JP2003533679A - クレアチニン・バイオセンサー - Google Patents

クレアチニン・バイオセンサー

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酵素によって分解し得る物質、例えばクレアチニンを、該酵素を作用電極上に固定して生体液中で電流滴定法により定量する方法に関する。１種またはそれ以上の表面活性剤の水溶液と共に酵素を作用電極に被覆し乾燥させる。次の工程において少なくとも第２の酵素をその上に固定化し、これによってバイオセンサーの短い応答時間と強い信号を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は少なくとも２種の酵素から成るバイオセンサーの製造法、および酵素
を作用電極上で固定化し、酵素により分解し得る物質を生体液中において電流滴
定法(amperometric determination)により定量する方法に関する。さらに本発明
はバイオセンサー、特にクレアチニンを定量するためのバイオセンサーに関する
。
【０００２】 酵素で分解し得る物質、例えばクレアチニン、グルコース等を、生体液、例え
ば血液、尿、血漿および髄液中においてセンサーにより定量するには、固定化さ
れた酵素を含むバイオセンサーにより行うことが好ましい。文献によれば、これ
らの物質を決定するいくつかの電気化学的方法および光度測定による方法が知ら
れている。
【０００３】 このようにして例えば酵素のクレアチニン・デイミナーゼにより電位滴定法で
クレアチニンを定量することができるが、この場合後でアンモニウム含量を決定
する過程が含まれる。他の方法では、酵素のクレアチニナーゼ、クレアチナーゼ
およびサクロシン・オキシダーゼを用いる酵素カスケード法によりクレアチニン
の濃度を決定するが、この場合には最後に電流滴定法の電極の所で過酸化水素（
Ｈ2Ｏ2）を測定する。
【０００４】 本発明は、上記の最後に挙げた原理に従って機能するバイオセンサーを製造す
る方法に関する。これを行う場合、酵素を一緒に固定化し、クレアチニンを電流
滴定法により検出し得る分子の過酸化水素に変えなければならない。クレアチニ
ンの過酸化水素への変化は下記の反応過程によって行われる。
【０００５】 クレアチニン＋Ｈ2Ｏ ― クレアチニナーゼ → クレアチン クレアチン＋Ｈ2Ｏ ― クレアチナーゼ → サクロシン＋尿素 サクロシン＋Ｏ2＋Ｈ2Ｏ ― サクロシン・オキシダーゼ → グリシン＋フォルムアルデヒド＋Ｈ2Ｏ2 電位滴定法における電極の所で過酸化水素は−３５０ｍＶにおいてＡｇ／Ａｇ
Ｃｌに対して酸化される。この場合に流れる電流はクレアチニンの濃度に比例す
る。
【０００６】 Ｈ2Ｏ2 −３５０ｍＶ → ２個のプロトン＋２個の電子＋Ｏ2 電極反応で回収された酸素は次にサクロシンの酸化に使用される。
【０００７】 当業界の現状においては、この３種の酵素を固定化する種々の方法が知られて
いる。Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ，Ｋ．ＹｏｄａのＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．誌、２９／
１、５１頁（１９８３年）の論文によれば、これら３種の酵素はすべてグルタル
アルデヒドで架橋させられる。
【０００８】 しかしこの固定化の方法は次のような欠点をもっている。即ちこの方法で固定
化されたサクロシン・オキシダーゼはその全体的な活性を殆ど失っているから、
このような方法でつくられたセンサーを用いた場合、低い信号の高さしか得られ
ない、即ち僅かな電流の変化しか確認できない。しかし、特にクレアチニンの定
量の場合には、最大可能な信号の高さが特に重要である。何故ならクレアチニン
の濃度は非常に低く、血液中では特にそうであり（約５０μＭ）、またクレアチ
ナーゼは非常に小さい比活性度（最大２０ｉｕ／ｍｇ）のものしか得られないか
らである。さらにこのような方法で固定化されたセンサーは長い応答時間を示す
。
【０００９】 米国特許Ａ−５，４６６，５７５号においては、光で誘起されて架橋をつくり
得る魚のゼラチン中でサクロシン・オキシダーゼおよびクレアチニナーゼを固定
化し、次いでフィルム生成可能なポリ酢酸ビニル／ビニルアルコール共重合体ラ
テックス中でクレアチナーゼを重ね合わせる方法が記載されている。
【００１０】 しかしこの点に関しては、複雑な光誘起性の架橋反応のためにバイオセンサー
を簡単に製造することが妨げられるという欠点がある。
【００１１】 本発明の目的は、上記の欠点および難点を克服する冒頭に述べた種類の方法を
提供することである。特に、本発明方法では短い応答時間および大きな信号の高
さが得られるバイオセンサーの簡単な製造法が提供される。特に室温で酵素を固
定化することが可能である。
【００１２】 本発明に従えば上記目的は、水溶液中において酵素を１種またはそれ以上の表
面活性剤と一緒に作用電極に供給して乾燥させ、それ以後の工程において少なく
とも第２の酵素をその上に化学的に固定化することによって達成される。
【００１３】 本発明の説明および特許請求の範囲の目的に対しては、「表面活性剤(surface
active substances)」という言葉は表面活性をもった物質、例えば洗剤および
アルコール、例えばグリセリンを包含するものとする。
【００１４】 本発明においては、これらの添加剤を加えるにより、３種の同じように固定化
された酵素を含むバイオセンサーに比べ、測定される電流は約４０倍程度増加す
る。
【００１５】 少なくとも第２の酵素は架橋、共有結合またはマトリックス包接法によって固
定化することが適当である。固定化はグルタルアルデヒドを用いて行うことが好
ましい。
【００１６】 好適具体化例においては、酵素を固定化した後に保護膜を適用する。このよう
な膜は例えばナフィオン、ＰＶＣ共重合体または酢酸セルロースから成り、セン
サーの直線性を有利に増加させ、また妨害効果を減少させる。
【００１７】 本発明のバイオセンサーは作用電極、基準電極および対向電極から成り、その
酵素は本発明方法によって固定化されており、基準電極はＡｇ／ＡｇＣｌ電極、
対向電極は炭素電極であり、作用電極は炭素、金属、金属酸化物または炭素と金
属または金属酸化物との混合物から成り、これらの電極は非伝導性の基板(subst
rate)の上に適用されていることを特徴している。
【００１８】 特に、クレアチニン定量用の本発明のバイオセンサーは作用電極上にサルコシ
ン・オキシダーゼか吸着され、クレアチニナーゼおよびクレアチナーゼがその上
に固定化されていることを特徴としている。
【００１９】 好適な具体化例においては、このバイオセンサーは二つの三電極系からつくら
れ、第１の電極系は酵素のクレアチニナーゼ、クレアチナーゼおよびサルコシン
・オキシダーゼを含んでいてクレアチニンとクレアチンの和の定量に用いられ、
第２の電極系は酵素のクレアチナーゼおよびサルコシン・オキシダーゼを含みク
レアチンの定量に用いられる。クレアチニンの定量を行うには第２の電極系の結
果を第１の電極系の結果から差し引く。
【００２０】 本発明のバイオセンサーはさらに電気化学的な妨害を除去するのに用いられる
さらに他の電極系を含んでいることが有利である。
【００２１】 次に下記実施例を用いて本発明をさらに例示する。
【００２２】 実施例 １ 実施例１は、本発明に従って表面活性剤を添加すると、従来法とは反対にサル
コシン・オキシダーゼの活性の増加によって信号の高さが改善されることを示す
。
【００２３】 水の中（従来法）、並びに水溶性の表面活性成分（この場合はグリセリン並び
に３種の非イオン性テンサイド(Tenside)）を含む水の中に溶解したサルコシン
・オキシダーゼを電流滴定用のベースセンサーの上に滴下し室温で乾燥させる。
電極を分極させ１ｍＭのサルコシンについて電流を測定した。測定結果を表１に
示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】 １ｍＭのサルコシンに関する電流は洗剤またはグリセリンによってそれぞれ約
４０倍増加していることが見出された。
【００２６】 明らかに、乾燥中添加剤によって酵素が最良の方法で保護され、また添加剤の
表面活性特性により過酸化水素電極の多孔性をもった組織に対し良好且つ緊密な
結合が生じたため、電流がこのように著しく増加したのである。
【００２７】 実施例 ２ 実施例２は、従来法で製造されたバイオセンサー（Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ）に
比べ、本発明のバイオセンサーでは信号の高さが改善され、応答時間が短縮され
ることを示す。
【００２８】 二つの完成したクレアチン・センサーをつくったが、第１のセンサーの場合に
は３種のすべての酵素をグルタルアルデヒドで一緒に架橋させ、第２のセンサー
の場合には先ずベース電極にサルコシン・オキシダーゼをＴｗｅｅｎ２０と共に
被覆した後、その上にグルタルアルデヒドを用いてクレアチニナーゼおよびクレ
アチナーゼを固定化した。クレアチニン並びにサルコシンを定量するための得ら
れた電流および応答時間をそれぞれ表２に掲げる。
【００２９】
【表２】
【００３０】 本発明に従って酵素を固定化することにより、遥かに強い電流が測定された。
また本発明によってつくられたセンサーの応答時間は従来公知のセンサーよりも
明らかに短かった。
【００３１】 実施例 ３ 実施例３では本発明のクレアチニン・バイオセンサーの製造法を説明する。
【００３２】 セリグラフィー（ｓｅｒｉｇｒａｐｈｙ）の手法により、基準電極、対向電極
および作用電極に対するＡｇ片の伝導体を合成材料またはセラミックス材料から
つくられた非電気伝導体の基板の上にプリントする。基準電極は少なくともセン
サーの区域の中でＡｇ／ＡｇＣｌペーストからつくる。測定区域の内部で対向電
極の上に炭素のペーストの層をプリントする。同じ炭素のペーストを用い作用電
極のＡｇ片の電導体を測定区域の中へと延長する。作用電極の測定区域において
炭素のペーストの中に５％の二酸化マンガンを含む混合物を作用電極としてプリ
ントする。次に後で液と接触する電極の場所および信号の取出し口（タップ）と
して作用する伝導体の細片以外の全体の系を繰り返し絶縁ワニスで被覆する。そ
の後でＴｗｅｅｎ２０溶液中に含まれたサルコシンを作用電極の上に滴下し、乾
燥させる。しかる後他の酵素をグルタルアルデヒドで固定化する。直線性を増加
し妨害効果を減少させるために保護膜を適用する。
【００３３】 妨害なしにクレアチニンを定量するためには、少なくとも二つの三電極系が必
要であり、その一つの系はクレアチニンおよびクレアチンを定量するための酵素
であるクレアチニナーゼ、クレアチナーゼおよびサルコシン・オキシダーゼを含
み、他の系はクレアチンを定量するための酵素のクレアチナーゼおよびサルコシ
ン・オキシダーゼを含んでいる。クレアチンは血液中で阻害物質として作用する
から、測定されたクレアチンの値をクレアチンおよびクレアチニンから成るクレ
アチニン電極の測定値から差し引かなければならない。
【００３４】 さらに他の電気化学的な妨害を除去するためには、サルコシン・オキシダーゼ
だけを固定化した第３の電極系を使用する（クレアチンは例えばアルブミンのよ
うな不活性な蛋白質で置き換える）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/327 Ｃ１２Ｑ 1/00 Ｂ 33/483 Ｇ０１Ｎ 27/46 ３３６Ｊ // Ｃ１２Ｑ 1/00 ３３８ ３５３Ｚ 27/30 ３５３Ａ ３５３Ｂ Ｆターム(参考） 2G045 AA13 CA25 CA26 DA42 FB01 FB05 GC20 4B029 AA07 BB16 CC03 FA12 4B033 NA02 NA23 NA26 NB22 NB23 NC03 NC04 NC05 ND05 4B063 QA01 QQ03 QQ84 QR03 QR10 QR84 QS20 QS39 QX04

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 例えばクレアチニンのような酵素的に分解し得る物質を生体
    液中において酵素を作用電極上に固定化し電流滴定法により定量するための少な
    くとも２種の酵素を含んで成るバイオセンサーの製造法において、酵素を水溶液
    中に含まれる１種またはそれ以上の表面活性物質と共に作用電極に被覆して乾燥
    させ、次の工程において少なくとも第２の酵素をその上に化学的に固定化するこ
    とを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 表面活性剤として多価アルコール及びまたは洗剤、好ましく
    は非イオン性のテンサイドを使用することを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 少なくとも第２の酵素は架橋、共有結合またはマトリックス
    包接法によって固定化することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 少なくとも第２の酵素はグルタルアルデヒドによって固定化
    することを特徴とする請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 固定化の後で保護膜を適用することを特徴とする請求項１〜
    ４記載の方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５記載の方法によってつくられた作用電極、基準
    電極および対向電極を含むバイオセンサーにおいて、基準電極はＡｇ／ＡｇＣｌ
    電極であり、対向電極は炭素電極であり、作用電極は炭素、金属、金属酸化物、
    または炭素と金属または金属酸化物との混合物から成り、電極は非伝導性の基板
    上に適用されていることを特徴とするバイオセンサー。
  7. 【請求項７】 作用電極の上にサルコシン・オキシダーゼが吸着され、クレ
    アチニナーゼおよびクレアチナーゼがその上に固定化されていることを特徴とす
    るクレアチンを定量するための請求項６記載のバイオセンサー。
  8. 【請求項８】 二つの三電極系からつくられ、第１の電極系は酵素のクレア
    チニナーゼ、クレアチナーゼおよびサルコシン・オキシダーゼを含んでいてクレ
    アチニンおよびクレアチンの和を定量する役目をし、第２の電極系は酵素のクレ
    アチナーゼおよびサルコシン・オキシダーゼを含みクレアチンの定量に用いられ
    、この二つの結果を差し引いてクレアチニンの定量を行うことを特徴とする請求
    項７記載のバイオセンサー。
  9. 【請求項９】 電気化学的妨害を除去するさらなる電極系を含んでいること
    を特徴とする請求項８記載のバイオセンサー。
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