 경감 또는 임상의 또는 다른 검증된 관찰자가 기록한 바와 같은 주관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 것이다. 투여 범위는 사용된 화합물, 투여 경로 및 특정 화합물의 효능에 따라 다르다.

경점막(즉, 설하, 장, 결장, 폐, 협측 및 질) 약물 전달은 활성 물질의 전신 순환으로의 효율적인 진입을 제공하고, 간과 장벽 세균총에 의한 즉시 대사를 감소시킨다(Chien Y.W., NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS, Chapter 4 "Mucosal Drug Delivery", Marcel Dekker, Inc. (1992) 참조). 전형적으로, 경점막 약물 제형(예를 들면, 정제, 좌제, 연고, 겔, 페사리, 막 및 분말)은 점막과의 접촉을 유지하고, 즉시 국소 및 전신 흡수가 되도록 신속하게 붕괴 및/또는 용해된다. 이러한 조제물은 경점막 막의 염증을 감소 또는 제거하기 위하여 본 발명의 항염증제와 함께 사용한다.

경점막 흡수 효능 및 활성 제제의 생체이용률을 향상시키기 위하여, 선택된 점착성 중합체 또는 용량을 사용할 수 있다. 예를 들면, 선택된 칼륨 채널 개방제, 예를 들면 미녹시딜을 액상 좌제로 조제할 수 있으며, 점착성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP, BASF, 독일 소재), 폴리카르보필(굿리치, 미국 소재) 또는 알긴산나트륨(하야시 퓨어 케미컬스, 일본 도쿄 소재) 등을 혼입시킨다. 이 유형의 액상 좌제는 겔화 온도가 30 내지 36℃이며, 점착력이 430 내지 5800 dyne/cm이다. 그 결과, 좌제는 실온에서 액체를 가하기가 용이하고, 생리학적 온도에서 겔화되며, 지속된 시간 동안 항문 점막에 부착을 유지한다(Rye J.M. 등, Journal of Controlled Release, 59: 163-172, 1999; Chem Pharm Bull, 46(2): 309-313, 1998; J Pharm Sci, 81(11): 1119-1125, 1992; Chem Pharm Bull, 37(3): 766-770, 1989; J Pharmacobiodyn, 9(6): 526-531, 1986; J Pharm Sci. 84(1): 15-20, 1995).

바람직한 조제물은 용액 또는 반고체 제제(겔, 연고, 현탁액, 로션, 크림 등)이다. 제제에 따라서, 적절한 부형제로는 바셀린, 라놀린, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 알긴산나트륨, 카르보머, 글리세린, 글리콜, 오일, 글리세롤, 벤조에이트, 파라벤 및 계면활성제가 있다. 특정 화합물의 용해도가 부분적으로 화합물이 조제되는 방법에 따라 결정된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 수성 겔 조제물이 가용성 화합물에 적절하다. 화합물이 활성에 요구되는 농도에서 불용성인 경우, 통상적으로 크림 또는 연고 제제가 바람직하다. 이 경우, 유상, 수상/유기상 및 계면활성제가 그 조제물을 제조하는 데 필요할 수 있다. 따라서, 용해도와 부형제-활성 제제 상호 작용 정보에 기초하여, 제형을 설계할 수 있으며, 부형제를 선택하여 원형 제제를 조제할 수 있다. 특히 바람직한 제제로는 좌제 또는 서방형 방출 포맷의 것들이 있다.

서방형 또는 제어형 방출 조제물

또 다른 구체예에서, 본 발명은 항문직장 장애를 치료하기 위하여 산화질소 공여체(예컨대, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트 및 L-아르기닌)을 비롯한 1 종 이상의 항문 괄약근 이완제, 또는 전술한 약리학적 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 국소 서방형 및 지연형 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 항문 괄약근압을 감소시키고, 감소된 항문 괄약근압을 유지시 키는 것으로서 그러한 장애의 치료에 유용하며, 그러한 장애와 관련된 통증을 조절 및 감소시키는 데 유용하다. 그러한 조성물은 항문 장애를 치료하고, 이와 관련된 통증을 조절하고 경감하는 데 효과적인 1 종 이상의 활성 제제(예컨대, 산화질소 공여체)의 단위 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 그러한 치료가 필요한 환자에게 단위 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 단독으로 사용하였을 때 유효량 미만이지만, 환자의 cAMP 또는 cGMP의 수치를 조절하는 제2 제제와 조합하여 사용하는 경우 유효한 양으로 NO 공여체를 함유한다. 통상적으로, 국소 서방형 및 지연형 조성물은 1) 친수성 기재의 흡수제; 2) 소수성 기재의 흡수제; 및 3) 적절한 비히클에 분산된 흡수제 기질을 함유하는 코팅된 비드를 포함하는 변형물이다. 또한, 그러한 조성물의 유효량을(예컨대, 단위 제형으로) 항문 또는 위장관 장애의 치료가 필요한 환자의 적절한 항문 부위에 투여하는 단계를 포함하는 항문 또는 위장관 장애의 치료 방법도 제공된다.

본 발명의 그러한 소수성 조성물과 제제는 산화질소 공여체(또는 기타 적절한 제제 또는 제제의 조합) 및 중합체, 예컨대 셀룰로스(메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 등), 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산-아크릴산 에멀션, 히드로겔, 카르보폴, 에틸 비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리에스테르 등을 포함하여 산화질소 공여체를 중합체에 결합시킨다. 그 다음, 산화질소 공여체-중합체 기질 또는 제제-중합체 기질을 친수성 비히클에 분산시켜서 반고체를 형성한다. 그러한 친수성 조성물을 적잘한 항문 부위, 예컨대 항문관 또는 항문 괄약근에 투여한 후, 반고체 제제 중의 물을 흡착되고, 활성 성분-산화질소 또는 기타 제제-을 가진 중합체 기질은 그것이 적용된 항문 영역 또는 부위에 코팅으로서 잔존한다. 그 다음, 산화질소는 이 코팅으로부터 서서히 방출된다.

본 발명의 소수성 조성물과 제제는 친수성 제제에 사용되는 것과 유사한 중합체를 사용하지만, 중합체/산화질소 공여체 기질은 소수성 조성물과 제제 내에서 플라스티베이스와 같은 비히클에 분산시킨다. 플라스티베이스는 산화질소 공여체를 단지 부분적으로만 용해시키는 광물유 베이스이다. 반고체 조성물은 그 조성물이 적용된 항문 부위 상에 얇은 코팅을 형성하고, 서서히 활성 제제를 방출한다. 지연 작용은 비히클 내 활성 성분(산화질소 공여체)의 용해도에 의해 원리적으로 조절된다.

또한, 본 발명은 폴리에틸렌 글리콜, 충전제, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 셀룰로스성 물질 상에 산화질소 공여체 또는 다른 제제 또는 제제의 조합물을 먼저 흡수시킴으로써 생성되는 코팅 비드를 제공한다. 그 다음, 생성된 기질을 압출하고, 구체화(예컨대, 구체로 제조하는 공정)시켜서 소형 비드를 생성한다. 그 다음, 비드를 적절한 물질, 예컨대 메타크릴산-아크릴산 중합체, 폴리우레탄, 에틸 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에스테르, 실라스틱 등으로 적절한 두께로 코팅한다. 비드 상의 코팅은 코어 비드로부터 제제의 방출을 조절하는 속도 조절 멤브레이인 역할을 한다.

경구 조제물

또 다른 구체예에서, 본 발명은 단위 제형당, 포스포디에스테라제 저해제, 고리형 뉴클레오티드 유사체 또는 β-아드레날린성 작동제 및 약학적으로 허용 가 능한 담체를 포함하는, 단위 제형으로 제공되는 경구 투여에 적절한 약학 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 상기 제공되는 장애 및 상태를 비롯한 항문직장 장애를 치료하는 데 유용하다.

협측 막으로 전달하기 위하여, 통상적으로, 로젠지, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 제제를 사용한다. 이러한 조제물의 제조 방법은, 한정하는 것은 아니지만, 약리학적 제제를 예비 제조된 정제에 첨가하는 방법; 불활성 충전제, 결합제 및 약리학적 제제 또는 그 제제를 함유하는 물질의 냉간 압축 방법(미국 특허 제4,806,356호에 기재된 바와 같음); 및 캡슐화 방법을 비롯하여 당업계에 공지되어 있다. 다른 경구 조제물은, 예를 들면 미국 특허 제4,940,587호에 기재된 바와 같이, 셀룰로스 유도체, 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 접착제를 구강 점막에 도포할 수 있는 것이다. 이 협측 접착제 조성물은 협측 점막에 도포되었을 때 약리학적 제제를 입으로, 그리고 협측 점막을 통하여 제어 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 항염증제를 이러한 조제물에 혼입시킬 수 있다.

에어로졸 조제물

비막 또는 기관지막으로 전달하기 위하여, 통상적으로 에어로졸 조성물이 사용된다. 용어 "에어로졸"은 기관지 또는 코 통로로 흡입될 수 있는 약리학적 제제의 임의의 기체가 현탁된 상을 포함한다. 구체적으로, 에어로졸은 본 발명의 화합물의 액적의 기체상 현탁액을 포함하며, 이들은 계량 흡입기 또는 분무기에서, 또는 안개 분무기에서 생성될 수 있다. 또한, 에어로졸은 공기 또는 다른 캐리어 기체에 현탁된 약리학적 제제의 화합물의 건조 분말 조성물을 포함하는데, 예를 들면 흡입기 장치로부터 통기에 의해 전달될 수 있다. 에어로졸을 만드는 데 사용되는 용액의 경우, 약리학적 제제의 농도의 바람직한 범위는 0.1 내지 100 mg/㎖, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/㎖, 가장 바람직하게는 1 내지 10 mg/㎖이다. 통상적으로, 용액은 약리학적으로 상용성인 완충제, 예컨대 인산염 또는 중탄산염으로 완충시킨다. 통상의 pH 범위는 5 내지 9, 바람직하게는 6.5 내지 7.8, 보다 바람직하게는 7.0 내지 7.6이다. 전형적으로, 염화나트륨을 가하여 삼투몰 농도를 생리학적 범위, 바람직하게는 등장성의 10% 이내로 조절한다. 에어로졸 흡입제를 생성하기 위한 그러한 용액의 조제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 논의되어 있으며, 또한 문헌(Ganderton 및 Jones, DRUG DELIVERY TO THE RESPIRATORY TRACT, Ellis Horwood 91987); Gonda(1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273-313; 및 Raeburn 등, (1992) J Pharmacol Toxicol Methods 27: 143-159)을 참조할 수 있다.

약리학적 제제의 용액은 에어로졸 흡입제를 제조하는 데 통상 사용되는 공지 수단 중 임의의 것에 의해 에어로졸로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은, 통상적으로 불활성 캐리어 기체 내에서 용액의 용기를 가압하는 단계 또는 가압 수단을 제공하는 단계 및 가압된 기체를 소형 오리피스에 통과시킴으로써 약물이 투여되는 동물의 입 및 기관으로 용액의 액적을 밀어넣는 단계를 포함한다. 통상적으로, 입과 기관으로의 전달을 촉진하기 위하여 마우스피스를 오리피스의 출구에 장착한다.

비경구 조제물

또 다른 구체예에서, 본 발명은 단위 제형당, 포스포디에스페라제 저해제, 고리형 뉴클레오티드 유사체 또는 β-아드레날린성 작동제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 단위 제형으로 제공되는 비경구 투여에 적절한 약학 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 전술한 바와 같은 항문직장 장애 및 상태를 치료하는 데 유용하다.

항문직장 장애의 치료 방법

다른 양태에서, 본 발명은 항문직장 장애의 치료가 필요한 환자의 적절한 항문 부위 또는 환부 항문 조직(예컨대, 외부 또는 내부 항문 조직 또는 항문관)에 상기 제공되는 임의의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 항문직장 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 그러한 방법을 사용함으로써 항문직장 긴장 항진 및/또는 경련은 완화되고, 항문 괄약근압은 감소되며, 감소된 항문 괄약근압은 유지되며, 항문직장 장애, 예를 들면 항문 열상, 항문 궤양 및 치질과 관련된 징후 및 증상과 통증이 개선된다. 또한, 본 명세서에 기재된 방법은 재발 항문 질환의 치료에도 적용할 수 있으며, 또한 항문직장 실험(장애가 있거나 없는 환자) 도중, 특히 기구를 항문에 삽입하는 경우의 절차 도중에 항문 괄약근을 이완시키고, 통증을 감소시키는 데 유용하다.

또한, 본 발명은 국소 마취제, 예를 들면 리도카인, 프릴로카인 등과 조합하여 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 각각의 조성물은 치질 통증과 같은 의학적 상태, 그리고 내항문 괄약근, 하부 식도 괄약근, 유문 괄약근, 오디 괄약근 및 회결장 괄약근을 비롯한 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진을 치료 하는 데 유용하다. 또한, 이러한 약학적 제제는 항문 열상, 수술 후 직장 통증, 비대성 유문 협착증 및 췌장염을 비롯한 항문직장 부위의 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진으로부터 생기는 상태, 뿐만 아니라 젠커 게실, 이완 불능, 식도 경련(넛크래커 식도), 과민성 장 질환 및 히르쉬스프룽 병(장 폐색)을 비롯한 위장관 근육의 일반 경련으로부터 생기는 상태를 치료하는 데 유용하다. 다른 양태에서, 본 발명은 국소 마취제와 함께 그러한 조성물의 유효량을 항문 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 항문 장애의 치료 방법을 제공한다. 그러한 조성물은 경구, 국소 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

유사하게, 본 발명은 치질 통증과 같은 의학적 상태, 그리고 내항문 괄약근, 하부 식도 괄약근, 유문 괄약근, 오디 괄약근 및 회결장 괄약근을 비롯한 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진을 치료하는 데 유효한 처치로서 국소 항염증제, 예를 들면 나프록센, 피록시캄 등과 조합하여 약학적으로 허용 가능한 제형으로 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 이러한 약학적 제제는 항문 열상, 수술 후 직장 통증, 비대성 유문 협착증 및 췌장염을 비롯한 항문직장 부위의 괄약근의 경련 및/또는 긴장 항진으로부터 생기는 상태, 뿐만 아니라 젠커 게실, 이완 불능, 식도 경련(넛크래커 식도), 과민성 장 질환 및 히르쉬스프룽 병(장 폐색)을 비롯한 위장관 근육의 일반 경련으로부터 생기는 상태를 치료하는 데 유용하다. 다른 양태에서, 본 발명은 국소 마취제와 함께 그러한 조성물의 유효량을 항문 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 항문 장애의 치료 방법을 제공한다. 그러한 조성물은 경구, 국소 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 추가 방법은 NO 공여체, 포스포디에스테라제 V형(PDE V) 저해제, 포스포디에스테라제 II형(PDE II) 저해제, 비특이성 PDE 저해제, 이중 선택성 PDE 저해제, β-아드레날린성 작동제, cAMP 의존성 단백질 키나제 활성화제, α₁-아드레날린성 길항제, 수퍼옥시드 음이온(O₂ ^-) 스캐빈저, ATP 감응성 K⁺ 채널 활성화제, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체, 교감 신경 말단 파괴제, 아데노신 수용체 길항제 또는 평활근 이완제 중에서 선택되는 2 종 이상의 제제를 조합하거나 연속적으로 투여하여 향상된 치료 이점을 제공하는 것이다. 특히, NO 공여체 및 상기 제공된 것들 중에서 선택되는 제2 제제를 사용하면, 단독으로 사용한 경우의 NO 공여체의 동일 유효량보다 더 적고 덜 심각한 부작용을 제공할 수 있다. 보다 구체적으로, NO 공여체를 제2 제제와 조합하여 사용하면, 단독 사용에 관하여 동일한 이점을 달성하는 데 NO 공여체의 감소량을 사용할 수 있는 한편, 항문 괄약근압의 감소 기간을 연장시킬 수 있으며, 두통의 빈도 및 기간이 유의적으로 감소된다.

실시예 1

본 실시예는 래트 내항문 괄약근(IAS) 이완 모델에서 cGMP 유사체 단독의 효과 또는 NO 공여체와 병용하였을 때의 효과를 예시한다.

암컷 스프라그-돌리 래트(300 내지 400 g)는 케타민(90 mg/kg) 및 크실라진(9 mg/kg)을 근육내 주사하여 마취시켰으며, 필요에 따라 1/3 투여량으로 보충하 였다. 래트는 실험 기간 동안 가열된 외과용 테이블(하바드 장치) 상에서 그들의 등을 부드럽게 구속하였다. 마취의 이뇨 효과는 복강내 주입된 24 게이지 혈관 카테터(VWR, 미국 캘리포니아 샌프란시스코 소재)를 통해 염수를 이용하는 재수화에 의해 상쇄시켰다. 수축/이완 측정 어셈블리는 -50 내지 150 mmHg의 압력을 정확하게 측정하는 디지-메드 저압 분석기(마이크로-메드)에 연결된 밀라 카테터/트랜스듀서(1.67 mm 직경)를 포함하였다. 데이타는 디지-메드 시스템 인테그레이터 소프트웨어를 이용하여 적분하고, 파형으로 변환시켰다. 혈압 변화는 동맥 카테터/트랜스듀서 및 DMSI 소프트웨어를 구비한 디지-메드 혈압 분석기를 이용하여 모니터링하였다. 호흡 변화는 수은 응력 게이지/트랜스듀서를 이용하여 모니터링하고, 래트의 리브-케이지 주위를 랩핑하고, DMSI 소프트웨어와 함께 디지-메드 아날로그 신호 분석기에 수집하였다. 약물 전달은 카테터 센서에 인접한 PE 10 튜빙을 이용하여 사강(dead space)이 없는 해밀턴 주사기로 수행하였다. 전형적으로, 약물은 안정한 기준 판독치가 기록된 직후에 적용하였다. 마취되지 않고, 구속되지 않은 래트는 다른 연구에서 사용할 수도 있지만, 마취 후 휴지 항문 압력에서 차이가 관찰되지 않았으므로 이들 연구는 불필요한 동물 학대를 피하기 위해 마취된 래트를 이용하여 수행하였다.

본 모델에서 전형적인 휴지 평균 내항문 괄약근압(IASP)은 30 내지 60 mmHg에서 변화하였다. 상기 밀라 카테터 센서는 IAS의 정확하고 분리된 기록을 가능하게 하였다. 도 1은 대조용 실험 조건 하의 래트에서 휴지 IASP에 대한 전형적인 파형 패턴을 나타낸다. 니트로글리세린 처리 후 초기 10 분은 도 2에 나타내었다.

동일한 실험 프로토콜을 이용하여, cGMP 유사체인 디부티릴-cGMP의 효과를 연구하였다. 도 3은 염수 중의 디부티릴-cGMP의 10% 용액 20 ㎕를 항문관에 적용하면 처리 후 2.5 시간에 걸쳐 평균 IASP가 45%까지 감소됨을 나타내고 있다. 실험 종료 전 최종 1 시간에 걸쳐 평균 IASP는 60%로 강하되었다.

IASP는 다음날 아침에도 34%까지 여전히 감소되었는데, 이는 상기 약물의 잠재적인 장기간의 효과를 나타내는 것이다. 1% 니트로글리세린의 후속 투여는 30 분 동안 24%까지 IASP를 강하시켰으며, 처리 후 초기 10 분 동안 71%까지 강하시켰다. IASP가 처리 전 수준으로 복귀한 후, 디부티릴-cGMP를 추가 투여하였으며, 이는 3시간 10 분에 걸쳐 IASP를 15%로 강하시키는 것으로 확인되었다.

이들 결과는 항문 괄약근 긴장을 이완시키는 cGMP 유사체의 효과를 지지하는 것이며, 더욱 중요한 것은 NO 공여체와 cGMP 유사체를 병용하는 잠재 효과를 의미한다는 것인데, 이는 NO 공여체 작용의 신속한 개시 및 cGMP 유사체에 의해 생성된 이완의 장기간 지속에 기인하는 것이다.

실시예 2

본 실시예는 래트 내항문 괄약근 이완 모델에서 포스포디에스테라제 저해제의 효과를 예시한다.

상기한 바와 동일한 실험 프로토콜을 이용하여, 1-메틸-2-피롤리딘온 중의 5% 자프리나스트 용액 20 ㎕를 적용하면 비히클만을 처리한 경우와 비교하여 32 분에 걸쳐 21%까지 IASP를 감소시켰다. 포스포디에스테라제 저해제의 효과는 최소 농도의 NO 공여체, 예를 들면 니트로글리세린에 의해 추가로 증강될 수 있는데, NO 공여체를 단독으로 고농도 투여하는 경우에 관찰되는 두통 및 기타 부작용 없이 괄약근 이완이 더 신속히 개시되었으며, 더 장기간 지속되었다.

실시예 3

본 실시예는 래트 내항문 괄약근 수축/이완 모델에서 칼륨 채널 개방제(미녹시딜)의 효과를 예시한다.

전술한 바와 동일한 실험 프로토콜에 따라, 62.5% 프로필렌 글리콜내의 미녹시딜 4% 용액 20 ㎕의 단일 투여는 처리 후 2.5 시간에 걸쳐 IASP를 64% 감소시켰다. 비히클 단독으로는 IASP에 거의 영향을 미치지 못하였다(도 5 참조).

실시예 4

본 실시예는 IAS의 이완을 위한 본 발명의 여러 가지 조성물의 용도를 예시한다.

본 실시예에서, 챨스 강에서 유래한 수컷 스프라그-돌리 래트(각각 250 내지 300 g)를 사용하였다. 래트는 케타민(90 mg/kg) 및 크실라진(9 mg/kg)을 근육내 주사하여 마취시켰으며, 가열된 외과용 테이블 상에서 가온하였다. 모든 내항문 괄약근압(IASP)은 저압 분석기 및 혈압 분석기 상에서 밀라 카테터/트랜스듀서(MPC-500 마이크로팁; 밀러 인스트러먼츠, 미국 휴스턴 소재)로 측정하고, 마이크로-메트(미국 루이스빌 소재)에서 제공하는 DMSI 소프트웨어로 기록하였다. 래트는 마취제의 이뇨 효과에 기인한 재수화를 위해 염수를 복강내 주입하였으며, 필요에 따라 최초 사용량의 약 1/3의 투여량으로 재마취하였다. 대부분의 실험에서, IASP는 약물 전달 이전에 안정한 기준 레벨에 도달하는 것이 가능하였다. 약물은 주로 100 ㎕ 또 는 250 ㎕ 해밀턴 주사기로부터 수동 주입 또는 프로그램 가능한 하바드 자동 주입 펌프에 의해 센서(들) 주변의 카테터(들)에 부착된 PE 20 튜빙에 의해 항문 괄약근에 전달하였다.

실시예 5

본 실시예는 래트 IAS의 반응성에 대한 산화질소 공여체(NTG)의 반복 투여 또는 지속 투여의 효과를 예시한다.

산화질소 또는 NTG와 같은 산화질소 공여체를 이용하는 만성 치료 또는 아만성 치료의 한 쟁점은 산화질소의 이완 효과에 대한 임의의 과내증 또는 내성의 정도이다. 임상 연구 결과, 사람 심혈관계는 산화질소 공여체에 대한 내성을 발생시켰다. 본 발명자들은 래트 모델에서 심혈관 내성이, 생체 내에서 동맥 혈압에 의해 측정되는 바와 같이, NTG의 반복 투여에 의해 발생될 수 있음을 확인할 수 있었다. 시험관내 분석을 이용하는 생화학적 레벨에서, 본 발명자들은 cGMP 레벨의 NTG 유도된 증가가 혈관 평활근에서 현저하게 감쇠됨을 확인하였다. 따라서, IAS는 반복 투여 또는 지속 투여에 대한 산화질소의 효과에 대해 내성을 발생시키는 것으로 보인다.

도 6에서, 5% 덱스트로스/물내의 0.1% NTG와 함께 1% 프로필렌 글리콜을 하바드 자동 주입 펌프에 부착된 해밀턴 주사기를 이용하여 30 분 마다 20 ㎍/분의 속도로 IAS에 직접 환괴 투여하였다. 각각의 연속 투여는 휴지 IASP에서 현저한 강하를 나타낸 *로 표시하였으며, 이어서 휴지 레벨로 완전히 회복하였으며; 휴지 압력에서의 약간의 감소가 대부분의 실험에서 시간에 따라 관찰되었는데, 이는 아마 도 마취의 효과에 기인하는 것이다. 각각의 NTG 투여는 유사한 레벨 및 압력 감소의 지속을 제공할 수 있었기 때문에, 니트레이트 관련 압력 내성은 반복 NTG 투여에 의해 관찰되지 않았다.

도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 20 ㎍/시간으로 NTG의 연속 주입은 휴지 IASP의 꾸준하며 지속적인 감소를 발생시켰으며, 관류 4 시간 후에도 내성 발생률을 배제시키면서 전체 처리 기간 동안 IASP가 회복되는 징후는 없었다; *는 NTG 주입의 개시 후 시간을 나타낸다. 10 배 더 높은 투여량의 NTG를 이용한 실험에서도 유사한 결과를 얻었다. 연속적인 NTG 투여에 의해 압력 감소의 역효과는 없었기 때문에, 연속적인 NTG 투여에서 니트레이트 관련 압력 내성은 관찰되지 않았다.

놀랍게도, 본 발명자들은 IAS에 대한 NTG의 이완 효과에 대한 과내증이 생체 내에서 반복 투여 또는 장기 투여에 의해 발생되지 않음을 확인하였다. 또한, 본 발명자들의 시험관내 시험 결과, IAS의 근육 내에서 cGMP 레벨의 NTG 유도된 증가가 혈관 평활근 내에서와 같이 감쇠되지 않음이 확인되었다.

실시예 6

본 실시예는 상기 래트 모델에서 IASP에 영향을 미치는 고리형 뉴클레오티드 유사체의 용도를 예시한다.

8-브로모 cAMP(염수 중 0.1%)는 3 시간 동안 20 ㎍/시간으로 IAS에 주입하였다. 최소 압력 감소가 관찰되었으며; 이는 연구 기간 중에 염수로부터 괄약근 조직으로 8-브로모 cAMP의 불량한 흡수에 기인한 것일 수 있다(도 8 참조).

디부티릴 cAMP(염수내 0.1%)는 3 시간 동안 20 ㎍/시간으로 IAS에 주입하였 다. IASP의 사소한 감소가 관찰되었다(도 9 참조). 또한, cGMP 유사체는 IASP를 거의 강하시키지 않았는데, 이는 아마도 생체내 국소 제형을 통한 불량한 생체이용률에 기인하는 것일 수 있다.

IAS 내에서 NTG 또는 ISO를 이용하는 cGMP 및 cAMP의 레벨을 증가시키는 것은 IASP의 예상된 감소로 귀결되기 때문에, cGMP 및 cAMP의 수용성 8-브로모 및 디부티릴 유사체의 도입은 상기 래트 모델에서 휴지 IASP를 감소시킬 것으로 충분히 기대되었다. 놀랍게도, cGMP 유사체는 IASP에 대한 효과를 거의 제공하지 않은 반면, 디부티릴 cAMP는 하기 도면에서 입증된 바와 같이 래트 모델에서 8-브로모 유도체보다 더 효과적인 것으로 입증되었다. 이들 결과는 상기 유사체의 생체이용률 및/또는 평활근 이완에 대한 부티레이트 부분의 직접적인 효과의 차이를 반영하는 것일 수 있다.

실시예 7

본 실시예는 생체 내에서 산화질소/산화질소 공여체의 효과를 증강시키는 수퍼옥시드 스캐빈저의 가변적인 능력을 예시한다.

산화질소(NO)의 반감기를 연장시킴으로써 NTG의 이완 효과를 증강시키는 수퍼옥시드 스캐빈저인 수퍼옥시드 디스뮤타제(SOD)의 능력은 래트 모델을 이용하여 조사하였다. 세포 내에서 NTG의 효소적 분해로부터 생성된 NO는 퍼옥시니트라이트를 형성하는 수퍼옥시드 음이온과 같은 산소 라디칼에 의해 작용받기 이전에 단지 수초의 반감기를 갖는다(Weller, 1997). NTG 처리 이전에 SOD를 이용하는 항문 괄약근의 관류는 이론적으로 상기 평형 상태로부터 수퍼옥시드를 제거하여, 조직 내 에서 NO에게 더 긴 반감기를 제공하며, 결과적으로 더 지속적인 cGMP 레벨을 생성시켜 IAS의 NTG-유도된 이완을 증강시킨다.

IAS에 비히클(5% 덱스트로스/물과 10% 프로필렌 글리콜 20 ㎕)을 전달하고, 30 분 내에 비히클 내의 수퍼옥시드 디스뮤타제(SOD) 200 ㎍의 환괴 전달을 수행하고, 15 분 후에 동일한 비히클내 NTG 200 ㎍의 환괴 투여를 수행하였다. NTG 효과, 예를 들면 감소하는 항문 괄약근에 대한 작용의 지속 기간의 증가의 현저한 증강이 관찰되었다(도 10 참조). 이 결과는 수퍼옥시드 음이온 스캐빈저의 존재 하에서 NO 공여체의 활성이 증강됨을 의미하는 것이다.

IAS에 비히클(5% 덱스트로스/물과 10% 프로필렌 글리콜 20 ㎕)을 전달하고, 30 분 내에 비히클내 NTG 200 ㎍의 환괴 전달을 수행하고, 15 분 후에 SOD 20 ㎍의 환괴 투여를 수행하였다. NTG의 현저한 증강은 관찰되지 않았는데, 이는, NTG 이전에 투여되었을 때, SOD의 증강 효과가 가장 잘 나타남을 의미하는 것이다(도 11 참조). 이 결과는 NTG-유도된 NO가 이미 조직으로부터 방출되었음을 의미하는 것이다.

놀랍게도, 합성 수퍼옥시드 스캐빈져 Mn(III) 테트라키스(4-벤조산) 포르피린 클로라이드(MnTBAP)는 본 모델에서 현저한 NO 증강 활성을 나타내지 않았다.

또한, 도 10 및 도 11에서 입증된 바와 같이, SOD 단독으로는 IASP에 대해 거의 효과가 없었는데, 이는 휴지 IAS는 수퍼옥시드 음이온에 작용하는 NO의 내부 레벨이 낮기 때문이다.

실시예 8

본 실시예는 래트 모델에서 cGMP 특이성 PDE 활성의 PDE V 저해제 차단에 의해 NTG의 증강을 예시한다.

자프리나스트:

NTG(30분 마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 30 분 이전에 비히클, 1-메틸 2-피롤리돈(1M2P)을 복강내(ip)(100 ㎕)로 주입하였다. NTG에 기인한 IASP의 기능 저하의 지속은 각각의 투여에 일치하였다(도 12 참조).

자프리나스트(100 ㎕의 1M2P 중의 10 mg)는 NTG(30 분마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 30 분 이전에 복강내 주입하였다. NTG의 연속적인 투여에 의한 IASP 기능 저하의 지속 기간이 증가되었는데, 이는 선택적인 PDE V 저해제에 의한 NTG의 기능 증강을 나타내는 것이다(도 13 참조).

비히클인 1-메틸 2-피롤리돈(1M2P)를 복강내(ip)(100 ㎕) 주사하고, 2.5 시간 후, NTG(30분마다 20 ㎍/분)를 초기 투여하였다. IASP 감소의 지속은 각각의 NTG 투여에 일치하였다(도 14 참조).

자프리나스트(1M2P 100 ㎕ 중의 10 mg)는 NTG(30 분마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 2.75 시간 이전에 복강내 주사하였다. IASP 감소의 지속은 각각의 NTG 투여에 따라 계속 증가하였으며, 3.5 내지 4 시간 근처에서 최고조에 달했으며, NTG의 추가 투여에 따라 감소하였다. 본 연구는 자프리나스트의 복강내 투여가 IAS에서 3.5에서 4 시간 사이에 최고 레벨에 도달하였으며, NTG로 증강을 유발하였다(도 15 참조).

이들 결과는 NTG 활성의 증강이 구아닐일 시클라제의 NO 활성화를 통해 형성 된 cGMP의 PDE 분해를 방지하는 제제에 의해 성취될 수 있음을 나타내고 있다.

디피리다몰:

비히클인 1-메틸 2-피롤리딘온(1M2P)은 NTG(30 분마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 50 분 이전에 복강내 주사(100 ㎕)하였다. NTG에 의한 IASP 감소의 지속은 각각의 투여에 일치하였다(도 16 참조).

디피리다몰(1M2P 100 ㎕ 중의 10 mg)은 NTG(30 분마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 50 분 이전에 복강내 주사하였다. NTG에 의한 IASP 감소의 지속은 각각의 투여에 일치하였으며, 비히클 처리한 래트와 비교하여 거의 2 배였다(도 17 참조).

MBCQ:

MBCQ(1M2P 100 ㎕ 중의 10 mg)는 NTG(30 분마다 20 ㎍/분)의 환괴 투여 30 분 이전에 복강내 주사하였다. 본 실험에서 PDE V 저해제를 이용하여 인식할 수 있는 NTG의 증강은 관찰되지 않았다(도 18 참조). MBCQ의 생체이용률은 상기 화합물에서 확인된 최소 효과의 원인일 수 있다.

디피리다몰은 NTG에 비해 덜 현저한 증강을 나타내는 반면, 시험관 내에서 가장 강력한 PDE V 저해제인 MBCQ의 능력은 현저한 활성을 나타내지 않았는데, 이는 아마도 생체내 모델에서 상기 약물의 감소된 생체이용률에 기인하는 것이다(자료는 나타내지 않음).

실시예 9

본 실시예는 이소프로테레놀을 이용하는 비특이성 β-아드레날린성 작동제의 효과를 예시한다. 이들 작동제는 아데닐 시클라제를 활성화함으로써 cAMP 레벨을 증가시키며, cAMP의 직접 평활근 이완 활성을 통해 IASP에 대해 작용한다.

이소프로테레놀 200 ㎍의 환괴 투여는 카테터/트랜스튜서에 의한 현저한 압력 판독치를 제거하면서 IASP에서 현저한 강하를 나타냈는데, 실제로 이소프로테레놀은 매우 강력한 IAS 이완제이며, 다른 실험을 통해 0.2 ㎍/시간의 연속 투여로 하향 적정하여 IASP의 현저한 강하를 회피하여야만 한다(도 19 참조).

실시예 10

본 실시예는 IASP에 대한 β₂-작동제의 효과를 예시한다.

β₂-작동제인 터부탈린(염수 중)은 20 ㎍/시간으로 연속 주입하였다. 3 시간 이상 동안에 걸쳐 주입한 결과(도 4n, 20), 꾸준하며 지속적인 강하가 달성되었다. 실험 전체를 통해 IASP의 현저한 강하는 처리 개시후 1.5 내지 2 시간에 정상 상태에 도달하였다.

지속적이지만 온화한 IASP의 강하는 일시적인 실금을 일으킬 수 있는 IAS의 완전 이완을 유도하지 않고, 항문 열상을 치유하는 데 필요한 항문관 상피로의 증가된 혈류를 연장시키는 데 바람직한 것으로 생각된다.

β₂-작동제인 살부타몰(염수 중)은 20 ㎍/시간으로 연속 주입하였으며, 테르부탈린과 유사한 실험 전체를 통해 IASP의 현저한 강하를 예시하였다(도 21 참조).

실시예 11

본 실시예는 상기 래트 모델에서 IASP에 대한 cAMP 레벨의 효과 및 cAMP 특이성 PDE 활성의 PDE IV 저해제 차단의 효과를 예시한다.

롤리프람의 효과:

5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1 내의 PDE IV 저해제 롤리프람은 20 ㎍/시간의 속도로 연속 주입하였다. 더 짧은 회복기를 수반하는 IASP의 현저한 강하를 포함하는 패턴은 약물 주입을 개시한 후 1 시간 이전에 발생하였다(도 22 참조).

살부타몰의 에타졸레이트 증강:

IAS에 대한 염수 중의 살부타몰 200 ㎍의 전달은 IASP에 대한 단기 효과를 나타내지 않았으나; 살부타몰과 PDE IV 저해제인 에타졸레이트(역시 염수 중의 200 ㎍)를 병용한 후속 투여는 IASP의 현저하고 지속적인 강하를 나타내었는데, 이는 항문 괄약근압 감소에 대한 PDE IV 저해제를 이용하면 β₂-작동제의 효과가 증강됨을 의미하는 것이다.

본 실험은 상기 실시예 23에 기술한 실험과 유사한 실험이나, 약물 전달의 순서는 정반대로하였다. 실험 결과는 유사하였다(도 24 참조).

평활근 이완은 cAMP 의존성 단백질 키나제(PKA)에 의한 미오신 경쇄 키나제의 인산화에 의해 cAMP를 상승시키는 제제에 의해 유발되었다. PDE IV 저해제는 cAMP 특이성 PDE에 의한 cAMP의 분해를 예방하였다. β₂-아드레날린성 작동제인 살부타몰의 효과의 상기 PDE IV 저해제인 에타졸레이트에 의한 증강에서 확인된 바와 같이, 아데닐일 시클라제를 활성화시키는 제제의 증강은 PDE 유형 IV 저해제를 이용하여 성취될 수 있다.

RO-20-1724의 효과:

PDE IV 저해제인 RO-20-1724는 비히클인 5% DMSO/아세톤:올리브 1:1로 20 ㎍/시간으로 주입하였다. IASP의 강하는 최소였는데, 이는 현재 투여 경로에 의해서는 상기 약물의 생체이용률이 결핍됨을 의미하는 것이다(도 25 참조).

포르스콜린의 효과:

특이적인 아데닐 시클라제 활성제인 포르스콜린은 비히클인 5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1로 20 ㎍/시간으로 주입하였다. IASP의 현저하며 지속적인 강하가 관찰되었다(도 26(대조용) 및 도 27 참조). 본 실험은 내항문 괄약근의 이완을 유도하는데 cAMP의 기여를 명백히 입증하고 있다.

실시예 12

본 실시예는 상기 래트 모델에서 IASP를 감소시키는 α-아드레날린성 길항제의 용도를 예시한다.

α₁-차단제인 5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1 중의 프라조신은 20 ㎍/시간으로 주입하였다. 1 시간 후 정상 상태에 이른 IASP의 현저하면서 지속적인 강하가 관찰되었는데, 이는 cAMP 레벨의 증가가 내항문 괄약근압의 이완을 유발함을 의미하는 것이다(도 28 참조).

실시예 13

본 실시예는 상기 래트 모델에서 IASP에 대한 비특이성 PDE 저해제의 효과를 예시한다.

5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1 내의 이소부틸 메틸크산틴(IBMX)은 200 ㎍/시 간으로 주입하였다. 주입 개시 후 1 시간에 레벨 감소된 IASP의 현저하고 지속적인 강하가 관찰되었다(도 29 참조).

5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1 중의 이소부틸 메틸크산틴(IBMX)은 더 낮은 투여량, 즉 20 ㎍/시간으로 주입하였다. 결과는 도 29에 기술한 실험에서의 결과와 유사하였다(도 30 참조).

비선택성 PDE 저해제인 IBMX는 하기하는 다수의 기작에 의해 평활근에 작용하는 것으로 생각된다: 1) PDE 억제 및 cAMP 레벨의 증가; 2) 세포내 칼슘 농도에 대한 효과; 3) 막 과분극에 대한 효과; 4) 증가된 칼슘 레벨과 근 수축성과의 무관; 및 5) 아데노신 수용체 길항 작용(Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9th ed., Section IV-Autocoids; Drug Therapy of Inflammation 참조).

실시예 14

본 실시예는 IAS를 이완시키는 K⁺-ATP 채널 개방제의 용도를 예시한다.

K⁺-ATP 채널 개방제인 미녹시딜 및 디아조옥시드는 평활근의 세포막의 과분극을 유도함으로써 전압-게이트 Ca²⁺ 채널을 불활성화시켰다.

미녹시딜(62.5% 프로필렌 글리콜/물 20 ㎕ 중의 830 ㎍)은 IAS에 전달하였다. IASP의 현저하고 지속적인 강하는 상기 약물의 전달 직후에 관찰되었다(도 31 참조).

5% DMSO/아세톤:올리브유 1:1 중의 디아조옥사이드는 20 ㎍/시간으로 주입하 였다. IASP의 현저한 강하는 실험 기간 동안 관찰되었다(도 32 참조).

실시예 15

본 실시예는 Ca²⁺ 채널 차단제의 용도를 예시한다.

염수 중의 딜티아젬은 20 ㎍/시간으로 주입하였다. 약물은 실험 기간 동안 IASP의 현저하고 지속적인 강하를 나타내었다(도 33 참조).

염수 중의 베라파밀은 20 ㎍/시간으로 주입하였다. 약물은 실험 기간 동안 IASP의 현저하고 지속적인 강하를 나타내었다(도 34 참조).

실시예 16

본 실시예는 활성제의 단기 투여를 수반하는 래트 모델에서 IASP의 장기 감소를 획득하기 위한 교감 신경 말단 파괴제의 용도를 예시한다.

IAS의 신경성 긴장은 거의 교감성 아드레날린 신경 분포에 기인하며; 상기 신경에 의해 방출된 노르에피네프린은 평활근을 수축시키는 α₁-아드레날린 수용체에 대해 작용한다. 초기 보고서에 따르면 α-차단제는 사람에서 항문 압력을 감소시킨다(Speakman, C.T., Dig Dis Sci 38(11): 1961-9 (1993); Parks, A.G., Gut 10(8) 674-7 (1969) 참조). 가장 강력한 것으로 알려진 독소 중 하나이며, 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성되는 보툴리누스 독소를 이용한 최근의 임상 시험에 따르면 IAS 내로 직접 독소를 다수 회 주입한 후 항문 열상 치료에 효과가 있는 것을 입증하였다. 보툴리누스 독소는 아마도 콜린성 전-합사 섬유로부터 방출되는 아세틸콜린(ACH)을 차단하는 그의 능력으로 인해 IAS를 이완 시키는 것으로 보인다(Kao, I. 등, Science 193, 1256-8 (1976) 참조). 그러나, IAS의 콜린 분포는 IAS 기조에 현저히 기여하는 것으로는 생각되지 않는다. 본 발명자들은 IAS에 국소적으로 적용될 수 있으며 부교감 신경 말단을 파괴함으로써 괄약근 긴장을 유지하는 데 노르에피네프린의 작용을 차단하는 약물을 사용하기로 결정하였다.

염수 중의 6-히드록시도파민은 200 ㎍의 환괴 투여로 래트에게 5 일 동일 매일 투여하여 IAS에 전달하였다. IASP는 3 주에 걸쳐 측정하였다. IASP의 연속적인 강하는 16 일째 되는 날까지, 즉 치료를 종료한 후 11 일간 관찰되었다. 19 일째에 IASP의 부분 회복이 관찰되었으며, 22 일째에 평균 IASP는 원래의 기준 압력의 36% 미만이었다(도 35 참조).

따라서, 6-히드록시도파민(6-OHDA)을 이용한 치료는 래트 IAS에 염수 중 200 ㎍의 국소 투여를 5 일 동안 수행한 후 3 주 이상 동안에 걸쳐 IASP의 연장된 감소를 나타내었다.

실시예 17

본 실시예는 여러 가지 실험 조건 하에서 IASP에 대한 PDE III/IV 저해제의 효과를 예시한다.

본 실험은 도 37에 기술한 실험의 대조 실험이다. 1M2P 100 ㎕의 복강내 주사는 염수 중의 이소프로테레놀을 0.2 ㎍/시간으로 연속 주입하고, 30 분 내에 수행하였다. 이러한 역치하 투여량의 이소프로테레놀은 IASP를 강하시키는 데 유의적인 효과는 없었다(도 36 참조).

PDE III/IV 저해제인 자르다베린(1M2P 100 ㎕ 중의 10 mg)의 복강내 주입은 염수 중의 이소프로테레놀을 0.2 ㎍/시간으로 연속 주입하고 30 분 내에 수행하였다. IASP의 신속한 강하는 자르다베린의 복강내 주입 직후에 관찰되었으며, 이소프로테레놀 주입 후 평균 IASP에서 지속적인 감소가 확인되었다. 감소하는 IASP 및 증가하는 IASP의 연속적인 서파 패턴은 이소프로테레놀 주입 후에 관찰되었다(도 37 참조).

PDE III/IV 저해제인 자르다베린(1M2P 100 ㎕ 중의 7.5 mg)의 복강내 주입은 염수 중의 5% 덱스트로스를 20 ㎕/시간으로 연속 주입하고, 30 분 내에 수행하였다. 자르다베린 주사는 IASP의 신속하나 일시적인 강하를 생성하였으며, 정상적인 기준 레벨로 곧 복귀되었다. 5% 덱스트로스의 후속 주입은 IASP를 저하시키는 데 효과가 없었다(도 38 참조).

PDE III/IV 저해제인 자르다베린(1M2P 100 ㎕ 중의 7.5 mg)의 복강내 주입은 염수 중의 이소프로테레놀을 0.2 ㎍/시간으로 연속 주입하고, 30 분 내에 수행하였다. 자르다베린은 다시 IASP의 신속하고 일시적인 감소를 유도하였다. 이소프로테레놀 주입은 거의 0 mmHg로 IASP를 추가로 감소시켰다(도 39 참조). 이들 실험(도 36-39)은 자르다베린에 의한 이소프로테레놀의 역치하 레벨의 증강을 의미한다.

실시예 18

본 실시예는 래트 모델에서 IAS를 이완시키는 아데노신 길항제의 용도를 예시한다.

테오필린:

아데노신 길항제인 테오필린은 5% 덱스트로스 내에서 200 ㎍/시간으로 연속 주입하였다. IASP의 현저하고 지속적인 강하는 4 시간의 실험 시간 전체에서 관찰되었다(도 40 참조).

테오필린은 5% 덱스트로스 내에서 20 ㎍/시간으로 연속 주입하였다. 평균 IASP의 온화한 강하는 3 시간의 시험 시간 전체에서 관찰되었다(도 41 참조).

테오필린은 더 낮은 투여량, 즉 5% 덱스트로스 내에서 2 ㎍/시간으로 연속 주입하였다. 평균 IASP의 최소 강하는 3 시간의 시험 시간 전체에서 관찰되었다(도 42 참조).

디필린:

도 43은 간에 의해 대사되지 않으며, 신장에 의해 변화되지 않은 상태로 배설되는 테오필린 유도체인 디필린 [7-(2,3-디히드록시프로필)테오필린]의 20 ㎍/시간 연속 투여의 IAS 이완 효과를 나타내며, 상기 약물이 저독성의 잠재 약물임을 나타내고 있다.

실시예 19

본 실시예는 포스포디에스테라제 저해제 및 급성 항문 열상과 만성 항문 열상을 포함하는 질환과 관련된 통증을 감소시키는 기타 제제를 이용하여 개체에서 항문 장애를 치료하는 방법을 예시한다.

심한 항문 통증을 가진 환자 및 특히 배변 중과 배변 후에 심한 항문 통증을 가진 환자는 하기 치료법으로 치료할 수 있다: 1 일 1 내지 3 회 또는 항문직장 통증을 효과적으로 감소시키는 것이 필요할 때, 자프리나스트, 자프리나스트와 니트 로글리세린, 미녹시딜, 니트로글리세린과 cGMP 유사체, 이소프로테레놀, 또는 실데나필. 통증 감소(평균 통증 및/또는 배변 통증의 감소에 의해 표시됨)가 평가될 것이며, 또한 통증 감소에 소요되는 시간도 평가될 것이다. 항문 통증 완화에 효과적인 치료법은 이들 항문직장 장애의 효과적인 해소를 실질적으로 유도할 것이다. 또한, 항문 괄약근압을 효과적으로 감소시키고, 감소된 괄약근압을 유지시키거나, 또는 질병의 재발을 예방하며, 두통, 졸음, 고혈압과 같은 부작용이 없거나 최소인 약물이 치료적 이점이 큰 약물일 것이다.

실시예 20

본 실시예는 포스포디에스테라제 저해제 및 급성 항문 열상과 만성 항문 열상을 포함하는 질환의 치유를 촉진시키는 기타 제제를 이용하여 개체에서 항문 장애를 치료하는 방법을 예시한다.

항문 열상 환자는 하기 치료법으로 치료할 수 있다: 1 일 1 내지 3 회 또는 치료를 효과적으로 촉진시키는 것이 필요할 때, 자프리나스트, 자프리나스트와 니트로글리세린, 미녹시딜, 니트로글리세린과 cGMP 유사체, 이소프로테레놀, 또는 실데나필. 치료는 관찰된 항문 열상의 재상피화를 개선함으로써 표시되며, 완전한 치유에 필요한 시간에 따라 평가할 수 있다. 항문 열상을 치료하는 데 효과적인 치료법은 이들 항문직장 장애의 완전한 해소를 실질적으로 유도한다. 또한, 항문 괄약근압을 효과적으로 감소시키고, 감소된 괄약근압을 유지시키거나, 또는 질병의 재발을 예방하며, 두통과 같은 부작용이 없거나 최소인 약물이 현저한 의학적 이점을 제공할 것이다.

실시예 21

본 실시예는 치질 증상 또는 질환을 가진 환자에서 출혈을 감소시키는 방법을 예시한다.

치질 증상 또는 질환이 있는 환자는 하기 치료법으로 치료할 수 있다: 1 일 1 내지 3 회 또는 출혈을 효과적으로 감소시키고 치유를 촉진하는 것이 필요할 때, 자프리나스트, 자프리나스트와 니트로글리세린, 미녹시딜, 니트로글리세린과 cGMP 유사체, 이소프로테레놀, 또는 실데나필. 질환 해소는 출혈 및/또는 통증의 감소에 의해 나타나며, 치유 시간에 따라 평가될 것이다. 치질 증상을 개선하는 데 효과적인 치료법은 이들 항문직장 장애의 완전한 해소를 실질적으로 유도할 것이다. 또한, 항문 괄약근압을 효과적으로 감소시키고, 감소된 괄약근압을 유지시키거나, 또는 질병의 재발을 예방하며, 두통과 같은 부작용이 없거나 최소인 약물이 현저한 의학적 이점을 제공할 것이다.

실시예 22

살부타몰 1.0 g, 카르보폴 1342(미국 약전) 0.6 g, 프로필렌 글리콜 35.44 g, 무수 에탄올(미국 약전) 15.16 g, 이소프로필 알콜(미국 약전) 15.16 g, 2.5% 올레산, 트리에탄올아민 HCl 1 N(pH 6.0 내지 7.0 조정용), 부틸화 히드록시톨루엔 NF 0.05 g 및 정제수(미국 약전) 29.72 g을 포함하는 베이스 겔의 조성물. 다른 농도의 살부타몰을 동일한 겔 베이스에 첨가하여 유효 치료 투여량을 획득할 수 있으며; 이는 또한 올레산과 같은 겔 베이스 부형제를 이용하여 다른 β-작동제의 농도를 조정함으로써 획득할 수 있다.

실시예 23

국소 조성물의 한 예는 0.05 내지 1% 실데나필 , 75%(w/w) 백등유(미국 약전), 4%(w/w) 파라핀 왁스(미국 약전/NF), 라놀린 14%(w/w), 2% 소르비탄 세스퀴올레에이트 NF 및 4% 프로필렌 글리콜(미국 약전)을 포함하였으며, 유효 치료량으로 항문직장 부위에 도포하였다. 전형적으로, 실데나필 연고 50 mg 내지 600 mg을 항문직장 부위에 도포하여 항문직장 장애, 예를 들면 항문 열상, 항문 궤양 및 치핵성 질환과 관련된 징후 및/또는 증상을 감소시킬 수 있다. 실데나필 또는 다른 포스포디에스테라제 저해제의 농도는 실데나필과, 국소 조직에 대한 실데나필의 부착을 용이하게 하는 부형제, 또는 환부 조직에 대한 흡수를 증강시키는 제제와의 비율을 조정함으로써 변화시킬 수 있다.

국소 조성물의 다른 예는 0.1% 농도의 니트로글리세린 및 0.1% 농도의 실데나필을 포함하며, 상기한 바와 같이 동일한 연고 베이스 내로 혼입될 수 있다. 상기 조성물은 계량 투여 장치로부터 국소적으로 도포될 수 있는데, 이때 상기 조성물 50 mg 내지 1.5 g을 항문직장 환부 조직에 투여하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.

다른 치료 섭생법은 항문직장 장애을 가진 환자에게 경구 실데나필 정제와 국소 니트로글리세린 연고를 제공하는 것이다. 이들 두 가지 제형은 이들 환자 사이에서 병용하여 최적 효능 및 순응을 제공할 수 있다.

실시예 24

아미노틸린 국소 스프레이 조성물은 2 온스 펌프 스프레이 병에 담겨있는데, 0.1 내지 5.0 %(w/w) 아미노틸린, 아세틸화 라놀린 알콜, 알로에 베라, 부탄, 세틸 아세테이트, 히드로플루오로카본, 메틸 파라벤, PEG-8 라우레이트 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 아미노필린 또는 기타 비특이성 포스포디에스테라제 저해제의 농도는 0.5% 내지 5%일 수 있다. 또한, 상기 조성물에서 다른 비히드로플루오로카본 추진체를 히드로플루오로카본 대신에 사용할 수 있다. 상기 조성물은 환부 조직 상에 1 일 1 회 내지 4 회 직접 분무하여 항문직장 장애와 관련된 징후 및/또는 증상의 원하는 완화 효과를 얻을 수 있다. 또한, 상기 조성물은 메탄올 및 벤조카인을 포함하여 직접적인 국소 통증 완화 효과와 감각 진정 효과를 제공할 수 있는 반면, 아미노필린은 항문 괄약근압의 더 오래 지속되는 이완을 제공한다.

실시예 25

베이스 크림 조성물은 프라조신 히드로클로라이드(2.0% w/w) 2 g, 정제수(미국 약전) 54.3 g, 세피겔 305 2 g, 크로다몰 4.5 g, 글리세린 5.0 g, 참깨유 6.0 g, 백등유(미국 약전) 15.0 g, 라놀린(미국 약전) 2.0 g, 1,3-부틸렌 글리콜 7.0 g, 메틸파라벤 0.2 g 및 실리콘 HL88 2.0 g을 포함한다.

베이스 크림은 먼저 크림의 수성 성분과 비수성, 즉 유상 성분의 별도 혼합에 의해 제조할 수 있다. 일단 프라조신 염산염을 함유하는 수상이 잘 혼합되면, 용융된 유상은 수상 내로 부드럽게 교반하여 균일한 크림 베이스를 형성한다.

실시예 26

V형 포스포디에스테라제의 특이성 저해제인 실데나필은 급성 항문 열상이나 만성 항문 열상과 같은 항문 열상 또는 다른 항문직장 장애로 진단된 환자에게 정 제에 의해 경구로 투여하거나, 비경구로 투여하거나 국소 투여할 수 있다. 실데나필은 특히 만성 항문 열상 환자의 경우, 8 주 동안 1 일 1 회 내지 3 회 투여하여 항문직장 장애와 관련된 징후 및 증상을 경감시킬 수 있다.

국소 적용을 위해, 계량 투여 장치에 의해 측정된 크림(0.02% 내지 5%의 농도로 실데나필을 함유함) 50 mg 내지 900 mg을 도포기 또는 손가락을 이용하여 항문직장의 환부에 1 일 1 내지 4 회 도포하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다. 또는, 경구 및 국소 처치를 한정된 섭생법으로 사용하여 최적 치료 효과를 얻을 수 있다.

실시예 27

포스포디에스테라제 저해제, 예를 들면 아미노필린은 급성 항문 열상 또는 만성 항문 열상과 같은 항문 열상 또는 기타 항문직장 장애로 진단된 환자에게 정제로 경구 투여하거나, 비경구 투여하거나, 국소 투여 제형, 예를 들면 크림을 도포할 수 있다. 국소 적용을 위해, 계량 투여 장치에 의해 측정된 크림 50 mg 내지 900 mg을 도포기 또는 손가락을 이용하여 항문직장의 환부에 1 일 1 내지 4 회 도포하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.

실시예 28

β-아드레날린성 작동제, 예를 들면 살부타몰은 급성 항문 열상 또는 만성 항문 열상과 같은 항문 열상 또는 기타 항문직장 장애로 진단된 환자에게 좌제로 투여하거나, 국소 제형, 예를 들면 크림으로 투여할 수 있다. 좌제를 적용하기 위해, 좌제 유니트 약 300 mg 내지 3 g을 도포기 또는 손가락으로 항문직장의 환부에 1 일 1 회 내지 4 회 도포할 수 있다. 일단 항문 내에서 좌약이 용융되면, 상기 제형으로부터 방출된 살부타몰을 이용하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.

실시예 29

α-아드레날린성 길항제, 즉 프라조신은 치핵성 질환으로 진단된 환자에게 국소 분무를 통해 단독으로 적용하거나 국소 마취제, 예를 들면 리도카인과 병용하거나, 혼합된 β₂- 및 β₃-아드레날린성 작동제, 예를 들면 살부타몰과 병용하거나, PDE IV 저해제, 예를 들면 아리플로(SB207499), RP73401, CDP840, 롤리프람 및 LAS31025와 병용하여 적용할 수 있다. 프라조신은 스프레이로부터 추진체를 이용하여 직접 환부에 적용하거나, 국소 통증 완화 및 항문 괄약근 강직 완화를 필요로할 때 사용할 수 있다. 실질적으로, 프라조신을 적용하면 치핵성 질환이 치유된다.

실시예 30

본 실시예는 테오필린 경구 제제로부터 테오필린 국소 제제의 제조를 예시한다.

5개의 테오-24 정제(정제 1 당 테오필린 400 mg; UCB 파마슈티칼스, 인크.)를 합쳐 미분말로 분쇄하였다. 이 분말에, 에탈올 50 ㎖를 첨가하고, 그 용액은 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 에탄올 혼합물을 교반하면서 프로필렌 글리콜 48 ㎖ 및 증류수 100 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물은 15 분 동안 교반하고, 그 때 분말은 완전히 용해되었다. 그 후, 교반하면서 상기 혼합물에 증류수 중의 카르보 폴 용액을 첨가하고, 1% 국소 테오필린 겔을 형성하였다. 이어서, 생성된 겔은 또 15 분 동안 교반하였다.

실시예 31

메틸크산틴 유도체, 예를 들면 디필린 또는 테오필린은 정제에 의해 경구로 투여하거나, 비경구로 투여하거나 또는 항문 열상 또는 다른 항문직장 장애, 예를 들면 급성 또는 만성 항문 열상으로 진단된 환자에게 국소 투여 형태, 예를 들면 크림 또는 직장 좌제로 투여할 수 있다.

국소 투여에서, 계량 투여 장치에 의해 측정된 크림 50 mg 내지 900 mg은 도포기 또는 손가락을 이용하여 항문직장의 환부에 1 일 1 회 내지 4 회 도포하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.

본원에 기술한 실시예 및 구체예는 단지 예시를 위해 기술한 것이며, 이의 여러가지 변형 및 변경 실시는 당업자에게는 자명한 일이며, 이 또한 첨부하는 특허청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다. 본원에 인용한 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 전적으로 참고 인용한 것이다.

도 1은 대조 실험의 조건 하에 래트의 휴지 IASP에 대한 전형적인 파형 패턴을 도시한다.

도 2는 프로필렌 글리콜 중의 니트로글리세린의 1% 용액 20 ㎕ 투여 후 래트의 IASP에 대한 파형 패턴을 도시한다.

도 3은 래트의 내항문 괄약근압에 대한 cGMP 유사물의 효과를 도시한다. 이 도면은 염수 중의 디부티릴-cGMP의 10% 용액 20 ㎕ 투여 후 IASP에 대한 파형 패턴을 나타낸다.

도 4는 래트의 내항문 괄약근압에 대한 V형 포스포디에스테라제 저해제의 효과를 도시한다. 이 도면은 1-메틸-2-피롤리딘온 중의 자프리나스트의 5% 용액 20 ㎕ 투여 후 래트에 대한 IASP에 관한 파형 패턴을 나타낸다.

도 5는 래트의 내항문 괄약근압에 대한 칼륨 채널 개방제의 효과를 도시한다. 이 도면은 62.5% 프로필렌 글리콜 중의 미녹시딜의 4% 용액 20 ㎕ 투여 후 래트에 대한 IASP에 관한 파형 패턴을 나타낸다.

도 6은 환괴 투약으로서 IAS에 투여된 NTG의 효과를 도시한다.

도 7은 4 시간에 걸친 연속 주입에 의해 IAS에 투여된 NTG의 효과를 도시한다.

도 8은 3 시간 동안 20 ㎍/시간으로 IAS에 주입된 8-브로모 cAMP의 효과를 도시한다.

도 9는 3 시간 동안 20 ㎍/시간으로 IAS에 주입된 디부티릴 cAMP의 효과를 도시한다.

도 10은 SOD(200 ㎍)의 IAS로의 환괴 전달 후, 동일 비히클 내의 NTG(200 ㎍) 환괴 투약 효과를 도시한다.

도 11은 NTG(200 ㎍)의 IAS로의 환괴 전달 후, 동일 비히클 내의 SOD(200 ㎍) 환괴 투약 효과를 도시한다.

도 12는 비히클 주사 30 분 후, NTG의 환괴 투약의 IAS에 대한 효과를 도시한다.

도 13은 자프리나스트의 복강내 주사 후, IAS에 국소 도포된 NTG의 환괴 투약의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 14는 IAS에 국소 도포된 NTG의 환괴 투약의 IASP에 대한 효과를 도시하며, 여기서 제1 NTG 투약은 비히클 주사 후 2.75 시간에서 제공된다.

도 15는 자프리나스트의 복강내 주사 후, NTG의 환괴 투약의 IASP에 대한 효과를 도시하며, 여기서 제1 NTG 투약은 비히클 주사 후 2.75 시간에서 제공된다.

도 16은 비히클 주사 50 분 후, NTG의 환괴 투약의 IAS에 대한 효과를 도시한다.

도 17은 NTG의 환괴 투여 50 분 전에 복강내 주사된 PDE V 저해제 디피리다몰의 IAS에 대한 효과를 도시한다.

도 18은 NTG의 환괴 투여 30 분 전에 복강내 주사된 PDE V 저해제 MBCQ의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 19는 염수 단독 30 분 후 IAS로 전달된 β-작동제 이소프로테레놀의 IASP 에 대한 효과를 도시한다.

도 20은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 염수 중의 β₂-작동제 테르부탈린의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 21은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 염수 중의 β₂-작동제 살부타몰의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 22는 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 PDE IV 저해제 롤리프람의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 23은 살부타몰의 환괴 투약 후, 살부타몰과 PDE IV 저해제 에타졸레이트의 단일 환괴 투약을 도시한다.

도 24는 에타졸레이트의 환괴 투약 후, 살부타몰과 에타졸레이트의 단일 환괴 투약을 도시한다.

도 25는 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 PDE IV 저해제 Ro 20-1724의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 26은 도 27에 제공된 처치에 대한 비히클 대조군을 도시한다.

도 27은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 특이적인 아데닐 시클라제 활성화제 포르스콜린의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 28은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 α₁-차단제 프라조신의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 29는 200 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 비특이성 PDE 저해제 IBMX의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 30은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 비특이성 PDE 저해제 IBMX의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 31은 프로필렌 글리콜/물 중의 K⁺-ATP 채널 개방제 미녹시딜의 단일 환괴 투약의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 32는 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 DMSO/아세톤/올리브유 중의 K⁺-ATP 채널 개방제 디아조옥시드의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 33은 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 염수 중의 Ca²⁺ 채널 차단제 딜티아젬의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 34는 20 ㎍/시간으로 연속 주입된 염수 중의 Ca²⁺ 채널 차단제 베라파밀의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 35는 5 일 동안 200 ㎍/일의 환괴 투약으로 IAS에 투여할 경우의 교감 신경 말단 파괴제 6-히드록시도파민의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 36은 1-메틸-2-피롤리딘온의 대조 비히클 복강내 주사 30 분 후 염수 중의 이소프로테레놀의 역치하 투약의 연속 주입(0.2 ㎍/시간)의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 37은 복강내 주사할 경우(비히클 중의 10 mg) PDE III/IV 저해제 자르다베린 30 분 후 이소프로테레놀의 연속 주입의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 38은 복강내 주사할 경우(비히클 중의 7.5 mg) PDE III/IV 저해제 자르다베린 30 분 후 5% 덱스트로스의 연속 주입의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 39는 복강내 주사할 경우(비히클 중의 7.5 mg) PDE III/IV 저해제 자르다베린 30 분 후 이소프로테레놀의 역치하 투약의 연속 주입의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 40은 200 ㎍/시간으로 연속 주입할 경우 5% 덱스트로스 중의 아데노신 길항제 및 비특이성 PDE 저해제 테오필린의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 41은 20 ㎍/시간으로 연속 주입할 경우 5% 덱스트로스 중의 테오필린의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 42는 2 ㎍/시간으로 연속 주입할 경우 5% 덱스트로스 중의 테오필린의 IASP에 대한 효과를 도시한다.

도 43은 20 ㎍/시간으로 연속 주입할 경우 5% 덱스트로스 중의 디필린의 IASP에 한 효과를 도시한다.

Claims (5)

1. L형 Ca²⁺ 채널 차단제를 포함하며 내항문 괄약근 긴장항진을 갖는 환자의 내항문 괄약근 압력을 감소시키는 용도로 사용되는 약학조성물.
2. 제1항에 있어서, L형 Ca²⁺ 채널 차단제는 니페디핀, 니모디핀, 펠로피딘, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 딜티아젬, 멘톨, 피나바륨 브로마이드 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학조성물.
3. 제1항에 있어서, L형 Ca²⁺ 채널 차단제는 딜티아젬 또는 베라파밀인 것인 조성물.
4. 제1항에 있어서, L형 Ca²⁺ 채널 차단제는 딜티아젬인 것인 조성물.
5. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 국소 적용을 위하여 조제되는 것인 약학조성물.

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