JP2004271272A - 液体クロマトグラフ質量分析装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分離カラム5に連続して試料が供給され分離カラム5から紫外可視検出器6を通過した成分がトラップカラム8に供給され保持される。トラップカラム9にはポンプ11により溶出液12が供給され、供給初期の一定時間だけバルブ13を介してボトル14に溶出液が破棄された後カラム9が保持していた成分が高速分離カラム15を介して質量分析装置16に供給される。一定時間経過後十方バルブ7の流路が切り替えられカラム9に分離カラム5からの試料が供給されカラム8には溶出液12が供給され、供給初期の一定時間だけバルブ13を介してボトル14に溶出液が破棄され、その後カラム8が保持していた成分が高速分離カラム15を介して質量分析装置16に供給される。
【選択図】 図1
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、液体クロマトグラフ質量分析装置に係わり、特に、複数の分離カラムを有する多次元液体クロマトグラフ質量分析装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
複数の成分を含む溶液試料の分析に、液体クロマトグラフ質量分析装置が使用されている。
【0003】
この液体クロマトグラフ質量分析装置は、試料を分離カラム内に通過させ、カラムと成分間に生じる相互作用が成分毎に異なることを利用して試料中の成分を互いに分離する液体クロマトグラフと、分離された成分を順次イオン化し、生成したイオンを検出する質量分析装置とを備えている。
【0004】
ここで、試料中の成分の種類が多い場合は、各成分を更に分離するために、複数の分離カラムを直列に接続した多次元液体クロマトグラフを用いた多次元液体クロマトグラフ質量分析装置が使用される。
【0005】
多次元液体クロマトグラフ質量分析装置の例としては、特許文献1や、非特許文献1に記載されている。
【0006】
また、分離カラムを直列に接続するものではないが、試料濃縮カラムと、反応カラムと、分離カラムを直列に接続する液体クロマトグラフが特許文献2に記載されている。
【0007】
この特許文献2に記載された技術は、試料水を、濃縮カラムに供給して濃縮する一方、溶離液を成分イオン分離カラムに供給し、濃縮及び分離が完了した時点で、流路切換バルブを切換え、脱離用溶液を濃縮カラム、反応カラムを介して成分イオン分離カラムに供給する技術である。
【0008】
特許文献2記載の技術のように構成することにより、濃縮と分離とを孤立して行い、最適な濃縮法と最適な分離条件の選定を可能とするものである。
【0009】
【特許文献1】
特開平3−175355号公報
【特許文献2】
特開昭62−255865号公報
【非特許文献1】
アナリィティカルケミストリ69巻(1997年)第1518頁から第1524頁(Anal.Chem.,69,(1997)PP1518−1524)
【0010】
【発明が解決しようとする課題】
多次元液体クロマトグラフ質量分析装置では、分離の原理が異なる複数のカラムを用いる。
【0011】
その理由は、第1のカラムによる分離に要求される溶出液と、第2のカラムによる分離に要求される溶出液の種類が異なるからである。
【0012】
つまり、例えば、第1の分離カラムに陽イオン交換カラムを用いた場合、溶出液には適当な濃度の電解質溶液を用いるが、この電解質溶液は質量分析装置に導入する溶液としては望ましくない。
【0013】
電解質溶液を質量分析装置に導入すると、イオン化効率の低下すなわち検出感度の低下や、イオン導入路の汚染や詰まりなど質量分析装置に悪影響を与える。そのため、このような電解質溶液を質量分析装置には導入することが出来ない。
【0014】
そこで、特許文献2に記載された技術を応用して、電解質溶液を第1の分離カラムに供給して試料を分離し適切な貯留用カラムに貯留した後、流路切換バルブを切換え、電解質溶液以外の質量分析装置に導入可能な溶液を、貯留カラムから第2の分離カラムに供給して、分離した試料を質量分析装置に供給することが考えられる。
【0015】
しかしながら、この場合、貯留カラムから第2の分離カラムへの溶液供給中、つまり、第2の分離カラムによる試料液の分離期間中は、第1のカラムによる試料分離が停止されるため、試料の連続供給ができず、分析に長時間必要となってしまう。
【0016】
また、従来技術における多次元液体クロマトグラフ質量分析装置においては、複数の分離カラムのそれぞれの分離カラムで分離するためには一定の時間が必要であるため、第1のカラムと直列に接続された第2のカラムによる分離が終了するまで、第1のカラムによる分離を停止しなければならず、溶出液を連続的に第1のカラムから第2のカラムに導入することができなかった。
【0017】
そのため、従来技術における多次元液体クロマトグラフ質量分析装置においては、第1の分離カラムからの溶出成分のうち目的成分を含む溶出成分のみを分取した後に、第2のカラムに導入する必要があった。
【0018】
この場合、特定成分は測定できるが、試料溶液中に含まれる全成分を測定することはできない。
【0019】
試料溶液中の全成分を分析するためには、第1の分離カラムからの溶出液を複数のサンプルループやトラップカラムなどに一旦分取し、分取された溶出液を逐次第2の分離カラムに導入する必要がある。
【0020】
この場合、分取しない場合と比較して、第2の分離カラムでの分離に要する時間は、第1の分離カラムからの溶出液から分取するサンプル数の増加数に対応して、第2の分離カラムでの分離に要する時間が長くなる。
【0021】
すなわち、分析全体に要する時間が通常の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いた場合と比較して大幅に長くなってしまう。
【0022】
分析対象物が生体試料であれば短時間に分析する必要があるため、第1の分離カラムからの溶出液を一旦分取する方法は、生体試料の分析には用いることはできない。
【0023】
また、生体試料以外の分析対象物であっても、分析に長時間が必要となることは望ましいことではない。
【0024】
本発明の目的は、複数の分離カラムを有する多次元液体クロマトグラフ質量分析装置であって、それぞれの分離カラムの分離能および質量分析装置の検出感度に悪影響を及ぼすことなく迅速に検出可能な液体クロマトグラフ質量分析装置を実現することである。
【0025】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明は次のように構成される。
(1)送液手段と、試料注入手段と、複数の分離カラムと、質量分析手段とを有する液体クロマトグラフ質量分析装置において、第1分離カラムにより分離された試料成分を保持する複数のトラップカラムを備え、第1切り替えバルブは、複数のトラップカラムのうちの1つのトラップカラムを第1分離カラムに接続されたとき、他の1つのトラップカラムを送液手段に接続し、一定時間毎に1つのトラップカラムの第1分離カラムへの接続と送液手段への接続とを切り替えると共に、他の1つのトラップカラムの送液手段への接続と第1分離カラムへの接続とを切り替える。
また、第2切り替えバルブは、トラップカラムが送液手段に接続された一定の初期時間だけ、このトラップカラムを廃液手段に接続し、その後、このトラップカラムを第2分離カラムに接続する。
第2分離カラムは質量分析手段に接続され、第1分離カラムより短時間で試料成分を分離できる。
【0026】
(2)好ましくは、上記(1)において、第1分離カラムと複数のトラップカラムとの間には、試料のクロマトグラムを検出する検出手段が配置されている。
【0027】
(3)また、好ましくは、上記(1)において、第2分離カラムは、高速分離可能なモノリスカラムである。
【0028】
(4)送液手段と、試料注入手段と、複数の分離カラムと、質量分析手段とを有する液体クロマトグラフ質量分析装置において、第1分離カラムより短時間で試料成分を分離でき、第1分離カラムにより分離された試料成分をさらに分離する複数の第2分離カラムを備える。
第1切り替えバルブは、複数の第2分離カラムのうちの1つを第1分離カラムに接続したとき、他の1つのを送液手段に接続する。また、第1切り替えバルブは、一定時間毎に1つの第2分離カラムの第1分離カラムへの接続と送液手段への接続とを切り替えると共に、他の1つの第2分離カラムの送液手段への接続と第1分離カラムへの接続とを切り替える。
また、第2切り替えバルブは、第2分離カラムが送液手段に接続された一定の初期時間だけ、この第2分離カラムを廃液手段に接続した後、質量分析手段に接続する。
【0029】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を添付図面を参照して説明する。
図1は、本発明の第1の実施形態である液体クロマトグラフ質量分析装置の概略構成図である。
【0030】
図1において、ポンプ1は、溶出液2および溶出液3を、その組成比を変化させながら一定流量で、試料注入装置4に送液を行う。試料注入装置4は、ポンプ1からの溶出液とともに試料を流路に注入する。
【0031】
注入された試料中の成分は、分離カラム5に送られ、この分離カラム5との相互作用の小さい順に溶出される。分離カラム5により溶出された各成分は紫外可視検出器6で検出された後、十方バルブ7に送られる。
【0032】
十方バルブ7は、2つのトラップカラム8及び9に接続され、一定時間毎に、分離カラム5により溶出された成分がトラップカラム8に供給されるか、トラップカラム9に供給されるかの流路が切り替えられる。
【0033】
図2は、十方バルブ7の流路を示す図である。
十方バルブ7は、図2の(A)及び(B)に示す2通りに流路を切り替えることが可能である。
【0034】
十方バルブ7が図2の(A)に示す流路の状態である場合は、分離カラム5に連続して溶出液と共に試料が供給され、分離カラム5から紫外可視検出器6を通過した成分が、トラップカラム8に保持され、保持されない溶出液の大半はトラップカラム8から廃液ボトル10に送られる。
また、トラップカラム9は、図1に示すポンプ11と切り替えバルブ13に流路を介して接続されている。
【0035】
図2の(A)に示す接続状態に切り替えられてから、一定時間経過後、十方バルブ7の流路は、図2の(B)に示す状態に切り替えられ、トラップカラム8は、ポンプ11と切り替えバルブ13に流路を介して接続される。そして、トラップカラム8に保持された成分および溶出液は、ポンプ11から一定流量で送液された溶出液12より溶出される。
【0036】
ここで、トラップカラム8に溶出液12が供給されると、トラップカラム8内に存在する溶出液2及び溶出液3が、はじめにトラップカラム8から溶出される。
【0037】
溶出液2および溶出液3は、質量分析装置16に供給する溶液としては適切ではないので、トラップカラム8から溶出された溶出液2及び溶出液3は流路切り替えバルブ13を介して廃液ボトル14に送られる。
【0038】
溶出液2および溶出液3がトラップカラム8から溶出された後、トラップカラム8に保持された成分が溶出する前に、流路切り替えバルブ13を、廃液ボトル14から高速分離カラム15に切り替えることで、トラップカラム8から溶出された成分は高速分離カラム15に送られる。
【0039】
この図2の(B)に示す状態においては、トラップカラム9は、紫外線検出器6を介して分離カラム5に接続されると共に廃液ボトル10に廃液を供給する流路に接続され、図2の(A)に示す状態から時間的に連続して分離カラム5に供給された試料が紫外可視検出器6を介してトラップカラム9に送られ、成分が保持されて溶出液の大半は廃液ボトル14に送られている。
【0040】
トラップカラム8から高速分離カラム15に送られた成分は、高速分離カラム15との相互作用の小さい順に更に分離されて溶出される。溶出された成分は質量分析装置16に送られ、質量分析装置16により成分の質量数情報が得られる。
【0041】
高速分離カラム15は、分離カラム5の成分分離より短時間で成分分離が可能であるため、トラップカラム8、9、それぞれの成分トラップ時間以下の時間で成分分離を終了している。
【0042】
そして、図2の(B)に示す接続状態に切り替えられてから、一定時間経過後、十方バルブ7の流路は、図2の(A)に示す状態に切り替えられる。
【0043】
このように、十方バルブ7は、一定時間毎に、図2の(A)に示す接続状態と(B)に示す接続状態とを切り替える。
【0044】
なお、ポンプ1、11、十方バルブ7、流路切り替えバルブ13の動作は、動作制御部(図示せず)により制御される。
【0045】
図1に示した第1の実施形態において、分離カラム5に陽イオン交換カラムを用い、高速分離カラム15にモノリスカラムを各々用いて、ペプチド混合物試料を測定した時に得られた分析結果の一例を図3に示す。
【0046】
ここで、モノリスカラムとは、充填剤として従来多く用いられていた球状粒子ではなく、円柱状ロッドを用いたものであり、従来の球状粒子を充填したカラムと比較して短い時間で成分の分離が可能である。
【0047】
球状粒子を充填したODSカラムと、シリカの円柱状ロッドを担体に使用したモノリスカラムを各々用いて、同一成分を分析したときのクロマトグラムの例を図4に示す。
【0048】
図4の(A)はODSカラムを用いた例であり、図4の(B)はモノリスカラムを用いた例である。ODSカラムでは、成分を分離するのに約25分必要としているが、モノリスカラムでは5分以内という短時間で全成分の分離が可能である。
【0049】
また、図3の(A)は、紫外可視検出器6で検出されたUVクロマトグラムである。このUVクロマトグラムでは、陽イオン交換カラムにより分離された各ペプチド成分のピークが検出されている。
【0050】
図3の(B)は、保持時間18分から20分の間の2分間に溶出された成分がトラップカラム8に送られ、更にモノリスカラム15で分離された後、質量分析装置16で検出された全イオンクロマトグラムである。
【0051】
図3の(A)に示すUVクロマトグラムでは、保持時間18分から20分の間に単一のピークとして検出された成分が、モノリスカラムでの分離により、3つの成分▲1▼、▲2▼及び▲3▼に分離されている。
【0052】
これは、陽イオン交換カラムとモノリスカラムとでは分離のメカニズムが異なるためであり、陽イオン交換カラムでは分離不十分な成分間の分離を、モノリスカラムで分離可能としている。
【0053】
また、高速分離カラム15にモノリスカラムを用いているため、2分という短い時間でも全成分の分離が可能であった。
【0054】
図3の(C)は、図3の(B)に示した全イオンクロマトグラムで検出されたピーク▲2▼の質量スペクトルである。
【0055】
陽イオン交換カラムで分離を行うために溶出液2および溶出液3をバッファ溶液として用いるが、バッファ溶液をそのまま質量分析装置16に導入すると成分の検出感度が低下してしまう。
【0056】
そこで、本発明の第1の実施形態においては、トラップカラム8、9を用いてバッファ溶液である溶出液2及び溶出液3を、バッファ溶液を含まない溶出液12を用いて洗い流すため、質量分析装置16にバッファ溶液を導入することがない。
【0057】
その結果、質量分析装置16により各成分を高感度に検出することが可能となった。本発明の第1の実施形態による分析結果では、分離カラムを一つしか使用しない通常の液体クロマトグラフ質量分析装置の分析と同じ分析時間で多次元液体クロマトグラフ質量分析装置での分析が行え、従来の多次元液体クロマトグラフ質量分析装置に比べて非常に短い時間で分析を行うことが可能となった。
【0058】
また、第2の分離カラムとして高速分離可能なモノリスカラム15を用いているので、分離カラム5で分離に要する時間、つまり、トラップカラムで成分をトラップするに必要な時間より短時間でモノリスカラム15により分離が終了可能であるため、第1の分離カラム5に連続して試料を供給することができる。
【0059】
第2の分離カラムが成分を分離するに要する時間が第1の分離カラムが成分を分離するに要する時間と同程度であれば、トラップカラム8又は9に滞留するバッファ溶液を廃棄するに必要な時間等だけ、第2の分離カラムによる分離終了時間が遅れ、その時間分だけ、第1の分離カラムへの試料供給を停止しなければならず、第1の分離カラム5に連続して試料を供給することができない。
【0060】
以上のように、本発明の第1の実施形態によれば、複数の分離カラムの分離能および質量分析装置の検出感度に悪影響を及ぼすことなく迅速に検出可能な液体クロマトグラフ質量分析装置を実現することができる。
【0061】
本願発明者による実験では、従来技術における多次元液体クロマトグラフ質量分析装置では、分析に必要な時間が約10時間であったところ、本発明の第1の実施形態によれば、約30分〜1時間程度で分析を行うことができた。
【0062】
なお、モノリスカラムに代表される高速分離カラムとは、第1の分離カラムより短時間で成分の分離が可能な分離カラムである。
【0063】
図5は、本発明の第2の実施形態である液体クロマトグラフ質量分析装置の概略構成図である。この第2の実施形態においては、第1の実施形態におけるトラップカラム8、9に替えて高速分離カラム17、18が配置され、分離カラム15が省略されている点が第1の実施形態と相違し、他の部分は同様な構成となっている。
【0064】
図5において、十方バルブ7は、一定時間毎に流路が切り替えられ、各成分は2つの高速分離カラム17、18のいずれかに送られる。ここで、十方バルブ7の流路を図6に示す。
【0065】
十方バルブ7は、図6中の(A)および(B)の2通りに流路を切り替えることが可能である。十方バルブ7が図6の(A)に示す流路の状態の場合、紫外可視検出器6を通過した成分は高速分離カラム17に保持され、保持されない溶出液の大半は高速分離カラム17から溶出され、廃液ボトル10に送られる。
【0066】
一定時間経過後、十方バルブ7の流路は、図6の(B)に示す状態に切り替えらる。
【0067】
ここで、高速分離カラム17内に存在する溶出液2及び溶出液3は溶出液12より高速分離カラム17から溶出され、流路切り替えバルブ13を介して廃液ボトル14に送られる。
【0068】
その後、切り替えバルブ13が廃液ボトル14から質量分析装置16側に切り替えられ、高速分離カラム17に保持されていた各成分はポンプ11より一定流量で送液された溶出液12により高速分離カラム17との相互作用の小さい順に分離され、溶出されて質量分析装置16に送られ、各成分の質量数情報が得られる。
【0069】
このとき同時に、紫外可視検出器6から送られてきた成分は高速分離カラム18に保持され溶出液の大半は廃液ボトル14に送られている。
【0070】
本発明の第2の実施形態においても、第1の実施形態と同様な効果を得ることができる。
【0071】
【発明の効果】
本発明によれば、複数の分離カラムを有する多次元液体クロマトグラフ質量分析装置であって、それぞれの分離カラムの分離能および質量分析装置の検出感度に悪影響を及ぼすことなく迅速に検出可能な液体クロマトグラフ質量分析装置を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の第1の実施形態である液体クロマトグラフ質量分析装置の概略構成図である。
【図2】本発明の第1の実施形態における十方バルブの流路切り替え図である。
【図3】本発明の第1の実施形態により得られるクロマトグラム及びマススペクトルの例を示すグラフである。
【図4】ODSカラムを用いた場合と、モノリスカラムを用いた場合とのクロマトグラムを比較するグラフである。
【図5】本発明の第2の実施形態である液体クロマトグラフ質量分析装置の概略構成図である。
【図6】本発明の第2の実施形態における十方バルブの流路切り替え図である。
【符号の説明】
1、11 ポンプ
2、3 溶出液
4 試料注入装置
5 分離カラム
6 紫外可視検出器
7 十方バルブ
8、9 トラップカラム
10、14 廃液ボトル
12 溶出液
13 流路切り替えバルブ
15 高速分離カラム
16 質量分析装置
17、18 高速分離カラム
Claims (4)
- 送液手段と、試料注入手段と、複数の分離カラムと、質量分析手段とを有する液体クロマトグラフ質量分析装置において、
第1分離カラムにより分離された試料成分を保持する複数のトラップカラムと、
複数のトラップカラムのうちの1つのトラップカラムを上記第1分離カラムに接続したとき、他の1つのトラップカラムは送液手段に接続し、一定時間毎に上記1つのトラップカラムの第1分離カラムへの接続と送液手段への接続とを切り替えると共に、上記他の1つのトラップカラムの送液手段への接続と第1分離カラムへの接続とを切り替える第1切り替えバルブと、
トラップカラムが送液手段に接続された一定の初期時間だけ、送液手段に接続されたトラップカラムを廃液手段に接続した後、上記送液手段に接続されたトラップカラムを、第1分離カラムより短時間で試料成分を分離でき、質量分析手段に接続された第2分離カラムに接続する第2切り替えバルブと、
を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析装置。 - 請求項1記載の液体クロマトグラフ質量分析装置において、第1分離カラムと複数のトラップカラムとの間には、試料のクロマトグラムを検出する検出手段が配置されていることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析装置。
- 請求項1記載の液体クロマトグラフ質量分析装置において、上記第2分離カラムは、高速分離可能なモノリスカラムであることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析装置。
- 送液手段と、試料注入手段と、複数の分離カラムと、質量分析手段とを有する液体クロマトグラフ質量分析装置において、
第1分離カラムより短時間で試料成分を分離でき、第1分離カラムにより分離された試料成分をさらに分離する複数の第2分離カラムと、
複数の第2分離カラムのうちの1つの第2分離カラムを上記第1分離カラムに接続したとき、他の1つの第2分離カラムは送液手段に接続し、一定時間毎に上記1つの第2分離カラムの第1分離カラムへの接続と送液手段への接続とを切り替えると共に、上記他の1つの第2分離カラムの送液手段への接続と第1分離カラムへの接続とを切り替える第1切り替えバルブと、
第2分離カラムが送液手段に接続された一定の初期時間だけ、送液手段に接続された第2分離カラムを廃液手段に接続した後、上記送液手段に接続された第2分離カラムを、質量分析手段に接続する第2切り替えバルブと、
を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析装置。
Priority Applications (3)
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