JP5074392B2 - 免疫促進方法 - Google Patents
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Description
るか又は変化するという、高度にCpG特異的である(Krieg等, 1995 and Hartmann 等,
1999)。
病原に対して宿主防御の中心であるのに対して、II型インターフェロン(IFN−γ)は、免疫応答のT細胞仲介制御に主として寄与している(Taniguchi and Takaoka, 2001)。インターフェロンは、又、良性腫瘍性疾患(Gill等, 1995)及びウイルス性疾患(Niederau等, 1996; Zeuzem等, 2000)のような種々のヒトの疾患の成功裡の治療にその地位が見出されている。
と比較下場合、重症持続性喘息の患者において有意に減少していることが示された(Tomitai等, 2002)。これらの観察は、喘息患者においてIL−10を産生することができる細胞の生産が欠損しているという以前の発見(Tormey等, 1998)に一致した。
z等、2002)。
添付の特許請求の範囲は、本明細書にその全文が取り込まれている。
図1は、ELISpotによって分析した5名(n=5)の異なる健常ドナーからのPBMCにおける、DIMS0150促進48時間に対応するIL−10産生細胞の数を示すグラフである。PBMCは、IL−10陽性スポットの検出前に、培地(基礎培地)中で、又は濃度を増加したCpG含有DIMS0150若しくはそのGpC対照IDX0526(0.1、1、5、10、25、100、150又は200μM)と、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1又は10μM)及びIDX0900(3μM)と、48時間インキュベートした。柱状グラフの各柱は、5名の異なる血液ドナーからの平均した結果を表す。試料は、各実験/血液ドナーについて3回実施及び分析した。IDX0900は、3人の個人(n=3)について試験したものであることに注意すること。
526(n=9)(0.1、1、5、10、25、100、150又は200μM)と、又はCpG−ODNのIDX0910(0.1μM又は10μM)と、48時間インキュベートした。柱状グラフの各柱は、10名の異なる血液ドナーからの平均した結果を表す。試料は、各実験/血液ドナーについて3回実施及び分析した。IDX0910の0.1μMのものは8人のドナーについて、そして同10μMのものは4名の個人について、試験したものであることに注意すること。
はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、及びスルホンヌクレオシド間結合のような、修飾ヌクレオシド間結合を含む。用語「オリゴヌクレオチド」は、又、1つ又はそれ以上の立体特異的ヌクレオシド間結合(例えば、(Rp)−又は(Sp)−ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、又はホスホトリエステル結合)を有するポリヌクレオシドを包含する。本明細書で使用されるものとして、用語「オリゴヌクレオチド」及び「ジヌクレオチド」は、結合がリン酸基を含んでいるか否かにかかわらず、いずれのヌクレオシド間結合でも有しているポリヌクレオシド及びジヌクレオシドを含むことを明白に意図している。ある種の好ましい実施態様において、これらのヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステル、ホスホロチオエート、又はホスホロジチオエート結合、或いはこれらの組み合わせであってもよい。
ド、エステル、尿素、及びチオ尿素からなる群から選択された1つ又はそれ以上の官能基である。小分子は、環式又は非環式であり得る。小分子リンカーの例としては、限定されないが、アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン及び抗生物質を包含する。しかしながら、非ヌクレオチドリンカーを記載する目的のために、用語「小分子」はヌクレオシドを包含することを意図していない。
とができないと観察される患者を含めて使用される。
5’−Xm−CG−Yn−3’
式中、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=1〜100、n=1〜100であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されていない;
を有するオリゴヌクレオチドの有効量を、前記患者に投与する方法に関する。本発明の方法の別の実施態様において、mは1〜80でありそしてnは1〜80、mは1〜60でありそしてnは1〜60、mは1〜40でありそしてnは1〜40、mは1〜20でありそしてnは1〜20、mは1〜12でありそしてnは1〜12、mは1〜10でありそしてnは1〜10、mは1〜8でありそしてnは1〜8、mは1〜6でありそしてnは1〜6、mは1〜4でありそしてnは1〜4、又はmは1〜2でありそしてnは1〜2である。
5’−Xm−CG−Yn−3’
式中、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=1〜100、n=1〜100であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されていない;
を有するオリゴヌクレオチドの使用に関する。別の実施態様において、mは1〜80でありそしてnは1〜80、mは1〜60でありそしてnは1〜60、mは1〜40でありそしてnは1〜40、mは1〜20でありそしてnは1〜20、mは1〜12でありそしてnは1〜12、mは1〜10でありそしてnは1〜10、mは1〜8でありそしてnは1〜8、mは1〜6でありそしてnは1〜6、mは1〜4でありそしてnは1〜4、又はmは1〜2でありそしてnは1〜2である。
依存性であって、現在ステロイド治療下にあり、又は患者は現在抗炎症治療下にある。1つの実施態様において、オリゴヌクレオチドは、ステロイドと併用して投与される。
オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)
本発明において、多くのODNが、ヒト末梢血単球(PBMC)又はマウス脾細胞を用いた促進実験に使用された。使用されたODNを表1に列挙する。オリゴヌクレオチドのいくつかにおいて、ジヌクレオチドモチーフを「逆転」させ、対照として機能させた。
Aveciaにより合成されたDIMS0150及びIDX0250を除き、全てのODNはBiomers. net, Germanyによって合成され、供給された。
細胞の調製
血液試料は、健常ボランティアから得た。PBMCをFicoll-Paque Plus(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)を使用して密度勾配遠心分離法により単離し、生理食塩リン酸バッファー(PBS)で3回洗浄し、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FCS)(Life
Technologies)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Life Technologies)、2mMのL−グルタミン(Sigma)、ゲンタマイシン(Sigma)及び5mMのHEPES(Gibco, Life Technologies)を含有するRPMI1640(Sigma)に再懸濁した。細胞は0.4%トリパンブルー溶液(Sigma Aldrich)を使用して計数した。
各実験用に、脾臓をC57BL/6マウスから摘出した(マウスは、MTC animal unit,
Karolinska Institutetから入手し、ナイロン細胞濾過器を使用して滅菌条件下に単個細胞浮遊液を調製した(細胞濾過器100μM、BD Falcon)。次いで、細胞を完全RPMI1640(5%の熱不活性化FCS、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI1640)中、1,200rpm、7〜10分間で1回洗浄した。上清を静かにデカントし、細胞を赤血球細胞溶解バッファー(Sigma)(1ml)に再懸濁し、室温で、最大2分間インキュベートした。別の完全培地(5ml)を、既に記載したようにして遠心する前に加えた。上清を静かにデカントした後、細胞ペレットを完全培地に再懸濁し、細胞数を0.4%トリパンブルー溶液で測定した。
ELISpot
既に記載したように、プレコートしたPVDF系の、ELISpot(MABTech AB, Sweden)用膜プレートにPBMCを播種した。細胞を加える前に、PDVFプレートを、それぞれIFN−α、IFN−γ又はIL−10(ELISpotキットに含まれる;IFN−α、IFN−γ又はIL−10は、MABTech AB, Swedenから入手)に対する特異的被覆抗体で一夜、+4℃で被覆した。PBMCを完全RPMIcに500,000細胞/ウエルで播種した。播種後に直接、細胞をそれぞれのオリゴヌクレオチド(ODN)で処理した。最終ODN濃度が、100μl/ウエルの総容積中、0.1、1、5、10、25、50、100、150及び200μMになるように、各ODNを特定のウエルに加えた。試料は、3通り作成した。処理後、細胞を5%炭酸ガス、37℃、加湿インキュベーターで、インキュベートした。IFN−αを、24、48及び72時間に、それぞれ2、10及び3ドナーにつき分析した。IFN−γは、2、7及び5ドナーについて、それぞれ24、48及び72時間に分析した。IL−10は5及び4ドナーにつき、24、48及び72時間に分析した。サイトカイン産生細胞の検出及び計数は、生産者のマニュアルに従って実施した。ELISpotリーダーソフトウエアは、Center for Molecular Medicine, CMM, Karolinska Hospital, Solna, SwedenにあるAID2.3.3であった。
既に記載したようにして調製したPBMCを、PRMIc中500,000細胞/ウエルで、96ウエルフラット底面細胞培養プレートに播種した。播種後に直接、細胞をそれぞれのODNで処理した。最終ODN濃度を100μl/ウエルの総容積中、0.1、1、5、10、25、50、100、200及び300μMとなるように、特定のウエルに各ODNを加えた。試料は2重に調製した。処理後、細胞を5%炭酸ガスで、37℃、48時間、加湿インキュベーターでインキュベートした。上清を集め、製造者のプロトコールに従って−20℃で貯蔵した後、特定のQuantikine ELISAを使用して、サイトカインレベルを決定した(ヒトPBMC実験には、以下のELISAキットを使用した:ヒトIL−10及びヒトIFN−α。マウス脾細胞実験用には、ネズミIL−10及びネズミIFN−α、R&D Systems, Abingdon, UK、を使用した)。
DIMS0150で促進したPBMのサイトカイン産生の評価
CpG含有ODN、DIMS0150の免疫促進活性を、ヒトPBMCで評価した。仮説は、異なった濃度のDIMS0150で、異なった時間インキュベートしたPBMCは、CpGに依存する様式でサイトカイン産生を促進するであろう、というものであった。そのため、CpG−DNAに応答してPBMCによって産生されることが知られている3つのサイトカイン、即ち、IFN−α、IL−10及びIFN−γを選択した。実際、別々の健常なドナー由来のPBMCは、ELISpotによって分析されたように、DIMS0150に応答して、全て時間に依存して(データは示していない)及び投与量に依存して、サイトカイン産生を示した。試験した3つのサイトカインの中では、IL−10が、DIMS0150で促進48時間後、最も応答したサイトカインであった(図1)。IL−10に対照的に、DIMS0150は、試験した全ての濃度及び時間点において、PBMCにおいてIFN−α及びIFN−γを誘導するのが、IFN−γの72時間(図2参照)及びIFN−αの48時間(図3を参照)に代表されるように、より弱かった。DIMS0150のCpG逆転型であるIDX0526も、又、潜在的なサイトカイン産生のCpG依存性を評価するために、全ての実験に含めた。IDX0526で処理したPBMCは、DIMS0150での促進と比較して、試験した3つの全てのサイトカインの産生はないか、又は、減少を示した(図1、2及び3を参照)。
DIMS0150に反応したPBMCのサイトカイン産生の定量
ELISpotにより観察された陽性細胞からのサイトカイン産生量を定量するため、ELISA分析を実施した。PBMCをDIMS0150の濃度を増加してインキュベートし、上清を、IL−10、IFN−α及びIFN−γのレベルにつき分析した。ELISpotのデータによって得られたこれらの結果に一致して、0.1μMと200μMの間(又はIFN−α及びIFN−γについては300μM)の濃度を用いて、インキュベーション48時間後に、全てのサイトカインのCpG依存性用量応答が得られた(図4A、B及びCを参照)。ELISpotとELISAは異なったパラメーター(即ち、特定のサイトカインを分泌する細胞数に対して、分泌されたサイトカイン量)を測定するので、ELISA測定は、注目するサイトカインを分泌する細胞数にかかわらず、特定の濃度で産生される実際の量に関する補足的情報として考慮すべきである。それ故、用量応答パターンは、これらの異なった技術から得られたものを比較する場合相異が表れるであろう。定量ELISAにより分析されたDIMS0150に対応する個々の相異について、ELISpotと比較して、広範に調べた(1〜3ドナー)。
PBMCにおける別々のCpG−ODNsとのDIMS0150の比較
DIMS0150促進の用量応答を、公知のヒト及びネズミCpG−ODNのIDX0910及びIDX0920とそれぞれ比較した。加えて、このODN配列も、又、CpGジヌクレオチドを含有しており、CpG−DNAとして作用するであろうから、IDX0250も、又、この実験に組入れた。IDX0250のCpG側面塩基は、DIMS0150と少し異なっており、このことは、促進に際して、PBMCでのサイトカイン応答のレベルに影響するであろう。この研究において、PBMCは、CpG−ODNで48時間処理され、表面に浮かぶ前のそれら個々の逆転GpC対照を、IL−10及びIFN−γDIMS0150についての定量ELISAアッセイを用いて2重に分析し、IDX0250は100μMで同様のIL−10応答を引き起こしたが(図5)、しかし最低濃度(0.1μMから1μM)では、これらODNはPBMCのIL−10産生を促進しなかった。相対的に、PBMCとIDX0910又はIDX0920とのインキュベーションでは、使用した低濃度で最高のIL−10産生に達した。上清のIFN−γ分析では、IL−10と比較して、このサイトカインは低分泌となった(図6)。GpCの逆転対照又はIDX0304のいずれも、IFN−γを誘導しなかったが、PBMCにおいて幾分かのレベルでIL−10分泌が、2つの対照GpC−ODN、IDx0915及びIDX0925、で観察された。このことは、これらODNに完全なホスホロチオエート骨格が存在するからであろう。
マウス脾細胞におけるDIMS0150と異なったCpG−ODNsとの比較
ヒト及びマウスは、異なるCpG−ODNに応答する。DIMS0150の免疫促進効果を、マウス脾細胞系で、PBMCにおいて実施されたCpG−ODNと同じセットと比較した(図6参照)。脾細胞をCpG−ODN及びそれらの個々の逆転陰性GpC対照と、上清をIFN−γ及びIL−10について分析する48時間前に、定量的ELISAアッセイを使って2重に処理した。脾細胞をDIMS0150と処理した場合、使用した最高濃度で強いIFN−γ応答がもたらされた。しかし、このアッセイで、IDX0250はDIMS0150よりもより強力であって、このことは、CpGの周囲の配列が応答のレベルにインパクトを有することを示唆した(図7)。最も顕著なIFN−γレベルは、使用した低濃度でCpG−ODN、IDX0920で促進した細胞からの上清で見出された。最後に、IL−10のレベル(図8)について上清を分析すると、IFN−γを測定した場合に観察されたのと類似のパターンが示された。GpCは逆転ODN対照のいずれもIFN−γを誘導しなかったが、しかしIDX0925は、ネズミの系でIL−10のいくらかのレベルを誘導した。
研究コンセプトの予備試験
研究コンセプトの予備試験については、付録Iに全てを記載する。
試験目標
第1目標:
潰瘍性大腸炎及びクローン病患者における、配列番号1と表示されるDNAを基礎とするオリゴヌクレオチドの使用に関する安全性の問題を評価すること。
第2目標:
内視鏡的及び臨床的寛解/改善率、組織学的改善及び臨床検査パラメーターにおける変化によって定量された、臨床的有効性を探究する。
使用された投与レベルは、3mg及び30mg投与で、単回直腸投与であった。
i)配列番号1 5/7(71%)の応答者
ii)プラセボ 1/4(25%)の応答者
全体として、この予備試験は、単回直腸投与後の両投与群において、良好な有効性を示唆した。多分もっと驚くべきことは、全ての応答した患者が試験薬を受けてから1週間以内に応答したように、応答の速さであった。興味あることは、配列番号1を受けた7患者中2名は、今日同様に寛解状態にあり、ステロイドなしであることである。更に、重篤な有害事象は記録されなかった。
臨床第II相試験
試験目標
第1目標:
軽度から中等度の活性の潰瘍性大腸炎(UC)の患者における臨床的寛解を導く抗炎症療法として、オリゴヌクレオチド配列番号1の4投与水準(0.3mg、3mg、30mg及び100mg)の各作用能力を、プラセボと比較しながら評価すること。
第2目標:
プラセボと比較しながら、配列番号1のオリゴヌクレオチドの単回直腸投与の忍容性を評価すること、及び配列番号1のオリゴヌクレオチドの有効性及び安全性を4投与水準で更に評価すること、及び直腸投与後の配列番号1のオリゴヌクレオチドの薬物動態を評価すること。
テロイドの抗炎症効果へと誘導するであろう。
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Claims (34)
- 患者における後天性ステロイド耐性及び原発性ステロイド耐性の治療のための薬剤を製造するための、下記配列:
5'−Xm−CG−Yn−3'
(ここで、XはA、T、C又はG、YはA、T、C又はG、m=1〜100、n=1〜100であり、少なくとも1つのCGジヌクレオチドはメチル化されていない)
を有するオリゴヌクレオチドの使用であって、ここで患者は炎症状態に苦しんでいる、上記使用。 - mが1〜80であり、そしてnが1〜80である、請求項1に記載の使用。
- mが1〜60であり、そしてnが1〜60である、請求項1又は2に記載の使用。
- mが1〜40であり、そしてnが1〜40である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜20であり、そしてnが1〜20である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜12であり、そしてnが1〜12である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜10であり、そしてnが1〜10である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜8であり、そしてnが1〜8である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜6であり、そしてnが1〜6である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜4であり、そしてnが1〜4である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- mが1〜2であり、そしてnが1〜2である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが長さで8と100の間の核酸塩基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが長さで8と40の間の核酸塩基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 患者がステロイド治療中である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 患者が非ステロイド性抗炎症薬で治療中である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症状態が、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、関節リウマチ、乾癬、肺気腫、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症状態が潰瘍性大腸炎である、請求項16に記載の使用。
- 炎症状態がクローン病である、請求項16に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが、骨格修飾を有する少なくとも1つのヌクレオチドを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- 骨格修飾がリン酸骨格修飾である、請求項19に記載の使用。
- リン酸骨格修飾がホスホロチオエート又はホスホロジチオエート修飾である、請求項20に記載の使用。
- リン酸骨格修飾が5'ヌクレオチド間結合上および又は3'ヌクレオチド間結合上に包含される、請求項20に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが、メチルホスホネート、N3'→P5'−ホスホルアミデート、モルホリノ、ペプチド核酸(PNA)、架橋型核酸(LNA)、アラビノシル核酸(ANA)、フルオロアラビノシル核酸(FANA)及びメトキシエチル核酸(MOE)からなる群から選択される、DNA又はDNAの類縁体若しくは模倣体から成るオリゴヌクレオチドである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾糖部分核酸塩基を含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用。
- 修飾糖部分が2'−O−メトキシエチル糖部分である、請求項24に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドがステロイドと併用して投与される請求項1〜25のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドがステロイドと同時又は逐次に投与される請求項26に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドがステロイドと数ヶ月まで離れた一時的間隔で投与される請求項26に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが単回投与される請求項1〜28のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが単回を超えて投与される請求項1〜28のいずれか1項に記載の使用。
- オリゴヌクレオチドが吸入投与、眼投与、鼻腔内投与、非経口投与、経口投与、皮膚内投与又は直腸投与される請求項1〜30のいずれか1項に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が0.01μg〜100mg/kg体重である請求項1〜31のいずれか1項に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が0.1μg〜10mg/kg体重である請求項32に記載の使用。
- 患者に対するオリゴヌクレオチドの投与量が1μg〜5mg/kg体重である請求項32に記載の使用。
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