JP2003342302A

JP2003342302A - 最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化

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Publication number: JP2003342302A
Application number: JP2003192497A
Authority: JP
Inventors: Josef Pitha; ピサジョセフ
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 2003-07-04
Publication date: 2003-12-03
Anticipated expiration: 2016-12-18
Also published as: CA2240413C; ATE290550T1; DE69634446T2; US5681828A; EP0868438A1; JP2003201303A; JP4056437B2; ZA9610711B; AU1565997A; WO1997022630A1; JP3476201B2; CA2240413A1; DE69634446D1; ES2238703T3; JP2000502381A; EP0868438B1; EP0868438A4

Abstract

(57)【要約】【課題】改良された有用性を有する新しいシクロデキ
ストリン誘導体を提供すること、およびシクロデキスト
リンの第二級水酸基を優先的にアルキル化することであ
る。【解決手段】反応混合物中のシクロデキストリンの制
御されたアルキル化を実施する方法であって、該反応混
合物の塩基性度が、シクロデキストリンからシクロデキ
ストリンアニオンへの解離の開始を生じるのに十分であ
ることにより特徴付けられる、方法。置換シクロデキス
トリンを調製する方法であって、以下の工程を含む、方
法：（１）シクロデキストリンおよびアルキル化剤を適
切な溶媒に溶解する工程、（２）工程（１）で得られた
組成物に塩基を徐々に加えて、反応媒体を得る工程。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ドーナツ型の空洞
を有する分子を含む水溶性オリゴサッカライドであり、
その空洞内に水不溶性分子を含み得、そしてその結果可
溶化され得る、シクロデキストリンに関する。本発明は
また、大部分の置換基が空洞の主要な入り口を囲むシク
ロデキストリン誘導体のワンステップの調製に関する。
これらの置換基は非極性および強固（空洞そのものとし
て）であるように選択され、そして、従って、それらが
空洞をより長くし得る。あるいは、イオン置換基が導入
され得、そして、空洞の主要な入り口に位置している、
得られた電荷が、その特徴を変えるために使われる。本
発明の組成物はより多様な化合物を可溶化させ、および
安定化させることを可能にする。

【０００２】（発明の背景）非極性化合物の可溶化のた
め、通常、有機溶媒または界面活性剤を使用する。その
空洞の中に非極性化合物を含み得るような空洞を形成す
る分子を有する水溶性化合物は、溶媒および界面活性剤
の代わりに使用され得る；シクロデキストリンがそのよ
うな化合物の一例である。

【０００３】シクロデキストリンは、グルコピラノシル
残基がα（１から４）グリコシド結合によって結合して
いる環状オリゴサッカライドのグループである。３つの
シクロデキストリンが特に関心がもたれる：α−、β
−、およびγ−。それらは、それぞれ、６、７、または
８個のグルコピラノシル残基を有する。各グルコピラノ
シル残基が２つの第二級水酸基（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ
ｈｙｄｒｏｘｙｌ）（空洞の主要な、広い入り口に位置
する）および１つの第一級水酸基（ｐｒｉｍａｒｙｈ
ｙｄｒｏｘｙｌ）（空洞の狭い口に位置する）を有して
いるので、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン
はそれぞれ、１８、２１または２４個の水酸基を有し、
それらがいずれもアルキル化され得る。

【０００４】

【従来の技術】（エピクロロヒドリンに関する先行技
術）シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの反応
は繰り返し試験されてきている。Ｗｉｅｄｅｎｈｏｆら
が最初の結果をまとめた。シクロデキストリンおよびエ
ピクロロヒドリンは強塩基（例えば、１０％水酸化ナト
リウム）で濃水溶液に縮合され、そして、条件によっ
て、水溶性あるいは水不溶性の生成物が得られた。これ
らの生成物は、その分子がエピクロロヒドリン由来の残
基によって一緒に結合した複数のシクロデキストリン残
基を含むことを意味して、ポリマーあるいはＥ−樹脂と
呼ばれた。Ｗｉｅｄｅｎｈｏｆらは、これらおよび他の
エピクロロヒドリン由来の残基をそれらの構造式で同定
し、そしてそれらを「橋」（シクロデキストリンユニッ
トを結びつける）または「テールまたはポリテール」
（シクロデキストリンユニットにただ一つ結合する）と
名付けた。このことはＦｅｎｙｖｅｓｉらによって追試
され、Ｗｉｅｄｅｎｈｏｆらの水溶性ポリマー／樹脂が
全くポリマーでは無いことを発見した；その平均分子量
は１８００未満であり、そして存在する７４％以上の物
質が２０００未満の分子量を有していたという結果から
計算され得る。β−シクロデキストリンは１１３５の分
子量を有し、そしてどれも生成物に存在すると言及され
ていないため、生成物の大半は１分子当たりただ１つの
シクロデキストリンを有し、エピクロロヒドリン由来の
「テールおよびポリテール」によって置換されているこ
とは明らかである。Ｆｅｎｙｖｅｓｉらは、さらに、β
−シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの５つの
水溶性縮合生成物を記載した；これら全てはただ１つの
シクロデキストリン残基を有する成分を含んでいた。こ
れらの調製物では、８７％、５８％、３０％、７２％お
よび３３％の物質が２０００未満の分子量を有してい
た。Ｆｅｎｙｖｅｓｉらはまた、β−シクロデキストリ
ンの代わりにγ−シクロデキストリンを使用して、類似
の生成物を得た。Ｆｅｎｙｖｅｓｉらは、これらの低分
子量生成物に存在する官能基の正確な構造式を与え、そ
してこれらの生成物に対して「シクロデキストリン−グ
リセロール−エーテル」という名称を用いた。これらの
生成物は欧州特許０１４９１９７Ｂ１に記載され
ている。

【０００５】Ｆｅｎｙｖｅｓｉらは、さらに試験を行
い、β−シクロデキストリンおよびエピクロロヒドリン
からなるこれらの「シクロデキストリン−グリセロール
−エーテル」がいくつかの薬物および他の物質と包接複
合体を形成することを見いだした。このことは、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ
ｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎ
ｓｙｌｖａｎｉａ，１９７５）によると、製薬で直接
使用されている。それゆえ、インドメタシン（鎮痛解熱
剤）、安息香酸（抗カビ剤）、コール酸（消化剤）、ア
ネトール（芳香剤）の薬学的処方物が記載される。Ｆ
ｅｎｙｖｅｓｉらが調製した薬学的処方物は水溶液の形
態を有し、そのうちのいくつかが緩衝液および塩を含ん
だ。先行技術は、さらなる成分が包接複合体の溶液ある
いはこれらの溶液の凍結乾燥物に、面倒なことなしで添
加し得ることを確立した。後に、ＢｒａｕｎｓおよびＭ
ｕｌｌｅｒに付与された欧州特許０１４９１９７
Ｂ１は、Ｆｅｎｙｓｅｖｉの教示を包含し、薬剤と
「部分的にエーテル化したシクロデキストリンで、その
エーテル置換基が．．．あるいはジヒドロキシルプロピ
ル基であるもの。」との包接複合体を含む薬学的処方物
を請求している。ジヒドロキシプロピル基は、Ｗｉｅｄ
ｅｎｈｏｆらおよびＦｅｎｙｓｅｖｉらの構造中の「テ
ール」基の化学用語である。さらに、「部分的にエーテ
ル化したβ−シクロデキストリンで、そのエーテル置換
基が．．．ジヒドロキシルプロピル基である」ものと
は、単にＦｅｎｙｓｅｖｉらの「シクロデキストリン−
グリセロール−エーテル」の化学的同義語である。欧州
特許０１４９１９７Ｂ１はその調製方法を教示せ
ず、シクロデキストリンのジヒドロキシプロピルエーテ
ルのいかなる利用も記載せず、そして先行技術にも言及
していない。

【０００６】本発明のいくつかの局面は、Ｆｅｎｙｓｅ
ｖｉらによる先行技術の新規な拡張であると考えられ、
反応混合物中の塩基性度の制御された最低有効レベルと
いう新しい条件を利用する調製と使用の両方に関して
は、一個だけのシクロデキストリンユニットを有する分
子を主に含む生成物が製造でき、これらが新しい構造成
分を有している。それにもかかわらず、先行技術の分析
は本発明による物質の組成物の薬学的利用は欧州特許０
１４９１９７Ｂ１の明細書または請求の範囲では
カバーされないことを示す。欧州特許０１４９１９
７Ｂ１およびＦｅｎｙｖｅｓｉらのより先の技術はい
ずれも本発明の製造または利用の方法を記載していな
い。（この特許の請求の範囲が特にＦｅｎｙｓｅｖｉの
ジヒドロキシプロピルシクロデキストリンを包含してい
ることに注意するべきである）。特に、Ｆｅｎｙｖｅｓ
ｉは、薬剤とシクロデキストリン誘導体との包接複合体
を含有する処方物を記載し、シクロデキストリン誘導体
の８７％以下は、１分子当たりただ１個のシクロデキス
トリン残基を有する「シクロデキストリン−グリセロー
ル−エーテル」または他の命名ではシクロデキストリン
のジヒドロキシプロピルエーテルである。本発明に記載
の物質におけるシクロデキストリンのジヒドロキシプロ
ピルエーテルの濃度はＦｅｎｙｓｅｖｉらの物質におけ
る濃度よりも低い。本明細書中に記載のシクロデキスト
リンの誘導体と薬剤とを含む包接複合体は欧州特許０
１４９１９７Ｂ１には開示も請求もされていない。

【０００７】（近接ジハライドに関する先行技術）シク
ロデキストリンと、１，２−ジクロロエタン、１，２，
−ジクロロプロパン、あるいはそれらの同族化合物との
反応の記録は見つからなかった。

【０００８】（メチル化に関する先行技術）この反応は
種々の研究に関わる主題であった。化学的には、個々の
シクロデキストリンのメチル誘導体は、いくつかの合成
工程または反応中の塩基性の制御なしのいずれかで調製
された。非極性化合物の可溶化によく適している、ラン
ダムにメチル化したシクロデキストリン誘導体の調製
は、欧州特許公報０６４６６０２Ａ１に記載されて
いる。この特許公報はまた、関連する先行技術を分析し
た。この公報は、シクロデキストリンを部分的に塩基に
溶解した後、アルキル化剤と塩基を加える方法により、
シクロデキストリンをアルキル化剤と反応する方法を請
求している。ここに開示され請求される新規なプロセス
は、先行方法では塩基性度が本質的に制御されていない
ということで本発明と違う。結果として、第二級および
第一級水酸基の間の分布の型は本発明の方法により得ら
れる分布とは著しく異なる。欧州特許公報０６４６
６０２Ａ１に記載の方法は、第二級水酸基において６
２％までのメチル基を生成する。同じ公報で分析された
他の先行技術方法は、第二級水酸基に５２％までのメチ
ル基を導入する。

【０００９】（１つのアルキル化基を有する他の試薬に
よるアルキル化に関する先行技術）先に記載されたこの
型の反応において、反応の塩基性度は、その最低有効レ
ベルに制御も保持もされていない。例えば、米国特許
５，１３４，１２７に記載のβ−シクロデキストリンの
スルトンでのアルキル化では、反応混合物中の水酸化ナ
トリウムの濃度は、「１０％（重量／重量）よりも高い
レベルに、好ましくは４０％〜６０％（重量／重量）に
設定する」と推奨されている。そのような高い塩基性度
において実施されたアルキル化の生成物は、出発シクロ
デキストリンをいくらか含んでおり、これは精製により
除去されるべきであった。反応混合物の塩基性度が、本
発明に記載されるように、一定でかつ最低有効レベルに
保たれる場合、出発シクロデキストリンを混入しない生
成物が得られ得る。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、改良
された有用性を有する新しいシクロデキストリン誘導体
を提供することである。本発明の方法を使用することに
より、シクロデキストリンの第二級水酸基を優先的にア
ルキル化することが可能である。これらの水酸基はシク
ロデキストリン空洞へ、主要な広い入り口を囲み、それ
ゆえ、適切に選択された置換基によるこれらの置換は包
接複合体の形成を改善し得る。

【００１１】融合１，４−ジオキサン環の構成要素はシ
クロデキストリンの分野では新しい。この構成要素は、
以前、デキストラン（シクロデキストリンとは構造的に
非常に異なるポリサッカライド）およびエピクロロヒド
リンから形成された水不溶性樹脂であるＳｅｐｈａｄｅ
ｘＧ２５においてＨｏｍｂｅｒｇらのみによって記録
された。

【００１２】さらに、１つのアルキル化部分を有する試
薬が使用される場合、シクロデキストリンのエーテル混
合物が形成されることが見い出されてきた。本発明の方
法を使用することにより、９６％までもの置換が第二級
水酸基に向けられることが可能である。

【００１３】２つのアルキル化部分を有する試薬（例え
ば、１，２−ジクロロエタン）が使用される場合、最初
に形成されたシクロデキストリンのモノエーテルは、依
然として置換基に位置する第２のアルキル化部分を有す
る。これは、以下の３つの方法の一つで反応し得る：１．第２のアルキル化部分が加水分解し、ヒドロキシア
ルキルまたはジヒドロキシアルキル置換基を導く。

【００１４】２．第２のアルキル化部分が別のシクロデ
キストリンをアルキル化し得る。それゆえ、２つのシク
ロデキストリンが一緒に結合する。このプロセスは分子
内架橋と呼ばれ得、そして最終的に、真のポリマーまた
は樹脂をもたらし得る。

【００１５】３．第２のアルキル化部分は、同じシクロ
デキストリンの別の水酸基をアルキル化し得る。これは
分子内架橋であり、そして、低塩基性の反応混合物、低
濃度の試薬およびシクロデキストリン、および温度の増
加により好ましい経路である。分子内架橋が同じグルコ
ピラノシル残基上の２つの第二級水酸基間で起こる場
合、グルコピラノシル残基へ融合された新しい６員環の
１，４−ジオキサンが形成される。あるいは、そのよう
な構造は環状ジエーテル基と呼ばれ得る。

【００１６】以下は本発明の方法を用いて生じる反応例
である。

【００１７】

【化１】反応生成物は以下の式の化合物を含む：

【００１８】

【化２】ここで、Ｒ_１とＲ_２はＯＨ、

【００１９】

【化３】であり、ただしＲ_１またはＲ_２の１つがＯＨで、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５、またはＲ_６がＨ、アルキル、モノヒドロキ
シあるいはジヒドロキシで置換されたアルキルであり、
ここでＲ_３およびＲ_４の水素を置換する２つの置換基が
存在し得る。

【００２０】本発明の方法により、および２つのアルキ
ル化部分を有する試薬を用いることにより、３０％未満
の物質が２つ以上のシクロデキストリンユニットを含有
する分子を有する組成物を得ることが可能である。本発
明の方法は、９８％までの置換基が第二級水酸基に位置
し、そして７５％までもの理論的に可能な分子内架橋が
実際に起こるような組成物を得ることを可能にする。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明は、シクロデキス
トリンを含む物質の組成物であって、ここでシクロデキ
ストリン分子の少なくとも１０％は、それらの第二級水
酸基が−ＣＨ_２−ＣＨ _２−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ
_３）−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−または−
ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−基によって結合されて、ジオ
キサン環を含む環状生成物を形成する、組成物である。
そのことにより上記目的が達成される。

【００２２】好適な実施形態においては、上記ジオキサ
ン置換シクロデキストリン分子の少なくとも７０％がた
だ１つのシクロデキストリン部分を含む。

【００２３】好適な実施形態においては、上記シクロデ
キストリン分子の３０％〜６０％は、それらの第二級水
酸基の２つが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−また
は−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−基によって結合されて、
ジオキサン環を含む環状化合物を形成する。

【００２４】本発明はまた、メチル化されたデキストリ
ンの混合物を含む物質の組成物であって、ここでメチル
基の６５％〜９６％が第二級水酸基にある、組成物であ
る。

【００２５】本発明はまた、置換シクロデキストリンを
調製する方法であって、以下の工程：（１）シクロデキ
ストリンおよびアルキル化剤を適切な溶媒に溶解する工
程、（２）工程（１）で得られた組成物に塩基を徐々に
加える工程、を含む方法である。

【００２６】好適な実施形態においては、上記アルキル
化剤が１分子当たり２つのアルキル化部分を有する。

【００２７】好適な実施形態においては、上記アルキル
化剤が１分子当たり１つのアルキル化部分を有する。

【００２８】好適な実施形態においては、上記水酸化ナ
トリウムが塩基として使用される。

【００２９】好適な実施形態においては、上記アルキル
化剤がエピクロロヒドリンおよび近接のジハライドの中
から選択される。

【００３０】本発明はまた、シクロデキストリン、アル
キル化剤、および水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、カルシウムまたはマグネシウムの塩、ケイ酸塩、亜
鉛酸塩、またはアルミン酸塩の中から選択される少なく
とも一つの試薬を含む物質の組成物である。

【００３１】本発明はまた、置換シクロデキストリンを
調製する方法であって、以下の工程：（１）シクロデキ
ストリンを水に僅かにしか溶解しない塩基と混合する工
程、（２）アルキル化剤またはアシル化剤を工程（１）
で得られた混合物に加える工程、および（３）工程
（２）で得られた生成物を撹拌する工程、を含む方法で
ある。

【００３２】好適な実施形態においては、上記使用され
る塩基が水酸化カルシウムである。

【００３３】好適な実施形態においては、上記使用され
る塩基が水酸化マグネシウムである。

【００３４】好適な実施形態においては、上記アルキル
化剤がエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドであ
る。

【００３５】好適な実施形態においては、上記反応混合
物が撹拌中または撹拌前に加熱される。

【００３６】好適な実施形態においては、上記シクロデ
キストリンおよびアルキル化剤が、塩基を徐々に添加す
る前に、少なくとも１つのアルカリ塩と混合される。

【００３７】好適な実施形態においては、上記塩がカル
シウム塩またはマグネシウム塩である。

【００３８】好適な実施形態においては、上記塩がアル
ミン酸塩、ケイ酸塩、または亜鉛酸塩の中から選択され
る。

【００３９】本発明はまた、水溶性に不充分または水に
不安定な薬剤と、上記シクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物である。

【００４０】本発明はまた、水溶性に不充分または水に
不安定な薬剤と、上記シクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物である。

【００４１】本発明はまた、上記置換基を有する架橋シ
クロデキストリンを含む水不溶性樹脂である。

【００４２】好適な実施形態においては、上記撹拌がボ
ールミルで行われる。

【００４３】本発明はまた、ジオキサン環で置換された
シクロデキストリン分子である。

【００４４】本発明はまた、ジオキサン環で置換された
シクロデキストリンと薬品との包接複合体を薬学的に受
容可能なキャリアに含む組成物である。

【００４５】本発明はまた、メチル化シクロデキストリ
ン包接複合体および薬品の混合物を薬学的に受容可能な
キャリアに含む物質の組成物であって、ここでメチル基
の６５％から９６％が第二級水酸基にある、組成物であ
る。

【００４６】本発明はまた、ジオキサン環で置換された
シクロデキストリン分子であって、該ジオキサン環は、
グルコピラノシル残基の第二級水酸基間に存在する、シ
クロデキストリン分子である。

【００４７】本発明はまた、ジオキサン環で置換された
シクロデキストリンと薬品との包接複合体を薬学的に受
容可能なキャリアに含む組成物であって、該ジオキサン
環は、グルコピラノシル残基の第二級水酸基間に存在す
る、組成物である。

【００４８】

【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明）本明細書中
で記載の新規な発明は、第二級水酸基のワンステップの
アルキル化を可能にし、それゆえ極性溶媒への非極性化
合物を可溶化するシクロデキストリンの水溶性誘導体の
効力を改善する。同様の化学的改変はまた、極性溶媒か
ら非極性化合物の選択的な吸収のためのシクロデキスト
リンの水不溶性誘導体の調製に使用され得る。

【００４９】本明細書の目的のため、用語「アルキル化
剤」は、「アルキル化」と称する反応の間において強酸
を遊離させる試薬を意味すると理解される。例えば、シ
クロデキストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル
化は塩酸の放出を伴う。さらに、本明細書中に記載の生
成物は多数の化学的に独立した化合物の混合物であると
理解される；それゆえ、ジエチルアミノエチルβ−シク
ロデキストリンと呼ばれる物質はβ−シクロデキストリ
ンの種々の水酸基がジエチルアミノエチル基で置換され
た多数の化合物の混合物である。

【００５０】新規の構造要素は、１，４−ジオキサン環
と融合したシクロデキストリン誘導体、またはエピクロ
ロヒドリンおよびシクロデキストリンから形成された環
状ジエーテル、またはそれらの第二級水酸基−ＣＨ_２−
ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−基により結合されるシクロデキス
トリンのいずれかと命名され得、本明細書中に記載の方
法で製造される。本発明に記載の生成物に存在する他の
基はＷｉｅｄｅｎｈｏｆらおよびＦｅｎｙｖｅｓｉによ
って観察されたものと同一である。さらに、Ｗｉｅｄｅ
ｎｈｏｆらおよびＦｅｎｙｖｅｓｉらの混合物の成分の
いくつかは本発明の混合物中においても見い出され得
る。

【００５１】本発明の新規の方法により、シクロデキス
トリンの制御されたアルキル化が、適切な反応速度を保
持するような最低の塩基性度を有する媒体中で実施され
る。反応混合物の塩基性度がシクロデキストリンからシ
クロデキストリンアニオンへの解離の開始を引き起こす
のに十分である場合にのみ、シクロデキストリンのアル
キル化が適切な反応速度で起こる。その後、これらのア
ニオンの迅速なアルキル化が進行する。アルキル化剤の
加水分解（これは常に水性媒体中で起こり試薬を浪費す
る）はまた、水酸化物アニオンのアルキル化の結果とし
て生じる。それゆえ、塩基性の条件を必要とする。シク
ロデキストリンが水（ｐＫａ１５．７）よりもアニオ
ンへと解離しやすいため（Ｇｅｌｂらによりα−、β−
およびγ−シクロデキストリンのｐＫａは、１２．３、
１２．２および１２．１であると測定された）、塩基性
度の適切な選択はこの浪費を抑え得る。さらに、最低限
の塩基性度を使用することはこの反応の特定の生成物を
得るためにアルキル化を制御することを可能にする。Ｇ
ｅｌｂらは、シクロデキストリンのアニオンが、主に第
二級水酸基のイオン化によって形成されることを示唆し
ている。シクロデキストリンで日常的に使用されるアル
キル化のいくつかは、新しい水酸基を含む置換基を導入
し（例えば、３−ヒドロキシプロピル）、これは反応が
進むにつれそれ自身がアルキル化され得る。塩基性度を
最低有効レベルに保つことはこの副反応をも減少させ得
る。なぜなら、非活性アルコールの酸性度（ｐＫａ値１
５．９〜１８）がシクロデキストリンの酸性度よりも低
いからである。

【００５２】（最低有効レベルの塩基性度を制御する方
法）シクロデキストリンのアルキル化が起こる反応混合
物において塩基性度を最低限に抑える１つの方法は、ｐ
Ｈをモニターしながら、消費される塩基に従い混合物に
徐々に塩基を添加することによる方法である。通常、こ
の方法は反応混合物の塩基性度がｐＨ約１３．５に上が
るのを防ぐ。二番目の方法は限定された溶解度の塩基の
使用に依存する。水酸化カルシウムは室温では０．０２
２Ｍまでの濃度（ｐＨ１２．４）および１００℃では
０．００９Ｍまでの濃度しか溶解しない。この試薬を使
用して得られた塩基性度は、シクロデキストリンのアル
キル化速度を許容可能な範囲で保持するのに満足がいく
ものであった。水酸化カルシウムが使用される場合、こ
のプロセスはゲル形成のためしばしば複雑になる。それ
ゆえ、例えば、室温ではγ−シクロデキストリンの溶液
への水酸化カルシウム添加によってゲルが生じ、そして
そのゲルは強固になり、撹拌を妨げるのに充分である。
しかしながら、このゲルのアルキル化は、ボールミルの
中で実施され得、エピクロロヒドリンが使用される場
合、１時間の回転以内で液状化が起こる。ゲルの形成は
温度を上げることにより完全に防ぐことが出来、それに
より、磁気撹拌器を使用してアルキル化を実施すること
が出来た。α−シクロデキストリンが使用される場合、
濃縮溶液を使用した時にのみ同様のゲルの形成が見られ
た。β−シクロデキストリンの場合、ゲルの形成は観察
されなかった。

【００５３】水酸化カルシウムの使用に代わる方法を試
験した。一つは水酸化ナトリウムをシクロデキストリ
ン、アルキル化剤、および水溶性カルシウムまたはマグ
ネシウム塩を含む集合した反応混合物に徐々にインサイ
チュで添加することによる水酸化カルシウムまたは水酸
化マグネシウムの沈澱に関連した。これらの改変はうま
く行くことが見い出されたが、水酸化カルシウムの使用
を超える明らかな利点は見いだせなかった。

【００５４】別の方法では、反応混合物の塩基性度がア
ルカリアルミン酸塩、アルカリ亜鉛酸塩、アルカリケイ
酸塩の緩衝能を利用して調節された。これらの塩は水性
媒体中に可溶でｐＨ緩衝剤として作用する。混合物のｐ
Ｈが減少する場合、含水酸化物が沈澱する。これらのプ
ロセスは許容できるが、水酸化カルシウムの使用を超え
る明らかな利点は見いだせなかった。

【００５５】（実施例に示されるアルキル化剤および生
成物）エピクロロヒドリンによるα−、β−、およびγ
−シクロデキストリンのアルキル化における最低有効塩
基性度レベルの原理の利用は実施例１〜８に記載され
る。実施例１〜４では、水酸化カルシウムが塩基として
使用され、反応が環流温度で実施された。実施例１で
は、容易に特徴づけられる生成物を導くように、条件を
選択した。１個以上のシクロデキストリンを含む種の形
成は、質量スペクトルでわずかに検出可能なレベルに抑
制された。質量スペクトルで見られたすべての種は、１
つを除いて、明確に帰属され得た；続いて、生じた分子
内架橋の程度が決定され得、そして約５０％であること
が見い出された。生成物はさらに、置換パターンをさら
に詳しく識別し得るアルジトールアセテート分析にかけ
られた。それは第二級水酸基で生じたすべての置換のう
ち約９７％および全ての可能な分子内架橋の約半分が形
成されていることを明らかにした。

【００５６】実施例２〜４では、置換の度合いの増加お
よび１分子あたり一つ以上シクロデキストリン残基を含
む種のより高い割合を導くために、より多くのエピクロ
ロヒドリンが使用された。γ−シクロデキストリンが実
施例２において縮合され；β−およびα−シクロデキス
トリンが実施例３および４において、それぞれ縮合され
た。実施例５では、γ−シクロデキストリンが水酸化カ
ルシウムおよび水と共にゲルを形成する場合、室温でγ
−シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの縮合を
示した。

【００５７】アルコールおよび炭水化物のアニオンとの
エピクロロヒドリンの反応の第一工程はエポキシド環を
開環するものとして公知である。それゆえ、実施例１〜
４の結果は明らかに、水中の水酸化カルシウムにより得
られた塩基性度がシクロデキストリンとエピクロロヒド
リン（これはクロロプロピレンオキシドである）との縮
合を触媒するのを満足させ、そしてエチレンオキシドま
たはプロピレンオキシドとの縮合をも満足させることを
明確に示している。最後の２つの試薬は反応の際に酸は
遊離しない。水酸化カルシウムによる触媒は、この目的
のために通常用いられる水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムによる触媒を超える操作上の利点を有する：水
酸化カルシウムは二酸化炭素で溶液を飽和させることお
よび炭酸カルシウムを濾過すること（実施例１に記載の
ように）により容易に完全に除去し得る。それゆえ、ヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリンの生成を複雑化す
る透析またはイオン交換のプロセスは、回避し得る。

【００５８】実施例６および７は、水酸化ナトリウムを
塩基として使用するときさえも、分子内架橋を含むシク
ロデキストリン誘導体が得られ得ることを確立した。さ
らに、これらの実験は、水酸化ナトリウムをシクロデキ
ストリンの水溶液中でエピクロロヒドリンのエマルジョ
ンに徐々に添加することが、通常の手順を使用する場合
（すなわち、エピクロロヒドリンをシクロデキストリン
のアルカリ溶液に添加する場合）に得られるものよりも
エピクロロヒドリンの良い利用を導くことを確立した。

【００５９】実施例８では、水酸化ナトリウム水溶液を
使用して、最低有効塩基性レベルの原理が得られ、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、または亜鉛塩の添加、ある
いはケイ酸の添加により塩基性度を下げた。

【００６０】実施例９〜１２では、１，２−ジクロロエ
タンを使用してγ−、β−、またはα−シクロデキスト
リンをアルキル化した。反応は大気圧下で（実施例９〜
１１）または圧力釜（実施例１２）で実施された。質量
スペクトルまたはアルジトールアセテート法による分析
により、これらのアルキル化が極めて特異的であること
が示される。実施例１２では、全置換のうち９８％が第
二級水酸基で生じた。分子内架橋の形成はエピクロロヒ
ドリンを用いる場合よりもよい収率（７５％）で生じ
た。

【００６１】実施例１３は、１，２−ジハロエタンを
１，２−ジハロプロパンに置き換える場合、同様の型の
反応が起こったことを実証する。実施例１４は実施例１
１に記載の調製物において水を有機溶媒で置き換え得る
ことを実証する。

【００６２】実施例１５では、ヨウ化メチルがアルキル
化剤として使用され、そして生成物の分析により最低有
効塩基性レベルの原理が高い特異性を導く：約９８％の
置換基が第二級水酸基に指向し得ることを確立した。同
様な条件は他のアルキル化剤にも使用された：３−クロ
ロ−２−メチルプロペン（実施例１６）、ジエチルアミ
ノエチルクロリド（実施例１７）および１，３−プロパ
ンスルトン（実施例１８）実施例１９では、シクロデキストリンの部分的なアセテ
ートの調製に水酸化カルシウムを使用した。実施例２０
は、酸触媒環状化による分子内架橋を含むシクロデキス
トリン誘導体の調製を記載する。実施例２１は、分子内
架橋を有するシクロデキストリンを含む水不溶性樹脂の
調製を記載する。

【００６３】実施例２２は、上記の生成物の使用を示
す。エピクロロヒドリンとシクロデキストリンとの縮合
生成物は、低水溶性の一連の薬剤の可溶化によく適合し
ていることが見い出された。結果は、ヒドロキシプロピ
ルシクロデキストリンで得られたものとほぼ匹敵した。
同じ生成物はまた、ペプチド（インシュリン）の溶液を
安定化するためにも使用された。ここでの結果はヒドロ
キシプロピルシクロデキストリンで得られたものより優
れていた。さらに、同じ誘導体で得られた、皮膚、眼に
対する、および皮下注射による刺激性の結果は、これら
の化合物の薬学的使用の可能性をさらに証明する。

【００６４】（生成物の同定で使用した方法）生成物の
最初の特徴付けおよび相互比較については、薄層クロマ
トグラフィーを使用した。これは、１−プロパノール−
水−酢酸エチル−水酸化アンモニウム（６：３：３：
１）を展開溶媒として用いてプレコートしたシリカゲル
プレートにおいて実施した。物質はプレートをＶａｕｇ
ｈの試薬（１０％硫酸５００ｍｌ中の硫酸第二セリウム
１ｇ、モリブデン酸アンモニウム２４ｇの溶液）に軽く
浸した後に青いスポットとして現れた。この系は、置換
基の全体の数が増加する一連の要素を効果的に分離する
（それは１置換、２置換などからの出発化合物であ
る）；この系でのシクロデキストリンのポリマーは、０
近くのＲｆ値を有する。

【００６５】存在している置換基の分子量の分布および
型の決定は、質量スペクトルで得られた。分子イオンの
ピークが現れるスペクトル領域のみが分析され、そし
て、他に言及しない限り、計数されるべき領域（ベース
ピーク）で最も強いピークの１５％以上を含まなければ
ならなかった。他に言及しない限り、測定と評価は、た
だ１つのシクロデキストリン残基を含む種の分子イオン
領域に限定した。質量スペクトルは、ＦＡＢまたはＭＡ
ＬＤＩ法のいずれかで測定した。そして、ｍ／ｚを測定
値として与えた。ＦＡＢ法は、イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋を生
じるグリセロール−トリフルオロ酢酸マトリックスと共
に使用した。ＭＡＬＤＩ法は主に（Ｍ＋ＮＡ）^＋イオン
を生じ、そして計算には、分子量ｍ／ｚ値がナトリウム
の質量について修正されなければならなかった。ピーク
の相対強度を各々の領域の種々の分子イオンの強度の合
計の百分率で表した。

【００６６】生成物のスペクトルの分子イオン領域にお
いて見い出された実際的に全てのピークが、いくつかの
予測される化合物に帰属し得るが、全ての属性が明らか
にされ得るわけではない。高度の置換では、ある種は非
常に近いｍ／ｚを有する。例えば、３つのグリセロール
モノエーテルエーテル基で置換されたγ−シクロデキス
トリンは１５１９のｍ／ｚ値を有し、そして４つのグリ
セロール環状ジエーテル基で置換されたものは１５２１
のｍ／ｚ値を有する。結果として、これらの成分の両方
は同じピークに寄与し、明確な属性を決定し得ない。種
々の条件が環状ジエーテルの形成にどうやって有利にな
るかを比較するために、「好ましい環状の割合（ｃｙｃ
ｌｅｆａｖｏｒｉｎｇｒａｔｉｏ）」を与え、たっ
た一つの閉環によって区別される種のピークの強度が比
較される。

【００６７】最終的には、いくつかの生成物はアルジト
ールアセテート分析にかけられた。この特殊な手順で
は、まず試料を過メチル化し（シクロデキストリンのメ
チル誘導体を分析するとき、この工程を省略した場合を
除く）、次にモノサッカライドのレベルまでに加水分解
し、還元し、過酢酸化する。次に、得られたアルジトー
ルアセテートの混合物をＧＣ−ＭＳおよびＧＣ−炎検出
器を使用して分析する。この分析の結果はモル百分率で
表した。

【００６８】

【実施例】（実施例１）（水酸化カルシウムの環流懸濁液におけるγ−シクロデ
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化から
生じる低頻度の置換）γ−シクロデキストリン（水和物
１０ｇ、グルコピラノシル残基約５５ミリモル）を、環
流冷却器付きのエルレンマイヤーフラスコに入れた水
（２００ｍｌ）に溶解し、そして磁力撹拌加熱プレート
上に置いた。撹拌中、水酸化カルシウム（２．３２ｇ、
約３１ミリモル）を速やかに添加し、そして加熱を開始
した。一過性のゲル形成による懸濁液の濃厚化が見られ
たが、ゲルは温度の上昇とともに完全に溶解し、そして
混合物を磁気撹拌子で撹拌することが可能となった。環
流温度に達した時点で、エピクロロヒドリン（４．４ｍ
ｌ、５６ミリモル）を、１０分間で環流冷却器を通じて
滴下した。撹拌および加熱をさらに７５分間継続した；
この時点でエピクロロヒドリンは縮合試料中には検出さ
れなかった。次いで、水を約半分に蒸留して容積を減ら
した。反応混合物を室温まで冷却するように放置し、そ
して、ｐＨを強塩基性から中性−弱酸性になるまで二酸
化炭素ガスで飽和した。次いで、懸濁液をしばらく沸騰
し（重炭酸カルシウムを分解するために）、そして２、
３時間放置した後、炭酸カルシウムの沈澱を容易に濾過
除去した。次いで、透明な濾液を水道水に対して透析し
た。残留の微量の塩化カルシウムを除去するために、炭
酸ナトリウムの水溶液を、沈澱が形成されなくなるまで
徐々に添加した。数時間放置した後、炭酸カルシウムの
沈澱を濾過除去し、そして、透明な濾液をイオン交換樹
脂により脱塩した。次いで、溶液を減圧下乾燥状態に蒸
発させた。ガラス状の残渣を蒸発フラスコからかきと
り、そして白い粉末（７．６５６ｇ）に粉砕した。生成
物を素早く水に溶解し、４０％（重量／重量）とした；
得られた溶液は放置する際にも安定であった。混入の塩
化カルシウムが完全に除去できていなかった場合は、生
成物は吸湿性が強く、そしてその溶液を放置すると沈澱
を生じた。

【００６９】クロマトグラフィー分析により、生成物が
Ｒｆ値０．１２〜０．５６に連続したスポットを形成
し、Ｒｆ値０．４３、０．３６、および０．３１におい
て強い発色を生じた；同じ条件下でγ−シクロデキスト
リンはＲｆ値０．２９を有した。

【００７０】ＭＡＬＤＩ法による質量スペクトル分析に
より、以下のピークが観察された；ｍ／ｚ１３８７，
６％、（１つのグリセロール環状ジエーテル基）；
ｍ／ｚ１３９５，３％、（１つのグリセロールモノ
エーテル基）；ｍ／ｚ１４３３，１４％、（２つ
のグリセロール環状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１４５
１，１３％、（１つのグリセロール環状ジエーテル基
および１つのグリセロールモノエーテル基）；ｍ／ｚ
１４７０，３％、（２つのグリセロールモノエーテ
ル基）；ｍ／ｚ１４９０，９％、（３つのグリセ
ロール環状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１５０７，１
６％、（２つのグリセロール環状ジエーテル基および１
つのグリセロールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１５２
５，９％、（１つのグリセロール環状ジエーテル基お
よび２つのグリセロールモノエーテル基）；ｍ／ｚ
１５４５，３％、（４つのグリセロール環状ジエーテ
ル基）；ｍ／ｚ１５６３，７％、（３つのグリセ
ロール環状ジエーテル基および１つのグリセロールモノ
エーテル基）；ｍ／ｚ１５８１，８％、（２つの
グリセロール環状ジエーテル基および２つのグリセロー
ルモノエーテル基）；ｍ／ｚ１６００，３％、
（１つのグリセロール環状ジエーテル基および３つのグ
リセロールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１６３８，
２％、（３つのグリセロール環状ジエーテル基および２
つのグリセロールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１６５
５，２％、（帰属不明）。

【００７１】上記のデータより、平均分子量は１４４４
と計算された。最後のピークのみが、記述した構造要素
を含有する単一種に明確に帰属することが不可能であっ
た。このピークを計算に入れない場合、生成物は１分子
当たり２．０個の置換基を含み、そして、これらの置換
基のうち、６１％（個数による）は融合１，４ジオキサ
ン基（すなわち、グリセロール環状ジエーテル基）を含
む。γ−シクロデキストリンのピークはベースピークの
５％未満であった。

【００７２】本実施例で使用した条件では、２つ以上の
シクロデキストリン残基を含む縮合生成物の形成は、大
いに抑制される。これは同じ条件およびＭＡＬＤＩ法に
よる生成物の質量スペクトルを使用するβ−シクロデキ
ストリンのアルキル化によって確立された。２つのシク
ロデキストリン残基を有する種の分子イオンの領域で観
察された全てのピークはただ１つのシクロデキストリン
残基を有する種の領域で観察されたベースピークのたっ
た２％であった。

【００７３】アルジトールアセテート分析はまた、生成
物を特徴づけるために使用され、以下の結果を与えた：
未置換のグルコース６０％、グリセロール環状ジエーテ
ル基で置換されたグルコース１９．９％、以下のグリセ
ロールモノエーテル置換基で置換されたグルコース：Ｏ
−２において４．６％、Ｏ−３において１０．９％、Ｏ
−６において１．９％。これらのデータから、γ−シク
ロデキストリンの平均４．６個の水酸基が置換されてい
ることが計算され得；９７％の置換は第二級水酸基で生
じ、すべての可能な環の５５％が形成された。この分析
によると、生成物は１分子当たり約３つの置換基を有し
た。

【００７４】（実施例２）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液中のγ−シクロデ
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化；高
頻度の置換）本実験は、多量の水酸化カルシウム（４．
６３ｇ、６２ミリモル）およびエピクロロヒドリン
（８．８ｍｌ、１１１ミリモル）が使われた以外は、実
施例１に記載のように実施された。生成物は非常に僅か
に変色した白色粉末（８．０４ｇ）であった。この生成
物の僅かな変色はアルカリ性縮合中に形成されたエピク
ロロヒドリン由来化合物の異性化および縮合に起因す
る。変色は、エピクロロヒドリンを添加する前に少量の
ホウ化水素ナトリウムを反応混合物に添加することによ
り改善され得る。

【００７５】クロマトグラフィーによる生成物の分析に
より、ポリマー成分が存在しないことが明らかになっ
た。生成物はＲｆ値０．０６〜０．５６の連続したスポ
ットを形成した；γ−シクロデキストリンは同条件下で
Ｒｆ値０．２９を有した。

【００７６】質量スペクトル分析がＦＡＢ法で実施され
る場合、明確に帰属し得たピークは以下だけであった：
ｍ／ｚ１４６６，２％、３つのグリセロール環状
ジエーテル基；ｍ／ｚ１４８４，２％、２つのグ
リセロール環状ジエーテル基および１つのグリセロール
モノエーテル基；ｍ／ｚ１５０３，１％、１つの
グリセロール環状ジエーテル基および２つのグリセロー
ルモノエーテル基；ｍ／ｚ１５４０，６％、３つの
グリセロール環状ジエーテル基および１つのグリセロー
ルモノエーテル基；ｍ／ｚ１５５８，４％、２つ
のグリセロール環状ジエーテル基および２つのグリセロ
ールモノエーテル基；ｍ／ｚ１６１４，８％、３
つのグリセロール環状ジエーテル基および２つのグリセ
ロールモノエーテル基。スペクトルはさらに明確に帰属
できない１８ピークを含んだ（ｍ／ｚ値が１５４０〜１
９３１）。平均分子量は１６７１と計算された。γ−シ
クロデキストリンは検出されなかった。好ましい環の比
率１．０２は、（３つのグリセロール環状ジエーテル基
および１つのグリセロールモノエーテル基）および（２
つのグリセロール環状ジエーテル基および２つのグリセ
ロールモノエーテル基）を含む種を使用して計算され
た。

【００７７】１個および２個のシクロデキストリンユニ
ットを含む種についての生成物の分析のために、ＭＡＬ
ＤＩ法でのスペクトルを記録した。このスペクトルにお
いて１分子当たり１個のシクロデキストリン環を含む成
分の分子イオン領域の分析によりＦＡＢ法およびＭＡＬ
ＤＩ法によって得られた結果の比較が可能になった。Ｍ
ＡＬＤＩ法では、平均分子量は１６０６（ナトリウム補
正後）であるのに対し、ＦＡＢ法では１６７１であっ
た。ＭＡＬＤＩでは、ベースピーク（Ｍ^＋Ｎａ） ^＋はｍ
／ｚ１６３７であった；これは明らかにＦＡＢ法で上
に記載した１６１４の（Ｍ＋Ｈ）＋ベースピークを形成
した成分と同じであった。２個のシクロデキストリン環
を含む成分の分子イオン領域において、２８個のピーク
があり、そのどれもが、明確に帰属できなかった；ベー
スピークはｍ／ｚ３２０２を有した。ＭＡＬＤＩデー
タから、１分子当たり２個のシクロデキストリンユニッ
トを含む成分の平均分子量は３３４８であった。１個の
シクロデキストリンを含む成分の１００分子について、
２個のシクロデキストリン環を含む成分の２２分子があ
った。言い換えれば、混合物が１分子あたり１個または
２個のシクロデキストリン環の成分から全体的になると
仮定する場合、前者は重量で６８％を表す。

【００７８】（実施例３）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液でのβ−シクロデ
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化；高
頻度の置換）実施例２の記載と同じ手順をβ−シクロデ
キストリンについて使用し、そして生成物７．５５６ｇ
を得た。クロマトグラフィー分析は、生成物においてポ
リマー成分は存在しないことを示した。

【００７９】ＦＡＢ法で測定した質量スペクトルから、
平均分子量は１４６３であると計算された；好ましい環
比率は、（１）３つのグリセロール環状ジエーテル基お
よび１つのグリセロールモノエーテル基ならびに（２）
２つのグリセロール環状ジエーテル基および２つのグリ
セロールモノエーテル基を有する種のピークを使用した
計算によると１．４２であった。

【００８０】（実施例４）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液におけるα−シク
ロデキストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル
化；高頻度の置換）実施例２の記載と同じ手順をα−シ
クロデキストリンに使い、そして７．４８４ｇの生成物
を得た。クロマトグラフィーによる分析でポリマー種の
非存在を確認した。

【００８１】ＦＡＢ法による質量スペクトルはｍ／ｚ
１１６０でのベースピークを有し、平均分子量は１２０
４であった。好ましい環比率は、３つのグリセロール環
状ジエーテル基および１つのグリセロールモノエーテル
基ならびに２つのグリセロール環状ジエーテル基および
２つのグリセロールモノエーテル基で置換された種を使
用した計算によると０．７９であった。

【００８２】（実施例５）（水酸化カルシウムでその水溶液をゲル化した後におけ
るγ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリンによる
アルキル化）γ−シクロデキストリン（１０ｇ）を水
（１００ｍｌ）に溶解し、そしてボールミルの容器中に
入れた水酸化カルシウム（４．６３ｇ、６２．５ミ
リモル）に添加した。得られた懸濁液は数分でゲルに変
換した。次にエピクロロヒドリン（８．８ｍｌ）および
ボールミルのボールを加え、そして容器を一晩回転し
た。この時間中、ゲルは薄い懸濁液に変わった。実施例
１に記載のプロセスに類似した処理により生成物８．２
９９ｇを得た。

【００８３】クロマトグラフィー分析により、生成物は
数個のシクロデキストリン部分を有するいくつかの種を
有するが、本当のポリマー分画を有しないことを示し
た。ＦＡＢ法での質量スペクトルはｍ／ｚ１６７０の
ベースピークを有した。平均分子量は１６６９であっ
た；γ−シクロデキストリンは検出しなかった。好まし
い環比率は、（１）３つのグリセロール環状ジエーテル
基および１つのグリセロールモノエーテル基ならびに
（２）２つのグリセロール環状ジエーテル基および２つ
のグリセロールモノエーテル基で置換した種を使用して
計算され、０．７７であるとわかった。

【００８４】（実施例６）（水酸化ナトリウムの希釈水溶液におけるγ−シクロデ
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化）室
温で水酸化ナトリウム水溶液（２．５％）中のγ−シク
ロデキストリン溶液にエピクロロヒドリンを加える縮合
によってＲｆ値０．１９〜０．４７の生成物を得た。Ｆ
ＡＢ質量スペクトルにより、２峰性の分布を得、最も強
いピークは、それぞれｍ／ｚ１４５０およびｍ／ｚ
１６７２にあった。好ましい環比率は、（１）３つのグ
リセロール環状ジエーテル基ならびに（２）２つのグリ
セロール環状ジエーテル基および１つのグリセロールモ
ノエーテル基で置換した種を使用して計算され、０．７
２であるとわかった。

【００８５】（実施例７）（水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えた水性エマルジョ
ンにおけるγ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリ
ンによるアルキル化）非常に反応性に富むアルキル化剤
により、消費されるよりも遅い速度で塩基を加える単純
な装置を用いて反応混合物の塩基性度を一定でかつ最低
有効値に保ち得る。これは、本実施例においてγ−シク
ロデキストリン（９％）水溶液中のエピクロロヒドリン
の非常に速く撹拌中のエマルジョンに、水酸化ナトリウ
ム水溶液を非常にゆっくりと添加すること（合計３時
間）により行われた。条件は、実施例６に類似した。分
子イオン領域のＦＡＢ質量スペクトルは、ｍ／ｚ１８
５５にベースピークを有する一峰性分布を示した。

【００８６】（実施例８）（インサイチュで形成した水酸化物の存在下または緩衝
塩の存在下で実施されたγ−シクロデキストリンのエピ
クロロヒドリンによるアルキル化）この調製では、エピ
クロロヒドリンを水中でγ−シクロデキストリン、塩化
カルシウムおよび水酸化ナトリウムから形成したゲルに
加えた；生成物はＲｆ値０．１８−０．４７を有した。
ＦＡＢ質量スペクトルはｍ／ｚ１４６６にベースピー
クを有する一峰性の分布を示した。好ましい環比率は、
（１）３つのグリセロール環状ジエーテル基および１つ
のグリセロールモノエーテル基ならびに（２）２つのグ
リセロール環状ジエーテル基および２つのグリセロール
モノエーテル基で置換した種を使用して計算され、０．
８２であるとわかった。

【００８７】類似の実験を、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化マグネシウムまたはケイ酸を塩化カルシウムの
代わりに使用して行った；生成物は薄層クロマトグラフ
ィーで試験し、上記実施例に記載のものに類似したパタ
ーンを得た。

【００８８】（実施例９）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液中でのγ−シクロ
デキストリンの１，２−ジクロロエタンによるアルキル
化）水（１００ｍｌ）中のγ−シクロデキストリン（１
０ｇ、５５ミリモルのグルコピラノシル残基）およ
び水酸化カルシウム（８．２１４ｇ、１１１ミリモル）
の沸騰中の撹拌懸濁液に、１，２−ジクロロエタン
（８．８ｍｌ，１１１ミリモル）を環流冷却器を通じ
て加えた。環流および撹拌を２１時間継続した。反応混
合物を加熱しながら濾過し（冷却すると、ゲルが形成さ
れる）、標準方法で処理した。生成物を粉砕して白色粉
末（６．０１４ｇ）を得た。クロマトグラフィー分析
により、２つの主な種-：Ｒｆ値が０．２９のγ−シク
ロデキストリンおよびＲｆ値が０．３９の化合物の存在
を示した。これらの種は明らかに、活性化剤を用い、そ
して実施例１０に記載された反応で得られたものと同一
であった。

【００８９】（実施例１０）（活性化剤を用いた水酸化カルシウムの環流水性懸濁液
中でのγ−シクロデキストリンによるアルキル化）置換
を増加させる試みにおいて、実施例９の実験を繰り返し
た。但し、塩化アルキルによるアルキル反応の活性化剤
であるヨウ化カリウム（３．６８６ｇ、２２ミリモ
ル）を加えた。撹拌と環流を合計で５３時間継続した；
処理（実施例１のように）により、生成物を５．０２５
ｇ得た。

【００９０】クロマトグラフィー分析により、再び、２
つの主な成分；Ｒｆ値０．２４のγ−シクロデキストリ
ンおよびＲｆ値０．３４の化合物の存在を示した；さら
に、５つの少量の成分を検出し、Ｒｆ値は以下であっ
た：０．１１、０．１７、０．２８、０．４０、および
０．４７。

【００９１】ＦＡＢ法で測定した質量スペクトルによ
り、以下の成分の存在を示した：ｍ／ｚ１２９８，
１８％、（置換基なし）；ｍ／ｚ１３２４，１
２％、（１つのエチレングリコール環状ジエーテル
基）；ｍ／ｚ１３３６，１３％、（１つのエチレ
ングリコールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１３５０，
５％、（２つのエチレングリコール環状ジエーテル
基）；ｍ／ｚ１３６２，８％、（１つの２−クロロ
エチルエーテル基）；および（１つのエチレングリコー
ル環状ジエーテル基および１つのエチレングリコールモ
ノエーテル基）；ｍ／ｚ１３９０，５％、（２つ
のエチレングリコールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１
４３２，４％、（未同定）；ｍ／ｚ１４５０，
１９％、（１つのヨードエチルエーテル基）；ｍ／ｚ
１４７６，１２％、（１つのエチレングリコール環
状ジエーテル基および１つのヨードメチルエーテル
基）；ｍ／ｚ１５０２，３％、（２つのエチレン
グリコールジエーテル基および１つのヨードエチルエー
テル基）。

【００９２】（実施例１１）（活性剤を用いた水酸化カルシウムの環流水性懸濁液中
でのβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキスト
リンの１，２−ジクロロエタンによるアルキル化）これ
らのシクロデキストリンを、実施例１０のγ−シクロデ
キストリンと同様に誘導体化した。ＭＡＬＤＩ法で測定
したβ−シクロデキストリンの生成物の質量スペクトル
は、以下のピークを有した：ｍ／ｚ１１６０，１４
％、（置換基なし）；ｍ／ｚ１１７５，１１
％、おそらく（１つのエチレングリコールモノエーテル
基）のＨ^＋イオンである；ｍ／ｚ１１８６，３２
％、（１つのエチレングリコール環状ジエーテル基）；
ｍ／ｚ１２１３，１７％、（２つのエチレングリ
コール環状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１２２７，１
５％、（１つのクロロエチルエーテル基）；ｍ／ｚ
１２３９，６％、（３つのエチレングリコール環状ジ
エーテル基）；ｍ／ｚ１２５２，５％、（２つの
エチレングリコール環状ジエーテル基および１つのエチ
レングリコールモノエーテル基）。

【００９３】α−シクロデキストリンから得た生成物の
質量スペクトルはＦＡＢ法で測定し、そして以下のピー
クを有した：ｍ／ｚ９７４，５０％、（置換基な
し）；ｍ／ｚ１０００，１８％、（１つのエチレ
ングリコール環状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１０１
４，９％、（１つのエチレングリコールモノエーテル
基）；ｍ／ｚ１０６６，９％、（２つのエチレン
グリコールモノエーテル基）；ｍ／ｚ１１０６，
１１０６７％、（おそらくマトリックスである）；
ｍ／ｚ１１９８，７％、（おそらくマトリックスで
ある）。

【００９４】（実施例１２）（圧力釜での水酸化カルシウム過熱水性懸濁液でのγ−
シクロデキストリンの１，２−ジクロロエタンによるア
ルキル化）γ−シクロデキストリン（２０ｇ、グルコ
ピラノシル残基１１１ミリモル）、水（２００ｍ
ｌ）、１，２−ジクロロエタン（３６ｍｌ、４５．２
ｇ、４５７ミリモル）、水酸化カルシウム（１７．６
ｇ、２３７ミリモル）およびホウ化水素ナトリウム
（０．４ｇ、１０ミリモル）をステンレス鋼圧力釜に
入れた。釜を閉じ、そして１１０℃〜１２０℃に加熱し
た油浴に入れ、そして内容物を磁気撹拌器で２４時間撹
拌した。反応混合物を、脱色を活性炭で行った以外は実
施例１と類似の方法で処理した；収量は２５．１ｇでほ
とんど無色の粉末であった。

【００９５】生成物をアルジトールアセテート分析にか
け、以下の結果を得た：未置換のグルコース８０％；エ
チレングリコール環状ジエーテル基で置換されたグルコ
ース１３．５％；エチレングリコールモノエーテルで置
換されたグルコースの：Ｏ−２において３．１％、Ｏ
−３において１．６％、Ｏ−６において０．６％。
これらのデータから、全置換の９８％は第二級水酸基で
生じ、そして可能な分子内架橋の７５％が生じたことが
計算され得る。

【００９６】（実施例１３）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液におけるγ−シク
ロデキストリンの１，２−ジブロモプロパンによるアル
キル化）γ−シクロデキストリン（１０ｇ、グルコピ
ラノシル残基５５ミリモル）を、１，２−ジブロモプロ
パン（１１．６ｍｌ、１１１ミリモル）と実施例１０
に記載の方法で縮合した。但し、活性化剤を使用せずそ
して環流時間は７０時間であった。粉砕後の生成物は白
い粉末（２．５４７ｇ）であった。

【００９７】クロマトグラフィー分析により、γ−シク
ロデキストリン（Ｒｆ値０．２９）に加えて、Ｒｆ値
が０．１７、０．３７、０．４４の３つの主成分および
Ｒｆ値が０．５４の少量生成物の存在が明らかになっ
た。

【００９８】ＭＡＬＤＩ法で測定された質量スペクトル
は以下のピークを有した：ｍ／ｚ１３２２，４３
％、γ−シクロデキストリン（置換基なし）；ｍ／ｚ
１３６２，３３％、（１つのプロピレングリコール環
状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１３７９，１３％、（１
つのプロピレングリコールモノエーテル基）；ｍ／ｚ
１４４０，５％、（２つのプロピレングリコール環
状ジエーテル基）；ｍ／ｚ１４３９，６％、（３つ
のプロピレングリコール環状ジエーテル基および１つの
ブロモプロピルエーテル基）。

【００９９】この生成物は、無水ジメチルスルホキシド
中に溶解した後、水酸化ナトリウム粉末および過剰ヨウ
化メチルによる逐次処置により、スムーズに過メチル化
した。水による反応混合物の分解の後、生成物をクロロ
ホルム中に抽出した。抽出物は、乾燥および蒸発させて
乾燥にした後、無色のガラス状の生成物を生じた。

【０１００】（実施例１４）（有機溶媒中の１，２−ジクロロエタンによるα−シク
ロデキストリンのアルキル化）α−シクロデキストリン
を１２０℃（物質中で直接測定した）で約１時間かけて
脱水した。乾燥α−シクロデキストリン（１．８ｇ、
１１ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）に添加し、そして懸濁液を環流および撹拌した。そ
の後、水酸化カルシウム（１．６４ｇ、２２ミリモ
ル）を加え、続いて１．２−ジクロロエタン（３．５
ｍｌ、４８ミリモル）を加えた。環流および撹拌を１２
時間継続した；次いで懸濁液を濾過し、褐色の溶液を得
た。真空中で乾燥に蒸発させた後、残渣を水（２０ｍ
ｌ）および酢酸（２ｍｌ）の溶液に溶解した。活性炭お
よびセルロース粉末を加え、そして懸濁物を実施例のよ
うに処理した。蒸発によりガラス状の残渣を得、これを
粉砕して褐色の粉末（０．４９５ｇ）を得た。

【０１０１】クロマトグラフィー分析により、水性媒体
を用いたときと同様の成分の存在を明らかにした。さら
に、Ｒｆ値がより低い少量成分もいくつか存在した。

【０１０２】（実施例１５）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液中のヨウ化メチル
によるγ−シクロデキストリンのアルキル化）γ−シク
ロデキストリン（１０ｇ、グルコピラノシル残基５５
ミリモル）および水酸化カルシウム（４．１１ｇ、５
５ミリモル）を水（１００ｍｌ）に加え、そして懸濁
液を撹拌して環流まで加熱した。加熱中、ヨウ化メチル
（６．９ｍｌ、１１１ミリモル）を環流冷却器を通じ
て滴下添加した。添加は１時間を必要とした；環流およ
び撹拌をさらに２時間継続した。次いで、混合物を一晩
放置した。混合物を実施例１と同様に処置し、６．７０
１ｇの白色物質を得た。アルキル置換基で置換されたシ
クロデキストリンは、用いられたクロマトグラフィー系
により、置換基の数に従ってよく分離されることが知ら
れている。未置換のγ−シクロデキストリンからペンタ
メチル種までの６つの成分が、明確に検出された；それ
ぞれのＲｆ値は０．２９、０．３５、０．４４、０．５
２、０．６１、０．７０であった。最も強いスポットは
モノメチルおよびジメチルγ−シクロデキストリンのも
のであった。さらに、生成物をアルジトールアセテート
分析にかけ以下の結果を得た：未置換グルコース７７．
１％、２−Ｏ−メチルグルコース１９％、３−Ｏ−メ
チルグルコース４．６％、６−Ｏ−メチルグルコース
０．９％、２，３−ジ−Ｏ−メチルグルコース０．
９％、２，３−Ｏ−ジメチルグルコース０．２％、お
よび２，６−Ｏ−ジメチルグルコース０．６％。これ
らのデータから、平均置換度は２メチル分子であり、そ
して９６％の置換基が第二級水酸基上にあると計算され
た。

【０１０３】（実施例１６）（水酸化カルシウムの環流水性懸濁液中でのγ−シクロ
デキストリンの３−クロロ−２−メチルプロペンによる
アルキル化）環流が１６時間であったこと以外は実施例
１５と同じ条件を使用した。生成物は、γ−シクロデキ
ストリンに加えて、モノ置換およびジ置換誘導体を含ん
だ。

【０１０４】（実施例１７）（水酸化カルシウムを用いてその水溶液をゲル化した後
のジエチルアミノエチルクロリドによるγ−シクロデキ
ストリンのアルキル化）ボールミル容器中の水（３０ｍ
ｌ）の水酸化カルシウム懸濁液に、γ−シクロデキスト
リン（１０ｇ、グルコピラノシル残基１１１ミリモ
ル）の熱水溶液（３０ｍｌ）を加えた。ゲル形成後、水
（４０ｍｌ）中のジエチルアミノエチルクロリド塩酸
塩（１５．６５ｇ、９１ミリモル）およびミルボール
を加え、回転を始めた。１時間の回転後、ゲルが液状化
した；回転をさらに１２時間続けた。濾過による処置、
透析および蒸発により８．５５５ｇのわずかに黄色の
ガラス状物質を得た。

【０１０５】クロマトグラフィー分析により、生成物は
Ｒｆ値が０〜０．１４の主成分およびＲｆ値が０．３ま
でに広がった少量の成分を含んでいたことが明らかにな
った。

【０１０６】ＦＡＢ法で測定した質量スペクトルは、多
数のピークを含んでおり、分析後、γ−シクロデキスト
リンの予測されたシリーズのモノからウンデカ誘導体の
存在が明らかになった。これらの成分の各々は、中和の
度合いにより分け、いくつかの種として質量スペクトル
で表された。γ−シクロデキストリンのピークは検出さ
れなかった。観察された数多いピークのうち、最も突出
したピークだけを挙げる：ｍ／ｚ１４９５，６
％、（２つのジエチルアミノエチル基）；ｍ／ｚ１
５９５，８％、（３つのジエチルアミノエチル基）；
ｍ／ｚ１７３０，９％、（４つのジエチルアミノ
エチル基および１つの塩化物イオン）、ｍ／ｚ１８２
９，１６％、（５つのジエチルアミノエチル基および
１つの塩化物イオン）；ｍ／ｚ１９２７，１２
％、（６つのジエチルアミノエチル基および１つの塩化
物イオン）；ｍ／ｚ２０６４，１４％、（７つの
ジエチルアミノエチル基および２つの塩化物イオン）；
ｍ／ｚ２１６２，１１％、（８つのジエチルアミ
ノエチル基および２つの塩化物イオン）；ｍ／ｚ２２
９９，１１％、（９ジエチルアミノエチル基および３
つの塩化物イオン）；ｍ／ｚ２４３４，８％、
（１０ジエチルアミノエチル基および４つの塩化物イオ
ン）；ｍ／ｚ２５３４，５％、（１１ジエチルア
ミノエチル基および４つの塩化物イオン）。これらのデ
ータから計算された平均置換度は、１分子当たり６．５
個近くの置換基である。

【０１０７】（実施例１８）（水酸化カルシウムを用いてその水溶液をゲル化した後
の１，３−プロパンスルトンによるγ−シクロデキスト
リンのアルキル化）実験は実施例１７に記載のように行
ったが、ジエチルアミノエチルクロリドの代わりに１，
３−プロパンスルトン（１１．０８７ｇ、９１ミリモ
ル）を使用し、そして透析前に、硫酸ナトリウム（１
９．８８ｇ、１４０ミリモル）をカルシウムイオンと
ナトリウムイオンとの交換を促進するために加えた。生
成物は、粉砕後に白色粉末になり、１０．８５６ｇの
重量であった。

【０１０８】クロマトグラフィー分析により、生成物の
中にγ−シクロデキストリンの無いことおよびＲｆ値が
０．０３〜０．２８の連続したスポットを有したことが
明らかになった。質量スペクトルをＭＡＬＤＩ法で測定
した。γ−シクロデキストリンに帰属したピークは存在
しなかった。以下に記したピークはＣ_３Ｈ_６Ｏ_３ＳＮａ
置換基で数を増加させながら置換されたγ−シクロデキ
ストリンのナトリウムイオンに対応し、スルホン酸塩と
して以下に示される：ｍ／ｚ１４６４，８％、（１
つのスルホネート基）；ｍ／ｚ１６０７，１１％
（２つのスルホネート基）；ｍ／ｚ１７５１，１
０％、（３つのスルホネート基）；ｍ／ｚ１８９５，
２４％、（４つのスルホネート基）；ｍ／ｚ２０
３９，２５％、（５つのスルホネート基）；ｍ／ｚ
２１８３，１３％、（６つのスルホネート基）；
ｍ／ｚ２３２７，５％、（７つのスルホネート
基）；ｍ／ｚ２４７１，４％、（８つのスルホネ
ート基）。これらのデータから、平均置換度は、１分子
当たり４．５個と計算された。

【０１０９】（実施例１９）（水酸化カルシウムの水性懸濁液中でのアセチル化によ
る、または水酸化カルシウムによって完全にアセチル化
したシクロデキストリンの加水分解による、部分的にア
セチル化したシクロデキストリンの調製）熱水中（１６
ｍｌ）のα−シクロデキストリン（５ｇ、グルコピラノ
シル残基２７ミリモル）の撹拌中の溶液に、水酸化カル
シウム（８．１５ｇ、１１０ミリモル）を加えた。懸
濁液を氷浴に置いた。強固なゲルが形成した後、無水酢
酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２．２ｍｌ、１
１０ミリモル）を加えた。そして、フラスコを激しく振
った。発熱性反応が発生し、フラスコの内容物が粉状固
体に変換した。氷をフラスコに加えた。粉末は溶解し、
ｐＨ６の溶液が生じた。次いで、溶液をクロロホルム
（２５ｍｌ）で抽出し、冷水に対して２時間透析し、脱
イオン化樹脂で処理し、濾過し、そして蒸発した。得ら
れた残渣（６．０４ｇ）は、クロマトグラフィー分析に
より、いくつかのα−シクロデキストリン（Ｒｆ値０．
３３）およびその低頻度の置換（Ｒｆ値０．４１−
０．６５）の部分アセテートを含むことが示された。ク
ロロホルム抽出物の乾燥および蒸発により、Ｒｆ値が
０．６５〜０．７９の高頻度置換のα−シクロデキスト
リンの部分アセテート（８５ｍｇ）を得た。完全にアセ
チル化されたシクロデキストリンは０．８５〜０．９の
Ｒｆ値を有し、そして水酸化カルシウムの作用により容
易に加水分解する。

【０１１０】（実施例２０）（２工程手順による環状ジエーテル置換を有するシクロ
デキストリン誘導体の調製）実施例１６に記載されたよ
うに調製した２−メチルプロペン−３−イル置換基を有
するγ−シクロデキストリン誘導体の混合物（２ｇ）を
撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に加えた。
溶解完了後、溶液を一日放置し、真空中で乾燥状態にな
るまで蒸発し、次いで、沸騰水浴中に数分間保持した。
残渣を濃縮アンモニア水（１０ｍｌ）で処理し、再び乾
燥状態に蒸発し、そして水に溶解した。小分子量成分を
水に対する透析により除去し、そして溶液を濾過し、そ
して再び乾燥状態に蒸発した。生成物は粉砕後、白色粉
末（０．８１ｇ）であった。クロマトグラフィー分析
により、２−メチルプロペン−３−イル置換基を有する
出発物質は存在しないことが明らかになった。分子内環
状化による融合２，２−ジメチル−１，４−ジオキサン
環を含む生成物への変換が生じたと仮定され得る。

【０１１１】（実施例２１）（強固に拡張した空洞を有するシクロデキストリン誘導
体を含む樹脂の調製）グリセロール環状ジエーテル基を
含むβ−シクロデキストリンの水溶性誘導体（その調製
が実施例２に記載された）を以下のように水に不溶性の
樹脂に変換した：撹拌および加熱（９０℃）中の界面活
性剤（ＴｒｉｔｏｎＸ１００、約０．５ｇ）のトル
エン溶液に、熱水（１ｍｌ）中のシクロデキストリン
誘導体（０．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．１
ｇ）の溶液を加えた。加熱をさらに１時間続けた。室
温に冷却した後、トルエンを、容器の壁に皮のように接
着した生成物からデカントした。この皮をメタノール、
アセトンおよび水でよく洗浄し乾燥した後、ガラス状の
固体（０．４２２ｇ）が得られ、これは簡単にスパー
テルで粉末に粉砕し得た。

【０１１２】（実施例２２）（シクロデキストリン誘導体による薬剤の可溶化および
安定化ならびに薬学的使用のためにこれらの誘導体の適
合性を確立する結果）水に低溶解性の化合物を水または
水溶液中に懸濁する。シクロデキストリン誘導体を溶解
されるべき化合物の重量の約１０倍量で加え、そして懸
濁液またはエマルジョンを数時間にわたり激しく撹拌し
た。その後、不溶物を濾過または遠心で除去し、シクロ
デキストリン誘導体の複合体の透明な溶液を得た。

【０１１３】シクロデキストリン誘導体（実施例１に記
載のプロセスでβ−シクロデキストリンおよびエピクロ
ロヒドリンから調製した）の１０％水溶液の溶解能を同
じ強度のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの
溶液の溶解能と比較した。溶解能は百分率で表し、ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリン溶液での溶解度
を１００とした。水溶性が限定された一連の薬剤につい
て以下の結果が得られた：ブデノシド（９３％）、ドン
ペリドン（１１０％）、フロセミド（７１％）、ヒドロ
コルチゾン（６１％）、イブプロフェン（１６０％）、
ケトナゾール（９４％）、ピロキシカム（８６％）、テ
ルフェナジン（１３３％）およびテストステロン（４２
％）。上記の複合体を固体で所望する場合、凍結乾燥し
て水分を除去し得る。

【０１１４】シクロデキストリンの上記誘導体はまた、
包接複合体の形成により、ペプチドおよびタンパク質の
水溶液を安定化し得る。これらの効果は溶液中のインシ
ュリンを放置して自発的に凝集および沈澱する実験で評
価した。保護剤がまったくない場合は、４５％のインシ
ュリンだけが非凝集および水溶性形態で残った。５％
（重量／重量）の実施例１に従って調製された誘導体の
添加で、α−デキストリンからはこの百分率は９７％に
増加し、β−デキストリンからは９６％に増加し、そし
てγ−シクロデキストリンからは８２％に増加した。こ
れらの結果は、ヒドロキシプロピルα−シクロデキスト
リン（６８％）、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリン（８４％）およびヒドロキシプロピルγ−シクロ
デキストリン（６６％）で得られた結果より優れてい
る。実施例１の方法で調製した生成物から作製された上
記溶液は、皮膚、眼に対して、または皮下注射によって
刺激を引き起こさなかった。

【０１１５】技術上の目的で、水難溶性の物質の可溶化
および安定化は同様な方法で達成し得る。水不溶性シク
ロデキストリン樹脂による水溶液からの親油性化合物の
吸収は樹脂層を通じて簡単に濾過することで達成し得
る。

【０１１６】反応の塩基性度を調節することにより、シ
クロデキストリンの第二級水酸基を優先的にアルキル化
することが可能である。これらの水酸基は、シクロデキ
ストリンの空洞の主な広い入り口を囲み、そしてそれ故
適切に選択した置換基による置換が包接複合体の形成を
改善し得る。本発明の方法により、融合１，４−ジオキ
サン環で置換したシクロデキストリン誘導体が得られ得
る。１つのアルキル化部分を有する試薬を用いる場合、
シクロデキストリンのエーテルの混合物が形成される。
本発明の方法を用いて、９６％までの置換を第二級水酸
基に指向させ得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA12 BB16 BB24 BB31 CC04 CC05 CC21 CC30 CC47 EE39 FF36 4C090 AA02 AA09 BA10 BA11 DA23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シクロデキストリンを含む物質の組成物
であって、ここで該シクロデキストリン分子の少なくと
も１０％は、それらの第二級水酸基が−ＣＨ _２−ＣＨ_２
−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２−
ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−または−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２
−基によって結合されて、ジオキサン環を含む環状生成
物を形成する、組成物。
【請求項２】前記ジオキサン置換シクロデキストリン
分子の少なくとも７０％がただ１つのシクロデキストリ
ン部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】前記シクロデキストリン分子の３０％〜
６０％は、それらの第二級水酸基の２つが、−ＣＨ_２−
ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−または−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ
_３）_２−基によって結合されて、ジオキサン環を含む環
状化合物を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】水溶性に不充分または水に不安定な薬剤
と、請求項１に記載のシクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物。
【請求項５】請求項１に記載の置換基を有する架橋シ
クロデキストリンを含む水不溶性樹脂。
【請求項６】ジオキサン環で置換されたシクロデキス
トリン分子であって、該ジオキサン環は、グルコピラノ
シル残基の第二級水酸基間に存在する、シクロデキスト
リン分子。
【請求項７】ジオキサン環で置換されたシクロデキス
トリンと薬品との包接複合体を薬学的に受容可能なキャ
リアに含む組成物であって、該ジオキサン環は、グルコ
ピラノシル残基の第二級水酸基間に存在する、組成物。