JP2003519209A5

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Publication number: JP2003519209A5
Application number: JP2001550191A
Authority: JP
Filing date: 2000-12-27
Publication date: 2008-02-21

Description

【請求項１】一般式ＩあるいはＩａ
【化１】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷；
ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は、互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
であり｝
から選択される｝かまたは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ³またはＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）
ただし、ＸがＯＨで、Ｒ²がＨでそしてＲ³およびＲ⁴がそれぞれＣＨ₃である場合には、Ｒ¹が下記Ｒ⁵と同じではなく、そのＲ⁵がＲ⁷＝Ｈ、ＣＨ₃あるいは非置換のまたは置換されたピリジル−、チエニル−、チアゾイル−またはフェニル基であるＯＲ⁷；Ｒ⁷＝Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルであるＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷；またはＲ⁷＝Ｃ_1-5−アルキル、ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−（Ｎ−４−モルホリノ）あるいはＣＨＺ’−ＮＨＺ”Ｚ’およびＺ”はＨまたはＣ_1-6−アルキルから選択される）であるＯＣＯ）Ｒ⁷であり、または
Ｘ＝Ｈまたは式１ａに従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間に二重結合が形成されている場合には、Ｒ²がＨでそしてＲ³およびＲ⁴がそれぞれに互いに無関係にＣ_1-6−アルキル、アリールまたはＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルであり、同時にＲ¹はＨ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｏ−Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロ環でない］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体、それのジアストマーまたはエナンチオマーならびにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩。

【請求項８】Ｘ≠Ｈである式Ｉの請求項１のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を製造する方法において、式II
【化３】

［式中、Ｒ¹⁵は請求項１に従う意味に相当するＲ³の、Ｒ¹⁶はＲ⁴の、Ｒ¹⁷はＲ¹のそしてＲ¹⁸はＲ²の意味を有する。］
で表される化合物を酸、好ましくは塩酸と０℃〜５℃の温度で反応させ、そうして生じるＸ＝ＯＨで、かつＲ¹⁵〜Ｒ¹⁸が変化のない式Ｉの生成物を精製するかまたは更に後処理し、その際にＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃であるべき場合にはＸのＯＨ基がＦあるいはＣｌあるいはＢｒあるいはＩあるいはＣＦ₃に交換され、Ｘ＝ＯＲ¹³（ただしＲ¹³は請求項１に記載した意味の一つである）であるべき場合にはＸのＯＨ基を式III
Ｒ¹⁹Ｃｌ III
（式中、Ｒ¹⁹はＲ¹³と同じ意味を有する。）
で表されるハロゲン化物でエーテル化するかまたはＸ＝Ｏ−Ｓ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³（ただしＲ¹³は請求項１に記載した意味の一つである）である場合には、ＸのＯＨ基を式IV
Ｒ²⁰ＣＯＣｌ IV
（式中、Ｒ²⁰はＲ¹³と同じ意味を有する。）
で表される酸塩化物またはＣｌ−Ｓ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃でエステル化しそして次に精製することを特徴とする、上記方法。

【請求項１５】一般式ＩあるいはＩａ
【化９】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、
その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷；
ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環；
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
であり｝
またはＲ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ³またはＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を、それのジアストマーまたはエナンチオマーならびにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で苦痛の治療するための薬剤を製造するために用いる方法。

【請求項１７】一般式ＩあるいはＩａ
【化１１】

［式中、Ｒ¹がＲ⁵であり、そのＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷あるいはＳＲ⁷；
（ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択され、好ましくはＨ、ＣＦ₃またはＣＨ₃である）；
または、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰
（ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択される）、から選択され；その際にＲ¹がＲ⁵であり、ただしＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₂Ｈ₃、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅またはフェニルから選択され、
および／またはＲ²がＲ⁵であり、ただしＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ₃；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、好ましくはＣＦ₃；ＯＲ⁷（ただしＲ⁷は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃である）から選択され、
および／またはＲ¹およびＲ²は異なる意味を有するかまたはＲ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換された、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特にＯＣＨ₃で１置換または複数置換されていてもよく、
および／またはＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際Ｒ⁷がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、
Ｘが好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際にＲ⁷はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
および／またはＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係に１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択され、好ましくはＣＨ₃であり、
または
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを形成し
および／またはＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｒ³および／またはＲ⁴は請求項１に記載した意味の一つである、請求項１５または１６に記載の方法。

この課題は本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体によって解決される。それ故に本発明の対象は、下記一般式ＩあるいはＩａで表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体、それのジアステレオマーまたはエナンチオマーの状態ならびに遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそ−れの塩、特に塩酸塩の状態である：

式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、
その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、アリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷；
ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は、互いに無関係にＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環から選択され；
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環；
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
であり｝
またはＲ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ、それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環であり；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）。

本発明の同様に特に有利な式ＩあるいはＩａのアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体においては、ＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際Ｒ⁷がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、好ましくはＣＨ₃、特に好ましくはＨまたはＯＨであるか
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；他方、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は既に上述した意味の一つである。

本発明の別の特に有利な式ＩあるいはＩａのアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体においては、Ｒ³およびＲ⁴は互いに無関係に、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃であり、
またはＲ³ およびＲ⁴は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを形成し、
他方、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは上述した意味の一つである。

［式中、Ｒ¹⁵は既に説明したのと同じ意味に相当するＲ³を、Ｒ¹⁶はＲ⁴を、Ｒ¹⁷はＲ¹をそしてＲ¹⁸はＲ²の意味を有する。］
で表される化合物を酸、好ましくは塩酸、蟻酸または酢酸と０℃〜５℃の温度で反応させる。次にＸ＝ＯＨで、かつＲ¹⁵〜Ｒ¹⁸は変らない式（Ｉ）の生成物を目的生成物として精製するかまたは更に後処理する。この生成物をＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩあるいはＣＦ₃である化合物に転化するべき場合には、ＸであるＯＨをＦあるいはＣｌあるいはＢｒあるいはＩあるいはＣＦ₃に交換する。生成物をＸがＯＲ¹³（ただしＲ¹³は既に上述した意味の一つである）である化合物に転化するべき場合には、ＸであるＯＨ基を式III
Ｒ¹⁹Ｃｌ III
（式中、Ｒ¹⁹はＲ¹³と同じ意味を有する。）
で表されるハロゲン化物でエーテル化する。この生成物をＸ＝Ｏ−Ｓ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³（ただしＲ¹³は既に上述した意味の一つである）と反応させるべき場合には、ＸであるＯＨ基を式IV
Ｒ²⁰ＣＯＣｌ IV
（式中、Ｒ²⁰はＲ¹³と同じ意味を有する。）
で表される酸塩化物またはＣｌ−Ｓ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃でエステル化する。次いで目的生成物を精製する。

を式Ｖのイモニウム塩とあるいはホルムアルデヒドおよび式VIのアミンと反応させる。

( 式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウムを意味しそしてＲ¹⁷は既に説明したＲ¹の意味をそしてＲ¹⁸はＲ²の意味を有する。）
で表される有機金属化合物と−７０℃〜６０℃の温度で反応させる。この反応での有利な溶剤はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。この反応は式VII のグリニャール化合物を随伴試薬と一緒にまたはなしで行うことができる。随伴試薬を使用する場合には、１，２−ジブロモメタンがと有利である。

本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体は毒物学的に問題がなく、薬剤において薬剤有効物質として適している。

［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、
その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷
ただしＲ⁷はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は、互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で有効成分として含有する医薬である。

［式中、Ｒ¹がＲ⁵であり、そのＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷あるいはＳＲ⁷；
（ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択され、好ましくはＨ、ＣＦ₃またはＣＨ₃である）；
または、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰
（ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択される）、から選択され；その際にＲ¹がＲ⁵であり、ただしＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₂Ｈ₃、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅またはフェニルから選択され、
および／またはＲ²がＲ⁵であり、ただしＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ₃；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、好ましくはＣＦ₃；ＯＲ⁷（ただしＲ⁷は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃である）から選択され、
および／またはＲ¹およびＲ²は異なる意味を有するかまたはＲ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換された、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特にＯＣＨ₃で１置換または複数置換されていてもよく、
および／またはＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際Ｒ⁷がＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、
Ｘが好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際にＲ⁷はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、
または、
化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
および／またはＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係に置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルから選択され、好ましくはＣＨ₃であり、または
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを形成し
および／またはＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｒ³および／またはＲ⁴は既に上述の意味の一つである。］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を含有する薬剤が特に好ましい。

本発明の薬剤はアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体と共に賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含有し、そして液状薬剤として注射用溶液、滴剤又は液剤の形で、半固形薬剤として顆粒、錠剤、ペレット、貼付吸収剤、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その薬剤が口（oral) 、経口的(peroral) 、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤が適当であり、そして非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の置換されたアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を徐々に放出することもできる。患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、疾患の重さによって変化する。通常、本発明のアミノメチル−フェニル−誘導体少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり５０〜５００ｍｇ投与する。
-

［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、
その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷
ただしＲ⁷はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は，互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で苦痛を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。

［式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに無関係にＲ⁵またはＹＲ⁵から選択され、
｛ただしＹは１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルであり、
その際にＲ⁵はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁶に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁶はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリール；
ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＯＣ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁷、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷あるいはＳ（Ｏ₂）Ｒ⁷
ただしＲ⁷はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ⁸に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ⁸はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルである）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；
ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は、互いに無関係にＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₈−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₈−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹¹に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹¹はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）；
１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は一緒になって、１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹²に交換されている相応するヘテロ環
（その際にＲ¹²はＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）
である）
から選択される｝かまたは
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＲ¹³またはＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³であり、
（その際にＲ¹³はＨ；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである）；
または、化合物がＸを有していない場合には、式（Ｉａ）に従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；
そしてＲ³、Ｒ⁴は互いに無関係にＨ；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル；あるいは環中のＣ原子がＮ、ＳまたはＯに交換されている相応するヘテロ環；１置換または複数置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和のアルキルアリール；それぞれに１置換または複数置換されたまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択されるかまたは
Ｒ³ およびＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルあるいは環中のＣ原子がＳ、ＯまたはＮＲ¹⁴に交換されている相応するヘテロ環を形成している；
（その際にＲ¹⁴はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニルから選択される）］
で表される少なくとも１種類のアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体を、それのジアストマーまたはエナンチオマー並びにそれの遊離塩基または生理的に親和性のある酸とで生成されるそれの塩、特に塩酸塩の状態で炎症反応およびアレルギー反応、鬱病、薬物−および／またはアルコール乱用、胃炎、心臓血管疾患、気道疾患、咳、精神病および／または癲癇並びに特に尿失禁、かゆみ刺激および／または下痢を治療するための薬剤を製造するために使用することに関する。

［式中、Ｒ¹がＲ⁵であり、そのＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル；置換されたまたは非置換のアリール；ＯＲ⁷、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷あるいはＳＲ⁷;
（ただしＲ⁷はＨ、それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＨ、ＣＦ₃またはＣＨ₃である）；
または、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰
（ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は互いに無関係にＨ、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）
から選択され、
その際に特に好ましくはＲ¹がＲ⁵であり、そのＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₂Ｈ₃、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅またはフェニルから選択される場合であり、
および／またはＲ²がＲ⁵であり、そのＲ⁵がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ₃；それぞれ１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、好ましくはＣＦ₃；ＯＲ⁷（ただしＲ⁷は１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃である）から選択され、
および／またはＲ¹およびＲ²は異なる意味を有するかまたはＲ¹およびＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際に生じるナフチル系が１置換または複数置換されていてもよく、好ましくはハロゲン原子、ＯＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルキルで１置換または複数置換された、または非置換の、特に好ましくはＯＣＨ₃で１置換または複数置換されていてもよく、および／またはＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃あるいはＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、ただしＲ⁷はＨ；１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、
Ｘは好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ₂）−Ｃ₆Ｈ₄−ｐＣＨ₃、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、その際にＲ⁷はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃であり、から選択され、特に好ましくはＨまたはＯＨであり、または
化合物がＸを有していない場合には、式Ｉａに従って炭素原子Ａと炭素原子Ｂとの間にまたは炭素原子Ｂと炭素原子Ｃとの間に二重結合が形成されており；および／またはＲ³およびＲ⁴は互いに無関係に、１置換または複数置換されたまたは非置換の、分岐したまたは直鎖状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、好ましくはＣＨ₃であり、または
Ｒ³またはＲ⁴は一緒になって１置換または複数置換されたまたは非置換の飽和または不飽和のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを形成し
および／またはＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｒ³および／またはＲ⁴は既に上述した意味の一つである］
で表されるアミノメチル−フェニル−シクロヘキサノン誘導体の少なくとも１種類を用いるのが特に有利である。

第３段階：
９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オール

１８２ｇの９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オールを１２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、この反応混合物を５℃に冷却する。この温度で６００ｍＬの３２％濃度塩酸溶液と６００ｍＬの水との混合物を添加する。室温で７２時間撹拌する。反応の終了後に５℃で５００ｍＬの酢酸エチルエステルを添加し、次いで反応混合物を３２％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整する。相を分離し、水性相を各３００ｍＬの酢酸エステルで３度洗浄する。一緒にした有機相を次いで各１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶剤を除く。精製を塩酸塩を生成することで行う。この目的のために、４−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセン−２−オン塩基を５００ｍＬのアセトンに溶解しそして等モル量の水およびトリメチルクロルシランと混合する。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、減圧下に乾燥する。６３．６ｇ（理論値の７８．９％）の４−ジメチルアミノメチル−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキセン−２−オン塩酸塩を得る。
ｂ）ｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−シクロヘキサノン］塩酸塩（化合物１）

１５０ｇの９−ジメチルアミノメチル−８−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデカン−８−オールをテトラヒドロフランに溶解し、−１０℃に冷却する。次に水と３２％濃度塩酸との混合物（５：１）１０００ｍＬを滴加する。この反応混合物を５℃で夜通し放置する。次いで７５０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、２００ｍＬの３２％濃度水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整する。相を分離し、水性相を各２００ｍＬのジエチルエーテルで２度抽出処理する。一緒にした有機相を次いで２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。ｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−シクロヘキサノン］塩基をアセトンに溶解し、そして等モル量の水およびトリメチルクロロシランと混合する。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、減圧下に乾燥する。こうして６７ｇ（理論値の５９％）のｒａｃ−シス−［４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン］塩酸塩を得る。