JP2004170396A - 分離装置およびその製造方法、ならびに分析システム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 分離装置100は、分離用流路112と、隔壁301aおよび隔壁301bを有し、隔壁301aおよび隔壁301bには捕捉部300が形成される。そのため、隔壁301aおよび隔壁301bに設けられた捕捉部300に進入可能なサイズの分子は、捕捉部300に捕捉され、分離用流路112を移動する速度がおそくなるので、分子のサイズに応じて試料を精度よく分離することができる。
【選択図】 図4
Description
(1)分離装置により試料中の成分の分離を行う際、分離中の成分の移動速度によって、最も精度よく分離される成分のサイズが異なる。たとえば移動速度が速い場合、サイズが大きめの成分の分離を精度よく行うことができる。一方、移動速度が遅い場合、サイズが小さめの成分の分離を精度よく行うことができる。したがって、複数の試料分離領域に異なる電圧を応じて試料の移動速度を異ならせることにより、いずれかの試料分離領域において、注目する成分と同等のサイズの成分を精度よく分離することができる。
(2)試料中の成分の移動度μは、v=Eμ(Eは電場、vは成分の速度)と表すことができる。複数の試料分離領域における成分のピーク位置と付与した外力の関係を示す直線の傾きから、より正確な移動度μを求めることができる。
以下、図面を参照して本発明の実施の形態についてさらに説明する。
図1は、本発明の第一の実施の形態に係る分離装置の一例を示す図である。
基板110上に分離用流路112が形成され、これと交差するように投入用流路111および回収用流路114が形成されている。投入用流路111、分離用流路112および回収用流路114には、それぞれその両端に液溜め102a、液溜め102b、液溜め101a、液溜め101b、液溜め103a、液溜め103bが形成されている。各々の液溜めには電極が設けられており、これを用いて例えば投入用流路111、分離用流路112、および回収用流路114の両端のそれぞれに電界を印加することができる。
D:10nm〜500μm
d:10nm〜5μm
p:10nm〜10μm
q:10nm〜10μm
r:10nm〜10μm
s:5nm〜5μm
(i)細胞とその他の成分の分離、濃縮の場合、
W:3mm〜30mm
D:1μm〜500μm
d:1μm〜500μm
p:1μm〜10μm
q:1μm〜10μm
r:1μm〜10μm
s:500nm〜5μm
(ii)細胞を破壊して得られる成分のうち、固形物(細胞膜の断片、ミトコンドリア、小胞体)と液状分画(細胞質)の分離、濃縮の場合、
W:300μm〜3mm
D:100nm〜50μm
d:100nm〜50μm
p:100nm〜1μm
q:100nm〜1μm
r:100nm〜1μm
s:50nm〜500nm
(iii)液状分画の成分のうち、高分子量成分(DNA、RNA、タンパク質、糖鎖)と低分子量成分(ステロイド、ブドウ糖等)の分離、濃縮の場合、
W:30μm〜300μm
D:10nm〜5μm
d:10nm〜5μm
p:10nm〜100nm
q:10nm〜100nm
r:10nm〜100nm
s:5nm〜50nm
とすることができる。
たとえば、隔壁301aと隔壁301bとの間隔rや隔壁301aまたは隔壁301bと流路壁129aまたは流路壁129bとの間隔sが広すぎると、サイズの小さい分子の分離が充分に行われなくなることがあり、これらの間隔rまたはsが狭すぎると、目詰まりが発生しやすくなる場合がある。これらのサイズを適切に設定することにより、分離能が一層向上する。
次に、電子ビーム(EB)を用い、分離用流路112の隔壁301aおよび隔壁301b領域を露光する。現像はアセトンを用いて行い、エタノールによりリンスする。この工程により、図6(b)に示すように、パターニングされたレジスト204が得られる。このときの上面図を図7(a)に示す。
図4に示した例では、2つの隔壁301aおよび隔壁301bは、それぞれの捕捉部300が互いに対向するように配置されているが、図11に示すように、隔壁301aおよび隔壁301bを、それぞれの捕捉部300が流路の左右に互い違いに配置された構成とすることもできる。この場合、大きな分子は図中波線で示した主流路311を通過していくが、小さな分子は捕捉部300の奥深くまで進行するため、捕捉部300から脱出するのに時間を要する。そのため、この例においても、試料中の成分を分離用流路112により分離することができる。
図21は、本実施の形態における分離用流路112の構造を詳細に示す上面図である。本実施の形態における分離装置の全体構成は図1に示した分離装置100と同様である。また、本実施の形態においても、第一の実施の形態における分離用流路112と同様、分離用流路112には2つの隔壁301aおよび隔壁301bが設けられる。隔壁301aおよび隔壁301bは、それぞれ複数の捕捉部300を有するように形成されるが、分離用流路112の流れ方向の先に進むほど、捕捉部300の開口比(開口幅/奥行き)が大きくなるように形成される。本実施の形態においても、隔壁301aおよび隔壁301bは、複数の柱状体302a、302b、および302cの連なりにより構成される。柱状体302a、302b、および302cは、底面が菱形の四角柱である。ここで、柱状体302a、302b、および302cは、分離用流路112の流れ方向の先に配置されたものほど菱形の鋭角部の角度が大きくなるように形成される。ここでは、柱状体302a、302b、および302cは、高さhが等しく、分離用流路112の流れ方向の先に配置されたものほど幅wが小さくなるように形成される。
図23は、本実施の形態における分離用流路112の構造を詳細に示す上面図である。本実施の形態における分離装置の全体構成は図1に示した分離装置100と同様である。また、本実施の形態においても、第一の実施の形態における分離用流路112と同様、分離用流路112には2つの隔壁301aおよび隔壁301bが設けられる。ここでも隔壁301aおよび隔壁301bは、それぞれ、複数の柱状体302により構成され、複数の捕捉部300を有する。本実施の形態において、隔壁301aおよび隔壁301bに複数の連通部303が形成される点で第一の実施および第二の実施の形態の形態と異なる。これにより、隔壁301aと隔壁301bとの間の流路、隔壁301aと流路壁129aとの間の流路、流路壁129bと隔壁301bとの間の流路がそれぞれ連通する。連通部303は、本実施の形態における分離装置100の分離対象の試料中の成分のうち、サイズの小さい分子が通過できる程度の大きさとすることもできるが、それよりもさらに小さい大きさとすることもできる。このように隔壁301aおよび隔壁301bに連通部303を設けることにより、流路間の流体の移動を促進することができるので、たとえば分離用流路112で目詰まりなどが起こったときに洗浄して目詰まりを解消できる等、取り扱いを容易にすることができる。
図26は、本発明の第四の実施の形態における分離装置100の構造を示す上面図である。本実施の形態において、分離装置100は、複数の分離用流路112a、112b、および112cを含む点で第一〜第三の実施の形態において説明した分離装置100と異なる。複数の分離用流路112a、分離用流路112b、および分離用流路112cには、それぞれの両端に液溜め401aおよび液溜め401b、液溜め402aおよび液溜め402b、ならびに液溜め403aおよび液溜め403bが形成されている。また、分離用流路112a、分離用流路112bおよび分離用流路112cと交差するように投入用流路111が形成され、投入用流路111には、その両端に液溜め102aおよび液溜め102bが形成されている。また、分離用流路112a、分離用流路112b、および分離用流路112cとそれぞれ交差するように回収用流路114a、回収用流路114b、および回収用流路114cが形成される。回収用流路114a、回収用流路114b、回収用流路114cには、それぞれその両端に液溜め404aおよび液溜め404b、液溜め405aおよび液溜め405b、ならびに液溜め406aおよび液溜め406bが形成されている。
(1)分離装置100により試料中の成分の分離を行う際、分離中の成分の移動速度によって、最も精度よく分離される分子のサイズが異なる。例えば印加する電圧が高ければ移動速度が速くなり、サイズが大きめの分子の分離を精度よく行うことができる。一方、印加する電圧が低ければ移動速度が遅くなり、サイズが小さめの分子の分離を精度よく行うことができる。したがって、複数の分離用流路112a、分離用流路112b、および分離用流路112cに異なる電圧を応じて試料の移動速度を異ならせることにより、いずれかの分離用流路において、注目する分子と同等のサイズの成分を精度よく分離することができる。
(2)試料中の成分の移動度μは、v=Eμ(Eは電場、vは成分の速度)と表すことができる。これにより、複数の分離用流路112a、分離用流路112b、または分離用流路112cにおける成分のピーク位置と印加した電圧の関係を示す直線の傾きから、より正確な移動度μを求めることができる。
図44(a)および図44(b)は、本実施の形態における分離用流路112の構造を詳細に示す図である。図44(a)は分離用流路112の断面図である。また、図44(b)は、図44(a)の分離用流路112を構成する基板120の構成を示す斜視図である。本実施の形態における分離装置の全体構成は図1に示した分離装置100と同様である。
次に、図27を参照して、第一〜第四の実施の形態で説明した分離装置100を含む分析システムの構成を説明する。図27に示すように、分離システムは、試料導入部、検出部、解析−出力部を備えた分析装置に、上記実施の形態のいずれかの分離装置が組み込まれて構成される。分析対象の試料は、分析装置の試料導入部に導入され、本件の分離装置で成分に分離される。これらの分離された成分は、検出部で検出される。このようにして得られた検出結果は、解析−出力部で解析され、解析データが出力される。
また、分析システムは、図40(b)に示すように、GC部を備えた構成とすることができ、これにより、GC−MS分析装置とすることができる。さらに、分析システムは、図40(c)に示すように、リザバーおよびLC装置を備えた構成とすることができ、これにより、LC−MS分析装置とすることができる。図40(c)においては、比較的多くの被検出成分をLC装置に供する目的でリザバーを設けているが、必ずしも備える必要はない。また、図40(b)においてはリザバーを設けていないが、GC部の前にリザバーを設けてもよい。
ここで、試料は特に限定されないが、例えば血液、組織抽出物などを挙げることができる。
図6および図7を参照して説明したのと同様に、図1および図4に示した分離装置100を作成した。図33は、電子顕微鏡写真による本発明の分離装置100の分離用流路112の上面図を示す。ここで、間隔pは約700nm、間隔qは約2μm、間隔rは約1.2μmである。このように構成された分離用流路112を含む分離装置100を用いて、分子量マーカーの分離を行った。分子量マーカーとしては、Lambda DNA-Hind III Digest(タカラバイオ株式会社製)およびphiX-174 RF DNA-Hae III Digest(タカラバイオ株式会社製)を用いた。Lambda DNA-Hind III DigestおよびphiX-174 RF DNA-Hae III Digest は、それぞれ、図34(a)および図34(b)に示すフラグメントを有する。
また、参照例として、図37に示すような複数の柱状体を有する分離用流路を含む分離装置を用いてLambda DNA-Hind III DigestおよびphiX-174 RF DNA-Hae III Digestの分離を行った。ここで、間隔hは約1.1μm、間隔iは約400nmである。この参照例では、複数の柱状体が等間隔で配置されている。
本実施例では、楔型チップの作製とこれを用いたタンパク質の分離を行った。図6および図7を参照して説明したのと同様に、図1および図4に示した分離装置100を作製した。サイズは図33において、間隔pを約600nm、間隔qは約1.5μm、間隔rは約1.2μmとした。このように構成された分離用流路112を含む分離装置100を用いて、タンパク質サンプルの分離および検出を行った。
2 投入用ポンプ
3 定速注入装置
4 電磁弁
5 電磁弁
6 廃液溜め
7 液溜め
8 分離用ポンプ
9 定速注入装置
10 電磁弁
11 電磁弁
12 オートサンプラー
13 チューブ
14 チューブ
15 チューブ
16 チューブ
19 投入用流路
20 分離用流路
21 制御ユニット
100 分離装置
101a 液溜め
101b 液溜め
102a 液溜め
102b 液溜め
103a 液溜め
104b 液溜め
106 金型
110 基板
111 投入用流路
112 分離用流路
112a 分離用流路
112b 分離用流路
112c 分離用流路
113 検出部
114 回収用流路
114a 回収用流路
114b 回収用流路
114c 回収用流路
120 基板
129a 流路壁
129b 流路壁
160 樹脂膜
201 シリコン基板
202 シリコン酸化膜
203 カリックスアレーン電子ビームネガレジスト
204 パターニングされたレジスト
211 酸化膜
300 捕捉部
301a 隔壁
301b 隔壁
302 柱状体
302a 柱状体
302b 柱状体
302c 柱状体
303 連通部
304a 電極
304b 電極
310 酸化膜
311 主流路
312 シリコン基板
313 溝
322 被覆
323 突起
324 突起
325 金型
326 凹部
327 ビーズ
328 接着剤
329 止め板
401a 液溜め
401b 液溜め
402a 液溜め
402b 液溜め
403a 液溜め
403b 液溜め
404a 液溜め
404b 液溜め
405a 液溜め
405b 液溜め
406a 液溜め
406b 液溜め
707 多結晶シリコン膜
708 酸化膜
709 酸化膜
801 被覆
802 開口部
803 伝導路
804 電極板
900 レジスト
Claims (26)
- 試料の通る流路と、
前記流路の壁部と、
該流路中に設けられた試料分離領域と、
を備え、
前記試料分離領域において、前記壁部に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が設けられたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1に記載の分離装置において、複数の前記捕捉部が設けられたことを特徴とする分離装置。
- 請求項1または2に記載の分離装置において、前記捕捉部は、前記流路の延在方向に対して垂直な方向に、幅狭に形成されたことを特徴とする分離装置。
- 請求項1乃至3いずれかに記載の分離装置において、
前記捕捉部は、前記流路の中心から遠ざかるにつれて開口幅が狭くなるように形成されていることを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至4いずれかに記載の分離装置において、
前記捕捉部は、前記壁部に設けられたくぼみ部であることを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至5いずれかに記載の分離装置において、
基板の表面に形成され、開口部を有する前記流路と、
前記開口部を被覆する蓋部と、
を有し、
前記蓋部が前記壁部の一部をなし、
前記基板と前記蓋部との間隙部が前記捕捉部を構成することを特徴とする分離装置。 - 請求項6に記載の分離装置において、前記蓋部にくぼみ部が設けられたことを特徴とする分離装置。
- 請求項1乃至7いずれかに記載の分離装置において、
前記壁部の壁面が、前記捕捉部に対して凸曲面を有することを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至7いずれかに記載の分離装置において、
前記壁部の壁面が、前記捕捉部に対して凹曲面を有することを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至9いずれかに記載の分離装置において、
前記流路の下流側において、上流側よりも大きい前記捕捉部が形成されたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至10いずれかに記載の分離装置において、
前記流路の下流側において、上流側に形成された前記捕捉部の開口幅よりも広い開口幅を有する前記捕捉部が形成されたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至11いずれかに記載の分離装置において、
前記流路の下流側において、上流側に形成された前記捕捉部の奥行きよりも小さい奥行きを有する前記捕捉部が形成されたことを特徴とする分離装置。 - 試料の通る流路と、
前記流路の壁部と、
該流路中に設けられた試料分離領域と、
を備え、
前記試料分離領域において、前記流路は、複数の幅広部を有し、前記幅広部は前記試料分離領域の他の領域よりも幅が広く形成されたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至13いずれかに記載の分離装置において、
前記流路は、試料の流れる方向に沿って広幅部および狭幅部を交互に有することを特徴とする分離装置。 - 試料の通る流路と、
該流路中に設けられた試料分離領域と、
を備え、
前記試料分離領域において、前記流路は、隔壁と、前記隔壁により分断された複数の並行流路と、各前記複数の並行流路の側方において、前記隔壁に形成され、前記試料中の特定成分を捕捉する複数の捕捉部と、を含むことを特徴とする分離装置。 - 請求項15に記載の分離装置において、
複数の前記並行流路間を連通する複数の連通部が前記隔壁に形成されたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至16いずれかに記載の分離装置において、
前記試料分離領域において、前記試料に対して前記流路の幅方向に外力を付与する幅方向外力付与手段をさらに備えたことを特徴とする分離装置。 - 試料の通る流路と、該流路中に設けられた試料分離領域とをそれぞれ複数と、
前記試料に対して前記流路の長さ方向に外力を付与して前記試料を前記複数の流路において異なる速度で移動せしめる外力付与手段と、
を備えたことを特徴とする分離装置。 - 請求項1乃至18いずれかに記載の分離装置において、
前記流路は、基板上に形成された溝部であって、
当該分離装置は、前記流路に試料を導く試料導入部と、前記流路中に設けられた、試料を複数の成分に分離する試料分離領域と、前記試料分離領域で分離された試料を分析または分取する試料回収部と、をさらに備えたことを特徴とする分離装置。 - 特定成分を検出するための分析システムであって、請求項1乃至19いずれかに記載の分離装置と、当該分離装置により分離された前記特定成分を検出するための検出部と、を含むことを特徴とする分析システム。
- 試料の通る流路中に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が形成された試料分離領域を含む分離装置の製造方法であって、
基板上に前記流路となる溝部を形成し、前記溝部において、前記基板に複数のくぼみ部を形成する工程と、
複数の前記くぼみ部の表面を酸化して各前記くぼみ部の表面に酸化膜を成長させて前記捕捉部を形成する工程と、
を含むことを特徴とする分離装置の製造方法。 - 試料の通る流路中に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が形成された試料分離領域を含む分離装置の製造方法であって、
基板上に複数の柱状体が互いに間隔を隔てるように形成する工程と、
前記柱状体の側面を酸化して柱状体の側面に酸化膜を成長させ、前記柱状体間の間隔を狭くして隣り合う柱状体間に前記捕捉部を形成する工程と、
を含むことを特徴とする分離装置の製造方法。 - 試料の通る流路中に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が形成された試料分離領域を含む分離装置の製造方法であって、
基板表面にレジスト膜を形成する工程と、凹凸の設けられた成型面をレジスト膜に当接させた状態で加圧し、レジスト膜に凹凸形状を付与する工程と、
前記凹凸形状の凹部に形成されたレジスト膜を除去し、レジスト開口部を設ける工程と、
開口部の設けられたレジスト膜をマスクとして基板をエッチングし、前記捕捉部を形成する工程と、
を含むことを特徴とする分離装置の製造方法。 - 試料の通る流路中に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が形成された試料分離領域を含む分離装置の製造方法であって、少なくとも表面部分が樹脂材料により構成された基板に対し、凹凸の設けられた成型面を当接させた状態で加圧することにより、表面部分に前記捕捉部を形成することを特徴とする分離装置の製造方法。
- 試料の通る流路中に、前記試料中の特定成分を捕捉する捕捉部が形成された試料分離領域を含む分離装置の製造方法であって、
基板の表面に、前記流路となる溝部を形成するとともに、前記溝部の表面にくぼみ部を形成する工程と、
前記試料分離領域において、前記基板上に被覆を配設し、前記くぼみ部と前記被覆との間隙に前記捕捉部を形成する工程と、
を含むことを特徴とする分離装置の製造方法。 - 請求項21乃至25いずれかに記載の分離装置の製造方法において、複数の前記捕捉部を形成することを特徴とする分離装置の製造方法。
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