JP2003508447A - 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ - Google Patents

抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ

Info

Publication number
JP2003508447A
JP2003508447A JP2001520142A JP2001520142A JP2003508447A JP 2003508447 A JP2003508447 A JP 2003508447A JP 2001520142 A JP2001520142 A JP 2001520142A JP 2001520142 A JP2001520142 A JP 2001520142A JP 2003508447 A JP2003508447 A JP 2003508447A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dose
antibody
subsequent
doses
article
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001520142A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003508447A5 (ja
Inventor
ボーグマン，シャロン，アン
シャク，スティーブン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26848246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003508447(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of JP2003508447A publication Critical patent/JP2003508447A/ja
Publication of JP2003508447A5 publication Critical patent/JP2003508447A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本出願は、ＥｒｂＢ２の過剰発現によって特徴付けられる疾患の治療に関する。さらに詳細には、本発明は、ＥｒｂＢ２を過剰発現する癌であると推測される、又は診断されたヒト患者の、抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、ＥｒｂＢ２に結合する抗体の治療的有効量を疾患を有するヒト又は
動物に投与することを含む、ＥｒｂＢ２の過剰発現により特徴付けられる疾患又
は上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）の治療方法に関する。より詳細には
、本発明は、ＥｒｂＢ２を過剰発現する、又はＥＧＦＲを発現する癌になりやす
い又はその癌と診断されたヒトの患者の治療方法に関し、該治療は、抗ＥｒｂＢ
２抗体を用いて、静脈及び／又は皮下投与による治療の時に抗体の投与量を前注
入することにより投与される。場合によっては、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体と
例えばタキソイドに限定されない化学療法剤との組合せを用いた、ヒト患者の癌
の治療を含む。タキソイドは、パクリタキセル又はドセタキセルでありうるが、
それに限定されない。本発明はさらに、抗ＥｒｂＢ２抗体と化学療法剤、例えば
それに限定はしないが、アントラサイクリン誘導体の組み合わせを用いたヒト患
者の癌の治療を含む。場合によっては、抗ＥｒｂＢ２とアントラサイクリン誘導
体の組み合わせを用いた治療は、心臓保護剤の有効量を用いた治療を含む。本発
明はさらに、抗ＥｒｂＢ２抗体の低頻度投与に関する。
【０００２】 (発明の背景) 成長因子及び成長因子レセプターをコードするプロトオンコジーンは、乳癌を
含む、様々なヒトの悪性腫瘍の原因に重要な役割を担っていることが確認されて
いる。表皮成長因子レセプター(ＥＧＦＲ)に関連した１８５-ｋｄの膜貫通糖タ
ンパク質レセプター(ｐ１８５ＨＥＲ２)をコードするヒトＥｒｂＢ２遺伝子(ｅ
ｒｂＢ２、またｈｅｒ２又はｃ-ｅｒｂＢ-２としても知られている)は、ヒトの
乳癌の約２５％〜３０％で過剰発現していることが見出されている(Slamonら, S
cience 235:177-182[1987]；Slamonら, Science 244:707-712[1989])。
【０００３】 いくつかの証拠情報は、ＥｒｂＢ２を過剰発現する腫瘍の病原性及び臨床的病
原力におけるＥｒｂＢ２の直接的な役割を支持している。非新生物細胞へＥｒｂ
Ｂ２を導入すると、その悪性形質転換を引き起こすことが示されている(Hudziak
ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7159-7163[1987]；DiFioreら, Science 23
7:78-182[1987])。ＨＥＲ２を発現するトランスジェニックマウスには、乳房腫
瘍が発生することが見出されている(Guyら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10
578-10582[1992])。
【０００４】 ヒトｅｒｂＢ２タンパク質産物に対する抗体とｅｒｂＢ２遺伝子(ｎｅｕ)のラ
ット等価物によりコードされたタンパク質が記述されている。Drebinら, Cell 4
1:695-706(1985)は、ラットｎｅｕ遺伝子産物に対するＩｇＧ２ａモノクローナ
ル抗体に言及している。７.１６.４と呼ばれるこの抗体は、Ｂ１０４-１-１細胞
(ｎｅｕプロトオンコジーンを形質移入したＮＩＨ-３Ｔ３細胞)における細胞表
面ｐ１８５発現のダウンモジュレーションを引き起こし、これらの細胞のコロニ
ー形成を阻害する。Drebinら, PNAS(USA)83:9129-9133(1986)では、７.１６.４
抗体が、ヌードマウスに移植されたｎｅｕ形質転換ＮＩＨ-３Ｔ３細胞並びにラ
ット神経芽腫細胞(ｎｅｕオンコジーンが最初に単離されたものからのもの)の腫
瘍形成成長を阻害することが示されている。Drebinら, Oncogene 2:387-394(198
8)では、ラットｎｅｕ遺伝子産物に対する抗体パネルの生産が検討されている。
全ての抗体は、軟質寒天に懸濁したｎｅｕ形質転換細胞の成長に対して細胞分裂
停止効果を発揮することが見出されている。ＩｇＭ、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ
アイソタイプの抗体は、補体の存在下でｎｅｕ形質転換細胞の有意なインビトロ
溶解を媒介し得たが、いずれの抗体もｎｅｕ形質転換細胞の高レベルの抗体依存
性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)を媒介することはできなかった。Derbinら, Oncogene
2:273-277(1988)は、ｐ１８５分子上の２つの異なる領域と反応性のある抗体混
合物が、ヌードマウス中に移植されたｎｅｕ形質転換ＮＩＨ-３Ｔ３細胞に相乗
的な抗腫瘍効果を生じることを報告している。抗ｎｅｕ抗体の生物学的効果は、
Myersら, Meth. Enzym. 198:277-290(1991)においてレビューされている。また
、１９９４年１０月１３日に公開された国際公開第９４／２２４７８号もまた参
照のこと。
【０００５】 Hudziakら, Mol. Cell. Biol. 9(3):1165-1172(1989)には、ヒトの乳房腫瘍
株化細胞ＳＫＢＲ３を使用して特徴付けられた抗ＥｒｂＢ２抗体パネルの産生が
記載されている。抗体への暴露に続いてＳＫＲＢ３細胞の相対的細胞増殖が、７
２時間後の単層のクリスタルバイオレット染色により測定された。このアッセイ
を使用して、４Ｄ５と呼ばれる抗体により最大の阻害度が得られ、これは細胞増
殖を５６％阻害した。７Ｃ２と７Ｆ３を含むパネルの他の抗体は、このアッセイ
においてより少ない度合いで細胞増殖を低減した。Hudziakらは、ＳＫＢＲ３細
胞は培地からの抗体の除去に続いて、ほぼ通常の速度で成長を再開したので、Ｓ
ＫＢＲ３細胞に対する４Ｄ５抗体の効果は細胞障害というよりも細胞分裂停止で
あると結論付けている。さらに、抗体４Ｄ５は、ＴＮＦ-αの細胞障害効果に対
し、ｐ１８５ｅｒｂＢ２過剰発現乳房腫瘍株化細胞を感作させることが見出され
ている。また、１９８９年７月２７日に公開されたWO89/06692を参照のこと。Hu
dziakらにより検討された抗ＥｒｂＢ２抗体は、Fendlyら,Cancer Research 50:1
550-1558(1990)；Kottsら,In Vitro 26(3):59A(1990)；Sarupら,Growth Regulat
ion 1:72-82(1991)；Shepardら,J. Clin. Immunol. 11(3):117-127(1991)；Kuma
rら, Mol. Cell. Biol. 11(2):979-986(1991)；Lewisら, Cancer Immunol. Immu
nother. 37:255-263(1993)；Pietrasら, Oncogene 9:1829-1838(1994)；Vitetta
ら, Cancer Research 54:5301-5309(1994)；Sliwkowskiら, J. Biol. Chem. 269
(20):14661-14665(1994)；Scottら, J. Biol. Chem. 266:14300-5(1991)；及びD
'souzaら, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206(1994)においてもさらに特徴
付けられている。
【０００６】 Tagliabueら, Int. J. Cancer 47:933-937(1991)には、ＥｒｂＢ２を過剰発現
する肺腺癌株化細胞(Ｃａｌｕ-３)に対するその応答性によって選択された２つ
の抗体について記載されている。ＭＧＲ３と呼ばれる抗体の一つは内部移行し、
ＥｒｂＢ２のリン酸化を誘発し、インビトロでの腫瘍細胞成長を阻害することが
見出されている。
【０００７】 McKenzieら,Oncogene 4:543-548(1989)は、ＴＡ１と命名された抗体を含む、
様々なエピトープ特異性を持つ抗ＥｒｂＢ２抗体のパネルを産生した。このＴＡ
１抗体はＥｒｂＢ２の加速度的エンドサイトーシスを誘発することが見出されて
いる(Maierら, Cancer Res. 51:5361-5369[1991])。Bacusら, Molecular Carcin
ogenesis 3:350-362(1990)では、ＴＡ１抗体が乳癌株化細胞ＡＵ-５６５(ｅｒｂ
Ｂ２遺伝子を過剰発現する)とＭＣＦ-７(過剰発現しない)の成熟を誘発すること
が報告されている。これらの細胞における成長の阻害と成熟表現型の獲得には、
細胞表面におけるＥｒｂＢ２レセプターレベルの減少と、細胞質内におけるレベ
ルの一時的増加が伴うことが見出されている。
【０００８】 Stancovskiら, PNAS(USA)88:8691-8695(1991)は、抗ＥｒｂＢ２抗体のパネル
を産生し、それらをヌードマウスの腹腔内注入し、ｅｒｂＢ２遺伝子の過剰発現
により形質転換したマウス繊維芽細胞の腫瘍成長に対するそれらの効果を評価し
た。４つの抗体では、種々のレベルの腫瘍阻害が検出されたが、抗体の一つ(Ｎ
２８)は、一貫して腫瘍の成長を刺激した。モノクローナル抗体Ｎ２８は、Ｅｒ
ｂＢ２レセプターの有意なリン酸化を誘発するのに対し、他の４つの抗体は、一
般的にリン酸化誘発活性が低いか、もしくはないことが示された。また、ＳＫＢ
Ｒ３細胞の増殖に対する抗ＥｒｂＢ２抗体の影響も評価された。このＳＫＢＲ３
細胞増殖アッセイにおいて、２つの抗体(Ｎ１２とＮ２９)は、対照に対して、細
胞増殖の減少を引き起した。抗体媒介性の細胞依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)と
補体依存性細胞障害活性(ＣＤＣ)を介したインビトロでの細胞溶解を誘発する種
々の抗体の能力を評価して、この論文の著者は、抗体の阻害機能が顕著にはＣＤ
Ｃ又はＡＤＣＣに帰するものではないと結論づけた。
【０００９】 Bacusら, Cancer Research 52:2580-2589(1992)は、先の段落のStancovskiら
及びBacusら(1990)に記載されている抗体をさらに特徴付けた。Stancovskiらの
腹腔内研究を拡大して、ヒトＥｒｂＢ２を過剰発現するマウス繊維芽細胞を有す
るヌードマウスに静脈注射した後の抗体の影響を評価した。彼らのより早い研究
において知見されているように、Ｎ２８は腫瘍成長を加速するのに対し、Ｎ１２
とＮ２９はＥｒｂＢ２発現細胞の成長を有意に阻害した。また、Ｎ２４抗体では
、部分的な腫瘍阻害も観察された。さらに、Bacusらは、ヒト乳癌株化細胞ＡＵ-
５６５及びＭＤＡ-ＭＢ４５３(ＥｒｂＢ２を過剰発現する)並びにＭＣＦ-７(低
レベルのレセプターを含む)における成熟表現型を促進するための抗体の能力を
試験した。Bacusらは、インビボでの腫瘍阻害と細胞分化との間に相関関係があ
ることを見出した；腫瘍刺激性抗体Ｎ２８は分化に何ら影響せず、Ｎ１２、Ｎ２
９及びＮ２４抗体の腫瘍阻害作用はそれらが誘発した分化の程度と相関関係があ
った。
【００１０】 Xuら,Int. J. Cancer 53:401-408(1993)では、エピトープ結合特異性に対する
抗ＥｒｂＢ２抗体のパネル、並びに(個々の抗体又は組合せたものにより)ＳＫＢ
Ｒ３細胞の足場非依存性及び足場依存性成長を阻害し、細胞表面ＥｒｂＢ２を変
調し、リガンド刺激足場非依存性成長を阻害する能力について評価した。また、
１９９４年１月６日公開のWO94/00136及び抗ＥｒｂＢ２抗体の組合せに関連した
Kasprzykら, Cancer Research 52:2771-2776(1992)を参照のこと。他の抗Ｅｒｂ
Ｂ２抗体は、Hancockら, Cancer Res. 51:4575-4580(1991)；Shawverら, Cancer
Res. 54:1367-1373(1994)；Arteagaら, Cancer Res. 54:3758-3765(1994)；及
びHarwerthら, J. Biol. Chem. 267:15160-15167(1992)において検討されている
。
【００１１】 組換えヒト化抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体(ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２又はハ
ーセプチン(ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ(登録商標))、またはハーセプチン抗ＥｒｂＢ２
抗体と称されるマウス抗ＥｒｂＢ２抗体４Ｄ５のヒト化体)は、広範な抗癌治療
を前に受けたＥｒｂＢ２過剰発現転移性乳癌を持つ患者において臨床的に活性で
あった(Baselgaら, J. Clin. Oncol. 14:737-744[1996])。推奨されるハーセプ
チン(登録商標)の初期注入量としては、９０分注入として４ｍｇ／ｋｇが投与さ
れる。推奨される各週の維持投与量は２ｍｇ／ｋｇであり、初期注入量が上手く
許容されれば、３０分注入として投与できる。
【００１２】 ＥｒｂＢ２過剰発現は、特に腋窩リンパ節に関与する原疾患を有する患者にお
ける、乏しい予後のプレディクターであると一般的に考えられており(Slamonら,
[1987]及び[1989], 前掲；Ravdin及びChamness, Gene 159:19-27[1995]；及びH
ynesとStern, Biochim Biophys Acta 1198:165-184[1994])、ＣＭＦ(シクロホス
ファミド、メトトレキセート及びフルオロウラシル)及びアントラサイクリン(Ba
selgaら, Oncology 11(3 Suppl 1):43-48[1997])を含む、ホルモン治療法及び化
学療法に対する感受性及び／又は耐性に関連している。しかしながら、ＥｒｂＢ
２過剰発現が乏しい予後に関連しているにもかかわらず、タキサンでの治療に臨
床的に反応するＨＥＲ２陽性患者の見込みは、ＨＥＲ２陰性患者の３倍を越えて
いた(同上)。ｒｈｕＭａｂ ＨＥＲ２は、高レベルのＨＥＲ２を発現するＢＴ-４
７４ヒト乳腺癌細胞を注射したヌードマウスにおける乳癌異種移植片に対するパ
クリタキセル(タキソール(登録商標））とドキソルビシンの活性を高めることが
示されている(Baselgaら, Breast Cancer, Proceeding of ASCO, vol.13, Abstr
act 53[1994])。
【００１３】 （発明の概要） 本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量の投与に続く等量又は少量の抗体（
より大量の前注入）による血清中谷値濃度の効果的な標的の早期達成が、従来の
治療より有効であるという発見に関する。血清中谷値濃度の効果的な標的は４週
間以下、好ましくは３週間以下、より好ましくは２週間以下、もっとも好ましく
は１日以下を含む１週間以下で到達する。標的血清濃度は、その後、残りの治療
計画の間、又は疾患症状の抑制が達成されるまで、等量又は少量の維持量投与に
より維持される。 さらに本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の有効量を皮下に投与することを含む、Ｅ
ｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる疾患であると推測される又
は診断されたヒト患者の治療の方法に関する。好ましくは、初期投与量並びにそ
の後の維持量は、皮下に投与される。場合によっては、抗ＥｒｂＢ２抗体に対す
る患者の耐性は知られていないので、抗体に対する患者の耐性が許容されるので
あれば、初期投与量が静脈内注入により投与され、続いて維持量を皮下投与する
。
【００１４】 本発明によれば、治療方法は約４ｍｇ／ｋｇよりも多い、好ましくは５ｍｇ／
ｋｇよりも多い抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量を投与することを含む。最大の初
期投与量は又はその後の投与量は、５０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量、好ましく
は４０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇを超えない
投与量である。投与は、静脈内又は皮下投与、好ましくは静脈内注入又はボーラ
ス注射、より好ましくは皮下ボーラス注射による。初期投与量は、４週間以下で
、好ましくは３週間以下で、より好ましくは２週間以下で、もっとも好ましくは
１日以下を含む１週間以下で標的血清中谷値濃度に達するのに十分な量の薬剤の
、一又は複数回の投与でありうる。 本発明によれば、初期投与量の後、効果的な標的レベルでの、又はそれ以前で
の抗体の血清中谷値濃度を維持するのに十分に近い間隔で、等量の又は少量の抗
体のその後の投与量が続く。好ましくは、初期投与量又はその後の投与量は、５
０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量であり、それぞれの該その後の投与量のは少なく
とも０．０１ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、投与される薬剤の量は、投与サイ
クルの間隔が少なくとも１週間あるような標的血清中谷値濃度を維持するのに十
分な量である。好ましくは、血清中谷値濃度は、治療の間で２５００μｇ／ｍｌ
を越えず、０．０１μｇ／ｍｌを下回らない。本発明の前注入薬剤治療方法は、
標的血清薬剤濃度が治療の早期に達することにより効果を増大させるという利点
を有する。本発明による維持量の皮下投与は、患者と医療専門家にとって便利に
させ、薬剤治療の時間と費用を減少させる利点を有する。好ましくは、初期投与
量（又は一連の初期投与量の最終投与量）は、４週間以下、好ましくは３週間以
下、より好ましくは２週間以下、最も好ましくは１週間以下、第１のその後の投
与量の時から間隔がある。
【００１５】 本発明の実施態様では、抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量は、静脈内又は皮下投
与、例えば静脈内注入又は皮下ボーラス注射により送達され、６ｍｇ／ｋｇ、８
ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇである。その後の維持量は、静脈内注入、静脈
内ボーラス注射、皮下注入、又は皮下ボーラス注射により週に一度送達され、２
ｍｇ／ｋｇである。初期又は維持量の送達方法の選択は、体への抗体の投与に耐
える動物またはヒト患者の能力に従って成される。抗体が上手く許容される場合
、注入の回数は減る。この実施態様に開示される送達方法の選択は、本発明によ
り考慮される全ての薬剤送達治療方法が用いられる。 他の実施態様において、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の１２ｍｇ／ｍｌの初期
投与量に続く、３週に１度の６ｍｇ／ｋｇのその後の維持量を含む。 また他の実施態様では、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の８ｍｇ／ｍｌの初期投
与量に続く、３週に１度の６ｍｇ／ｋｇのその後の維持量を含む。 他の実施態様において、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の８ｍｇ／ｍｌの初期投
与量に続く、１週に１度の８ｍｇ／ｋｇ又は２から３週毎に１度の８ｍｇ／ｋｇ
のその後の維持量を含む。
【００１６】 他の実施態様では、本発明は、それぞれ１、２及び３日目に少なくとも１ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量に続いて、３
週間に一度の６ｍｇ／ｋｇのその後の維持量を含む。 他の実施態様では、本発明は、４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与に
続く、週に２回の２ｍｇ／ｋｇのその後の維持量を含み、ここで、維持量は３日
間隔である。 また更なる実施態様では、本発明は抗ＥｒｂＢ２抗体の送達が週に２-３回、
３週間であるサイクルを含む。本発明の一実施態様では、それぞれの投与量は、
ヒト患者に対して約２５ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ以下であ
る。この３週間のサイクルは、好ましくは疾患症状の抑制を達成するための必要
性に応じて繰り返される。 他の実施態様では、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の送達を５日間毎日行なう投
与量のサイクルを含む。本発明によれば、サイクルは好ましくは疾患症状の抑制
を達成するための必要性に応じて繰り返される。
【００１７】 疾患は、好ましくはＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現に特徴付けられる良性又
は悪性の腫瘍、例えば乳癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、
膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、大腸
癌、結腸直腸癌、子宮体癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲
状腺癌、肝癌、及び様々なタイプの頭部及び頸部の癌である。本発明の方法は、
さらにアントラサイクリン、例えばドキソルビシン又はエピルビシン以外の化学
療法剤の投与を含みうる。好ましくは、化学療法剤は、タキソイド、例えばＴＡ
ＸＯＬ(登録商標)（パクリタキセル）又はＴＡＸＯＬ(登録商標)誘導体である。 好ましい抗ＥｒｂＢ２抗体は、ＥｒｂＢ２レセプターの細胞外ドメインに結合
し、好ましくは、ＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列内のエピトープ４Ｄ５又は３Ｈ
４に結合する。より好ましくは抗体は、抗体４Ｄ５、最も好ましくはヒト化形態
である。他の好ましいＥｒｂＢ２-結合抗体は、これに限らないが、好ましくは
ヒト化形態の７Ｃ２、７Ｆ３、及び２Ｃ４を含む。 本発明の方法は、特にＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる
乳癌又は卵巣癌の治療に適している。
【００１８】 本出願はまた、抗ＥｒｂＢ２抗体の低頻度投与量を含む治療の方法を提供する
。特に本発明は、ヒト患者における癌（例えば、ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発
現に特徴付けられる癌）の治療の方法であって、抗ＥｒｂＢ２抗体の第１の投与
量に続いて、抗体の少なくとも一のその後の投与量を患者に投与することを含み
、該第１の投与量及びその後の投与量が少なくとも２週間（例えば約２週間から
約２ヶ月）、場合によっては、少なくとも３週間（例えば約３週間から約６週間
）それぞの間隔を取る方法を提供する。例えば、抗体は約３週間毎に、約２から
２０回、例えば約６回投与されうる。第１の投与量及びその後の投与量は、それ
ぞれ約２ｍｇ／ｋｇから約１６ｍｇ／ｋｇ；例えば約４ｍｇ／ｋｇから約１２ｍ
ｇ／ｋｇ；場合によっては６ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇでありうる。一般
に、抗体の二又はそれ以上のその後の投与（例えば、約２から約１０のその後の
投与量）は、好ましくは互いに少なくとも約２週間（例えば約２週間から約２ヶ
月、場合によっては少なくとも３週間（例えば約３週から６週）の間隔がおかれ
る。２又はそれ以上のその後の投与量は、それぞれ約２ｍｇ／ｋｇから約１６ｍ
ｇ／ｋｇ；又は４ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇ；又は約６ｍｇ／ｋｇから１
２ｍｇ／ｋｇでありうる。本発明は、さらに容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器
内の組成物、及びこのような方法により抗体を投与することを説明するパッケー
ジ挿入物を含む製造品を提供する。
【００１９】 現在示されている投与プロトコルは、抗上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦ
Ｒ）、抗ＥｒｂＢ３及び抗ＥｒｂＢ４抗体の様な他の抗ＥｒｂＢ抗体に用いられ
うる。従って、本発明は、抗ＥｒｂＢ抗体のヒト患者に対する有効量を投与する
ことを含み、ヒト患者の癌の治療方法であって、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇの抗
ＥｒｂＢ抗体の初期投与量を投与すること；およそ初期投与量と等しい又はそれ
より少ない投与量で複数回の抗体のその後の投与量を投与することを方法を提供
する。あるいは、またさらに本発明は、抗ＥｒｂＢ抗体の第１の投与量に続いて
、該抗体の少なくとも一のその後の投与量を患者に投与することを含むヒト患者
の癌の治療方法に係り、ここで第１の投与量とその後の投与量は互いに少なくと
も２週間間隔をおかれる。さらに本発明は、容器、抗ＥｒｂＢ抗体を含む容器内
の組成物、及びこのような方法により抗体を投与しうることを説明したパッケー
ジ挿入物を含む製造品を提供する。 他の実施態様では、本発明は、容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物
、場合によっては該組成物がＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けら
れる症状の治療に使用することができることを示した容器上の又は一体となった
ラベル、及び組成物と組み合わせてのアントラサイクリン型化学療法剤の使用を
避けるという説明書を含むパッケージ挿入物を含む製造品に関する。本発明によ
れば、パッケージ挿入物はさらに５ｍｇ／ｋｇの初期投与量に続いて、同量又は
より少量のその後の投与量で抗ＥｒｂＢ２抗体を投与することを説明した説明書
を含む。本発明の他の実施態様では、パッケージ挿入物はさらに、抗ＥｒｂＢ２
抗体が投与量の少なくとも一つを、好ましくは初期投与量の前の全てのその後の
投与量、最も好ましくは全ての投与量を皮下に投与されることの説明書を含む。
【００２０】 更なる様態では、本発明は抗ＥｒｂＢ２抗体及び化学療法剤の有効量を患者に
投与することを含むヒト患者のＥｒｂＢ２発現癌を治療する方法を提供する。本
発明の一実施態様において、化学療法剤はこれに限らないが、パクリタキセル及
びドセタキセルを含むタキソイドである。他の実施態様では、化学療法剤はこれ
に限らないが、ドキソルビシン又はエピルビシンを含むアントラサイクリン誘導
体である。また本発明の他の実施態様では、抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療及び
アントラサイクリン誘導体はさらに、患者に心臓保護剤の投与を含む。また他の
実施態様では、アントラサイクリン誘導体は、抗ＥｒｂＢ２抗体でヒトに投与さ
れない。一又は複数の更なる化学療法剤がまた患者に投与されうる。癌は好まし
くはＥｒｂＢ２の過剰発現に特徴付けられる。 本発明はさらに、容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物及び患者に抗
ＥｒｂＢ２抗体組成物と化学療法剤を投与することを組成物の使用者に説明する
パッケージ挿入物を含む製造品を提供する。他の実施態様では、化学療法剤はア
ントラサイクリン以外である、好ましくはタキソイド、例えばＴＡＸＯＬ(登録
商標)である。また他の実施態様では、化学療法剤はこれに限らないがドキソル
ビシン又はエピルビシンを含むアントラサイクリンである。また他の実施態様で
は、化学療法剤はアントラサイクリンであり、パッケージ挿入物が心臓保護剤の
投与を使用者にさらに説明するものである。 本発明の方法及び組成物は抗ＥｒｂＢ２抗体を含み、ヒト化抗ＥｒｂＢ２抗体
を包含する。従って、本発明はさらにＥｒｂＢ２に結合する抗体を含む組成物に
係り、ヒトのＥｒｂＢ２発現癌、例えばＥｒｂＢ２抗体過剰発現癌を治療するた
めの抗体の使用に関する。本発明は、またＥＧＦＲ発現癌を治療するための抗体
の使用に関する。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体４Ｄ５、例えばヒト化
４Ｄ５（好ましくはｈｕＭＡｂ４Ｄ５-８（ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ
２抗体）；又はモノクローナル抗体２Ｃ４、例えばヒト化２Ｃ４である。抗体は
無傷の抗体（例えば無傷のＩｇＧ１抗体）又は抗体断片（例えばＦａｂ、Ｆ(ａ
ｂ)２、ダイアボディ等）でありうる。ヒト化抗ＥｒｂＢ２抗体２Ｃ４の可変軽
鎖及び可変重鎖領域は図５Ａ及び５Ｂに示される。
【００２１】 （好ましい実施態様の詳細な説明） Ｉ．定義 「ＥｒｂＢレセプター」は、ＥｒｂＢレセプターファミリーに属するレセプタ
ープロテインキナーゼであり、ＥＧＲＦ、ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４
レセプター並びにＴＥＧＦＲ（米国特許第5,708,156号）及び今後同定されるこ
のファミリーの他のメンバーを含む。ＥｒｂＢレセプターは一般に、ＥｒｂＢリ
ガンドと結合する細胞外ドメイン；親油性膜貫通ドメイン；保存された細胞内チ
ロシンキナーゼドメイン；及びリン酸化されうるいくつかのチロシンキナーゼ残
基を抱合するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを含んでなりうる。Ｅｒｂ
Ｂレセプターは「天然配列」ＥｒｂＢレセプター又はそのアミノ酸配列変異体で
あってもよい。好ましくは、ＥｒｂＢレセプターは天然配列ヒトＥｒｂＢレセプ
ターである。
【００２２】 「ＥｒｂＢ１」、「上皮成長因子レセプター」及び「ＥＧＦＲ」という用語は
、ここで、互換的に使用され、Carpenterら, Ann. Rev. Biochem. 56:881-914(1
987)に開示されているような天然配列ＥＧＦＲに相当し、その突然変異体(例え
ば、Humphreyら, PNAS(USA) 87:4207-4211(1990)に記載されているような欠失変
異体ＥＧＦＲ)含む。ｅｒｂＢ１は、ＥＧＦＲタンパク質産物をコードする遺伝
子に相当する。ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、ＭＡｂ５７９（ATCC CRL HB850
6）、ＭＡｂ４５５（ATCC CRL HB8507）、ＭＡｂ２５５（ATCC CRL HB8508）、
ＭＡｂ５２８（ATCC CRL HB8509）（米国特許第49,432,533号参照）、及びその
変異体、例えばキメラ２２５（Ｃ２２５）及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５
）（WO96/40210、Imclone Systems Inc.）を含む。 「ＥｒｂＢ３」及び「ＨＥＲ３」は、例えば、米国特許第5,183,884号及び第5
,480,968号、並びにKrausら, PNAS(USA) 86: 9193-9197(1989)に開示されたレセ
プターポリペプチドに相当し、その変異体を含む。ＨＥＲ３に結合する抗体の例
は、米国特許第5,968,511に記載され、（Akita及びSliwkowski）、例えば８Ｂ８
抗体（ATCC HB 12070）又はそのヒト化変異体である。
【００２３】 ここでの用語「ＥｒｂＢ４」及び「ＨＥＲ４」は、例えば、欧州特許出願599,
274；Plowmanら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1746-1750(1993)；及びPlo
wmanら, Nature 366: 473-475(1993)に開示されたレセプターポリペプチドに相
当し、例えばWO99/19488に開示されているＨＥＲ４アイソフォームのような、そ
の変異体を含む。 「ＨＥＲ２」、「ＥｒｂＢ２」、「ｃ-Ｅｒｂ-Ｂ２」という用語には互換的に
使用される。特にそうでないことを示さない限り、ここで使用される「ＥｒｂＢ
２」、「ｃ-Ｅｒｂ-Ｂ２」及び「ＨＥＲ２」という用語は、ヒトタンパク質を指
し、「ｅｒｂＢ２」、「ｃ-ｅｒｂ-Ｂ２」及び「ｈｅｒ２」はヒト遺伝子を指す
。ヒトｅｒｂＢ２遺伝子及びＥｒｂＢ２タンパク質は、例えばSembaら, PNAS(US
A)82:6497-6501(1985)及びYamamotoら, Nature 319:230-234(1986)(ジーンバン
ク受託番号 X03363)に記載されている。ＥｒｂＢ２は４つのドメインを有する(
ドメイン１-４)。
【００２４】 「エピトープ４Ｄ５」は抗体４Ｄ５(ATCC CRL 10463)が結合するＥｒｂＢ２の
細胞外ドメイン中の領域である。このエピトープはＥｒｂＢ２の膜貫通領域に近
接している。４Ｄ５エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、例
えばAntibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,Ed Ha
rlow及びDavid Lane編(1988)に記載の通常の交差ブロッキングアッセイを行うこ
とができる。あるいは、抗体がＥｒｂＢ２の４Ｄ５エピトープ(すなわち、約残
基５２９から、例えば約残基５６１から、約残基６２５までを含む領域における
任意の一又は複数の残基)に結合するか否かを評価するために、エピトープマッ
ピングを行うこともできる(図１参照)。 「エピトープ３Ｈ４」は抗体３Ｈ４が結合するＥｒｂＢ２の細胞外ドメイン中
の領域である。このエピトープは図１に示すもので、ＥｒｂＢ２の細胞外ドメイ
ンのアミノ酸配列のうち、約５４１〜約５９９の残基を含む。 「エピトープ７Ｃ２／７Ｆ３」は７Ｃ２及び／又は７Ｆ３抗体(各々以下のATC
Cで寄託)が結合するＥｒｂＢ２の細胞外ドメインのＮ末端領域である。７Ｃ２／
７Ｆ３エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、例えばAntibodi
es, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDav
id Lane編(1988)に記載の通常の交差ブロッキングアッセイを行うことができる
。あるいは、抗体がＥｒｂＢ２の７Ｃ２／７Ｆ３エピトープ(すなわち、Ｅｒｂ
Ｂ２の約残基２２から約残基５３までの領域における任意の一又は複数の残基；
配列番号：２)に結合するか否かを確認するために、エピトープマッピングを行
うこともできる。
【００２５】 「細胞死を誘発」又は「細胞死を誘発可能な」という用語は、生存している細
胞を生存不能とさせる抗体の能力を意味する。ここでの「細胞」とはＥｒｂＢ２
レセプターを発現するもの、特にＥｒｂＢ２レセプターを過剰発現する細胞のこ
とである。ＥｒｂＢ２を「過剰発現する」細胞は、同じ組織型の非癌化細胞に比
べて、正常よりも顕著に高いＥｒｂＢ２レベルを有する。好ましくは細胞は癌細
胞、例えば乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、大腸、甲状腺、膵臓
又は膀胱細胞である。インビトロでは、細胞はＳＫＢＲ３、ＢＴ４７４、Ｃａｌ
ｕ３、ＭＤＡ-ＭＢ-４５３、ＭＤＡ-ＭＢ-３６１又はＳＫＯＶ３細胞でありうる
。インビトロでの細胞死は、補体と免疫エフェクター細胞の非存在下で決定され
、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)又は補体依存性細胞障害活性(ＣＤＣ)によ
り誘発される細胞死と区別される。よって、細胞死に対するアッセイは、熱不活
性化血清(すなわち補体の不在下)を使用し、免疫エフェクター細胞の不在下で行
うことができる。抗体が細胞死を誘発可能であるか否かを測定するために、ヨウ
化プロピジウム(ＰＩ)、トリパンブルー(Mooreら, Cytotechnology 17:1-11[199
5]を参照)又は７ＡＡＤの取込みにより評価される膜インテグリティの損失度合
いが未処理細胞と比較して評価される。好ましい細胞死誘発抗体は、「ＢＴ４７
４細胞におけるＰＩ取込みアッセイ」において、ＰＩの取込みを誘発するもので
ある。
【００２６】 「アポトーシスを誘発」又は「アポトーシスを誘発可能な」という用語は、ア
ネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、及
び／又は膜小胞の形成(アポトーシス体と呼ばれる)により決定されるようなプロ
グラム細胞死を誘発する抗体の能力を意味する。細胞は、ＥｒｂＢ２レセプター
を過剰発現するものである。好ましくは「細胞」は、腫瘍細胞、例えば乳房、卵
巣、胃、子宮体、唾液腺、肺、腎臓、大腸、甲状腺、膵臓又は膀胱細胞である。
インビトロでは、細胞はＳＫＢＲ３、ＢＴ４７４、Ｃａｌｕ３細胞、ＭＤＡ-Ｍ
Ｂ-４５３、ＭＤＡ-ＭＢ-３６１又はＳＫＯＶ３細胞でありうる。アポトーシス
に伴う細胞のイベントを評価するために種々の方法が利用できる。例えば、ホス
ファチジルセリン(ＰＳ)転位置をアネキシン結合により測定することができ；Ｄ
ＮＡ断片化は以下の実施例に開示されているようにＤＮＡラダーリングにより評
価することができ；ＤＮＡ断片化に伴う細胞核／染色質凝結は低二倍体細胞の何
らかの増加により評価することができる。好ましくは、「ＢＴ４７４細胞を使用
するアネキシン結合アッセイ」において、アポトーシスを誘発する抗体は、未処
理細胞の約２〜５０倍、好ましくは約５〜５０倍、最も好ましくは約１０〜５０
倍のアネキシン結合を誘発するという結果を生じるものである(以下参照)。
【００２７】 時として、プロアポトーシス抗体は、ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３複合体のＨＲＧ
結合／活性化をブロックするものであろう(例えば７Ｆ３抗体)。他の状況では、
抗体はＨＲＧによるＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３レセプター複合体の活性化を有意に
はブロックしないものである(例えば７Ｃ２)。さらに、抗体は、アポトーシスを
誘発しながら、Ｓ期中の細胞のパーセントの大きな低減を誘発しない７Ｃ２のよ
うなものでありうる(例えば、コントロールに対して、これらの細胞のパーセン
トの約０−１０％の低減だけを誘発するもの)。 関心のある抗体は、ヒトＥｒｂＢ２に特異的に結合するが、他のタンパク質、
例えばｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ３及び／又はｅｒｂＢ４遺伝子によりコードされた
ものと有意には交差反応を起こさない７Ｃ２のようなものである。時として、抗
体は、例えばSchecterら, Nature 312:513(1984)及びDrebinら, Nature 312:545
-548(1984)に記載されているように、ラットｎｅｕタンパク質と有意には交差反
応しない。このような実施態様では、これらのタンパク質に対する抗体の結合度
合い(例えば内在性レセプターに対する細胞表面結合性)は、蛍光活性化細胞選別
(FACS)分析又は放射性免疫沈降(ＲＩＡ)による測定では約１０％未満であろう。 ここで使用される「ヘレグリン」(ＨＲＧ)は、ＥｒｂＢ２-ＥｒｂＢ３及びＥ
ｒｂＢ２-ＥｒｂＢ４タンパク質複合体を活性化するポリペプチドを意味する(す
なわち、そこに結合する際に複合体のチロシン残基のリン酸化を誘発する)。こ
の用語に包含される種々のヘレグリンポリペプチドは、例えば、Holmesら, Scie
nce, 256:1205-1210(1992)；国際公開９２／２０７９８；Wenら, Mol. Cell. Bi
ol., 14(3):1909-1919(1994)；及びMarchionniら, Nature, 362:312-318(1993)
に開示されている。この用語には、天然に生じたＨＲＧポリペプチドの変異体及
び／又は生物学的に活性なフラグメント、例えばそれらのＥＧＦ様ドメインフラ
グメント(例えばＨＲＧβ１１７７−２４４)が含まれる。
【００２８】 「ＥｒｂＢ２-ＥｒｂＢ３タンパク質複合体」と「ＥｒｂＢ２-ＥｒｂＢ４タン
パク質複合体」は、それぞれ、ＥｒｂＢ２レセプターと、ＥｒｂＢ３レセプター
又はＥｒｂＢ４レセプターの非共有結合的に結合したオリゴマーである。Sliwko
wskiら, J. Biol. Chem., 269(20):14661-14665(1994)に記載されているように
、これらのレセプターの両方を発現する細胞がＨＲＧに暴露された場合に複合体
が形成され、免疫沈降法により単離され、ＳＤＳ-ＰＡＧＥにより分析される。 「抗体」(Ａｂ)と「免疫グロブリン」(Ｉｇ)は同じ構造的特徴を有する糖タン
パク質である。抗体は特定の抗原に対して結合特異性を示すものであるが、免疫
グロブリンは、抗体と抗原特異性を欠く他の抗体様分子の両方を含むものである
。後者の種類のポリペプチドは、例えばリンパ系により低レベルで、骨髄腫によ
り増加したレベルで産生される。 「天然抗体」及び「天然免疫グロブリン」は、通常、２つの同一の軽(Ｌ)鎖及
び２つの同一の重(Ｈ)鎖からなる、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖
タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合して
おり、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の
中で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド結合を
有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン(ＶＨ)を一端に
有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(ＶＬ)を、他端に定常ドメインを有し；
軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは
重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変
ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
【００２９】 「可変」という用語は、可変ドメインのある部位が、抗体の中で配列が広範囲
に異なっており、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使
用されているという事実を意味する。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメイ
ンにわたって一様には分布していない。軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方の高
頻度可変領域又は相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる３つのセグメントに濃縮さ
れる。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域(ＦＲ)と
呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、βシート構造を結合し、ある
場合にはその一部を形成するループ結合を形成する、３つのＣＤＲにより連結さ
れたβシート配置を主にとる４つのＦＲ領域をそれぞれ含んでいる。各鎖のＣＤ
Ｒは、ＦＲにより近接して結合せしめられ、他の鎖のＣＤＲと共に、抗体の抗原
結合部位の形成に寄与している(Kabatら, NIH Publ. No.91-3242, Vol.I, 647-6
69頁[1991]を参照のこと)。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連し
ているものではないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞障害活
性への抗体の関与を示す。 抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フ
ラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、その名称が容易に
結晶化する能力を表す、残りの「Ｆｃ」フラグメントが産生される。ペプシン処
理により、２つの抗原結合部位を有し、さらに抗原を架橋させ得るＦ(ａｂ')２
フラグメントが得られる。
【００３０】 「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体フラグメントで
ある。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ド
メインの二量体からなる。この配置において、各可変ドメインの３つのＣＤＲは
相互に作用してＶＨ-ＶＬ二量体表面に抗原結合部位を形成する。集合的に、６
つのＣＤＲが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(
又は抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分)でさえ、全結合
部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。 またＦａｂフラグメントは、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(ＣＨ
１)を有する。Ｆａｂ'フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシス
テインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加している
点でＦａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ'-ＳＨは、定常ドメインのシステイ
ン残基が遊離チオール基を担持しているＦａｂ'に対するここでの命名である。
Ｆ(ａｂ')２抗体フラグメントは、間にヒンジシステインを有するＦａｂ'フラグ
メントの対として生産された。抗体フラグメントの他の化学結合も知られている
。
【００３１】 任意の脊椎動物種からの抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」には、その定常ドメ
インのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる２つの明
確に区別される型の一つが割り当てられる。 重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラス
に割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主たるクラス：ＩｇＡ、
ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、それらのいくつかはさらにサブクラ
ス(アイソタイプ)、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４、ＩｇＡ
及びＩｇＡ２に分割される。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常
ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グ
ロブリンのサブユニット構造及び３次元構造はよく知られている。
【００３２】 「抗体」という用語は最も広義に使用され、特に無傷のモノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成された多重特異性抗
体(例えば二重特異性抗体)、及びそれらが所望の生物活性を示す限り抗体フラグ
メントも含む。 「抗体フラグメント」には、無傷の抗体の一部、好ましくは無傷の抗体の抗原
結合又は可変領域が含まれる。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、
Ｆ(ａｂ')２及びＦｖフラグメント；ダイアボディー(diabodies)；直鎖状抗体(Z
apataら, Protein Eng. 8(10):1057-1062[1995])；単鎖抗体分子；及び抗体フラ
グメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。
【００３３】 ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体
の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量
で存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。モノクローナル
抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対している。更に、異なる決定基
(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的には含む通常の(ポリクローナル)抗体
と比べて、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対するものである
。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚
染されていないハイブリドーマ培養から合成される点で有利である。「モノクロ
ーナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の
特徴を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するも
のではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、最初に
Kohlerら, Nature 256, 495 (1975)により開示されたハイブリドーマ法によって
作ることができ、あるいは例えば組換えＤＮＡ法によって作ることができる(例
えば、米国特許第４８１６５６７号参照)。また「モノクローナル抗体」は、例
えばClacksonら, Nature 352:624-628(1991)、及びMarksほか, J. Mol. Biol. 2
22:581-597(1991)に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリから単離す
ることもできる。
【００３４】 ここで、モノクローナル抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の種由来の
抗体あるいは特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同
一であるか相同であり、鎖の残りの部分が他の種由来の抗体あるいは他の抗体ク
ラスあるいはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同である
「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそれが所望の生物的活性を有する限り
それら抗体のフラグメントを特に含む(米国特許第４，８１６，５６７号; Morri
sonほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855[1984])。 非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」形とは、キメラ免疫グロブリン、免疫
グロブリン鎖あるいはそれらのフラグメント(例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ
(ａｂ')２あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリ
ンに由来する最小配列を含むものである。大部分においてヒト化抗体はレシピエ
ントの相補性決定領域(ＣＤＲ)の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所
望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のＣＤＲの残基によ
って置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ある場合には、
ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域残基（ＦＲ）は、対応する非ヒト
残基によって置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入さ
れたＣＤＲもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでもよい。
これらの修飾は抗体の特性を更に洗練し、最適化するために行われる。一般に、
ヒト化抗体は、全てあるいはほとんど全てのＣＤＲ領域が非ヒト免疫グロブリン
のものに対応し、全てあるいはほとんど全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配
列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全
てを含む。ヒト化抗体は、最適には免疫グロブリン定常領域(Ｆｃ)、典型的には
ヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでなる。さらなる詳細
は、Jonesら, Nature 321, 522-525(1986)；Reichmanら, Nature 332, 323-329(
1988)及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596(1992)を参照のこと。
ヒト化抗体は、抗体の抗原結合領域が、関心のある抗原でマカクザルを免疫化す
ることにより生産された抗体から由来するプリマタイズしたＰＲＩＭＡＴＩＺＥ
Ｄ(登録商標)抗体を含む。
【００３５】 「単鎖Ｆｖ」すなわち「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨ及びＶＬド
メインを含有するもので、これらのドメインはポリペプチド単鎖に存在する。好
ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に対する所望の構造を形成で
きるようにするポリペプチドリンカーをＶＨとＶＬドメインの間にさらに含んで
いる。ｓＦｖのレビューには、例えば、Pluckthun, The Pharmacology of Monoc
lonal Antibodies, vol.113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New Yo
rk, pp.269-315(1994)を参照されたい。 「ダイアボディー」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フ
ラグメントを意味するもので、フラグメントは軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に結合し
た重鎖可変ドメイン(ＶＨ)を同じポリペプチド鎖(ＶＨ-ＶＬ)に含有する。同じ
鎖上での二つのドメイン間の対合が許されないほど短いリンカーを使用すること
により、ドメインが、他の鎖の相補的ドメインとの対合を強いられ、二つの抗原
結合部位をつくりだす。ダイアボディーは、例えば、欧州特許４０４０９７；国
際公開９３／１１１６１号；及びHollingerほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:6444-6448 (1993)にさらに詳しく記載されている。
【００３６】 「単離された」抗体とは、自然環境の成分から、同定され分離され及び／又は
回収されたものである。その自然環境における汚染成分は、抗体に対する診断又
は治療用途と干渉する物質であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク質様又は非
タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様において、抗体は、(１)ラウリ
ー(Lowry)法により測定して抗体の９５重量％以上、最も好ましくは９９重量％
以上、(２)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、Ｎ末端あ
るいは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに充分な程度に、あるい
は(３)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元
条件下でのＳＤＳ-ＰＡＧＥにより均一性が得られるまで、精製される。抗体の
自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、単離された抗体には、組換
え細胞内のインシトゥー抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗
体は少なくとも１つの精製工程により調製される。 「サルベージレセプター結合エピトープ」という用語は、ここで使用されると
きは、ＩｇＧ分子のインビボでの血清半減期を増加させる原因となるＩｇ分子(
例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４)のＦｃ領域のエピトープを
意味する。
【００３７】 「治療」とは、治療的処置及び予防又は防止手段の両方を意味する。治療の必
要があるものには、既に羅患しているもの、並びに疾患が予防されるべきものが
含まれる。 治療の目的とされる「哺乳動物」とは、ヒト、家庭又は農場用動物、及び動物
園、スポーツ又はペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳
動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは哺乳動物はヒトである。 「疾患」は抗ＥｒｂＢ２抗体で治療することで恩恵を得るあらゆる症状のこと
である。これには、問題の疾患に哺乳動物を罹患させる素因になる病理状態を含
む、慢性及び急性の疾患又は病気が含まれる。ここで治療される疾患の例は、こ
れに限定されるものではないが、良性及び悪性の腫瘍；白血病及びリンパ悪性腫
瘍；ニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部及び他の腺、マクロファージ、上
皮、ストロマ及び割腔の疾患；及び炎症、血管形成及び免疫性疾患が含まれる。 「治療的有効量」という用語は、抗増殖性効果を有する量に関して使用される
。好ましくは、治療的有効量は 哺乳類の疾病や疾患の治療のために有効な薬剤の量に相当する。癌の場合は、治
療的有効量の薬剤は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを小さくし；癌細胞
の周辺器官への浸潤を阻害(すなわち、ある程度に遅く、好ましくは止める）し
；腫瘍の転移を阻害(すなわち、ある程度に遅く、好ましくは止める）し；腫瘍
の成長をある程度阻害し；及び／又は疾患に関連する一つ或いはそれ以上の症状
をある程度和らげることが可能である。ある程度、薬剤は、成長を妨げ及び／又
は現存の癌細胞を殺すことが可能で、細胞分裂停止性及び／又は細胞障害性であ
る。癌治療に対しては、効力は、例えば病状の進行時間(ＴＴＰ)の評価、又は応
答速度(ＲＲ)の決定及び／又は全生存を評価することにより測定される。
【００３８】 「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞成長により特
徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態に相当するか表すものである。癌
の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉
腫、及び白血病が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌
、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵
巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、唾液
腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌及び様々な種類の頭
部及び頸部の癌が含まれる。 ここで使用される「細胞障害剤」という用語は、細胞機能を阻害又は抑制する
か、及び／又は細胞の崩壊を引き起こす物質を意味する。その用語は放射性アイ
ソトープ(例えばＩ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０及びＲｅ１８６)、化学療法剤、及
び毒素、例えば細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒又はそれらのフラグ
メントを含むことを意図している。
【００３９】 「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、チ
オテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))のようなアルキル化剤；ブ
スルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキ
ル類、；ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、
及びウレドーパ(uredopa)のようなアジリジン類；ウレドーパ(uredopa)；アルト
レートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミ
ド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)及びトリ
メチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラ
メラミン類；クロランブシル、クロロナファジン(chlornaphazine)、チョロホス
ファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタ
ミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(n
ovembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustin
e)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのナイトロジ
ェンマスタード；クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustin
e)、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスレアス(nitrosureas
)；アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシ
ン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomyc
in)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマ
イシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、６-ジアゾ-
５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(es
orubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン
、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オ
リボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromyc
in)、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、
ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(z
inostatin)、ゾルビシン(zorubicin)などの抗生物質；メトトレキセート及び５
−フルオロウラシル(５−ＦＵ）のような抗-代謝産物；デノプテリン(denopteri
n)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(tr
imetrexate)のような葉酸類似体；フルダラビン(fludarabine)、６-メルカプト
プリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似物；ピリミジン類似体
、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、６-アザウリジン(azaurid
ine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エ
ノシタビン(enocitabine)、及びフロキシウリジン(floxuridine)、５−ＦＵ；カ
ルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノー
ル、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)のようなアンドロゲン類；
アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸(f
rolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher)；アセグラトン；ア
ルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン(amsacrine)；
ベストラブシル(bestrabucil)；ビサントレン(bisantrene)；エダトラキセート(
edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン(demecolcine)；ジア
ジコン(diaziquone)；エルフォルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム(e
lliptinium)；エトグルシド(etoglucid)；硝酸ガリウム；オキシ尿素；レンチナ
ン；ロニダミン(lonidamine)：ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトキサントロン
；モピダモール(mopidamol)；ニトラクリン(nitracrine)；ペントスタチン；フ
ェナメット(phenamet)；ピラルビシン；ポドフィリン酸(podophyllinic acid)；
２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＫＳ(登録商標)；ラゾキサン(razoxa
ne)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム(spirogermanium)；テニュアゾン酸(te
nuazonic acid)；トリアジコン(triaziquone)；２,２',２"-トリクロロトリエチ
ルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカーバジン；マンノムスチン(mannomustin
e)；ミトブロニトール；ミトラクトール(mitolactol)；ピポブロマン(pipobroma
n)；ガシトシン(gacytosine)；シトシンアラビノシド（「Ara-C」）；シクロホ
スファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（タキソール(登録
商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ）、及びドキセタキセ
ル（タキソテア(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロラ
ンブシル；ゲンシタビン(gemcitabine)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；
メトトレキセート；シスプラチン、カルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビ
ンブラスチン；プラチナ；エトポシド(ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイ
トマイシンＣ；ミトキサントン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン(n
avelbine)；ノバントロン(novantron)；テニポシド；ダウノマイシン；カルミノ
マイシン；アミノプテリン；キセローダ(xeloda)；イバンドロナート(ibandrona
te)；ＣＴＰ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロ
メチロールニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン
(capecitabine)；並びに上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導
体が含まれる。また、この定義には、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害
するように働くホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン(raloxifen
e)、４(５)-イミダゾール類を阻害するアロマターゼ、４-ヒドロキシタモキシフ
ェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、ＬＹ１１
７０１８、オナプリストーン(onapristone)、トレミフェン(Fareston)；及び抗
アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)及びニルタミド(nilutamide)、ビ
カルタミド(bicalutamide)、リュープリン(leuprolide)、及びゴセレリン；及び
上記のものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
【００４０】 ここで使用される場合の「成長阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいず
れかにおいて、細胞、特にＥｒｂＢ２過剰発現癌細胞の成長を阻害する化合物又
は組成物を指すものである。よって、成長阻害剤とは、Ｓ期におけるＥｒｂＢ２
過剰発現細胞のパーセンテージを有意に低減させるものである。成長阻害剤の例
には、細胞分裂周期の進行をブロックする薬剤(Ｓ期以外の場所において)、例え
ばＧ１停止及びＭ期停止を誘発する薬剤が含まれる。伝統的なＭ期ブロッカーに
は、ビンカ(ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキソール(登録商標)、及び
トポＩＩインヒビター、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン
、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止させるこれらの薬剤
、例えばＤＮＡアルキル化剤、例えばタモキシフェン、プレドニソン、ダカーバ
ジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、５-フルオロウラシ
ル、及びａｒａ-ＣがＳ期停止に溢流する。更なる情報は、Murakamiらにより「
細胞分裂周期の調節、オンコジーン、及び抗新生物薬(Cell cycle regulation,
oncogene, and antineoplastic drugs)」と題された、癌の分子的基礎(The Mole
cular Basis of Cancer)、Mendelsohn及びIsrael編、第１章(WB Saunders；Phil
adelphia, 1995)、特に１３頁に見出すことができる。また、４Ｄ５抗体(及びそ
の機能的等価物)も、この目的のために使用することができる。
【００４１】 「ドキソルビシン」はアントラサイクリン系抗生物質である。ドキソルビシン
の正式な化学名は(８Ｓ-シス)-１０-[(３-アミノ-２,３,６-トリデオキシ-α-Ｌ
-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-７,８,９,１０-テトラヒドロ-６,８,１１-
トリヒドロキシ-８-(ヒドロキシアセチル)-１-メトキシ-５,１２-ナフタセンジ
オンである。 「サイトカイン」という用語は、一つの細胞集団から放出されるタンパク質で
あって、他の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するものの包括的な用
語である。このようなサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン
、及び伝統的なポリペプチドホルモンを挙げることができる。サイトカインには
、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ-メチオニルヒト成長ホルモン、
及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロイン
スリン；リラクシン；プロリラクシン；卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)のような糖タ
ンパク質ホルモン、副甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、及び黄体形成ホルモン(Ｌ
Ｈ)；肝臓成長因子；繊維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；腫
瘍壊死因子-α及び-β；ミュラー阻害物質；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチ
ド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエ
チン(ＴＰＯ)；ＮＧＦ−β等の神経成長因子；血小板成長因子；ＴＧＦ-αある
いはＴＧＦ-βのような形質転換成長因子(ＴＧＦ)；インスリン様成長因子I及び
II；エリスロポイエチン(ＥＰＯ)；オステオインダクティブ因子；インターフェ
ロンα、β、γのようなインターフェロン；マクロファージＣＳＦ(Ｍ-ＣＳＦ)
のようなコロニー刺激因子(ＣＳＦ)；顆粒球マクロファージＣＳＦ(ＧＭ−ＣＳ
Ｆ)及び顆粒球ＣＳＦ(Ｇ-ＣＳＦ)；ＩＬ-１、ＩＬ-１α、ＩＬ-２、ＩＬ-３、
ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-７、 ＩＬ-８、ＩＬ-９、ＩＬ-１１、ＩＬ-
１２等のインターロイキン(ＩＬ)；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ-α又はＴＮＦ-
β；及びＬＩＦ及びキットリガンド(ＫＬ)を含む他のポリペプチド因子が含まれ
る。ここで使用される場合、サイトカインなる用語は天然源由来あるいは組換え
細胞培養由来のタンパク質及び天然配列サイトカインの生物的に活性な等価物を
含む。
【００４２】 本出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物に比べて、腫瘍細
胞に対する細胞毒性が低く、より活性な親形態に、酵素的に活性化又は転換され
得る製薬的に活性な物質の先駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman,
「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」, Biochemical Society Transactions, 1
4, pp.375-382, 615th Meeting Belfast(1986)及びStellaら,「Prodrugs:A Chem
ical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borch
ardtら,(編), pp.247-267, Humana Press(1985)を参照。 限定するものではない
が、本発明のプロドラッグには、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファ
ート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラ
ッグ、Ｄ-アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム
含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ
又は任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性のある
細胞毒のない薬剤に転換可能な５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジ
ンプロドラッグが含まれる。限定するものではないが、本発明で使用されるプロ
ドラッグ形態に誘導体化可能な細胞障害剤の例には、前掲の化学療法剤が含まれ
る。
【００４３】 「固相」とは、本発明の抗体がそれに付着することのできる非水性マトリクス
を意味する。ここに包含する固相の例は、部分的又は全体的に、ガラス(例えば
、孔調整ガラス)、多糖類(例えばアガロース)、ポリアクリルアミド、ポリスチ
レン、ポリビニルアルコール及びシリコーンから形成されたものを含む。或る種
の実施態様では、内容に応じて、固相はアッセイプレートのウェルを構成するこ
とができ；その他では精製カラム(例えばアフィニティクロマトグラフィーカラ
ム)とすることもできる。また、この用語は、米国特許第4,275,149号に記載され
たような、別個の粒子の不連続な固相も包含する。 「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えば、ここで開示されている抗Ｅｒ
ｂＢ２抗体、場合によっては化学療法薬)の送達に有用な、種々の種類の脂質、
リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、通
常、生物膜の脂質配置に似た２層構造に配されている。 「パッケージ挿入物」という用語は効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／
又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販
用パッケージに通常含まれるインストラクションを意味するために使用される。
【００４４】 「血清濃度」、「血清薬剤濃度」、又は「血清ハーセプチン(登録商標)抗Ｅｒ
ｂＢ２抗体濃度」という用語は、薬剤を用いて治療される動物又はヒト患者の血
清中の、薬剤、例えばハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の濃度を意味す
る。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度は、例えば好ましくは
イムノアッセイにより決定される。好ましくは、イムノアッセイはここに開示さ
れる方法に従うＥＬＩＳＡである。 「ピーク血清濃度」という用語は、動物又はヒト患者に薬剤を送達した後すぐ
の最高の血清薬剤濃度を意味する。血液システムを通して薬剤が分配された後で
あるが、有意な組織分配の前に、薬剤の代謝又は排泄が起こる。 「血清中谷値濃度」という用語は、前の投薬の送達の後で、一連の投薬におい
て薬剤の次のその後の投薬の送達の直後の血清薬剤濃度を意味する。一般に血清
中谷値濃度は、一連の薬剤投与における最少の持続した有効薬剤脳度である。ま
た、血清中谷値濃度は、薬剤の他の投薬が治療投与計画の一部として投与される
ためである血清濃度を意味するので、効果的な最少血清濃度として良く目安とさ
れる。静脈内投与により薬が送達された場合、もっとも好ましくは血清中谷値濃
度は前注入初期薬剤送達の１日目の内に達成される。薬剤の送達が、皮下投与に
よる場合には、ピーク血清脳度は好ましくは３日以下で達成される。本発明によ
れば、好ましくは血清中谷値濃度は、ここで開示される薬剤送達方法の何れかを
用いて、４週間以下、好ましくは３週間以下、より好ましくは２週間以下、好ま
しくはもっとも好ましくは一日以下を含む１週間以下で達成される。
【００４５】 「静脈内注射」は、約５分以上、好ましくは約３０〜９０分の間の時点で動物
又はヒト患者の血管中での薬剤の導入を意味するが、本発明に従うと、静脈内注
入はあるいは１０時間以下で投与される。 「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」は、体が約１５分以下、好ましく
は５分以下で薬剤を受け入れるような動物又はヒトの血管中への薬剤投与を意味
する。 「皮下投与」は、比較的ゆっくりと、薬剤容器からの送達が維持されることに
よって、動物又はヒト患者の皮膚の下に、好ましくは皮膚及び皮下組織の間のポ
ケットに薬剤を投入することを意味する。ポケットは、皮膚を上につまんで引き
上げ皮下組織から離すことにより作成される。 「皮下注射」は、比較的ゆっくりと、これに限らないが３０分以下又は９０分
以下を含む時間、薬剤容器からの送達が維持されることによって、動物又はヒト
患者の皮膚の下に、好ましくは皮膚と皮下組織の間に薬剤を導入することを意味
する。場合によっては、注入が、動物又はヒト患者の皮膚の下に差し込まれた薬
剤送達ポンプの皮下挿入によって成され、ポンプは決定された時間、例えば３０
分、９０分、又は治療投薬計画の時間、定められた量を送達する。
【００４６】 「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚の下への薬剤投入を
意味し、ボーラス薬剤送達は好ましくは約１５分以下、より好ましくは５分以下
、及び最も好ましくは６０秒以下である。投与は、例えば皮膚をつまんで引き上
げ、皮下組織から離すことによりポケットが形成される、皮膚と皮下組織の間の
ポケット内が好ましい。 薬剤投与に関する場合の「前注入」という用語は、後の間隔をおいた同量また
はそれより少量のもの以前の、初期の高用量を示す。初期の高用量は、効果的な
標的血清濃度に対する動物又はヒト患者の血清薬剤濃度をより速やかに増加する
ことを意味する。本発明によれば、動物又はヒト患者の血清濃度を前注入は標的
血清中谷値濃度に達する様にする３週間以下にわたり送達される初期投薬により
達成される。好ましくは、初期前注入投薬は２週間以下、より好ましくは１日以
下を含む１週間以下投与される。最も好ましくは、初期投薬は単一の投薬であり
、少なくとも１週間、その後の維持投薬はなく、初期投薬は１日以下で投与され
る。初期投薬が一連の投薬である場合、それぞれの投薬は少なくとも３時間であ
るが、３週間以下、好ましくは２週間以下、より好ましくは１週間以下、最も好
ましくは１日以下の間隔をおく。以前に抗体で治療されていない動物又は患者の
、抗体薬剤、例えば抗ＥｒｂＢ２抗体（例えばハーセプチン(登録商標)抗Ｅｒｂ
Ｂ２抗体）に対する不都合な免疫反応を避けるために、静脈内注射により抗体の
初期投薬を送達することが好ましい。本発明は、、静脈内又は皮下の注入又はボ
ーラス投与により初期及び維持量の前注入薬剤送達を含む。
【００４７】 抗ＥｒｂＢ２抗体に関する刊行物としては、次の公開特許及び公開出願を含む
：1989年１月5日公開のPCT/US89/00051；1990年5月18日公開のPCT/US/90/02697
；1997年7月23日公開のEU0474727；1997年7月２３日公開のDE69031120；1997年1
0月9日公開のPCT/US97/18385；1997年10月14日公開のSA97/9185；1997年10月14
日公開のUS5677171；1998年2月24日公開のUS5720937；1998年2月24日公開のUS57
20954；1998年3月10日公開のUS5725856；1998年6月23日公開のUS5770195；1998
年6月30日公開のUS5772997；1998年12月10日公開のPCT/SU98/2626；及び1999年3
月26日公開のPCT/US/06673、特許及び出願のそれぞれは、出展明示によりその全
部を個々に取り込む。
【００４８】 ＩＩ． 抗ＥｒｂＢ２抗体の製造 本発明で使用される抗体を製造するための例示的な技術を以下に説明する。抗
体の製造に使用されるＥｒｂＢ２抗原は、例えば所望のエピトープを含むＥｒｂ
Ｂ２の細胞外ドメイン又はそれらの一部の可溶形態のものであってよい。あるい
は、抗体を産生するために、その細胞表面にＥｒｂＢ２を発現する細胞(例えば
ＥｒｂＢ２を過剰発現するように形質転換されたＮＩＨ-３Ｔ３細胞；又は癌腫
株化細胞、例えばＳＫＢＲ３細胞、Stancovskiら, PNAS(USA)88:8691-8695[1991
]を参照)を使用することもできる。抗体の産生に有用な他の形態のＥｒｂＢ２は
当業者には明らかであろう。
【００４９】 (ｉ) ポリクローナル抗体 ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮
下(ｓｃ)又は腹腔内(ｉｐ)注射することにより動物に産生される。免疫化される
種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニ
ン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビター
に関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホ
スクシンイミドエステル(システイン残基による抱合)、Ｎ-ヒドロキシスクシン
イミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、
又はＲとＲ１が異なったアルキル基であるＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲにより抱合させるこ
とが有用である。 動物を、例えばタンパク質又はコンジュゲート１００μｇ又は５μｇ(それぞ
れウサギ又はマウスの場合)を完全フロイントアジュバント３容量と併せ、この
溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、
又は誘導体に対して免疫化する。１ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバ
ントに入れた初回量の１／５ないし１／１０のペプチド又はコンジュゲートを用
いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動
物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達する
まで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、
異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び／又は異なった架橋剤によっ
てコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまた
タンパク融合として組換え細胞培養中で調製することもできる。また、ミョウバ
ンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
【００５０】 (ｉｉ) モノクローナル抗体 モノクローナル抗体は実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味する
、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在しうる自然に生じる可能な
突然変異を除いて同一である。よって、「モノクローナル」との修飾詞は、別個
の抗体の混合物ではなく、抗体の特性を示すものである。 例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256:495 (1975)により最
初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えＤＮＡ法(米国
特許第4,816,567号)によって作製することができる。 ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハ
ムスターを上記したようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的
に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別
法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、
ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハ
イブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice,59-103頁[Academic Press, 1986])。
【００５１】 このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親の骨髄腫
細胞の増殖または生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地
に蒔き、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニジン
ホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ)を欠失するならば
、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠失細胞の増殖を妨
げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含有するであろ
う(ＨＡＴ培地)。 好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体
の安定な高レベルの生産を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性であ
る細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫系、
例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センタ
ー、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡから入手し得るＭＯＰＣ-２１及び
ＭＰＣ-１１マウス腫瘍、及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
、ロックヴィル、メリーランド、ＵＳＡから入手し得るＳＰ-２又はＸ６３-Ａｇ
８-６５３細胞から誘導されたものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ
骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている(K
ozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeurら, Monoclonal Antibody Produ
ction Techniques and Applications,51-63頁[Marcel Dekker, Inc., New York,
1987])。
【００５２】 ハイブリドーマ細胞が生育している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体
の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生され
るモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例え
ばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)又は酵素結合免疫吸着検定(ＥＬＩＳＡ)によっ
て測定する。 モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 10
7:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。 所望の特異性、親和性、及び／又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞
が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な
方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principl
es and Practice, 59-103頁[Academic Press, 1986])。この目的に対して好適な
培地には、例えば、Ｄ-ＭＥＭ又はＲＰＭＩ-１６４０培地が包含される。加えて
、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させる
ことができる。
【００５３】 サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ-
セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析
、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製
法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。 モノクローナル抗体をコードしているＤＮＡは、常法を用いて(例えば、マウ
スの重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオ
チドプローブを用いることにより)即座に分離され配列決定される。ハイブリド
ーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源となる。ひとたび分離されたな
らば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブ
リンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムス
ター卵巣(ＣＨＯ)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中にトランスフェクト
し、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗
体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する概説論文には、Skerraら
, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262(1993)及びPlueckthum, Immunol. Rev
s., 130:151-188(1992)がある。
【００５４】 更なる実施態様では、抗体又は抗体フラグメントは、McCaffertyら, Nature,
348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して産生される抗体ファージライブ
ラリから分離することができる。Clacksonら, Nature, 352:624-628 (1991)及び
Marksら, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリを使用し
たマウス及びヒト抗体の分離を記述している。続く刊行物は、鎖混合による高親
和性(ｎＭ範囲)のヒト抗体の生産(Marksら, Bio/Technology, 10:779-783[1992]
)、並びに非常に大きなファージライブラリを構築するための方策としてコンビ
ナトリアル感染とインビボ組換え(Waterhouseら, Nuc.Acids.Res., 21:2265-226
6[1993])を記述している。従って、これらの技術はモノクローナル抗体の分離に
対する伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ法に対する実行可能な別法で
ある。 ＤＮＡはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード化配列を、相
同的マウス配列に代えて置換することにより(米国特許第４，８１６，５６７号
；Morrisonら, Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,81:6851[1984])、又は免疫グロブリン
コード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部又は一部を共有
結合させることで修飾できる。 典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメイ
ンに置換され、又は抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗
原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有
するもう一つの抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
【００５５】 (ｉｉｉ) ヒト化又はヒト抗体 非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト
化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非
ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる
「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的には齧歯動物のＣＤＲ又はＣＤＲ配
列でヒト抗体の該当する配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方
法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323
-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536[1988])を使用して実施
することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、無傷のヒト可変ドメ
インより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗
体(米国特許第４，８１６，５６７号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的
にはいくらかのＣＤＲ残基及び場合によってはいくらかのＦＲ残基が齧歯類抗体
の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
【００５６】 抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の
可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット法」では、齧歯動物
抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対
してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体
のヒトフレームワーク領域(ＦＲ)として受け入れる(Simsほか, J. Immunol., 15
1:2296 (1993)；Chothiaら, J. Mol. Biol., 196:901[1987])。他の方法では、
軽又は重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導さ
れる特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異
なるヒト化抗体に使用できる(Carterほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:42
85 (1992)；Prestaほか, J. Immunol., 151:2623[1993])。 更に、抗体を、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持して
ヒト化することが重要である。この目標を達成するべく、好ましい方法では、親
及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物
の分析工程を経てヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般的
に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリ
ン配列の推測三次元立体配座構造を図解し、表示するコンピュータプログラムは
購入可能である。これら表示を見ることで、候補免疫グロブリン配列の機能にお
ける残基のありそうな役割の分析、すなわち候補免疫グログリンの抗原との結合
能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、例えば標的抗原
に対する親和性が高まるといった、望ましい抗体特性が達成されるように、ＦＲ
残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般
的に、ＣＤＲ残基は、直接かつ最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼしている。
【００５７】 別法として、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリ
ーを免疫化することで産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、
マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体
マウスにおける抗体重鎖結合領域(ＪＨ)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生
の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体
マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒ
ト抗体の産生をもたらす。Jakobovitsら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1
993)；Jakobovitsら, Nature 362:255-258 (1993); Bruggermanら, Year in Imm
uno., 7:33 (1993)を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブ
ラリから取り出すこともできる(Hoogenboomら, J.Mol.Biol., 227:381(1991)；M
arksら, J.Mol.Biol. 222:581-597[1991])。
【００５８】 (ｉｖ) 抗体フラグメント 抗体フラグメントを生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には
、これらのフラグメントは、無傷の抗体のタンパク分解性消化を介して誘導され
た(例えば、Morimotoら, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24
:107-117 (1992)及びBrennanら, Science, 229:81[1985]を参照されたい)。しか
し、これらのフラグメントは現在は組換え宿主細胞により直接生産することがで
きる。例えば、抗体フラグメントは上において検討した抗体ファージライブラリ
から分離することができる。別法として、Ｆａｂ'-ＳＨフラグメントは大腸菌か
ら直接回収することができ、化学的に結合してＦ(ａｂ')２フラグメントを形成
することができる(Carterら, Bio/Technology 10:163-167[1992])。他のアプロ
ーチ法では、Ｆ(ａｂ')２フラグメントを組換え宿主細胞培養から直接分離する
ことができる。抗体フラグメントの生産のための他の方法は当業者には明らかで
あろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Ｆｖフラグメント(ｓｃＦＶ)である
。WO93/16185を参照のこと。
【００５９】 (ｖ) 二重特異性抗体 二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を
有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２タンパク質の２つの
異なるエピトープに結合しうる。例えば、一方のアームがＥｒｂＢ２のドメイン
１のエピトープ、例えば７Ｃ２／７Ｆ３エピトープに結合し、他方が異なるＥｒ
ｂＢ２エピトープ、例えば４Ｄ５エピトープに結合しうる。他のこのような抗体
ではＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ３及び／又はＥｒｂＢ４に対する結合部位と、ＥｒｂＢ
２結合部位とが結合しうる。あるいは、抗ＥｒｂＢ２アームは、ＥｒｂＢ２発現
細胞に細胞防御メカニズムを集中させるように、ＦｃγＲＩ(ＣＤ６４)、Ｆｃγ
ＲＩＩ(ＣＤ３２)及びＦｃγＲＩＩＩ(ＣＤ１６)等のＩｇＧ(ＦｃγＲ)に対する
Ｆｃレセプター、又はＴ細胞レセプター分子(例えばＣＤ２又はＣＤ３)等の白血
球上のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体はＥ
ｒｂＢ２を発現する細胞に細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これ
らの抗体はＥｒｂＢ２結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、
抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンＡ鎖、メトトレキセート
又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長
抗体又は抗体フラグメント(例えばＦ(ａｂ')２二重特異性抗体)として調製する
ことができる。
【００６０】 二重特異性抗体を作成する方法は当該分野において既知である。全長二重特異
性抗体の伝統的な産生は二つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づき
、ここで二つの鎖は異なる特異性を持っている(Millsteinら, Nature, 305:537-
539[1983])。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、
これらのハイブリドーマ(四部雑種)は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合
物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィ
ニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩
わしく、生成物収率は低い。同様の方法がWO93/08829及びTrauneckerら、EMBO J
. 10:3655-3659(1991)に開示されている。 異なったアプローチ法では、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗
原−抗体結合部位)を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。該融合は
好ましくは、少なくともヒンジの一部、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む免疫グロブ
リン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重
鎖定常領域(ＣＨ１)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免
疫グロブリン重鎖の融合、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしている
ＤＮＡを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時トランスフェ
クトする。これにより、組立に使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比
率が最適な収率をもたらす態様において、三つのポリペプチドフラグメントの相
互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペ
プチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又はその比率が特に重
要性を持たないときは、２または３個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配
列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
【００６１】 このアプローチ法の好適な実施態様では、二重特異性抗体は、第一の結合特異
性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と他方のアームのハ
イブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)とからな
る。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖がないと容易な分離法が提
供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロ
ブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプ
ローチ法は、WO94/04690に開示されている。二重特異性抗体を産生する更なる詳
細については、例えばSureshら, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参
照されたい。 WO96/27011に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面
を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーのパーセントを最大に
することができる。好適な界面は抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくと
も一部を含む。この方法では、第１抗体分子の界面からの一又は複数の小さいア
ミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えら
れる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなア
ミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることによ
り第２の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の
他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供され
る。
【００６２】 二特異性抗体とは架橋抗体や「ヘテロ抱合抗体」を含む。例えば、ヘテロ抱合
体の一方の抗体がアビジンと結合し、他方はビオチンと結合していても良い。こ
のような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせ
ること（米国特許第4,676,980号）及びＨＩＶ感染の治療（WO91/00360、WO92/20
0373及びEP03089）等の用途が提案されてる。ヘテロ抱合抗体は適当な架橋方法
によって生成できる。当技術分野においては、適切な架橋剤は周知であり、それ
らは複数の架橋法と共に米国特許第4,676,980号に記されている。 抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例
えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennanら,
Science, 229:81 (1985) は無傷の抗体をタンパク分解性に切断してＦ(ａｂ')
２断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤
亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジス
ルヒド形成を防止する。産生されたＦａｂ'断片はついでチオニトロベンゾアー
ト(ＴＮＢ)誘導体に転換される。Ｆａｂ'-ＴＮＢ誘導体の一つをついでメルカプ
トエチルアミンでの還元によりＦａｂ'-チオールに再転換し、他のＦａｂ'-ＴＮ
Ｂ誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性
抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
【００６３】 最近の進歩により、大腸菌からＦａｂ'-ＳＨ断片の直接の回収が容易になり、
これは科学的に結合して二重特異性抗体を形成することができる。Shalabyら,J.
Exp.Med., 175:217-225 (1992)は完全にヒト化された二重特異性抗体Ｆ(ａｂ')
２分子の製造を記述している。各Ｆａｂ'断片は大腸菌から別個に分泌され、イ
ンビトロで定方向化学共役させて二重特異性抗体を形成する。従って、形成され
た二重特異性抗体は、ヒト乳腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活
性を誘発すると同時に、ＥｒｂＢ２レセプターを過剰発現する細胞及び正常ヒト
Ｔ細胞へ結合することが可能であった。 組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作成し分離する様々な方法
もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して
生産された。Kostelnyら, J.Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Ｆｏｓ及び
Ｊｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により二つの異
なった抗体のＦａｂ'部分に結合させられた。抗体ホモダイマーはヒンジ領域で
還元されてモノマーを形成し、ついで再酸化させて抗体ヘテロダイマーを形成す
る。この方法はまた抗体ホモダイマーの生産に対して使用することができる。Ho
llingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)により記述された
「ダイアボディ」技術は二重特異性抗体断片を作成する別のメカニズムを提供し
た。断片は、同一鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするのに十分に短い
リンカーにより軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に重鎖可変ドメイン(ＶＨ)を結合してな
る。従って、一つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは他の断片の相補的ＶＬ及びＶ Ｈ ドメインと強制的に対形成させられ、２つの抗原結合部位を形成する。単鎖Ｆ
ｖ(ｓＦｖ)ダイマーを使用する他の二重特異性抗体断片製造方策もまた報告され
ている。Gruberら, J.Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい。 二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することがで
きる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
【００６４】 (ｖｉ) 所望の特性を有する抗体のスクリーニング 抗体を生産するための技術は上述した。ここで記載されている特徴を有する抗
体が選択される。 細胞死を誘発する抗体を選択するために、例えばＰＩ、トリパンブルー又は７
ＡＡＤの取込みにより示される膜インテグリティの損失度合いを対照と比較して
求める。好ましいアッセイは「ＢＴ４７４細胞を使用するＰＩ取込みアッセイ」
である。このアッセイでは、ＢＴ４７４細胞(アメリカン・タイプ・カルチュア・コ
レクション[Rockville, MD])が、ダルベッコの変性イーグル培地(D-MEM)；１０
％の熱不活性化ＦＢＳ(Hyclone)と２ｍＭのＬ-グルタミンを補ったハムのＦ-１
２(５０：５０)で培養される。(従って、アッセイは補体及び免疫エフェクター
細胞の不在下で行われる)。ＢＴ４７４細胞を１００ｘ２０ｍｍ皿に、皿当たり
３ｘ１０６の密度で播種し、一晩付着させたままにする。ついで培地を除去し、
新しい培地を単独で、又は１０μｇ／ｍｌの適切なＭＡｂを含む培地と取り替え
る。細胞を３日間インキュベートする。各処理に続いて、単層をＰＢＳで洗浄し
、トリプシン処理により分離する。ついで、１２００ｒｐｍ、５分間、４℃で細
胞を遠心分離し、ペレットを３ｍｌのＣａ２＋結合氷冷バッファー(１０ｍＭの
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２)に
再懸濁させ、細胞凝塊除去のために３５ｍｍのストレーナキャップ付き１２ｘ７
５チューブ(チューブ当たり１ｍｌ、処理グループ当り３チューブ)に等分する。
サンプルをＦＡＣＳＣＡＮ(商品名）フローサイトメータとＦＡＣＳＣＯＮＶＥ
ＲＴ(商品名）セルクエスト(CellQuest)ソフトウエア(Becton Dickinson)を使用
して分析する。ＰＩ取込みにより測定されるような、統計的に有意なレベルの細
胞死を誘発する抗体が選択される。
【００６５】 アポトーシスを誘発する抗体を選択するためには、「ＢＴ４７４細胞を使用す
るアネキシン結合アッセイ」が利用できる。ＢＴ４７４細胞を培養し、先の段落
において記載したように皿に播種する。ついで培地を回収し、新しい培地を単独
で、又は１０μｇ／ｍｌの適切なＭＡｂを含む培地と取り替える。３日間インキ
ュベートした後、単層をＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理により分離する。つい
で細胞を遠心分離し、Ｃａ２＋結合氷冷バッファーに再懸濁させ、細胞死アッセ
イに対して上述したようにチューブに等分する。ついでチューブに標識化アネキ
シン(例えばアネキシンＶ-ＦＴＩＣ)(１μｇ／ｍｌ)を入れる。サンプルをＦＡ
ＣＳＣＡＮ(商品名）フローサイトメータとＦＡＣＳＣＯＮＶＥＲＴ(商品名）セ
ルクエスト(CellQuest)ソフトウエア(Becton Dickinson)を使用して分析する。
対照に対して、統計的に有意なレベルのアネキシン結合を誘発する抗体がアポト
ーシス誘発抗体として選択される。 アネキシン結合アッセイに加えて、「ＢＴ４７４細胞を使用するＤＮＡ染色ア
ッセイ」が利用できる。このアッセイを行うために、先の２段落に記載したよう
に関心のある抗体で処理されたＢＴ４７４細胞を、３７℃で２時間、９μｇ／ｍ
ｌのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２(商品名）と共にインキュベートし、ついでＭＯ
ＤＦＩＴＬＴ(商品名）ソフトウエア(Verity Software House)を使用し、ＥＰＩ
ＣＳ ＥＬＩＴＥ(商品名）フローサイトメータ(Coulter Corporation)で分析す
る。このアッセイを使用し、未処理細胞(最大１００％のアポトーシス細胞)より
も２倍又はそれ以上(好ましくは３倍以上)のアポトーシス細胞のパーセンテージ
の変化を誘発する抗体が、プロアポトーシス抗体として選択される。
【００６６】 関心のある抗体により結合したＥｒｂＢ２上のエピトープに結合する抗体をス
クリーニングするため、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbo
r Laboratory, Harlow及びDavid Lane編(1988)に記載されているような通常の交
差ブロッキングアッセイを実施することができる。別法として、従来から公知の
方法により、エピトープマッピングを実施することもできる。 細胞培養においてＳＫＢＲ３細胞の成長を５０-１００％阻害する抗ＥｒｂＢ
２抗体を同定するために、WO89/06692に記載されているＳＫＢＲ３アッセイを実
施することができる。このアッセイに従って、ＳＫＢＲ３細胞を１０％のウシ胎
児血清、グルタミン及びペニシリンストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ及びＦ
１２培地の１：１混合物で生育させる。ＳＫＢＲ３細胞を３５ｍｍの細胞培養皿
で２０，０００細胞を蒔く(２ｍｌ／３５ｍｍ皿)。１皿当り２．５μｇ／ｍｌの
抗ＥｒｂＢ２抗体を追加する。６日後、未処理細胞と比べた細胞数を電子ＣＯＵ
ＬＴＥＲ(登録商標)細胞カウンタを使用してカウントする。ＳＫＢＲ３細胞の成
長を５０-１００％阻害する抗体が、上述したアポトーシス抗体と組合せるため
に選択される。
【００６７】 (ｖｉｉ) エフェクター機能の設計 本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えばガンの治療における
抗体の効能を増強することが望ましい。例えば、システイン残基をＦｃ領域に導
入して、この領域における鎖間ジスルイド結合の形成を許容する。このようにし
て産生されたホモダイマー抗体は改善されたインターナリゼーション能力及び／
又は増加した補体媒介細胞死滅及び抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)を有しう
る。Caronら, J.Exp.Med. 176:1191-1195 (1992)及びShopes,B. J.Immunol. 148
:2918-2922 (1992)を参照されたい。抗腫瘍活性が高められたホモダイマー抗体
は、Wolffら, Cancer Research 53:2560-2565(1993)に記載されているようなヘ
テロ二官能性架橋剤を使用して調製することもできる。別法として、二重Ｆｃ領
域を有し、よって増強された補体溶解及びＡＤＣＣ能を有しうる抗体を設計する
ことができる。Stevensonら, Anti-cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参
照。
【００６８】 (ｖｉｉｉ) 免疫コンジュゲート また本発明はここで記載され、細胞障害剤、例えば化学療法剤、毒素(例えば
、細菌、真菌、植物または動物由来の酵素活性毒又はそれらのフラグメント)、
又は放射性アイソトープ(すなわち、放射性コンジュゲート)に抱合した抗体を含
有する免疫コンジュゲートに関する。 このような免疫コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤は上述している。使
用可能な酵素活性毒及びそのフラグメントには、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒
素の非結合性活性フラグメント、外毒素Ａ鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(
Pseudomonas aeruginosa))、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン(modeccin)Ａ
鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites ford
ii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカー
ナ(Phytolaca americana)プロテイン(ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ-Ｓ)、モ
モルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(cur
cin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロ
ニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)
、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれ
る。種々の放射性核種が放射性コンジュゲート抗ＥｒｂＢ２抗体の生成に利用で
きる。具体例には２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙ及び１８６Ｒｅを
含む。
【００６９】 抗体と細胞障害剤のコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリン
グ剤、例えばＮ-スクシンイミジル-３-(２-ピリジルジチオール)プロピオナート
(ＳＰＤＰ)、イミノチオラン(ＩＴ)、イミドエステル類の二官能性誘導体(例え
ばジメチルアジピミダートＨＣＬ)、活性エステル類(例えば、スベリン酸ジスク
シンイミジル)、アルデヒド類(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合
物(例えば、ビス(ｐ-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム
誘導体(例えば、ビス-(ｐ-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイ
ソシアネート(例えば、トリエン-２,６-ジイソシアネート)、及び二活性フッ素
化合物(例えば、１,５-ジフルオロ-２,４-ジニトロベンゼン)を使用して作製さ
れる。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta等, Science 238:1098(1987)に記載
されているようにして調製することができる。炭素-１４標識１-イソチオシアナ
トベンジル-３-メチルジエチレン-トリアミン五酢酸(ＭＸ-ＤＴＰＡ)が抗体に放
射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開
９４／１１０２６号を参照されたい。 他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプタ
ー」(例えばストレプトアビジン)に抗体がコンジュゲートされ得、ここで、抗体
-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化(clearing)剤を使用
し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレ
オチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
【００７０】 (ｉｘ) 免疫リポソーム ここで開示されている抗ＥｒｂＢ２抗体は、免疫リポソームとして処方するこ
ともできる。抗体を含有するリポソームは、例えばEpsteinら, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 82:3688(1985)；Hwangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1
980)；及び米国特許第4,485,045号及び同4,544,545号に記載されているように、
当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは
米国特許第5,013,556号に開示されている。 特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ
-誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(ＰＥＧ-ＰＥ)を含有する脂質組成物
を用いた逆相蒸発法により作製することができる。リポソームは孔径が定められ
たフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームが得られる。
本発明の抗体のＦａｂ'フラグメントは、ジスルフィド交換反応を介して、Marti
nら,J. Biol. Chem. 257:286-288(1982)に記載されているようにしてリポソーム
にコンジュゲートすることができる。場合によっては、化学療法剤はリポソーム
内に包含される。Gabizonら, J. National Cancer Inst. 81(19)1484(1989)を参
照されたい。
【００７１】 (ｘ) 抗体依存性酵素媒介性プロドラッグ治療法(ＡＤＥＰＴ) また、本発明の抗体は、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、WO81/01
145を参照)を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素に抗体をコンジ
ュゲートさせることにより、ＡＤＥＰＴにおいて使用することができる。例えば
WO88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。 ＡＤＥＰＴに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形
態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。 限定するものではないが、この発明の方法に有用な酵素には、ホスファート含
有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ；
スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスル
ファターゼ；非毒性５-フルオロシトシンを抗癌剤５-フルオロウラシルに転化す
るのに有用なシトシンデアミナーゼ；プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアー
ゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例
えば、カテプシンＢ及びＬ)で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化
するのに有用なもの；Ｄ-アミノ酸置換基を含有するプロドラッグの転化に有用
なＤ-アラニルカルボキシペプチダーゼ；炭水化物切断酵素、例えばグリコシル
化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラ
クトシダーゼ；βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに
有用なβラクタマーゼ；及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシ
アセチル又はフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化さ
れた薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンＶアミダーゼ又はペニシ
リンＧアミダーゼが含まれる。あるいは、「アブザイム」としてもまた公知の酵
素活性を有する抗体を、遊離の活性薬剤に本発明のプロドラッグを転化させるた
めに使用することもできる(例えば、Massey, Nature 328:457-458[1987]を参照)
。抗体-アブザイムコンジュゲートは、ここで記載されているようにして、腫瘍
細胞個体群にアブザイムを送達するために調製することができる。
【００７２】 この発明の酵素は、当該分野においてよく知られている技術、例えば上で検討
したヘテロ二官能性架橋試薬を使用することにより、抗ＥｒｂＢ２抗体に共有的
に結合させることができる。あるいは、本発明の抗体の少なくとも結合領域を本
発明の酵素の少なくとも機能的に活性な部位に結合せしめてなる融合タンパク質
を、当該技術においてよく知られている組換えＤＮＡ技術を使用して作成するこ
とができる(Neubergerら, Nature 312:604-608[1984])。
【００７３】 (ｘｉ) 抗体-サルベージレセプター結合エピトープ融合 本発明のある実施態様においては、例えば腫瘍浸透性を増大させるために無傷
の抗体よりも抗体フラグメントを使用することが望ましい。この場合、その血清
半減期を増大させるために抗体フラグメントを改変することが望ましい。これは
、例えば、抗体フラグメントにサルベージレセプター結合エピトープを導入する
ことにより(例えば、抗体フラグメント中の適当な領域の突然変異により、ある
いはついで抗体フラグメントの何れかの末端又は中央に、例えばＤＮＡ又はペプ
チド合成により融合されるペプチドタグ内にエピトープを導入することにより)
、達成できる。 インビボでの半減期が増加したこのような抗体変異体を調製するための組織的
方法は、いくつかの工程を含んでなる。第１にはＩｇＧ分子のＦｃ領域のサルベ
ージレセプター結合エピトープの配列及び高次構造を同定することが含まれる。
ひとたびこのエピトープが同定されると、同定された結合エピトープの配列及び
高次構造を含むように、関心のある抗体の配列を修飾する。配列を変異させた後
、抗体変異体を検査して元の抗体よりもインビボ半減期が長くなっているかどう
か調査する。検査では、抗体変異体がより長いインビボ半減期を有していなかっ
たら、その配列をさらに改変して、同定された結合エピトープの配列及び高次構
造が含まれるようにする。改変された抗体をインビボ半減期が長くなっているか
否かについて検査し、このプロセスを、より長いインビボ半減期を示す分子が得
られるまで続ける。
【００７４】 関心のある抗体にこのようにして導入されているサルベージレセプター結合エ
ピトープは、上述したような任意の適切なエピトープであり、その性質は、例え
ば修飾されている抗体のタイプに依存する。転移は、関心のある抗体がここで記
載した生物学的活性を有するようになされる。 エピトープは、好ましくは、Ｆｃドメインの一又は二つのループからの一又は
複数のアミノ酸残基が抗体フラグメントの類似位置に移される領域を構成する。
更により好ましくは、Ｆｃドメインの一又は二つのループの３又はそれ以上の残
基が移される。更に好ましくは、エピトープはＦｃ領域(例えばＩｇＧの)のＣＨ
２ドメインから取上げられ、抗体のＣＨ１、ＣＨ３、又はＶＨ領域、あるいは一
以上のそのような領域に移される。別法として、エピトープをＦｃ領域のＣＨ２
ドメインから取上げ、抗体フラグメントのＣＬ領域又はＶＬ領域、又は両方に移
す。 もっとも好ましい実施態様の一つとして、エピトープに結合するサルベージレ
セプターは、配列（５’から３’）を含む：PKNSSMISNTP（配列番号：３）、及
び場合によってはさらにHQSLGTQ（配列番号：４）、HQNLSDGK（配列番号：６）
、又はVISSHLGQ（配列番号：７）からなる群から選択される配列を含み、好まし
くは抗体断片はＦａｂ又はＦ(ａｂ)２である。他のもっとも好ましい実施態様で
は、エピトープに結合するサルベージレセプターは、配列（５’から３’）：HQ
NLSDGK（配列番号：５）、HQNLSDGK（配列番号：６）、又はVISSHLGQ（配列番号
：７）及び配列：PKNSSMISNTP（配列番号：３）を含むポリペプチドである。
【００７５】 （xii）抗ＥｒｂＢ２抗体の精製 組換え技術を使用する場合、抗体は細胞内、細胞膜周辺腔内に生成されるか、
又は培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内に生成される場合、第１段階として
、粒状屑、宿主細胞又は溶菌断片を、例えば遠心分離又は超遠心分離にかけて取
り除く。培地又は溶菌物を遠心分離にかけ、粒状屑、例えば宿主細胞又は溶菌断
片を取り除く。Carterら, Bio/Technology 10:163-167(1992)は、大腸菌の細胞
膜周辺腔に分泌されるタンパク質を単離するための手順について記載している。
簡単に述べると、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(ｐＨ３．５)、ＥＤＴＡ、及び
フェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF)の存在下で、３０分以上かけて解凍す
る。細胞屑は遠心分離により除去することができる。抗体が培地へ分泌されてい
る場合、そのような発現系からの上清は、一般的には第１に市販のタンパク質濃
縮フィルター、例えばAmicon又はMillipore Pelliconの限外濾過ユニットを用い
て濃縮する。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めてタ
ンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止
してもよい。
【００７６】 細胞から調製した抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラ
フィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィを用いて精製
でき、アフィニティクロマトグラフィが好ましい精製技術である。アフィニティ
リガンドとしてのプロテインＡの適合性は抗体に存在する免疫グロブリンＦｃ領
域の種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、又はγ
４重鎖に基づく抗体の精製に用いることができる（Lindmarkら, J. immunol. Me
th. 62: 1-13 [1983]）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプ及びヒト
γ３に推奨されている（Gussら, EMBO J. 5: 16571575 [1986]）。アフィニティ
リガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材
料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械
的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処
理時間を可能にする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、Bakerbond ABX(登録商
標)樹脂（J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）が精製に有用である。イオン交換膜
での分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー、ア
ニオン又はカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラム）上でのヘパリンSEPH
AROSE(登録商標)クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈殿などの他の技術も、回収される抗体に応じて利
用可能である。 任意の予備精製工程に続いて、対象とする抗体と汚染物とを含む混合物に、約
2.5-4.5のｐＨでの溶離バッファーを用いて、低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグ
ラフィーを施してもよく、好ましくは低い塩濃度（例えば、約０−０．２５Ｍ塩
）で実施される。
【００７７】 ＩＩＩ．血清中の抗ＥｒｂＢ２抗体濃度の測定 次の非限定アッセイは、これに限らないが血清、羊水、乳、臍帯血清、眼球水
様液及びガラス様液、及び眼球ガラス体ゲルを含む動物の体液の特定のｒｈｕＭ
Ａｂ ＨＥＲ２（ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を含むヒト化抗ｐ１
８５ＨＥＲ２モノクローナル抗体）の存在を決定する、及び量を定量するために
利用される。
【００７８】 ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２（ヒト化抗ｐ１８５ＨＥＲ２モノクローナル抗体）のプ
レート結合活性アッセイ ここに記載されるｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２を検定する方法は、この様な方法の
例として表され、限定する意味ではない。ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２の標準品（Gen
entech, Inc.,South San Francicco, CA）、コントロール及び血清サンプルを、
検定用希釈液（ＰＢＳ／０．５% ＢＳＡ／０．０５% ポリソルベート２０／０．
０１% チメロサール）で希釈した。標準曲線として使用できる濃度の範囲を測る
ために、標準ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２の希釈を調製した。サンプルは標準曲線内
に落ちるように希釈した。 コーティングバッファーのコート抗原（０．０５Ｍの炭酸ナトリウムバッファ
ー中の組換えｐ１８５ＨＥＲ２（Genentech, Inc.））の等分したものを、マイ
クロタイタープレートのそれぞれのウェルに添加し、２−８℃で１２−７２時間
インキュベートした。コーティング溶液を取り除き、それぞれのウェルを水で６
回洗浄し、次いで余分な水を取り除くためにブロットした。 検定希釈液の等分物をそれぞれのウェルに加え、撹拌しながら室温で１−２時
間インキュベートした。ウェルを前記段階のようにして洗浄した。
【００７９】 希釈した標準物、コントロール及びサンプルの溶液を等分したものをウェルに
加え、コーティング抗原に抗体を結合させるために撹拌しながら１時間室温でイ
ンキュベートした。ウェルは、前の段階のようにして水で再び洗浄した。 ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート（ＨＲＰ-コンジュゲート、ワサビペ
ルオキシダーゼとコンジュゲートしたゴート抗ヒトＩｇＧＦｃ；Organon Tekuni
ka カタログ#55253又は等価物）を最高基準と最低基準の間の適切な光密度範囲
を有するように検定希釈液で希釈した。ＨＲＰコンジュゲート溶液の等分物をそ
れぞれのウェルに加え、撹拌しながら１時間室温でインキュベートした。ウェル
を前記の段階のようにして水で洗浄した。 基質溶液（ＰＢＳ中１２．５mlの４ｍＭ Ｈ２Ｏ２中o-フェニレンジアミン（
ＯＰＤ）の５mgタブレット（シグマP6912又は等価物））の等分物を各ウェルに
加え、着色するために十分な時間（約８−１０分）室温暗所でインキュベートし
た。反応を４．５Ｎ硫酸の等分物で終了させた。光密度は、検出吸光度の４９０
−４９２ｎｍ及び基準吸光度の４０５ｎｍで読取られた。標準曲線のデータがプ
ロットされ、コントロール及びサンプルの結果は標準曲線から決定される。
【００８０】 ＩＶ． 医薬製剤 本発明で使用される抗体の治療用製剤は、凍結乾燥された製剤又は水性溶液の
形態で、任意的な製薬上許容可能なキャリア、賦形剤又は安定剤と、所望の精製
度を有する抗体とを混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences
, 16th edition, A. Osol, Ed., [1980])、調製され保管される。許容できる担
体、賦形剤又は安定剤は、用いる投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒
性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメ
チオニンを含む抗酸化剤；防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム
クロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンズアルコニウム；塩化ベンゼトニウ
ム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン類、例えば
メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノー
ル；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール)；低分子量(残基数１０個未満)ポリ
ペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリ
ビニルピロリドン等の親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ア
ルギニン、ヒスチジン又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデ
キストリン等の単糖類、二糖類又は他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、ス
クロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム
等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はＴ
ＷＥＥＮ(登録商標)、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(登録商標)又はポリエチレングリコー
ル(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。好ましい凍結乾燥抗ＥｒｂＢ２抗
体の形態は、WO97/04801に記載され、文献明示によりここに取り込む。
【００８１】 ここで、製剤は、治療される特定の効能に必要な一以上の活性化合物、好まし
くは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有し得る。例えば、
ある製剤に、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)、又はＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２(例えば
ＥｒｂＢ２の異なるエピトープに結合する抗体)、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４に結
合する抗体をさらに提供することが望ましい。あるいは、又は加えて、組成物は
細胞障害剤、サイトカイン又は成長阻害剤を含有してもよい。但し、細胞障害剤
はアントラサイクリン誘導体、例えばドキソルビシン又はエピルビシン以外のも
のである。このような分子は、好適には、意図した目的に有効な量で組合せて存
在する。 また活性成分は、例えばコアセルベーション法又は界面重合により調製された
マイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-
マイクロカプセル及びポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、コロ
イド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロ
エマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロエマルションに捕捉する
ことができる。このような技術はRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th
edition, A. Osol編(1980)に開示されている。 インビボ投与に使用される処方では、無菌であるべきである。これは無菌用フ
ィルター膜を通して濾過することにより簡単に達成される。
【００８２】 徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、抗体を含む固
体疎水性重合体の半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスはフィルム又
はマイクロカプセル等の成形品の形態である。徐放性マトリックスの例には、ポ
リエステル、ヒドロゲル(例えばポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、
又はポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、Ｌ-グル
タミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビ
ニル、分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(
乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロ
スフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−ビニル
アセテートおよび乳酸−グリコール酸のようなポリマーは100日間以上にわたっ
て分子を放出させることができるが、或るヒドロゲルはより短い期間タンパク質
を放出する。カプセルに入れたポリペプチドアンタゴニストが体内に長時間留ま
ると、37℃で水分に暴露された結果として変性または凝集し、その結果、生物学
的活性の消失が生じ、おそらく免疫原性の変化が生じることがある。関与するメ
カニズムに応じて安定化のために合理的な方策を工夫することができる。例えば
、凝集メカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子内Ｓ−Ｓ結合形成である
ことが発見された場合は、安定化はスルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から
凍結乾燥し、水分量を制御し、適当な添加剤を使用し、特定なポリマーマトリッ
クス組成物を開発することによって達成することができる。
【００８３】 Ｖ． 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療 本発明によれば、抗ＥｒｂＢ２抗体を、ＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現及び
／又は活性化により特徴付けられる種々の病状の治療に使用することが考えられ
ている。病状又は疾患の例には、良性又は悪性の腫瘍(例えば、腎性、肝臓、腎
臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、直腸結腸、前立腺、膵臓、肺、陰門、甲状腺、肝臓
(hepatic)の癌腫；肉腫；神経膠芽細胞腫、及び様々な種類の頭部及び頸部の腫
瘍)；白血病及びリンパ悪性腫瘍；ニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部及
び他の腺、マクロファージ、上皮、ストロマ及び割腔の疾患；及び炎症、血管由
来及び免疫性疾患が含まれる。 本発明の抗体は、ボーラス投与としての静脈内投与、又は一定期間にわたる連
続的注入、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下の、関節内、滑膜内、クモ膜下腔内
、経口、局所的に、吸入経路など、既知の方法に従ってヒトの患者に投与される
。抗体の静脈内又は皮下への投与が好ましい。
【００８４】 本発明における治療は、動物又はヒトの患者への抗ＥｒｂＢ２抗体の投与が
含まれ、目的の血清濃度が達せられ、薬剤治療が維持されるような投与量又はよ
り少ない投与量を引き続き行うことにより、間欠的になされる。好ましくは、維
持投与量は、ボーラス投与により行われ、好ましくは、皮下ボーラス投与により
患者及びヘルスケアの専門家にとって治療を簡便に、費用効率よく行わせる。 化学治療薬剤（アントラサイクリン（antracycline）以外の）の組合わせ投与
が所望される場合、組合わせ投与には、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用す
る共投与、及びいずれかの順序による継続的な投与が含まれ、その場合、好まし
くは両方（又は全ての）活性のある薬剤が、同時に生物学的活性を発揮する期間
が存在する。そのような化学治療薬剤に対する調製及び投与スケジュールは、製
造者の指示に従い、又は熟練した実行者より経験的に決定されたものとして使用
される。また、そのような化学療法に対する調製及び投与スケジュールは、Chem
otherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (199
2)中に記載されている。抗体は、タモキシフェンのような抗エストロジェン化合
物、又はオナプリストン（欧州特許第６１６８１２参照）のような抗プロジェス
トロン化合物と、これらの分子において既知の投与量にて組合わせてもよい。
【００８５】 また、ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ３，ＥｒｂＢ４，又は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ
）と結合する抗体のような、他のガン関連抗原に対する抗体を投与することも望
ましい。あるいは、又は付加的に、二又は複数の抗ＥｒｂＢ２抗体がかんじゃに
共投与されてもよい。時には、位置又は複数のサイトカインを患者に投与するこ
とも有益である。抗ＥｒｂＢ２抗体は成長阻害薬剤と共に共投与されてもよい。
例えば、成長阻害薬剤が最初に投与され、抗ＥｒｂＢ２抗体が続いて投与される
。しかしながら、同時に投与すること、又は抗ＥｒｂＢ２抗体を最初に投与する
ことを考慮してもよい。成長阻害薬剤の適切は投与量は、現在使用されているも
ので、成長阻害薬剤及び抗ＥｒｂＢ２抗体の組合わせ投与（相乗的）に依存して
、低い投与量でもよい。 上記療法に加え、患者は、ガン細胞の外科的な除去及び/又は放射線療法が施
されてもよい。
【００８６】 疾患の予防又は治療に対し、抗ＥｒｂＢ２抗体の適当な投与量は、治療されべ
き疾患のタイプ、上記にて明示されたように、疾患の重傷度及び進行度、抗体が
予防的又は治療的目的のために投与されるのかどうか、以前の治療、患者の臨床
歴、及び抗体に対する反応、及びに主治医の決定権に依存する。抗体は、一度に
、又は一連の治療の間、適当量投与される。治療がシリーズによる治療に関する
場合、初期投与量は、維持投与量により日ごと又は週ごとであるかに従う。各維
持投与量は初期投与量中の投与抗体量と比較して等量か又はより少ない量が提供
される。 疾患のタイプ及び重傷度により、約１μｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ（例えば
、０．１−２０ｍｇ／ｋｇ）の抗体量が、患者への投与に対する初期候補投与量
であり、例えば、一又は複数の別々の投与なのか、又は連続的な注入によるもの
かに依存する。典型的な日ごとの投与量は、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋ
ｇ又はそれ以上であり、上述した他の要因に依存する。数日間又は長い期間に渡
る繰り返しの投与においては、条件によるが、望ましい疾患症状の抑制が生じる
まで治療が持続される。当該治療の進行は、通常の技術及びアッセイ法により容
易に観察される。
【００８７】 本発明によると、投薬計画には、静脈又は皮下注入により投与される６ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２の初期投与量が含まれ
、引き続いて２ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、静脈注入、静脈内大量インジェクシ
ョン、皮下注入、又は皮下大量インジェクションにより行われる。抗体が、患者
により十分に許容される場合、注入の期間を減らしてもよい。 あるいは、本発明には、１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が含
まれ、引き続いて６ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、３週に一度行われる。 他の投与計画には、８ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が含まれ、
引き続いて６ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、３週に一度行われる。 さらに他の投与計画には、８ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が含
まれ、引き続いて８ｍｇ／ｋｇの維持投与量が１週に一度、又は８ｍｇ／ｋｇの
維持投与量が、２〜３週ごとに一度行われる。 他の投与計画として、４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が１、２
、３日毎に投与され、引き続いて６ｍｇ／ｋｇの維持投与量が３週に一度行われ
る。 さらなる投与計画には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が含ま
れ、引き続いて２ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、１週に二度行われ、維持投与量は
３日間隔で別個に行われる。 あるいは、本発明には、抗ＥｒｂＢ２抗体の投与が３週の間、一週間ごとに２
から３回行われる一サイクルの投与療法が含まれる。疾患の症状を抑制するのに
必要なものとして、好ましくは、３週間のサイクルが繰り返される。 さらに、本発明には、５日間毎日抗ＥｒｂＢ２抗体の投与がなされる、周期的
投与計画が含まれる。本発明によると、本周期は、疾患の症状を抑制するのに必
要なものとして、好ましくは、繰り返し行われる。適当な投与量に関する更なる
情報は、以下の実施例にて提供されている。
【００８８】 ＶＩ． 製造品 本発明の他の実施態様では、前述した疾患の治療に有用な物質を含有する製造
品が提供される。製造品は容器、ラベル及びパッケージ挿入物を含んでなる。適
切な容器には、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ等が含まれる。容器はガラス
又はプラスチックのような様々な材料で形成することができる。容器は病状の治
療に有効な組成物を収容しており、滅菌した出入口を有している(例えば、容器
は皮下注射針により貫通可能なストッパーを具備する静脈溶液用のバック又はガ
ラス瓶であってよい)。組成物中の少なくとも１つの活性剤は抗ＥｒｂＢ２抗体
である。容器上の又は容器に伴うラベルには、組成物が、選択された病状の治療
に使用されることが示されている。製造品は、製薬的に許容可能なバッファー、
例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第
２の容器をさらに具備する。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針
及びシリンジを含む、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んで
いてもよい。 さらに、製造品は、例えば、組成物はドキソルビシン又はエピル
ビシンなどのアントラサイクリン（anthacycline）型の化学治療製剤と組み合わ
せて使用されるべきではないとの警告を含む使用説明書の包みを含んでもよい。
【００８９】 材料の寄託 以下のハイブリドーマ株化細胞を、アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクシ
ョン12301 Parklawn Drive, Rockville, MD, USA(ATCC)に寄託した。 抗体名 ATCC 番号 寄託日 ７Ｃ２ ATCC HB-12215 1996年10月17日 ７Ｆ３ ATCC HB-12216 1996年10月17日 ４Ｄ５ ATCC CRL 10463 1990年 5月24日 ２Ｃ４ ATCC HB-12697 1999年4月8日 本発明のさらなる詳細を、以下の非限定的な実施例により例証する。
【００９０】 （実施例） 実施例１：ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の調製と効果 材料と方法 抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体 ＥｒｂＢ２の細胞外ドメインに特異的な抗
ＥｒｂＢ２ＩｇＧ１κマウスモノクローナル抗体４Ｄ５を、Fendlyら, Cancer
Research 5o:1550-1558(1990)及びWO89/066920に記載されているようにして生産
した。簡単には、Hudziakら, Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)84:7159(1987)に記
載されているようにして生産されたＮＩＨ３Ｔ３／ＨＥＲ２-３４００細胞(約１
ｘ１０５ＥｒｂＢ２分子/細胞を発現)を２５ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸緩
衝食塩水(ＰＢＳ)で収集し、ＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化するために使用した。
０、２、５及び７週に、０．５ｍｌのＰＢＳに１０７細胞が入ったものをマウス
に腹腔内注射した。３２Ｐ標識化ＥｒｂＢ２を免疫沈降させた抗血清を有するマ
ウスに、９及び１３週に、小麦麦芽凝集素-セファロース(ＷＧＡ)精製ＥｒｂＢ
２膜抽出物を腹腔内注射した。続いて０．１ｍｌのＥｒｂＢ２調製物を静脈内注
射し、脾細胞をマウス骨髄腫系Ｘ６３-Ａｇ８.６５３と融合させた。ハイブリド
ーマ上清をＥＬＩＳＡ及び放射性免疫沈降により、ＥｒｂＢ２結合性についてス
クリーニングした。アイソタイプ適合対照として、ＭＯＰＣ-２１(ＩｇＧ１)(Ca
ppell, Durham, NC)を使用した。
【００９１】 治療はマウス４Ｄ５抗体のヒト化体(ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗
体)を用いて実施した。ヒト化抗体を、共通ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１(ＩｇＧ １ )のフレームワークにマウス４Ｄ５抗体の相補性決定領域を挿入して設計した(
Carterら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-4289[1992])。得られたヒト化
抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体は、ｐ１８５ＨＥＲ２に対し高い親和性を有し
(Dillohiation定数[Ｋｄ]＝０．１ｎｍｏｌ／Ｌ)、インビトロ及びヒト異種移植
片において、高レベルのｐ１８５ＨＥＲ２を含む乳癌細胞の成長を顕著に阻害し
、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)を誘発し、広範な治療を前に受けたＥｒｂ
Ｂ２過剰発現転移性乳癌患者において、単一の薬剤として臨床的に活性であるこ
とが見出された。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、培地に抗体を分
泌する、大規模に成長した遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨ
Ｏ)株化細胞により生産される。抗体は標準的なクロマトグラフィーと濾過方法
を使用して培地から精製される。この研究で使用される抗体の各ロットをアッセ
イし、同一性、純度及び効能、並びに滅菌性と安全性に関する食品医薬品局の要
求を満たしていることを証明した。
【００９２】 適格基準 患者は研究許可のために、次の基準の全てに当てはまることを満た
さなくてはならなかった。 − 転移性乳癌 − ＥｒｂＢ２(ＨＥＲ２)オンコジーンの過剰発現(免疫組織化学又は蛍
光インサイツハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)により測定して２＋ないし３＋
)。[ＥｒｂＢ２の腫瘍発現は、先に記載されているようにして(Slamonら, [1987
]及び[1989],前掲)、患者のパラフィン保存腫瘍ブロックから調製された薄片を
免疫組織化学分析することにより測定することができる。使用された一次検出抗
体は、治療に使用されるヒト化抗体と同一のＣＤＲを有するマウス４Ｄ５ ＭＡ
ｂである。腫瘍細胞の少なくとも２５％がｐ１８５ＨＥＲ２に特徴的な膜染色を
示す場合、腫瘍はＥｒｂＢ２を過剰発現すると考えられる]。 − 放射線撮影、身体検査又は写真により、二次元的に測定可能な病気(
細胞溶解性骨病変を含む) 測定可能な病気とは、身体検査、Ｘ線(単純フィルム)、コンピュータ化断層撮
影(ＣＴ)、核磁気共鳴映像(ＭＲＩ)、超音波又は写真により、２つの直交直径に
おいて再現可能に測定できるあらゆる塊と定義されるものである。 骨芽細胞転移、胸膜滲出、又は腹水症は測定可能であるとはみなされなかった
。測定可能な病変は最も大きな直径が少なくとも１ｃｍあるものでなければなら
ない。転移性の病気の評価部位の列挙及び評価部位(例えば肺)における病変の数
を適切な症例記録表(ＣＲＦ)に記録しなければならなかった。多くの肺又は肝臓
の病変が存在した場合、その部位の最も大きい６つの障害を追随した。 − 文書による告知同意書を理解する能力とその署名 − １８才以上の女性 − 血液、腎臓、肝臓及び代謝機能の研究所評価の審査により証明される
細胞障害化学療法を同時に受けるのに適切な候補者
【００９３】 除外基準 以下の事項のいずれかを有する患者は研究対象から除外された： − 以前に転移性乳癌に対する細胞障害化学療法を受けたことのあるもの 患者は、以前に転移性病気に対するホルモン療法（例えば、タモキシ
フェン）、又はアジュバント設定(セッティング)での細胞障害治療を受けていて
もよい。 − 治療を受けたことのない悪性腫瘍が同時にあるもの − Karnofskyスケールでのパフォーマンス状態が６０％未満であるもの − 妊娠中又は授乳中の女性；調査員が決定した有効な避妊をしていない
ならば、妊娠の可能性がある女性 − 左右双方に乳癌のあるもの(両方の主要な腫瘍が２＋ないしは３＋の
ＨＥＲ２過剰発現を有していなければならないか、転移性部位が２＋ないしは３
＋のＨＥＲ２過剰発現を有していなければならない) − 研究対象になる前の３０日以内に、研究中又は非認可の薬剤を使用し
たもの − 脳に臨床的に不安定な又は未治療の転移があるもの(例えば放射線療
法を必要とするもの) 上述の基準に基づき、４６９人の患者を選択し、研究に受け入れた。患者の半
分(化学療法により階級分けした)は無作為化され、更にハーセプチン(登録商標)
抗ＥｒｂＢ２抗体を受けた(以下参照)。
【００９４】 投与及び投与量 抗ＥｒｂＢ２抗体 ０日には、９０分以上の時間をかけて、４ｍｇ／ｋｇのヒト化抗ＥｒｂＢ２抗
体(ハーセプチン(登録商標),Ｈ)を静脈投与した。７日目に開始して、患者は９
０分以上の時間をかけて、毎週２ｍｇ／ｋｇの抗体(静脈内)の投与を受けた。
【００９５】 化学療法 病気が進行していない場合、患者は、２つの化学療法の一つを最小６サイクル
受けた：ａ)患者がアジュバント設定でアントラサイクリン療法を受けていなか
ったらシクロホスファミド及びドキソルビシン又はエピルビシン(ＡＣ)、又はｂ
)患者がアジュバント設定で何らかのアントラサイクリン療法を受けていたらパ
クリタキセル(Ｔ,タキソール(登録商標))。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ
２抗体の最初の投与は、いずれかの化学療法の最初のサイクルより２４時間先行
した。抗体の最初の投与が十分に許容された場合は、抗体の次の投与は化学療法
剤投与前に直ちになされた。抗体の最初の投与が十分に許容されなかった場合は
、化学療法剤投与２４時間前に次の注入を継続した。治療に当たっている医師の
意見で、治療により恩恵を受け続けているならば、患者は６サイクルを越えて化
学療法を受け続けることが許容された。
【００９６】 シクロホスファミド(６００ｍｇ／ｍ２)を、最小３分間かけて静脈内に押し入
れるか、又は最大２時間かけて注入して与えた。 施設内プロトコールに従い、ドキソルビシン(６０ｍｇ／ｍ２)又はエピルビシ
ン(７５ｍｇ／ｍ２)を、最小３〜５分間かけて静脈内に押し入れるか、又は最大
２時間かけて注入して与えた。 パクリタキセル(タキソール(登録商標))を、静脈投与により３時間以上かけて
１７５ｍｇ／ｍ２の投与量で与えた。パクリタキセルを受けた全ての患者には、
パクリタキセルの投与１２及び６時間前に経口的に２０ｍｇｘ２のデキサメタゾ
ン(又はその等価物)；パクリタキセルの投与３０分前に静脈内に５０ｍｇのジフ
ェンヒドラミン(又はその等価物)、及びパクリタキセルの投与３０分前に静脈内
に３００ｍｇのジメチジン(又は他のＨ２ブロッカー)を前投与した。
【００９７】 応答基準 進行性の病気 任意の測定可能な病変が２５％又はそれ以上増加する客観的証拠。また、進行
性の病気には新しい病変が現れた場合の例も含まれる。骨病変の場合、進行度は
、単純フィルム、ＣＴ、ＭＲＩによる客観的測定において２５％の増加；骨折に
よらない徴候となる新しい病変；又は苦痛緩和放射線治療の必要性により、定義
される。 完全応答 最小４週間で、放射線撮影及び／又は視覚的に明らかな腫瘍が全て消失。皮膚
及び胸壁の完全反応がバイオプシーにより確認されなければならない。
【００９８】 部分的応答 最小４週間で、全ての測定可能な病変の直交直径の生成物の合計が少なくとも
５０％低減。新しい病変は現れないか、又はいずれの病変も大きくならない。 僅かな応答 全ての測定可能な病変の直交直径の生成物の合計が２５％ないしは４９％低減
。新しい病変は現れないか、又はいずれの病変も大きくならない。
【００９９】 安定な病気 測定可能な病変の大きさが２５％を越えて変化しない。病変は現れなかった。 腫瘍の進行時間(ＴＴＰ)を治療の開始から進行まで算出した。応答速度の信頼
限界は単一割合に対する厳密な方法を使用して算出した(Fleiss, JL, Statistic
al Methods for Rates and Proportions (２版), New York, Wiley, 1981, pp13
-17)。
【０１００】 結果 中央値１０．５ヶ月の追跡調査で病気の進行時間(月単位のＴＴＰ)と応答速度
(ＲＲ)を評価した結果、全体的に好ましくない事象(ＡＥ)を増加させることなく
、ハーセプチン(登録商標)により化学療法効果が顕著に増強されていることが示
された： 表１ ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の効果 登録数 ＴＴＰ(月) ＲＲ(％) ＡＥ(％) ＣＲｘ 234 5.5 36.2 66 ＣＲｘ＋Ｈ 235 8.6* 62.00** 69 ＡＣ 145 6.5 42.1 71 ＡＣ＋Ｈ 146 9.0 64.9 68 Ｔ 89 4.2 25.0 59 Ｔ＋Ｈ 89 7.1 57.3 70 *log-rankテストでｐ＜0.001；**Ｘ２テストでｐ＜0.01；ＣＲｘ：化学療法； ＡＣ ：アントラサイクリン／シクロホスファミド治療；Ｈ ：ハーセプチン(
登録商標)；Ｔ ：タキソール(登録商標)
【０１０１】 アントラサイクリンで観察されたものと同様の心筋機能不全症候群が、ＡＣ単
独(３％)、Ｔ(０％)又はＴ＋Ｈ(２％)の場合よりも、ＡＣ＋Ｔ(１８％ グレー
ド３／４)の組合せ治療の場合に、より一般的であることが報告されている。 これらのデータには、化学療法と抗ＥｒｂＢ２抗体治療を組合せると、応答速
度と病気の進行度の評価により評価される、臨床的恩恵が顕著に増加することが
示されている。しかしながら、ドキソルビシン又はエピルビシンによる心臓への
副作用が増加するため、抗ＥｒｂＢ２抗体治療にアントラサイクリンを組合せて
使用することは禁忌される。危険性と恩恵を考慮した結果、ハーセプチン(登録
商標)とパクリタキセル(タキソール(登録商標))との組合せ治療が好ましい。
【０１０２】 実施例２：抗ＥｒｂＢ２抗体（ハーセプチン(登録商標)）薬物動態学的及び薬力
学的性質 ハーセプチン(登録商標)、抗ＥｒｂＢ２抗体は、実施例１において提供される
基準に従って選択されるヒト患者へ静脈内注入することにより投与された。４ｍ
ｇ／ｋｇ ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が、静脈内注
入により投与され、２ｍｇ／ｋｇ ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の
数週間にわたる週ごとの静脈内投与が引き続き行われる。２１３人の患者がこの
治療計画を開始し、血清薬物濃度は、生じた疾患が急速に進行している治療打ち
切り患者として選ばれた９０人弱の患者において８週間にわたり得られた。治療
を開始した２１３人の患者のうち、血清中谷値濃度データは、１２週において８
０人の患者に、１６週において７７人の患者に、２０週において４４人の患者に
、２４週において５１人の患者に、２８週において２５人の患者に、３２週にお
いて２３人の患者に、３６週において３７人の患者にて利用可能であった。
【０１０３】 第０週から３６週のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清中谷値濃度 第２週から第３６週までのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清中谷
値濃度（μｇ／ｍｌ、平均値±標準偏差）が、図３にプロットされている（黒塗
り丸）。急速な疾患の進行によりプログラムが中断された患者からのデータはこ
の解析から除外されているため、患者の数は完全に一定である。血清中谷値濃度
は、１２週間を通じて増加する傾向にあり、その期間後に定常値になる傾向にあ
った。
【０１０４】 第１週から８週のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体谷値及びピーク値
血清濃度 いくつかのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清濃度データは、最初
の２１３人の患者のうち２１２人に対して利用可能であった。最初のハーセプチ
ン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の注入を反映する谷値及びピーク値の血清濃度デ
ータは、２１２人中１９５人の患者において利用可能であった。７回の注入にお
いて、谷値血清濃度データは、２１２人中１３７人の患者において、ピーク血清
濃度データは、２１２人中１１４人の患者において利用可能であった。表２は、
治療の最初の８週間の谷値及びピーク血清濃度から統計値のまとめを示す。ピー
クサンプルは、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体投与の終わった直後に
サンプリングされ；谷値サンプルは、引き続く投与に先立ち（即ち、１週間後）
サンプリングされた。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度はこ
こで開示されたように決定された。
【０１０５】
【０１０６】 表２のデータは、時間が経つにつれて、谷値血清濃度の増加が見られたことを
示唆する。研究対象とされた多くの患者の中に、谷値濃度が第２週から第８週の
間に２０μｇ／ｍｌを超えない１８人の患者がいた。２０μｇ／ｍｌのハーセプ
チン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体谷値血清濃度は、前に行われた動物での薬理的
研究及び臨床試験での調査的解析に基づくこれの研究に対し、名目上の目安であ
った。
【０１０７】 患者の反応状態は、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度と比
較して評価された。本目的に対し、平均の血清濃度（谷値及びピーク値の平均値
）は数回計算され、患者の反応状態も数回評価された（患者の反応状態は独立の
反応評価委員会により決定された）。第２週及び第８週の間の血清濃度の増加は
、非反応者よりも反応者においてより顕著のようであり、反応状態とハーセプチ
ン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度との間における関連性が存在すること
を示唆するものである。第２週における谷値血清濃度及び反応状態について第７
週と第８週の平均値の統計学的解析（分散分析）は、反応状態と第７週と８週の
平均谷値との間に高い有意な関連性を示した（ｐ＜０．００１）。この結果によ
り、反応者と非反応者における谷値血清濃度（第７週と８週の平均谷値）との間
において有意な相違が存在することが示された。谷値濃度は、反応者において６
０±２０μｇ／ｍｌであったのに対し、非反応者では４４±２５μｇ／ｍｌであ
った（平均値±標準偏差）。ＨＥＲ２の過剰発現レベル及び転移性部位のタイプ
は、谷値血清濃度における顕著な相違と関連性があった。第２週において、２＋
ＨＥＲ２過剰発現の患者は（ｎ＝４０、平均値＝２８．８μｇ／ｍｌ、標準偏差
＝１０．４）、３＋ＨＥＲ２過剰発現の患者（ｎ＝１５５、平均値＝２４．１μ
ｇ／ｍｌ、標準偏差＝１３．１）よりも、顕著に高い谷値血清濃度を有した。第
７週と第８週における平均の谷値血清濃度における違いは、もはや統計学的に重
要ではなかった。さらに、第２週において、表層性疾患の患者（ｎ＝１２、平均
値＝３４．１μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１２．０）は、内臓性疾患の患者（ｎ＝１
８３、平均値＝２４．４μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１２．６）に比べて顕著に高い
谷値血清濃度を示した。第７週と８週に対する平均谷値濃度におけるこの違いは
、顕著であった。これらのデータは、様々な疾患プロフィールを持つヒト患者に
対して、第２週及び７／８週間の平均谷値濃度において増加が生じることを示す
。
【０１０８】 次いで、同様に計画された研究であるが、ヒト乳ガン患者が、初期投与量８ｍ
ｇ／ｋｇで治療され、週毎に維持投与量４ｍｇ／ｋｇが施された。この予備的な
ヒトに対する研究結果は、８ｍｇ／ｋｇでの初期投与量；４ｍｇ／ｋｇでの週毎
の維持投与量による投与計画は、患者にガン容積を減少させるのに効果的であっ
た。 本実施例において開示されたデータは、目安となる血清濃度に素早く到達させ
るように、抗体の前注入は、改善された結果に結びつき得ることを示唆する。
【０１０９】 実施例３：ハーセプチン（HERCEPTIN(登録商標)）抗ＥｒｂＢ２抗体のボーラス
送達と皮下注入がマウスの腫瘍体積を効果的に減少させる 静脈注射又は皮下注射の何れかによる、ヒト化抗ＥｒｂＢ２抗体（HERCEPTIN(
登録商標)、調製については実施例１を参照のこと）の注入又はボーラス送達の
効果を検査した。本実験の目的は、皮下送達が実施可能であるかどうかと、ＨＥ
Ｒ２遺伝子を過剰発現する細胞株を接種した動物における転移性乳癌の治療に有
用であるかどうかを問うためであった。以下に詳細を示した結果は、静脈及び皮
下注入とボーラス送達が実施可能な治療方法であることを示している。 静脈ボーラス投与に対する皮下注入の関数として腫瘍体積を比較する、ＨＥＲ
２遺伝子（ＢＴ-４７４細胞由来のＢＴ-４７４Ｍ１、ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ-
２０）を自然に過剰発現するヒト乳癌細胞株を組み込んでいるヌードマウス異種
移植モデルでの実験を次のようにして実施した。最初の実験では、無胸腺のヌー
ドnu nuの７−９週齢のメスのマウスをタコニック社（Germantown, NY）から取
得した。腫瘍発生を開始させるために、各マウスに、Matrigel(登録商標)に懸濁
させた３ｘ１０６個のＢＴ４７４Ｍ１細胞を皮下接種した。腫瘍塊がおよそ１０
０ｍｍ３の体積に達したとき、動物を４組の治療グループに無作為に分類した。
グループを表３に従って治療した。
【０１１０】 移植された腫瘍細胞の増殖を促進するために、動物を、投与開始９日前に皮下
徐放性エストロゲンペレットによってエストロゲンに暴露した。その動物に治療
開始８日前にＢＴ４７４Ｍ１細胞を接種し、腫瘍を成長させた。ついで、その動
物を表３に示したように無関連抗体Ｅ２５（ＨＥＲ２レセプターに対して非特異
的であるがモノクローナルＩｇＧクラスのメンバーである）又は試験抗体のハー
セプチン（HERCEPTIN(登録商標)）抗ＥｒｂＢ２抗体を用いて治療した。投与量
は、皮下ポンプ注入又は静脈ボーラス送達により、１μｇ／ｍｌ又は２０μｇ／
ｍｌの何れかの、ハーセプチン(登録商標)の標的血清中濃度を達成するように選
択した。実験グループを３５日まで治療した。ハーセプチン(登録商標)抗Ｅｒｂ
Ｂ２抗体を３マウス／グループ／時点を使用して毎週（グループ４への投与の直
ぐ前）測定した。抗ＥｒｂＢ２抗体濃度は、標準的な技術を使用するここに開示
した方法によって測定した。本実験において、腫瘍体積は、投与が始まる２日前
と実験の６日から３５日まで毎週２回測定し、そのデータは以下に表にする。腫
瘍は３次元を測定し、体積をｍｍ３で表した。未治療のコントロール動物に対す
る被験動物の腫瘍体積の統計的な比較（ＡＮＯＶＡ）によって効果を定量した。 以下の表４に示すように、示された投薬方法によるハーセプチン(登録商標)抗
ＥｒｂＢ２抗体を用いてのＢＴ４７４Ｍ１細胞を持つマウスの治療により腫瘍の
成長が有意に阻害された。全てのハーセプチン(登録商標)治療グループは、コン
トロールグループに対して同様の腫瘍成長阻害性を示した。用量反応は認められ
なかった。 上で表にされている結果は、およそ２μｇ／ｍｌの血清中濃度の維持がこの実
験において２０μｇ／ｍｌの濃度と同じく効果的であったことを示している。そ
の結果は、皮下注入による投薬が静脈ボーラス投与と同じほど効果的であり、同
様の血清中谷値濃度を達成したことを示している。また、その結果は実験した投
薬レベルがこのモデルの用量反応曲線の上端にあり、皮下投与は乳癌腫瘍の治療
に効果的であることをまた示している。このように、維持量の皮下投与がハーセ
プチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体治療法の一部として実施可能である。
【０１１１】 実施例４：ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体のボーラス及び皮下ボーラ
ス送達はマウスの腫瘍体積を効果的に減少させる 皮下ボーラス送達は便利であり、患者及び医療専門家にとって費用効率がよい
。この実施例に開示された実験の結果は、皮下ボーラス送達が、マウスにおける
乳癌腫瘍サイズの低減において静脈ボーラス送達と同じほど効果的であったこと
を示している。 この実験は、静脈ボーラス及び皮下注入送達の比較に対してここで実施例３に
おいて開示したようにして構成した。徐放性エストロゲン移植片を実施例３に記
載した腫瘍細胞接種の１日前に皮下的に挿入した。腫瘍細胞の接種の６日後に、
最初の腫瘍測定を実施した。腫瘍細胞の接種の７日後に、コントロール抗体又は
ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の最初の投与量を送達した。動物グル
ープ、送達のタイプ、負荷量及び維持量は表４に記載する。４週間にわたって毎
週１回動物に投薬した。 マウスは表４の情報に従って、実施例３に開示した方法を使用して治療した。
ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清中濃度を、ここに記載された手
順に従い標準的な方法を用いて各週の静脈維持投与の前に毎週測定した。コント
ロールＥ２５抗体の血清中濃度は標準的な免疫検査法によって定量した。表６は
ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清中濃度の経時的な増加を示してい
る。
【０１１２】 表７は、表６に示された血清中抗体濃度を達成したグループ１−５に対する静
脈ボーラス送達と皮下ボーラス送達の相対的な効果を示している。この実験に対
して、効果は腫瘍体積の減少として測定した。腫瘍体積は毎週２回測定した。 図４Ａ及び図４Ｂは腫瘍体積の経時的変化をプロットしたグラフであり、その
データの一部は表７に見いだされる。図４Ａは腫瘍体積と時間の線形プロットで
ある。図４Ｂは同じデータの半対数プロットであり、試験のポイントがより明瞭
に分かるようにしている。表７と図４Ａ及び図４Ｂのデータは、ハーセプチン治
療グループの間に用量関連反応は観察されなかったが、皮下ボーラス投与が静脈
ボーラス投与と同じく効果的であり、同様の血清中谷値濃度を達成したことを示
している。
【０１１３】 実施例５：抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈及び皮下送達のための投薬法 本発明によれば、抗ＥｒｂＢ２抗体（例えばハーセプチン(登録商標)）の送達
方法は、１日以下を含む、およそ４週かそれ以下、好ましくは３週かそれ以下、
より好ましくは２週かそれ以下、最も好ましくは１週かそれ以下で標的血清中濃
度を達成する薬剤の大なる前注入を含む。本発明によれば、この初期投与には等
しい又はより少量のその後の投薬によって目標血清中濃度を維持する投与が続く
。本発明の方法の利点は、維持投与が頻繁でなくなるか及び／又は皮下注射によ
って送達され、抗体を投与する患者と医療専門家にとって本発明の治療方法を簡
便で費用効率が高いものとする。加えて、皮下維持投薬方法は患者の化学療法が
静脈注射による他の薬物の送達を必要としているときには静脈投与（例えば注入
）によって遮られうる。 次の投薬計画を試験するために、上記の実施例１に開示した基準に従ってヒト
の患者が選択される。初期投与の回数は、１日かそれ以下を含む、およそ４週か
それ以下、好ましくは３週かそれ以下、より好ましくは２週かそれ以下、最も好
ましくは１週かそれ以下で効果的な目標血清中濃度を達成するのに十分な一又は
複数回の投与である。維持投与の回数は腫瘍体積の減少のような、疾患の徴候の
抑止を達成するのに十分な一又は複数回の投与でありうる。維持投与は、初期投
与又は投与群に等しいかそれより少なく、大なる前注入をもたらす投薬計画によ
りハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を投与する本発明の目的と一致する
。ここに開示された特定の薬物送達方法は本発明の代表例であり、限定されるこ
とを意味するものではない。 一試験では、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇの初期投与量の
ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈又は皮下注射によってヒトの患
者に送達される。好ましくは、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのハーセプチン(登
録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の目標血清中谷値濃度が達成され（治療グループの全
患者に対して平均化され）、初期投与量に等しいかそれより少ない抗ＥｒｂＢ２
抗体の続く投与により維持される。一方法では、目標血清中谷値濃度は少なくと
も８週間の静脈又は皮下注射による２ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗Ｅ
ｒｂＢ２抗体の毎週１回の送達によって達成され維持される。あるいは、これに
対して又はここに開示した任意の投薬計画に対して、皮下ポンプによる皮下連続
注入が続く維持量を送達するために使用される。
【０１１４】 他の方法では、８ｍｇ／ｋｇの初期（前注入）投与量のハーセプチン(登録商
標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注射（注入又はボーラス注射）又は皮下ボーラス注
射によって送達される。これには、治療グループ全体に対して平均化された、お
よそ１０−２０μｇ／ｍｌの血清中谷値濃度を維持するために３週間の間隔で６
ｍｇ／ｋｇの、静脈ボーラス注射、静脈注入、皮下注入又は皮下ボーラス注射が
続く。 他の方法では、１２ｍｇ／ｋｇの初期（前注入）投与量のハーセプチン(登録
商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注射（注入又はボーラス注射）又は皮下ボーラス
注射によって送達される。これには、およそ１０−２０μｇ／ｍｌの血清中谷値
濃度を維持するために３週間の間隔で６ｍｇ／ｋｇの、静脈ボーラス注射、静脈
注入、皮下注入又は皮下ボーラス注射が続く。 更に他の方法では、８ｍｇ／ｋｇの初期（前注入）投与量のハーセプチン(登
録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注入又はボーラス注射、あるいは好ましくは皮
下ボーラス注射又は注入によって送達される。これには、およそ１０−２０μｇ
／ｍｌのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２の血清中谷値濃度を維持するため
に毎週８ｍｇ／ｋｇ又は２−３週間当たり８ｍｇ／ｋｇの投与が続く。維持量は
、静脈注入又はボーラス注射、好ましくは皮下注入又はボーラス注射によって送
達される。 他の方法では、前注入初期投薬は一連の静脈又は皮下注射、例えば１注射当た
り少なくとも１ｍｇ／ｋｇの１、２及び３日のそれぞれに１回の注射であり（こ
こで合計の初期注射によって送達される抗ＥｒｂＢ２抗体の量は４ｍｇ／ｋｇよ
り多い）、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の目標とする血清中谷値濃
度（例えばおよそ１０−２０μｇ／ｍｌ）を維持するためにそれぞれ３週間隔で
１回の６ｍｇ／ｋｇの維持投与が続く。維持量は、静脈注入又はボーラス注射あ
るいは皮下注入又は皮下ボーラス注射によって送達される。 更に他の方法では、前注入は、連続する５日のそれぞれの少なくとも１ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは４ｍｇ／ｋｇの静脈内注入により、これに疾患の徴候の抑止を
達成するのに十分な回数、このサイクルを繰り返すことが続く。初期投与量又は
用量群に続いて、患者が耐容性を示すならば皮下注入又はボーラス注射により続
く投与量が送達されうる。このような皮下送達は簡便であり患者と投薬する医療
専門家にとって費用効率が高い。
【０１１５】 更に他の方法では、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、３週間の間
、１週当たり少なくとも２回の静脈内注入として最初に送達され、有効な血清中
谷値濃度のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を維持するためにこのサイ
クルの繰り返しが続く。投与量は少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくと
も５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体である。維持薬剤送達は静脈内か皮下であり
うる。 動物又は患者が初期投与の間と後において抗体に対して耐容性を示す場合は、
続く投与量の送達は皮下でよく、よって患者及び医療専門家に対して多大な簡便
性と費用効率をもたらす。 動物実験では、静脈内又は皮下注射により送達される４ｍｇ／ｋｇを越え、好
ましくは５ｍｇ／ｋｇを越える初期投与に、およそ１０−２０μｇ／ｍｌの血清
中谷値濃度を維持するために毎週当たり２回（３日あける）の２ｍｇ／ｋｇの皮
下ボーラス注射が続く。加えて、動物又は患者が抗体に耐容性を示すことが知ら
れている場合、初期投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、場合
によっては、また好ましくは、皮下維持注射が続く皮下ボーラス注射によって送
達可能である。 目的の血清中濃度は動物実験とヒトの治験を比較するためにここに開示されて
いる。ここに提供される開示は、効果的な目標の血清中谷値濃度をもたらす前注
入送達投薬計画を選択するように使用者を導く。 ここに開示された本発明の方法は場合によっては疾患の徴候の抑制を達成する
ために化学療法剤（アントラサイクリン誘導体以外）と組み合わせてハーセプチ
ン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を送達することを含む。化学療法剤はハーセプチ
ン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体と共に又は別個に、異なった投与スケジュールに
従って送達できる。例えば、タキソール(TAXOL(登録商標))と共にハーセプチン(
登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を皮下送達することが本発明に含まれる。加えて、
３週毎の６ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内又は
皮下注射が続く、８ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の静
脈内又は皮下注射による投与が、化学療法剤、例えばタキソイド（例えば３週毎
のパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２）又はアントラサイクリン誘導体（例えば３
週毎の６０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシン又は７５ｍｇ／ｍ２のエピルビシン）と
組み合わせてなされる。場合によっては、アントラサイクリン誘導体が投与され
る場合、心臓保護剤（例えば、３週毎の６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド
）がまた投与される。他の併用療法では、抗ＥｒｂＢ２抗体は、４ｍｇ／ｋｇを
越え、好ましくは５ｍｇ／ｋｇを越え、より好ましくは少なくとも８ｍｇ／ｋｇ
を越える負荷量で投与される。負荷量には少なくとも毎週２ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは３週毎に６ｍｇ／ｋｇの維持量が続く。併用療法は抗ＥｒｂＢ２抗体での治
療の間のタキソイドの投与を含む。本発明の一実施態様では、タキソイドはパク
リタキセルであり、７０−１００ｍｇ／ｍ２／週の用量で投与される。本発明の
他の実施態様によれば、タキソイドはドセタキセルであり、３０−７０ｍｇ／ｍ ２ ／週の用量で投与される。
【０１１６】 実施例６：パクリタキセルと組み合わせて３週毎に静脈内投与されたハーセプチ
ン(登録商標) 現在、ハーセプチン(登録商標)の推奨投与量は毎週１回で２ｍｇ／ｋｇである
。患者にはパクリタキセル（３週毎に１７５ｍｇ／ｍ２）と共に、毎週ではなく
３週毎にハーセプチン(登録商標)が投与される。提案された治療法のシミュレー
ションは、血清中濃度が過去のハーセプチン(登録商標)ＩＶ臨床試験の目標血清
中谷値濃度の範囲（１０−２０ｍｃｇ／ｍｌ）で、１７ｍｃｇ／ｍｌとなること
を示唆している。最初の１２人の患者のＰＫパラメータを評価した後、暴露が不
十分であると感じられたら、残りの１２人の患者に対して投与量を３週毎に８ｍ
ｇ／ｋｇまで増加させる。 試験対象患者基準 １）１８歳以上の女性 ２）組織学的に確認されたＥｒｂＢ２過剰発現転移性乳癌 ３）転移性疾患と新たに診断された患者 ４）７０％以上のカルノフスキー評価指標(Karnofsky performance status)を持
つこと ５）患者は権利を毀損されずに、いかなる時にでも実験を中止する権利を有して
いるという理解をもって、あらゆる実験の特定のスクリーニング手順の前に文書
による告知同意を行うこと>
【０１１７】 試験除外基準 １）妊娠中又は授乳中の女性 ２）（１）外科的に不妊でないか（２）経口避妊、子宮内器具又は殺精子ゼリー
と共に避妊遮断法のような十分な避妊手段を使用していない出産の可能性のある
女性 ３）ＣＮＳ転移の臨床又は放射線的証拠 ４）あらゆる重大な心臓病の病歴 ５）ＬＶＥＦ≦５０％ ６）あらゆる治療環境で以前にタキサンでの治療を受けていないこと。 ７）次の異常な血液学的基準値の何れか： −９ｇ／ｄｌ未満のＨｂ −３．０ｘ１０９／ｌ未満のＷＢＣ −１．５ｘ１０９／ｌ未満の顆粒球 −１００ｘ１０９／ｌ未満の血小板 ８）次の異常な基準肝機能試験の何れか： −１．５ｘＵＬＮ（正常な上限）を越える血清中ビリルビン −２．５ｘＵＬＮ（肝臓又は骨転移ならば４．０ｘＵＬＮを越える）を越える
ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ −２．５ｘＵＬＮ（肝臓又は骨転移ならば４．０ｘＵＬＮを越える）を越える
アルカリホスファターゼ ９）次の異常な基準腎機能試験： −１．５ｘＵＬＮを越える血清中クレアチニン １０）治験研究への患者の参加を排除する他の深刻な医学的症状の経歴。
【０１１８】 ハーセプチン(登録商標)負荷量と計画：最初の投薬に対して８ｍｇ／ｋｇ。維持
量と計画：３週毎に６ｍｇ／ｋｇ パクリタキセル−３時間の注入として３週毎に６サイクルの１７５ｍｇ／ｍ２Ｉ
Ｖ 注意事項：治療の最初のサイクルでは、パクリタキセルはハーセプチン(登録商
標)の８時間前に投与してパクリタキセル単独のＰＫを定量する。ハーセプチン(
登録商標)は最初のサイクルの間だけパクリタキセルの８時間後に投与する。続
く治療サイクルでは、ハーセプチン(登録商標)はパクリタキセルの前に投与する
。 この実験の全期間は１８週である。研究患者は６回までの全ハーセプチン(登
録商標)投薬を受ける。最後の患者がパクリタキセルの最後のサイクルを受けた
後に、安全と薬物動態学的分析のためのデータ収集を停止し、実験を終了して特
定の治療をプロトコル化する。実験の患者は治験研究者の裁量によってハーセプ
チン(登録商標)＋／−パクリタキセルの投薬を継続して受けることができる。 上記の治療方法は、まれにハーセプチン(登録商標)が患者に投与されるにもか
かわらず、転移性乳癌の治療に効果的であると信じられる。 ここに示し詳細に開示した本発明の特定の側面と実施態様は十分に目的を達成
することができ、ここに先に述べられた利点をもたらすものであるが、それは本
発明の現在の好ましい実施態様の幾つかを単に例証するものであって、添付の特
許請求の範囲に記載されたもの以外の限定を、示した方法と製造品の詳細に加え
ることを意図するものではないことが理解されなければならない。明細書中の全
ての引用文献の開示は出典明示によってここに明示的に取り込む。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 切断変異体分析法及び部位特異的突然変異誘発(Nakamuraら, J.
of Virology 67(10):6179-6191[1993年10月]；Renzら, J. Cell Biol. 125(6):1
395-1406[1994年6月])により決定されたＥｒｂＢ２の細胞外ドメインのエピトー
プマッピングを示す。抗増殖性ＭＡｂｓ ４Ｄ５及び３Ｈ４は、膜貫通ドメイン
に隣接して結合している。種々のＥｒｂＢ２-ＥＣＤ切断又は点変異を、ポリメ
ラーゼ連鎖反応法を使用してｃＤＮＡから調製した。ＥｒｂＢ２変異体は、哺乳
類発現プラスミドにおけるｇＤ融合タンパク質として発現された。この発現プラ
スミドとして、挿入ｃＤＮＡの下流に位置するポリアデニル化シグナルとＳＶ４
０末端を有するサイトメガロウイルスのプロモーター／エンハンサーが使用され
る。プラスミドＤＮＡを２９３Ｓ細胞にトランスフェクションした。トランスフ
ェクション１日後、細胞を、３５Ｓメチオニン及び３５Ｓシステインを各々２５
ｕＣｉと、透析されたウシ胎児血清を１％含むメチオニン及びシステインフリー
の低グルコースＤＭＥＭ中で、一晩かけて代謝標識した。上清を回収し、Ｅｒｂ
Ｂ２ ＭＡｂ又は対照抗体のいずれかを上清に添加し、４℃で２−４時間インキ
ュベートした。複合体を沈殿させ、１０-２０％のトリシンＳＤＳ勾配ゲルに塗
布し、１００Ｖで電気泳動にかけた。ゲルは膜上にエレクトロブロットされ、こ
れをオートラジオグラフィーで分析した。配列番号：８及び９が、それぞれ３Ｈ
４及び４Ｄ５エピトープを示すものである。
【図２】 ＥｒｂＢ２のドメイン１のアミノ酸配列(配列番号：１)に下線を
付して示すものである。太字のアミノ酸は欠失マッピングにより決定されたＭＡ
ｂ ７Ｃ２及び７Ｆ３により認識されたエピトープ、すなわち「７Ｃ２／７Ｆ３
エピトープ」(配列番号：２)の位置を示す。
【図３】 ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を４ｍｇ／ｋｇの初期
投与量に続いて毎週２ｍｇ／ｋｇで用いて治療されたＥｒｂＢ２過剰発現患者に
対する２週目から３６週目の週による抗ＥｒｂＢ抗体（ハーセプチン(登録商標)
）血清中谷値濃度（μｇ／ｍｌ、平均±ＳＥ、黒塗り丸）のグラフである。それ
ぞれの時点の患者の数字は、「ｎ」（白い四角）で表した。
【図４】 図４Ａは、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を用いて治
療したマウスの経時的腫瘍体積の変化のグラフである。図４Ｂは、治療された動
物の腫瘍耐性記の変化をより分かりやくすくした、図４Ａと同じデータの半対数
グラフである。
【図５】 マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽鎖（ＶＬ）（図５Ａ）
及び可変重鎖（ＶＨ）（図５Ｂ）ドメインのアミノ酸配列（それぞれ、配列番号
１０及び配列番号１１）の並びを表し；ヒトかＦａｂバージョン５７４のＶＬ及
びＶＨドメイン（それぞれ、配列番号１２及び１３）、及びヒトＶＬ及びＶＨコ
ンセンサスフレームワーク（Ｈｕｍ κ１、ライトカッパサブグループＩ；Ｈｕ
ｍＩＩＩ、ヘビーカッパサブグループＩＩＩ）（それぞれ、配列番号１４及び１
５）。星印はヒト化Ｆａｂバージョン５７４とマウスモノクローナル抗体２Ｃ４
との間、又はヒト化Ｆａｂバージョン５７４とヒトフレームワークとの間での違
いを示す。相補性決定領域（ＣＤＲ）括弧内にある。変異ＡｒｇＨ７１Ｖａｌ、
ＡｓｐＨ７３Ａｒｇ及びＩｌｅＨ６９Ｌｅｕを有するヒト化Ｆａｂバージョン５
７４は、元のキメラ２Ｃ４Ｆａｂ断片に戻す結合を有することが示される。さら
なるＦＲ及び／又はＣＤＲ領域、例えばＬ２、Ｌ５４、Ｌ５５、Ｌ５６、Ｈ３５
及び／又はＨ４８は、ヒト化抗体の更なる精製又は増強された結合のために修飾
されうる（例えば、次のＩｌｅ２Ｔｈｒ；ＡｒｇＬ５４Ｌｅｕ；ＴｙｒＬ５５Ｇ
ｌｕ；ＴｈｒＬ５６Ｓｅｒ；ＡｓｐＨ３５Ｓｅｒ；及びＶａｌＨ４８Ｉｌｅのよ
うな置換）。あるいは、又はさらに、ヒト化抗体は、その親和性及び／又は他の
生物学的活性をさらに改善又は精製するために親和性成熟されうる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月１２日（２００１．２．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ボーグマン，シャロン，アン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94065， レッドウッド シティー，キールソン サ ークル 520 (72)発明者 シャク，スティーブン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94010， バーリンゲーム，ケンブリッジ ロード 1133 Ｆターム(参考） 4C085 AA13 AA14 BB11 CC21 CC23 DD21 DD62 DD63 GG02 4C086 AA01 AA02 BA02 EA10 MA02 MA04 MA66 NA05 ZB26 ZB27 ZC42

Claims (105)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる疾患
    と推測される又は診断されたヒト患者の治療方法であって、ヒト患者に抗Ｅｒｂ
    Ｂ２抗体の有効量を投与することを含み： 少なくとも約５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量を患者に投与し；
    さらに 抗体の複数回のその後の投与量を初期投与量とおよそ同量又はより少量である
    量で患者に投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 初期投与量が、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇである請求項１に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 初期投与量が、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇである請求項２に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 初期投与量が、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇである請求項３
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる
    、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 その後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる
    、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 その後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる
    、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 初期投与量が、静脈内注射により投与され、少なくとも一の
    その後の投与量が皮下注射により投与される請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 初期投与量が、静脈内注射により投与され、少なくとも二の
    その後の投与量が投与され、それぞれのその後の投与量は本質的に静脈内注射及
    び皮下注射からなる群から選択される方法により投与される、請求項１に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 初期投与量及び少なくとも１のその後の投与量が皮下注射
    により投与される、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 初期投与量が、本質的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、
    又は１２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回のその後の投与量が少なく
    とも約２ｍｇ／ｋｇであり、その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔を
    おかれる、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 複数回のその後の投与量が、互いに少なくとも２週間の間
    隔をおかれる、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 複数回のその後の投与量が、互いに少なくとも３週間の間
    隔をおかれる、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のそ
    の後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項１１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与量及びその後の投与量の投与が少な
    くとも２週間の間隔をおかれる、請求項１１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 初期投与量及びその後の投与量が少なくとも３週間の間隔
    をおかれる、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも２日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約２ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量の投与が少
    なくとも１週間をおかれる請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも３日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約６ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量の投与が少
    なくとも３週間の間隔をおかれる請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも週に２回の３
    週間、第１の投与サイクルとして投与され、投与サイクルが繰り返され、それぞ
    れのサイクルの投与量が少なくとも１日の間隔をおかれ、投与サイクルが少なく
    とも１週間の間隔をおかれる請求項１に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記疾患が良性又は悪性の腫瘍である、請求項１に記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】 前記疾患が癌である、請求項1に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記癌が、乳癌、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小
    細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱
    癌、肝細胞腫、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前
    立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、及び様々なタイプの頭部及び頸部癌からなる
    群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記癌が乳癌である、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記癌が転移性乳癌である、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記抗体がＥｒｂＢ２レセプターの細胞外ドメインに結合
    する、請求項１に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記抗体がＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列内のエピトープ
    ４Ｄ５に結合する、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記抗体がヒト化４Ｄ５抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項
    ２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 方法がさらに有効量の化学療法剤を投与することを含む、
    請求項１に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 化学療法剤がタキソイドである、請求項３０に記載の方法
    。
  32. 【請求項３２】 前記タキソイドがパクリタキセル又はドセタキセルである
    、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 併用される有効量の抗ＥｒｂＢ２抗体と有効量の化学療法
    剤が、単独の薬剤として個々に投与される場合の有効量の前記抗ＥｒｂＢ２抗体
    及び前記化学療法剤の総量よりも少ない、請求項３０に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 化学療法剤がアントラサイクリン誘導体である、請求項３
    ０に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 アントラサイクリン誘導体がドキソルビシン又はエピルビ
    シンである、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 方法がさらに心臓保護剤の投与を含む、請求項３４に記載
    の方法。
  37. 【請求項３７】 効果が疾患の進行、又は反応速度の時間を決定することに
    より測定される、請求項１に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物、及び少な
    くとも５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量と、初期投与量と同量又は
    それより少量の少なくとも一のその後の投与量を投与するという説明を含むパッ
    ケージ挿入物を含む製造品。
  39. 【請求項３９】 説明が静脈内注射による初期投与量及び皮下注射による少
    なくとも一のその後の投与量に対するものである、請求項３８に記載の製造品。
  40. 【請求項４０】 初期投与量が少なくとも約６ｍｇ／ｋｇである、請求項３
    ８に記載の製造品。
  41. 【請求項４１】 初期投与量が少なくとも約８ｍｇ／ｋｇである、請求項４
    ０に記載の製造品。
  42. 【請求項４２】 初期投与量が少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項
    ４１に記載の製造品。
  43. 【請求項４３】 その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれ
    る、請求項３８に記載の製造品。
  44. 【請求項４４】 その後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれ
    る、請求項３８に記載の製造品。
  45. 【請求項４５】 その後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれ
    る、請求項３８に記載の製造品。
  46. 【請求項４６】 初期投与量及び少なくとも一のその後の投与量が皮下注射
    により投与される、請求項３８に記載の製造品。
  47. 【請求項４７】 初期投与量が原則的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１
    ２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回のその後の投与量が、少なくとも
    約２ｍｇ／ｋｇであり、その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおか
    れる、請求項３８に記載の製造品。
  48. 【請求項４８】 複数回のその後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔
    をおかれる、請求項４７に記載の製造品。
  49. 【請求項４９】 複数回のその後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔
    をおかれる、請求項４８に記載の製造品。
  50. 【請求項５０】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項４９に記載の製造品。
  51. 【請求項５１】 初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のそ
    の後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項４９に記載の製造品。
  52. 【請求項５２】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項４７に記載の製造品。
  53. 【請求項５３】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与量及びその後の投与量の投与が少な
    くとも２週間の間隔をおかれる、請求項４７に記載の製造品。
  54. 【請求項５４】 初期投与量及びその後の投与量が少なくとも３週間の間隔
    をおかれる請求項５３に記載の製造品。
  55. 【請求項５５】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも２日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約２ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量が少なくと
    も１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
  56. 【請求項５６】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも３日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約６ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量が少なくと
    も３週間の間隔をおかれる、請求項５５に記載の製造品。
  57. 【請求項５７】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも週に２回の３
    週間、第１の投与サイクルとして投与され、投与サイクルが繰り返され、それぞ
    れのサイクルの投与が少なくとも１日の間隔がおかれ、投与サイクルが少なくと
    も１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
  58. 【請求項５８】 説明が皮下注射による初期投与量及び皮下注射による少な
    くとも一のその後の投与量の投与である請求項３８に記載の製造品。
  59. 【請求項５９】 初期投与量が少なくとも約６ｍｇ／ｋｇである、請求項５
    ８に記載の製造品。
  60. 【請求項６０】 初期投与量が少なくとも約８ｍｇ／ｋｇである、請求項５
    ９に記載の製造品。
  61. 【請求項６１】 初期投与量が少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項
    ６０に記載の製造品。
  62. 【請求項６２】 その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれ
    る、請求項５８に記載の製造品。
  63. 【請求項６３】 その後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれ
    る、請求項５８に記載の製造品。
  64. 【請求項６４】 その後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれ
    る、請求項５８に記載の製造品。
  65. 【請求項６５】 初期投与量が原則的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又
    は１２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回のその後の投与量が少なくと
    も約２ｍｇ／ｋｇであり、その後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をお
    かれる、請求項５８に記載の製造品。
  66. 【請求項６６】 複数回のその後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔
    をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
  67. 【請求項６７】 複数回のその後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔
    を置かれる、請求項６６に記載の製造品。
  68. 【請求項６８】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項６７に記載の製造品。
  69. 【請求項６９】 初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のそ
    の後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項６７に記載の製造品。
  70. 【請求項７０】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項６５に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一のその
    後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与量及びその後の投与量の投与が少な
    くとも２週間の間隔をおかれる、請求項６５に記載の製造品。
  72. 【請求項７２】 初期投与量及びその後の投与量が少なくとも３週間の間隔
    をおかれる、請求項７１に記載の製造品。
  73. 【請求項７３】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも２日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約２ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量の投与が少
    なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
  74. 【請求項７４】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも３日連続して
    投与され、少なくとも一のその後の投与量が少なくとも約６ｍｇ／ｋｇであり、
    最終初期投与量及び第１のその後の投与量及び更なるその後の投与量の投与が少
    なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項７３に記載の製造品。
  75. 【請求項７５】 初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量
    のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも週に２回の３
    週間、第１の投与サイクルとして投与され、投与サイクルが繰り返され、それぞ
    れのサイクルの投与が少なくとも１日の間隔がおかれ、投与サイクルが少なくと
    も１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
  76. 【請求項７６】 説明がさらに化学療法剤を投与することを含む、請求項３
    ８に記載の製造品。
  77. 【請求項７７】 化学療法剤がタキソイドである、請求項７６に記載の製造
    品。
  78. 【請求項７８】 前記タキソイドがパクリタキセル又はドセタキセルである
    、請求項７７に記載の製造品。
  79. 【請求項７９】 化学療法剤がアントラサイクリン誘導体である、請求項７
    ６に記載の製造品。
  80. 【請求項８０】 説明がさらに心臓保護剤を投与することを含む、請求項７
    ９に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 前記組成物をＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴
    付けられる症状の治療に使用することができることを示す容器上の又は容器に付
    随するラベルをさらに含む、請求項３８に記載の製造品。
  82. 【請求項８２】 前記ラベルが、前記組成物が乳癌の治療に使用することが
    できることを示す、請求項８１に記載の製造品。
  83. 【請求項８３】 前記抗ＥｒｂＢ２抗体がレセプターの細胞外ドメインに結
    合する、請求項３８に記載の製造品。
  84. 【請求項８４】 抗ＥｒｂＢ２抗体がＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列内のエ
    ピトープ４Ｄ５に結合する、請求項８３に記載の製造品。
  85. 【請求項８５】 前記抗体がヒト化４Ｄ５抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項
    ８４に記載の製造品。
  86. 【請求項８６】 ヒト患者の癌を治療する方法であって、抗ＥｒｂＢ２抗体
    の第１の投与量に続いて、抗体の少なくとも一のその後の投与量を投与すること
    を含み、第１の投与量及びその後の投与量が互いに少なくとも約２週間の間隔を
    おかれる方法。
  87. 【請求項８７】 第１の投与量及びその後の投与量が、互いに少なくとも約
    ３週間の間隔をおかれる、請求項８６に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 第１の投与量及びその後の投与量がそれぞれ約２ｍｇ／ｋ
    ｇから約１６ｍｇ／ｋｇである、請求項８６に記載の方法。
  89. 【請求項８９】 第１の投与量及びその後の投与量がそれぞれ約４ｍｇ／ｋ
    ｇから約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項８８に記載の方法。
  90. 【請求項９０】 第１の投与量及びその後の投与量がそれぞれ約６ｍｇ／ｋ
    ｇから約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の方法。
  91. 【請求項９１】 二又はそれ以上の抗体のその後の投与量が患者に投与され
    る、請求項８６に記載の方法。
  92. 【請求項９２】 約２から約１０の抗体のその後の投与量が患者に投与され
    る、請求項９１に記載の方法。
  93. 【請求項９３】 二又はそれ以上のその後の投与量が互いに少なくとも約２
    週間の間隔をおかれる、請求項９１に記載の方法。
  94. 【請求項９４】 二又はそれ以上のその後の投与量が互いに少なくとも約３
    週間の間隔をおかれる、請求項９３に記載の方法。
  95. 【請求項９５】 二又はそれ以上のその後の投与量がそれぞれ約２ｍｇ／ｋ
    ｇから約１６ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
  96. 【請求項９６】 二又はそれ以上のその後の投与量がそれぞれ約４ｍｇ／ｋ
    ｇから約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
  97. 【請求項９７】 二又はそれ以上のその後の投与量がそれぞれ約６ｍｇ／ｋ
    ｇから約１２ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 方法がさらに有効量の化学療法剤を患者に投与することを
    含む、請求項８６に記載の方法。
  99. 【請求項９９】 化学療法剤がタキソイドである、請求項９８に記載の方法
    。
  100. 【請求項１００】 容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物、及び請
    求項８６から９９の何れかに記載の抗体の投与量の説明を含むパッケージ挿入物
    を含む製造品。
  101. 【請求項１０１】 ヒト患者の癌を治療する方法であって、ヒト患者に抗Ｅ
    ｒｂＢ抗体の有効量を投与することを含み： 少なくとも約５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ抗体の初期投与量を患者に投与し；さ
    らに 複数回の抗体のその後の投与量を初期投与量とおよそ同量又はより少量である
    量で患者に投与することを含む方法。
  102. 【請求項１０２】 抗ＥｒｂＢ抗体が抗上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧ
    ＦＲ）、抗ＥｒｂＢ３及び抗ＥｒｂＢ４からなる群から選択される、請求項１０
    １に記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 ヒト患者の癌を治療する方法であって、ヒト患者に第１
    の投与量の抗ＥｒｂＢ抗体に続いて、抗体の少なくとも一のその後の投与量を投
    与することを含み、第１の投与量及びその後の投与量が互いに少なくとも約２週
    間の間隔をおかれる方法。
  104. 【請求項１０４】 抗ＥｒｂＢ抗体が抗上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧ
    ＦＲ）、抗ＥｒｂＢ３及び抗ＥｒｂＢ４からなる群から選択される、請求項１０
    ３に記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 容器、抗ＥｒｂＢ抗体を含む容器内の組成物、及び請求
    項１０１から１０４の何れかに記載の抗体の投与量の説明を含むパッケージ挿入
    物を含む製造品。
JP2001520142A 1999-08-27 2000-08-25 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ Withdrawn JP2003508447A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15101899P 1999-08-27 1999-08-27
US60/151,018 1999-08-27
US21382200P 2000-06-23 2000-06-23
US60/213,822 2000-06-23
PCT/US2000/023391 WO2001015730A1 (en) 1999-08-27 2000-08-25 DOSAGES FOR TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011151346A Division JP5818545B2 (ja) 1999-08-27 2011-07-08 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003508447A true JP2003508447A (ja) 2003-03-04
JP2003508447A5 JP2003508447A5 (ja) 2007-11-01

Family

ID=26848246

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001520142A Withdrawn JP2003508447A (ja) 1999-08-27 2000-08-25 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2011151346A Expired - Lifetime JP5818545B2 (ja) 1999-08-27 2011-07-08 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2013100116A Pending JP2013209389A (ja) 1999-08-27 2013-05-10 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2015000857A Withdrawn JP2015110600A (ja) 1999-08-27 2015-01-06 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2016237937A Pending JP2017081944A (ja) 1999-08-27 2016-12-07 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2018002753A Withdrawn JP2018095651A (ja) 1999-08-27 2018-01-11 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2019217932A Pending JP2020063266A (ja) 1999-08-27 2019-12-02 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ

Family Applications After (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011151346A Expired - Lifetime JP5818545B2 (ja) 1999-08-27 2011-07-08 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2013100116A Pending JP2013209389A (ja) 1999-08-27 2013-05-10 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2015000857A Withdrawn JP2015110600A (ja) 1999-08-27 2015-01-06 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2016237937A Pending JP2017081944A (ja) 1999-08-27 2016-12-07 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2018002753A Withdrawn JP2018095651A (ja) 1999-08-27 2018-01-11 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ
JP2019217932A Pending JP2020063266A (ja) 1999-08-27 2019-12-02 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療のためのドーセージ

Country Status (23)

Country Link
US (7) US6627196B1 (ja)
EP (3) EP2111870A1 (ja)
JP (7) JP2003508447A (ja)
KR (5) KR20110008112A (ja)
CN (1) CN100443118C (ja)
AT (1) ATE438411T1 (ja)
AU (2) AU2006200146B2 (ja)
BR (1) BR0013814A (ja)
CA (1) CA2382100A1 (ja)
CY (1) CY1109421T1 (ja)
DE (1) DE60042693D1 (ja)
DK (1) DK1210115T3 (ja)
ES (1) ES2330301T3 (ja)
HK (1) HK1048260B (ja)
HU (1) HU231064B1 (ja)
IL (4) IL148114A0 (ja)
MX (1) MXPA02002037A (ja)
NZ (1) NZ517150A (ja)
PL (1) PL202369B1 (ja)
PT (1) PT1210115E (ja)
SI (1) SI1210115T1 (ja)
TR (1) TR200200472T2 (ja)
WO (1) WO2001015730A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525175A (ja) * 2008-06-02 2011-09-15 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ホスピタル ウニベルシタリ バル ヘブロン Ｈｅｒ２受容体またはその末端切断変異体を発現する癌を診断するための方法
JP2013136601A (ja) * 2005-01-21 2013-07-11 Genentech Inc Ｈｅｒ抗体の一定投薬
WO2019131727A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 コニカミノルタ株式会社 医薬の評価方法

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US6801686B2 (en) 1997-06-06 2004-10-05 Novera Optics, Inc. Methods and apparatus for measuring the power spectrum of optical signals
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
EE200100603A (et) * 1999-05-14 2003-02-17 Imclone Systems Incorporated Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega
AU784045B2 (en) * 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
BRPI0012196B8 (pt) 1999-06-25 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
KR20110008112A (ko) * 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7294695B2 (en) * 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
EP1280923A2 (en) * 2000-04-28 2003-02-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 14094, a human trypsin family member and uses thereof
CA2407556C (en) 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
AU9500201A (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Imclone Systems Inc Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
WO2002076499A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Aphton Corporation Combination treatment of pancreatic cancer
AU2002257132A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Erbb interface peptidomimetics and methods of use thereof
US20040136949A1 (en) * 2001-04-24 2004-07-15 Matthias Grell Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha
US20090191232A1 (en) 2001-05-04 2009-07-30 Gevas Philip C Combination therapy for the treatment of tumors
CN1507355A (zh) * 2001-05-08 2004-06-23 Ĭ��ר�����޹�˾ 使用抗egfr抗体和抗激素剂的联合疗法
US20030021786A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-30 Gevas Philip C. Treatment and prevention of cancerous and pre-cancerous conditions of the liver, lung and esophagus
US7662374B2 (en) * 2001-08-03 2010-02-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Monoclonal antibodies to activated erbB family members and methods of use thereof
EP1283053A1 (en) 2001-08-09 2003-02-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of HER3 activity
GB0121811D0 (en) 2001-09-10 2001-10-31 Cit Alcatel Branching unit for an optical transmission system
ES2304264A1 (es) * 2001-10-26 2008-10-01 Altarex Medical Corp. Terapia de combinacion para tratar enfermedades.
WO2003037373A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Medical Research Council Use of an ep2 or ep4 receptor antagonist and/or a cox-1 inhibitor for treating cervical cancer
DE10163459A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor
US7402397B2 (en) 2002-05-21 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Detecting and profiling molecular complexes
US20040229294A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB surface receptor complexes as biomarkers
WO2003099845A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fas peptide mimetics and uses thereof
CA2488441C (en) * 2002-06-03 2015-01-27 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
ES2392525T3 (es) * 2002-07-15 2012-12-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4
AU2002951853A0 (en) * 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
CA2506320A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
WO2004065416A2 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
BRPI0407108A (pt) * 2003-02-06 2006-01-24 Novozymes As Método para produzir uma imunoglobulina funcional humana
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
WO2004088326A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Aphton Corporation Gastrin hormone immunoassays
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
GEP20196963B (en) * 2003-07-15 2019-04-10 Inc Amgen Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors
CA2534055A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
CA2542327C (en) * 2003-10-14 2014-08-12 Biomira, Inc. Combination therapy for cancer
US7402399B2 (en) * 2003-10-14 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Receptor tyrosine kinase signaling pathway analysis for diagnosis and therapy
ATE546157T1 (de) * 2003-11-13 2012-03-15 Sutter West Bay Hospitals Anti-pecam-therapie zur unterdrückung von metastasen
WO2005047536A2 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Novartis Ag Detection of genomic amplification and deletion in cancer
US20050214286A1 (en) * 2004-01-27 2005-09-29 University Of Southern California Polymer-bound antibody cancer therapeutic agent
EP1735348B1 (en) * 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
US7785903B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
TWI439284B (zh) 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GT200500155A (es) * 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
KR101699142B1 (ko) 2004-06-18 2017-01-23 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
ME00226B (me) 2004-07-15 2011-02-10 Medarex Llc Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade
KR20120068807A (ko) * 2004-07-22 2012-06-27 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
WO2006032980A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Receptor Biologix, Inc. Monoclonal antibolies to progastrin
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ZA200704796B (en) * 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
JP2008524230A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エヌエスエイビーピー ファウンデイション，インコーポレイテッド 癌治療における予後及び予測マーカーの同定及び使用
ZA200706247B (en) * 2005-02-09 2008-11-26 Genentech Inc Inhibiting HER2 shedding with matrix metalloprotease antagonists
UA95902C2 (ru) * 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
JP2006316040A (ja) * 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
JP2009536527A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
SG178789A1 (en) * 2007-02-16 2012-03-29 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
CA2677108A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2008150485A2 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Wyeth Erbb2 binding proteins and use thereof
US20090304590A1 (en) * 2007-05-29 2009-12-10 Wyeth Therapeutic compositions and methods
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
AU2008265928A1 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Medimmune, Llc Synergistic treatment of cells that express EphA2 and ErbB2
ES2502217T3 (es) * 2007-10-02 2014-10-03 Genentech, Inc. Antagonistas de NLRR-1 y sus usos
CA2711843C (en) 2007-12-20 2018-11-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Her-2 diagnostic methods
ES2689274T3 (es) 2008-01-03 2018-11-13 The Scripps Research Institute Dirección de anticuerpos mediante un dominio de reconocimiento modular
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US8663643B2 (en) 2008-03-18 2014-03-04 Genentech, Inc. Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
MX2010010737A (es) 2008-04-02 2010-12-20 Macrogenics Inc Anticuerpos especificos para her2/neu y metodos para utilizar los mismos.
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
BRPI0917871A2 (pt) * 2008-08-15 2017-06-20 Merrimack Pharmaceuticals Inc agente terapêutico anti-erbb3 para uso em terapia de um tumor, métodos para predizer responsividade de um tumor de um agente terapêutco anti-erbb3, para selecionar terapia anti-erbb3 para um paciente, para predizer a resposta de células ao tratamento com um agente terapêutico, para identificar um biomarcador, e para evitar administração de uma droga para câncer anti-erbb3, e, kit para predizer a resposta das células ao tratamento com um agente terapêutico
US9207242B2 (en) * 2008-10-09 2015-12-08 The University Of Hong Kong Cadherin-17 as diagnostic marker and therapeutic target for liver cancer
WO2010051502A2 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Light targeting molecules and uses thereof
SG177252A1 (en) 2008-12-01 2012-03-29 Lab Corp America Holdings METHODS AND ASSAYS FOR MEASURING p95 AND/OR p95 IN A SAMPLE AND ANTIBODIES SPECIFIC FOR p95
CA2749846C (en) 2009-01-15 2018-08-07 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
WO2010136569A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
DE202010018377U1 (de) 2009-08-20 2016-02-25 Yeda Research And Development Co., Ltd. Niedrigfrequente therapie mit glatirameracetat
CA2778084A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using same
US8658434B2 (en) * 2009-10-28 2014-02-25 Biotium, Inc. Fluorescent pyrene compounds
EP2896632B1 (en) 2009-11-13 2017-10-25 Daiichi Sankyo Europe GmbH Material and methods for treating or preventing HER-3 associated diseases
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
KR101798679B1 (ko) 2010-03-11 2017-11-16 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. ３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
EP4234033A3 (en) 2011-10-14 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
WO2013063229A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 The Regents Of The University Of Michigan Her2 targeting agent treatment in non-her2-amplified cancers having her2 expressing cancer stem cells
TWI571473B (zh) * 2011-11-02 2017-02-21 埃派斯進有限公司 抗ｋｄｒ抗體及使用方法
KR20140098834A (ko) 2011-11-30 2014-08-08 제넨테크, 인크. 암에서의 erbb3 돌연변이
US9376715B2 (en) 2011-12-09 2016-06-28 Roche Molecular Systems, Inc Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
US9944707B2 (en) 2012-05-17 2018-04-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGFR)
NZ702244A (en) 2012-06-08 2017-06-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
ES2668861T3 (es) 2012-07-31 2018-05-22 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Marcadores histológicos para identificar pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas para el tratamiento con un fármaco anti EGFR
KR102291355B1 (ko) 2012-11-30 2021-08-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법
EP3424530A1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
EP2986643A2 (en) 2013-04-16 2016-02-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pertuzumab variants and evaluation thereof
RU2737882C2 (ru) * 2013-11-27 2020-12-04 Займворкс Инк. Биспецифические антигенсвязывающие конструкции против her2
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
MX2016014007A (es) 2014-04-25 2017-01-11 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cancer de mama temprano con trastuzumab-emtansina(mcc-dm1) y pertuzumab.
US20160257761A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-08 Macrogenics, Inc. HER2/neu-Specific Antibodies and Methods of Using Same
PT3302551T (pt) 2015-05-30 2024-08-21 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de tratamento do cancro da mama metastático positivo para her2 não tratado previamente
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
WO2017070475A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a mek inhibitor and a combination of anti-egfr antibodies
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
EP3534948A1 (en) 2016-11-04 2019-09-11 Genentech, Inc. Treatment of her2-positive breast cancer
CN110099926A (zh) 2016-12-28 2019-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 晚期her2表达性癌症的治疗
SI3570884T1 (sl) 2017-01-17 2021-02-26 Genentech, Inc. Subkutane formulacije protiteles HER2
KR102417583B1 (ko) 2017-03-02 2022-07-07 제넨테크, 인크. Her2-양성 유방암 어쥬번트 치료
EP3615695A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmebrane or juxtamembrane domain
CA3066756A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Cancer Advances Inc. Compositions and methods for inducing humoral and cellular immunities against tumors and cancer
JP7067964B2 (ja) 2018-03-01 2022-05-16 株式会社Lixil 建具及び改装サッシの施工方法
US20220411516A1 (en) * 2019-11-07 2022-12-29 Amgen Inc. Dosage regimen for anti-egfrviii agents
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017797A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Genentech, Inc. ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
WO1999031140A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Genentech, Inc. TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US503556A (en) 1893-08-15 Apparatus for treating pulverulent materials with gases
US474727A (en) 1892-05-10 Railway frog
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4935341A (en) 1986-06-04 1990-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Detection of point mutations in neu genes
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5169774A (en) 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JPH06982B2 (ja) 1984-07-14 1994-01-05 日本ソリツド株式会社 取水排水装置
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
JPH076982B2 (ja) 1985-11-06 1995-01-30 株式会社ニチレイ 抗 体
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
JP2761543B2 (ja) 1988-08-17 1998-06-04 味の素株式会社 ヒト癌原遺伝子産物に対するモノクローナル抗体及びそれを産生するハイブリドーマ
EP0474727B1 (en) 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
US5055393A (en) * 1989-06-13 1991-10-08 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Prenatal sex determination of bovine cells using male-specific oligonucleotides
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
US5705157A (en) 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
US6884418B1 (en) 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
JP2895105B2 (ja) 1989-09-14 1999-05-24 株式会社ニチレイ ｃ‐ｅｒｂＢ‐２癌遺伝子産物をイムノアッセイする乳癌の血清診断法とそのキット
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
JPH03240498A (ja) 1990-02-16 1991-10-25 Nobuyoshi Shimizu 抗体およびそれを使用した免疫分析方法
US5464751A (en) 1990-04-06 1995-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Ligand for the neu gene product
US5578482A (en) 1990-05-25 1996-11-26 Georgetown University Ligand growth factors that bind to the erbB-2 receptor protein and induce cellular responses
CA2086417C (en) 1990-06-29 1999-07-06 Biosource Technologies, Inc. Melanin production by transformed organisms
US5643567A (en) 1990-12-04 1997-07-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the suppression of neu mediated tumors by adenoviral E1A and SV40 large T antigen
ES2093248T3 (es) 1990-12-04 1996-12-16 Univ Texas Metodos y composiciones para la supresion de la transformacion mediada por el neu.
DE69123241T2 (de) 1990-12-14 1997-04-17 Cell Genesys Inc Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen
JPH06507398A (ja) 1991-05-14 1994-08-25 リプリジェン　コーポレーション Ｈｉｖ感染治療のための異種複合抗体
US5834229A (en) 1991-05-24 1998-11-10 Genentech, Inc. Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
US5367060A (en) 1991-05-24 1994-11-22 Genentech, Inc. Structure, production and use of heregulin
JPH0759588A (ja) 1991-05-31 1995-03-07 Kokuritsu Gan Center Souchiyou 増殖因子レセプターに対するモノクローナル抗体の製造方法及び抗ｃ−ｅｒｂＢ−２モノクローナル抗体
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5939531A (en) 1991-07-15 1999-08-17 Novartis Corp. Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5288477A (en) 1991-09-27 1994-02-22 Becton, Dickinson And Company Method for prognosticating response to cancer therapy
WO1994000136A1 (en) 1992-06-30 1994-01-06 Oncologix, Inc. A COMBINATION OF ANTI-erbB-2 MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD OF USING
JPH05117165A (ja) 1991-10-24 1993-05-14 Masakazu Ueda 抗癌剤
JPH05317084A (ja) 1991-10-30 1993-12-03 Idemitsu Kosan Co Ltd 抗体産生ヒト由来リンパ球及びヒトモノクローナル抗体の製造方法並びに該方法により作製されたヒトモノクロ−ナル抗体
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
AU3236793A (en) 1991-12-12 1993-07-19 Berlex Laboratories, Inc. Recombinant and chimeric antibodies to c-erbB-2
JPH05170667A (ja) 1991-12-26 1993-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd バイスペシフィック抗体
JPH05213775A (ja) 1992-02-05 1993-08-24 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Ｂｆａ抗体
CA2372813A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 L.L. Houston Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5660827A (en) 1992-03-05 1997-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies that bind to endoglin
AU4025193A (en) 1992-04-08 1993-11-18 Cetus Oncology Corporation Humanized C-erbB-2 specific antibodies
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
JPH076982A (ja) 1992-07-31 1995-01-10 Sharp Corp 薄層半導体基板の分割方法
WO1994004690A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
CA2103323A1 (en) 1992-11-24 1994-05-25 Gregory D. Plowman Her4 human receptor tyrosine kinase
EP0612812B1 (en) 1993-02-24 2001-07-11 Ibiden Co, Ltd. Resin composites and method for producing the same
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
EP0616812B1 (en) 1993-03-24 1999-11-03 Berlex Biosciences Combination with anti-hormonal compounds and binding molecules for the treatment of cancer
AU6527894A (en) 1993-03-30 1994-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Prevention of tumors with monoclonal antibodies against (neu)
WO1994028127A1 (en) 1993-05-24 1994-12-08 Imperial Cancer Research Technology Limited Cancer treatment
US5430620A (en) 1993-10-08 1995-07-04 Cogent Light Technologies, Inc. Compact surgical illumination system capable of dynamically adjusting the resulting field of illumination
EP0736093B1 (en) 1993-12-23 2003-03-19 BIOGNOSTIK GESELLSCHAFT FÜR BIOMOLEKULARE DIAGNOSTIK mbH ANTISENSE NUCLEIC ACIDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISORDERS IN WHICH EXPRESSION OF c-erbB-2 PLAYS A ROLL
US5518885A (en) 1994-04-19 1996-05-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services ERBB2 promoter binding protein in neoplastic disease
WO1995030331A1 (en) 1994-05-05 1995-11-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US5910486A (en) 1994-09-06 1999-06-08 Uab Research Foundation Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
EP0711565B1 (en) 1994-11-10 1998-08-26 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Inhibiting growth of leukemic cells by targeting HER-2 protein
WO1996018409A1 (en) 1994-12-14 1996-06-20 The Scripps Research Institute In vivo activation of tumor-specific cytotoxic t cells
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5663144A (en) 1995-05-03 1997-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds that bind to p185 and methods of using the same
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
AU6113396A (en) 1995-06-14 1997-01-15 Regents Of The University Of California, The Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
CN100360184C (zh) 1995-07-27 2008-01-09 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
AU1854597A (en) 1996-01-31 1997-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Sensitization of HER2/neu over-expressing cancer cells to chemotherapeutic dr ugs
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
IL126303A0 (en) 1996-03-27 1999-05-09 Genentech Inc Erbb3 antibodies
US5708156A (en) 1996-05-31 1998-01-13 Ilekis; John V. Epidermal growth factor receptor-like gene product and its uses
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
DE69732711T2 (de) 1996-07-12 2006-03-16 Genentech, Inc., South San Francisco Gamma-heregulin
US6193963B1 (en) * 1996-10-17 2001-02-27 The Regents Of The University Of California Method of treating tumor-bearing patients with human plasma hyaluronidase
US5949245A (en) 1997-02-01 1999-09-07 Powership Semiconductor Corp. Probe card with ground shield structure to minimize noise coupling effect during multiple-chip testing
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
AU9805398A (en) 1997-10-15 1999-05-03 Children's Medical Center Corporation Novel human egf receptors and use thereof
ATE398464T1 (de) 1998-03-27 2008-07-15 Genentech Inc Synergie zwischen apo-2 ligand und antikörper gegen her-2
GB9828383D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Medical Res Council Cell lineage markers
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
AU784045B2 (en) * 1999-06-25 2006-01-19 Genentech Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
WO2003089087A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Walker Digital, Llc Et Al. Gaming device method and apparatus employing modified payouts
US8392173B2 (en) 2003-02-10 2013-03-05 At&T Intellectual Property I, L.P. Message translations
EP1500399A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-26 Institut Pasteur Active or passive immunization against proapoptotic neurotrophins for the treatment or prevention of neurodegenerative deseases
JP6343496B2 (ja) 2014-05-27 2018-06-13 日本発條株式会社 車両用シート
JP6823908B2 (ja) 2014-09-10 2021-02-03 キヤノン株式会社 情報処理装置、及びその制御方法
WO2017087280A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
KR102417583B1 (ko) * 2017-03-02 2022-07-07 제넨테크, 인크. Her2-양성 유방암 어쥬번트 치료

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017797A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Genentech, Inc. ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
WO1999031140A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Genentech, Inc. TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013136601A (ja) * 2005-01-21 2013-07-11 Genentech Inc Ｈｅｒ抗体の一定投薬
JP2011525175A (ja) * 2008-06-02 2011-09-15 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ホスピタル ウニベルシタリ バル ヘブロン Ｈｅｒ２受容体またはその末端切断変異体を発現する癌を診断するための方法
JP2015214546A (ja) * 2008-06-02 2015-12-03 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ホスピタル ウニベルシタリ バル ヘブロン Ｈｅｒ２受容体またはその末端切断変異体を発現する癌を診断するための方法
WO2019131727A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 コニカミノルタ株式会社 医薬の評価方法
JPWO2019131727A1 (ja) * 2017-12-27 2021-02-12 コニカミノルタ株式会社 医薬の評価方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020063266A (ja) 2020-04-23
KR20110071147A (ko) 2011-06-28
AU783625B2 (en) 2005-11-17
SI1210115T1 (sl) 2009-12-31
AU2006200146B2 (en) 2009-04-23
HK1048260B (zh) 2009-03-13
EP2111870A1 (en) 2009-10-28
KR20020027587A (ko) 2002-04-13
IL148114A (en) 2015-01-29
WO2001015730A1 (en) 2001-03-08
EP2110138A1 (en) 2009-10-21
JP5818545B2 (ja) 2015-11-18
TR200200472T2 (tr) 2002-06-21
US20060210561A1 (en) 2006-09-21
US20190055317A1 (en) 2019-02-21
AU7075200A (en) 2001-03-26
CA2382100A1 (en) 2001-03-08
BR0013814A (pt) 2002-04-23
US6627196B1 (en) 2003-09-30
JP2018095651A (ja) 2018-06-21
JP2015110600A (ja) 2015-06-18
US20130149299A1 (en) 2013-06-13
MXPA02002037A (es) 2002-10-31
IL254264A (en) 2018-04-30
PT1210115E (pt) 2009-11-12
JP2011251975A (ja) 2011-12-15
JP2013209389A (ja) 2013-10-10
US20190071516A1 (en) 2019-03-07
KR101261749B1 (ko) 2013-05-07
PL202369B1 (pl) 2009-06-30
KR20090024308A (ko) 2009-03-06
DE60042693D1 (de) 2009-09-17
CN100443118C (zh) 2008-12-17
JP2017081944A (ja) 2017-05-18
KR20090126330A (ko) 2009-12-08
CY1109421T1 (el) 2014-08-13
US10160811B2 (en) 2018-12-25
EP1210115B1 (en) 2009-08-05
US20040037824A1 (en) 2004-02-26
KR20110008112A (ko) 2011-01-25
HK1048260A1 (en) 2003-03-28
IL236404A0 (en) 2015-02-26
EP1210115A1 (en) 2002-06-05
AU2006200146A1 (en) 2006-02-09
ATE438411T1 (de) 2009-08-15
US20140079692A1 (en) 2014-03-20
DK1210115T3 (da) 2009-11-30
HU231064B1 (hu) 2020-03-30
US10280228B2 (en) 2019-05-07
IL148114A0 (en) 2002-09-12
ES2330301T3 (es) 2009-12-09
NZ517150A (en) 2005-01-28
PL353750A1 (en) 2003-12-01
HUP0202523A2 (hu) 2002-12-28
CN1382060A (zh) 2002-11-27
AU2009201871A1 (en) 2009-06-04
US7371379B2 (en) 2008-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10280228B2 (en) Treatment with anti-ErbB2 antibodies
JP2019055979A (ja) 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた治療方法
JP5623681B2 (ja) 抗−ＥｒｂＢ２抗体による治療

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20070827

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070827

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110117

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110308

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110708

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20110913