JP2003510290A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 インターフェロンα(IFN−α)処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置のための、8と100との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸を含む組成物であって、該組成物は、IFN−αとの同時投与に適しており、該核酸は、以下の配列:
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組成物。
【請求項2】 前記IFN−αは、
(a)IFN−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量;
(b)IFN−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量;または
(c)該IFN−αの最大に許容される用量よりも少なくとも20%少ない用量、少なくとも30%少ない用量、少なくとも40%少ない用量もしくは少なくとも50%少ない用量
での投与に適している、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 顆粒球−単球コロニー刺激因子(GM−CSF)が被験体に同時投与されるのに適している、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】 前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞(IPC)を活性化することに関与し、該方法において、該IPCが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 前記IPCが、インビトロで成長因子、IL−3および/またはGM−GSFと接触されるのに適している、請求項4に記載の組成物。
【請求項6】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここで該IFN−α処置の効力は、該組成物の同時投与の非存在下でのIFN−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでIFN−αの同時投与の量は、該組成物の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項1に記載の組成物。
【請求項8】 前記投与されるIFN−αの量が、前記組成物の同時投与の非存在下で必要とされるIFN−αの量よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%よりも少ない、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでIFN−α処置に関連する副作用は、IFN−αが該組成物の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】 前記組成物が、局所投与に適している、請求項6、7または9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項11】 前記IFN−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして/またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
【請求項12】 前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるIFN−α処置の効力の増強に関与し、そしてドナーから単離されたIPCを、エキソビボで、IFN−αを放出するようにIPCを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がIFN−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】 前記ドナーが前記被験体であり、そして/または前記単離されたIPCがさらに抗原と接触するのに適している、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】 前記接触された細胞が、局所的な注射による投与に適しており、好ましくは標的組織を供給する血管を介する投与に適しており、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項15】 前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚T細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、AIDS関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項16】 前記ウイルス感染が、B型肝炎、C型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項17】 前記IPCが、IL−3の非存在下、そして/またはGM−CSFの非存在下で培養される、請求項4に記載の組成物。
【請求項18】 前記処置が、複数のI型IFNサブタイプの産生の刺激に関与し、そしてインビボでIPCにおける少なくとも2種のI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記組成物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】 前記IPCが、前駆体2型樹状細胞(pDC2)である、請求項18に記載の組成物。
【請求項20】 前記IPCが、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、または少なくとも8つのI型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項18に記載の組成物。
【請求項21】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む;
(b)少なくとも1つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む;
(c)パリンドロームでない;
(d)CpG核酸である;
(e)CpG核酸、Tリッチ核酸、およびポリG核酸からなる群より選択される少なくとも2つの核酸の任意の組み合わせである;そして/または
(f)12と40との間のヌクレオチド長である、
請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項22】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ヘキサマーパリンドローム GACGTC;
(b)ヘキサマーパリンドローム AGCGCT;および/または
(c)ヘキサマーパリンドローム AACGTT
を含まない、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項23】 前記処置が、IL−12産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で、該IL−12産生細胞の存在下でI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記組成物と接触するのに適している、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】 インターフェロンα(IFN−α)処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置において使用するための医薬の製造のための、8と100との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸の使用であって、該核酸は、IFN−αと同時投与され、そして、以下の配列:
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、使用。
【請求項25】 前記IFN−αは、
(a)IFN−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量;
(b)IFN−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量;または
(c)該IFN−αの最大に許容される用量よりも少なくとも20%少ない用量、少なくとも30%少ない用量、少なくとも40%少ない用量もしくは少なくとも50%少ない用量
で投与される、請求項24に記載の使用。
【請求項26】 顆粒球−単球コロニー刺激因子(GM−CSF)が被験体に同時投与される、請求項24または25に記載の使用。
【請求項27】 前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞(IPC)を活性化することに関与し、該方法において、該IPCが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項24に記載の使用。
【請求項28】 前記IPCが、インビトロで成長因子、IL−3および/またはGM−GSFと接触される、請求項27に記載の使用。
【請求項29】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで該IFN−α処置の効力は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下での、IFN−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項24に記載の使用。
【請求項30】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで同時投与されるIFN−αの量は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項24に記載の使用。
【請求項31】 前記投与されるIFN−αの量が、前記免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされるIFN−αの量よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%少ない、請求項30に記載の使用。
【請求項32】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここでIFN−α処置に関連する副作用は、IFN−αが該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項24に記載の使用。
【請求項33】 前記薬学的組成物が、局所投与される、請求項29、30または32のいずれか1項に記載の使用。
【請求項34】 前記IFN−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして/またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項32に記載の使用。
【請求項35】 前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるIFN−α処置の効力を増強することに関与し、そしてドナーから単離されたIPCを、エキソビボで、IFN−αを放出するようにIPCを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がIFN−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項24に記載の使用。
【請求項36】 前記ドナーが前記被験体であり、そして/または前記単離されたIPCがさらに抗原と接触される、請求項35に記載の使用。
【請求項37】 前記接触された細胞が、局所的な注射によって投与され、好ましくは標的組織を供給する血管を介して投与され、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項38】 前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚T細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、AIDS関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項24〜37のいずれか1項に記載の使用。
【請求項39】 前記ウイルス感染が、B型肝炎、C型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項24〜37のいずれか1項に記載の使用。
【請求項40】 前記IPCが、IL−3の非存在下で、そして/またはGM−CSFの非存在下で培養される、請求項27に記載の使用。
【請求項41】 前記処置が、複数のI型IFNサブタイプの産生を刺激することに関与し、そしてIPCをインビボで少なくとも2種のI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記免疫刺激核酸と接触させる工程を包含する、請求項24に記載の使用。
【請求項42】 前記IPCが、前駆体2型樹状細胞(pDC2)である、請求項41に記載の使用。
【請求項43】 前記IPCが、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、または少なくとも8つのI型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項41に記載の使用。
【請求項44】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む;
(b)少なくとも1つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む;
(c)パリンドロームでない;
(d)CpG核酸である;
(e)CpG核酸、Tリッチ核酸、およびポリG核酸からなる群より選択される少なくとも2つの核酸の任意の組み合わせである;そして/または
(f)12と40との間のヌクレオチド長である、
請求項24〜43のいずれか1項に記載の使用。
【請求項45】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ヘキサマーパリンドローム GACGTC;
(b)ヘキサマーパリンドローム AGCGCT;および/または
(c)ヘキサマーパリンドローム AACGTT
を含まない、請求項24〜44のいずれか1項に記載の使用。
【請求項46】 前記処置が、IL−12産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で、該IL−12産生細胞の存在下でI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記免疫刺激核酸と接触される、請求項24に記載の使用。
【請求項47】 インビトロでIL−12産生を阻害する方法であって、該方法は、インターフェロン産生細胞を、I型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で免疫刺激核酸と接触させる工程を包含し、該接触させる工程は、IL−12産生細胞の存在下で、該IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で行われ、該免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、方法。
【請求項48】 処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、有効量のIFN−αとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組み合わせ。
【請求項49】 前記治療方法が、IFN−α処置を要する1つの方法である、請求項48に記載の組み合わせ。
【請求項50】 処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、IPCとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組み合わせ。
【請求項51】 前記治療方法が、IFN−α処置を要する1つの方法である、請求項50に記載の組み合わせ。
【請求項52】 増殖性障害またはウイルス感染の処置において同時投与されるIFN−αの効力を増強するために治療方法において投与するための、ドナーから単離されたIPCを8と100との間のヌクレオチド長である免疫刺激核酸を含む一定の量の薬学的組成物とエキソビボで接触させることによって調製される、天然のインターフェロン産生細胞(IPC)であって、該免疫刺激核酸は、以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、インターフェロン産生細胞。
【請求項53】 前記免疫刺激核酸が、以下
【化1】
【化2】
からなる群より選択される配列を有し、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物、請求項24〜46のいずれか1項に記載の使用、請求項47に記載の方法、請求項48〜51のいずれか1項に記載の組み合わせ、または請求項52に記載のIPC。
【請求項54】 以下
【化3】
【化4】
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸。
【請求項55】 以下
【化5】
【化6】
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸;ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項56】 IFN−αをさらに含む、請求項55に記載の薬学的組成物。
【請求項1】 インターフェロンα(IFN−α)処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置のための、8と100との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸を含む組成物であって、該組成物は、IFN−αとの同時投与に適しており、該核酸は、以下の配列:
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組成物。
【請求項2】 前記IFN−αは、
(a)IFN−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量;
(b)IFN−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量;または
(c)該IFN−αの最大に許容される用量よりも少なくとも20%少ない用量、少なくとも30%少ない用量、少なくとも40%少ない用量もしくは少なくとも50%少ない用量
での投与に適している、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 顆粒球−単球コロニー刺激因子(GM−CSF)が被験体に同時投与されるのに適している、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】 前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞(IPC)を活性化することに関与し、該方法において、該IPCが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 前記IPCが、インビトロで成長因子、IL−3および/またはGM−GSFと接触されるのに適している、請求項4に記載の組成物。
【請求項6】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここで該IFN−α処置の効力は、該組成物の同時投与の非存在下でのIFN−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでIFN−αの同時投与の量は、該組成物の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項1に記載の組成物。
【請求項8】 前記投与されるIFN−αの量が、前記組成物の同時投与の非存在下で必要とされるIFN−αの量よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%よりも少ない、請求項7に記載の組成物。
【請求項9】 前記組成物が、IFN−αの同時投与とともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでIFN−α処置に関連する副作用は、IFN−αが該組成物の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】 前記組成物が、局所投与に適している、請求項6、7または9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項11】 前記IFN−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして/またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
【請求項12】 前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるIFN−α処置の効力の増強に関与し、そしてドナーから単離されたIPCを、エキソビボで、IFN−αを放出するようにIPCを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がIFN−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】 前記ドナーが前記被験体であり、そして/または前記単離されたIPCがさらに抗原と接触するのに適している、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】 前記接触された細胞が、局所的な注射による投与に適しており、好ましくは標的組織を供給する血管を介する投与に適しており、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項15】 前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚T細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、AIDS関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項16】 前記ウイルス感染が、B型肝炎、C型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項17】 前記IPCが、IL−3の非存在下、そして/またはGM−CSFの非存在下で培養される、請求項4に記載の組成物。
【請求項18】 前記処置が、複数のI型IFNサブタイプの産生の刺激に関与し、そしてインビボでIPCにおける少なくとも2種のI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記組成物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】 前記IPCが、前駆体2型樹状細胞(pDC2)である、請求項18に記載の組成物。
【請求項20】 前記IPCが、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、または少なくとも8つのI型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項18に記載の組成物。
【請求項21】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む;
(b)少なくとも1つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む;
(c)パリンドロームでない;
(d)CpG核酸である;
(e)CpG核酸、Tリッチ核酸、およびポリG核酸からなる群より選択される少なくとも2つの核酸の任意の組み合わせである;そして/または
(f)12と40との間のヌクレオチド長である、
請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項22】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ヘキサマーパリンドローム GACGTC;
(b)ヘキサマーパリンドローム AGCGCT;および/または
(c)ヘキサマーパリンドローム AACGTT
を含まない、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項23】 前記処置が、IL−12産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で、該IL−12産生細胞の存在下でI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記組成物と接触するのに適している、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】 インターフェロンα(IFN−α)処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置において使用するための医薬の製造のための、8と100との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸の使用であって、該核酸は、IFN−αと同時投与され、そして、以下の配列:
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、使用。
【請求項25】 前記IFN−αは、
(a)IFN−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量;
(b)IFN−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量;または
(c)該IFN−αの最大に許容される用量よりも少なくとも20%少ない用量、少なくとも30%少ない用量、少なくとも40%少ない用量もしくは少なくとも50%少ない用量
で投与される、請求項24に記載の使用。
【請求項26】 顆粒球−単球コロニー刺激因子(GM−CSF)が被験体に同時投与される、請求項24または25に記載の使用。
【請求項27】 前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞(IPC)を活性化することに関与し、該方法において、該IPCが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項24に記載の使用。
【請求項28】 前記IPCが、インビトロで成長因子、IL−3および/またはGM−GSFと接触される、請求項27に記載の使用。
【請求項29】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで該IFN−α処置の効力は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下での、IFN−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項24に記載の使用。
【請求項30】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで同時投与されるIFN−αの量は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項24に記載の使用。
【請求項31】 前記投与されるIFN−αの量が、前記免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされるIFN−αの量よりも少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%少ない、請求項30に記載の使用。
【請求項32】 前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるIFN−αとともに効果的なIFN−α処置である量のIFN−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここでIFN−α処置に関連する副作用は、IFN−αが該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項24に記載の使用。
【請求項33】 前記薬学的組成物が、局所投与される、請求項29、30または32のいずれか1項に記載の使用。
【請求項34】 前記IFN−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして/またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項32に記載の使用。
【請求項35】 前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるIFN−α処置の効力を増強することに関与し、そしてドナーから単離されたIPCを、エキソビボで、IFN−αを放出するようにIPCを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がIFN−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項24に記載の使用。
【請求項36】 前記ドナーが前記被験体であり、そして/または前記単離されたIPCがさらに抗原と接触される、請求項35に記載の使用。
【請求項37】 前記接触された細胞が、局所的な注射によって投与され、好ましくは標的組織を供給する血管を介して投与され、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項38】 前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚T細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、AIDS関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項24〜37のいずれか1項に記載の使用。
【請求項39】 前記ウイルス感染が、B型肝炎、C型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項24〜37のいずれか1項に記載の使用。
【請求項40】 前記IPCが、IL−3の非存在下で、そして/またはGM−CSFの非存在下で培養される、請求項27に記載の使用。
【請求項41】 前記処置が、複数のI型IFNサブタイプの産生を刺激することに関与し、そしてIPCをインビボで少なくとも2種のI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記免疫刺激核酸と接触させる工程を包含する、請求項24に記載の使用。
【請求項42】 前記IPCが、前駆体2型樹状細胞(pDC2)である、請求項41に記載の使用。
【請求項43】 前記IPCが、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、または少なくとも8つのI型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項41に記載の使用。
【請求項44】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む;
(b)少なくとも1つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む;
(c)パリンドロームでない;
(d)CpG核酸である;
(e)CpG核酸、Tリッチ核酸、およびポリG核酸からなる群より選択される少なくとも2つの核酸の任意の組み合わせである;そして/または
(f)12と40との間のヌクレオチド長である、
請求項24〜43のいずれか1項に記載の使用。
【請求項45】 前記免疫刺激核酸が、
(a)ヘキサマーパリンドローム GACGTC;
(b)ヘキサマーパリンドローム AGCGCT;および/または
(c)ヘキサマーパリンドローム AACGTT
を含まない、請求項24〜44のいずれか1項に記載の使用。
【請求項46】 前記処置が、IL−12産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で、該IL−12産生細胞の存在下でI型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記免疫刺激核酸と接触される、請求項24に記載の使用。
【請求項47】 インビトロでIL−12産生を阻害する方法であって、該方法は、インターフェロン産生細胞を、I型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で免疫刺激核酸と接触させる工程を包含し、該接触させる工程は、IL−12産生細胞の存在下で、該IL−12産生細胞がIL−12を正常に産生する条件下で行われ、該免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、方法。
【請求項48】 処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、有効量のIFN−αとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組み合わせ。
【請求項49】 前記治療方法が、IFN−α処置を要する1つの方法である、請求項48に記載の組み合わせ。
【請求項50】 処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、IPCとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、8と100との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、組み合わせ。
【請求項51】 前記治療方法が、IFN−α処置を要する1つの方法である、請求項50に記載の組み合わせ。
【請求項52】 増殖性障害またはウイルス感染の処置において同時投与されるIFN−αの効力を増強するために治療方法において投与するための、ドナーから単離されたIPCを8と100との間のヌクレオチド長である免疫刺激核酸を含む一定の量の薬学的組成物とエキソビボで接触させることによって調製される、天然のインターフェロン産生細胞(IPC)であって、該免疫刺激核酸は、以下の配列
5’Y 1 N 1 CGN 2 Y 2 3’
を有し、
該配列において、
Cは、メチル化されておらず;
Y 1 およびY 2 は、互いに独立して、1と10との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;
Y 1 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Y 2 は、少なくとも1つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
N 1 およびN 2 は、互いに独立して、0と20との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり;そして
N 1 CGN 2 は、合計で少なくとも6ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリG末端を有する、インターフェロン産生細胞。
【請求項53】 前記免疫刺激核酸が、以下
【化1】
【化2】
からなる群より選択される配列を有し、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物、請求項24〜46のいずれか1項に記載の使用、請求項47に記載の方法、請求項48〜51のいずれか1項に記載の組み合わせ、または請求項52に記載のIPC。
【請求項54】 以下
【化3】
【化4】
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸。
【請求項55】 以下
【化5】
【化6】
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸;ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項56】 IFN−αをさらに含む、請求項55に記載の薬学的組成物。
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