JP2003342302A - 最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化 - Google Patents
最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化Info
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Abstract
ストリン誘導体を提供すること、およびシクロデキスト
リンの第二級水酸基を優先的にアルキル化することであ
る。 【解決手段】 反応混合物中のシクロデキストリンの制
御されたアルキル化を実施する方法であって、該反応混
合物の塩基性度が、シクロデキストリンからシクロデキ
ストリンアニオンへの解離の開始を生じるのに十分であ
ることにより特徴付けられる、方法。置換シクロデキス
トリンを調製する方法であって、以下の工程を含む、方
法:(1)シクロデキストリンおよびアルキル化剤を適
切な溶媒に溶解する工程、(2)工程(1)で得られた
組成物に塩基を徐々に加えて、反応媒体を得る工程。
Description
を有する分子を含む水溶性オリゴサッカライドであり、
その空洞内に水不溶性分子を含み得、そしてその結果可
溶化され得る、シクロデキストリンに関する。本発明は
また、大部分の置換基が空洞の主要な入り口を囲むシク
ロデキストリン誘導体のワンステップの調製に関する。
これらの置換基は非極性および強固(空洞そのものとし
て)であるように選択され、そして、従って、それらが
空洞をより長くし得る。あるいは、イオン置換基が導入
され得、そして、空洞の主要な入り口に位置している、
得られた電荷が、その特徴を変えるために使われる。本
発明の組成物はより多様な化合物を可溶化させ、および
安定化させることを可能にする。
め、通常、有機溶媒または界面活性剤を使用する。その
空洞の中に非極性化合物を含み得るような空洞を形成す
る分子を有する水溶性化合物は、溶媒および界面活性剤
の代わりに使用され得る;シクロデキストリンがそのよ
うな化合物の一例である。
残基がα(1から4)グリコシド結合によって結合して
いる環状オリゴサッカライドのグループである。3つの
シクロデキストリンが特に関心がもたれる:α−、β
−、およびγ−。それらは、それぞれ、6、7、または
8個のグルコピラノシル残基を有する。各グルコピラノ
シル残基が2つの第二級水酸基(secondary
hydroxyl)(空洞の主要な、広い入り口に位置
する)および1つの第一級水酸基(primary h
ydroxyl)(空洞の狭い口に位置する)を有して
いるので、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン
はそれぞれ、18、21または24個の水酸基を有し、
それらがいずれもアルキル化され得る。
術)シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの反応
は繰り返し試験されてきている。Wiedenhofら
が最初の結果をまとめた。シクロデキストリンおよびエ
ピクロロヒドリンは強塩基(例えば、10%水酸化ナト
リウム)で濃水溶液に縮合され、そして、条件によっ
て、水溶性あるいは水不溶性の生成物が得られた。これ
らの生成物は、その分子がエピクロロヒドリン由来の残
基によって一緒に結合した複数のシクロデキストリン残
基を含むことを意味して、ポリマーあるいはE−樹脂と
呼ばれた。Wiedenhofらは、これらおよび他の
エピクロロヒドリン由来の残基をそれらの構造式で同定
し、そしてそれらを「橋」(シクロデキストリンユニッ
トを結びつける)または「テールまたはポリテール」
(シクロデキストリンユニットにただ一つ結合する)と
名付けた。このことはFenyvesiらによって追試
され、Wiedenhofらの水溶性ポリマー/樹脂が
全くポリマーでは無いことを発見した;その平均分子量
は1800未満であり、そして存在する74%以上の物
質が2000未満の分子量を有していたという結果から
計算され得る。β−シクロデキストリンは1135の分
子量を有し、そしてどれも生成物に存在すると言及され
ていないため、生成物の大半は1分子当たりただ1つの
シクロデキストリンを有し、エピクロロヒドリン由来の
「テールおよびポリテール」によって置換されているこ
とは明らかである。Fenyvesiらは、さらに、β
−シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの5つの
水溶性縮合生成物を記載した;これら全てはただ1つの
シクロデキストリン残基を有する成分を含んでいた。こ
れらの調製物では、87%、58%、30%、72%お
よび33%の物質が2000未満の分子量を有してい
た。Fenyvesiらはまた、β−シクロデキストリ
ンの代わりにγ−シクロデキストリンを使用して、類似
の生成物を得た。Fenyvesiらは、これらの低分
子量生成物に存在する官能基の正確な構造式を与え、そ
してこれらの生成物に対して「シクロデキストリン−グ
リセロール−エーテル」という名称を用いた。これらの
生成物は欧州特許0 149 197 B1に記載され
ている。
い、β−シクロデキストリンおよびエピクロロヒドリン
からなるこれらの「シクロデキストリン−グリセロール
−エーテル」がいくつかの薬物および他の物質と包接複
合体を形成することを見いだした。このことは、Rem
ington’s Pharmaceutical S
ciences(第15版、Mack Publish
ing Company, Easton, Penn
sylvania, 1975)によると、製薬で直接
使用されている。それゆえ、インドメタシン(鎮痛解熱
剤)、安息香酸(抗カビ剤)、コール酸(消化剤)、ア
ネトール(芳香剤)の薬学的処方物が記載される。 F
enyvesiらが調製した薬学的処方物は水溶液の形
態を有し、そのうちのいくつかが緩衝液および塩を含ん
だ。先行技術は、さらなる成分が包接複合体の溶液ある
いはこれらの溶液の凍結乾燥物に、面倒なことなしで添
加し得ることを確立した。後に、BraunsおよびM
ullerに付与された欧州特許0 149 197
B1は、 Fenyseviの教示を包含し、薬剤と
「部分的にエーテル化したシクロデキストリンで、その
エーテル置換基が...あるいはジヒドロキシルプロピ
ル基であるもの。」との包接複合体を含む薬学的処方物
を請求している。ジヒドロキシプロピル基は、Wied
enhofらおよびFenyseviらの構造中の「テ
ール」基の化学用語である。さらに、「部分的にエーテ
ル化したβ−シクロデキストリンで、そのエーテル置換
基が...ジヒドロキシルプロピル基である」ものと
は、単にFenyseviらの「シクロデキストリン−
グリセロール−エーテル」の化学的同義語である。欧州
特許0 149 197B1はその調製方法を教示せ
ず、シクロデキストリンのジヒドロキシプロピルエーテ
ルのいかなる利用も記載せず、そして先行技術にも言及
していない。
viらによる先行技術の新規な拡張であると考えられ、
反応混合物中の塩基性度の制御された最低有効レベルと
いう新しい条件を利用する調製と使用の両方に関して
は、一個だけのシクロデキストリンユニットを有する分
子を主に含む生成物が製造でき、これらが新しい構造成
分を有している。それにもかかわらず、先行技術の分析
は本発明による物質の組成物の薬学的利用は欧州特許0
149 197 B1の明細書または請求の範囲では
カバーされないことを示す。欧州特許0 149 19
7 B1およびFenyvesiらのより先の技術はい
ずれも本発明の製造または利用の方法を記載していな
い。(この特許の請求の範囲が特にFenyseviの
ジヒドロキシプロピルシクロデキストリンを包含してい
ることに注意するべきである)。特に、Fenyves
iは、薬剤とシクロデキストリン誘導体との包接複合体
を含有する処方物を記載し、シクロデキストリン誘導体
の87%以下は、1分子当たりただ1個のシクロデキス
トリン残基を有する「シクロデキストリン−グリセロー
ル−エーテル」または他の命名ではシクロデキストリン
のジヒドロキシプロピルエーテルである。本発明に記載
の物質におけるシクロデキストリンのジヒドロキシプロ
ピルエーテルの濃度はFenyseviらの物質におけ
る濃度よりも低い。本明細書中に記載のシクロデキスト
リンの誘導体と薬剤とを含む包接複合体は欧州特許0
149 197 B1には開示も請求もされていない。
ロデキストリンと、1,2−ジクロロエタン、1,2,
−ジクロロプロパン、あるいはそれらの同族化合物との
反応の記録は見つからなかった。
種々の研究に関わる主題であった。化学的には、個々の
シクロデキストリンのメチル誘導体は、いくつかの合成
工程または反応中の塩基性の制御なしのいずれかで調製
された。非極性化合物の可溶化によく適している、ラン
ダムにメチル化したシクロデキストリン誘導体の調製
は、欧州特許公報0 646602 A1に記載されて
いる。この特許公報はまた、関連する先行技術を分析し
た。この公報は、シクロデキストリンを部分的に塩基に
溶解した後、アルキル化剤と塩基を加える方法により、
シクロデキストリンをアルキル化剤と反応する方法を請
求している。ここに開示され請求される新規なプロセス
は、先行方法では塩基性度が本質的に制御されていない
ということで本発明と違う。結果として、第二級および
第一級水酸基の間の分布の型は本発明の方法により得ら
れる分布とは著しく異なる。欧州特許公報0 646
602 A1に記載の方法は、第二級水酸基において6
2%までのメチル基を生成する。同じ公報で分析された
他の先行技術方法は、第二級水酸基に52%までのメチ
ル基を導入する。
よるアルキル化に関する先行技術)先に記載されたこの
型の反応において、反応の塩基性度は、その最低有効レ
ベルに制御も保持もされていない。例えば、米国特許
5,134,127に記載のβ−シクロデキストリンの
スルトンでのアルキル化では、反応混合物中の水酸化ナ
トリウムの濃度は、「10%(重量/重量)よりも高い
レベルに、好ましくは40%〜60%(重量/重量)に
設定する」と推奨されている。そのような高い塩基性度
において実施されたアルキル化の生成物は、出発シクロ
デキストリンをいくらか含んでおり、これは精製により
除去されるべきであった。反応混合物の塩基性度が、本
発明に記載されるように、一定でかつ最低有効レベルに
保たれる場合、出発シクロデキストリンを混入しない生
成物が得られ得る。
された有用性を有する新しいシクロデキストリン誘導体
を提供することである。本発明の方法を使用することに
より、シクロデキストリンの第二級水酸基を優先的にア
ルキル化することが可能である。これらの水酸基はシク
ロデキストリン空洞へ、主要な広い入り口を囲み、それ
ゆえ、適切に選択された置換基によるこれらの置換は包
接複合体の形成を改善し得る。
クロデキストリンの分野では新しい。この構成要素は、
以前、デキストラン(シクロデキストリンとは構造的に
非常に異なるポリサッカライド)およびエピクロロヒド
リンから形成された水不溶性樹脂であるSephade
x G25においてHombergらのみによって記録
された。
薬が使用される場合、シクロデキストリンのエーテル混
合物が形成されることが見い出されてきた。本発明の方
法を使用することにより、96%までもの置換が第二級
水酸基に向けられることが可能である。
ば、1,2−ジクロロエタン)が使用される場合、最初
に形成されたシクロデキストリンのモノエーテルは、依
然として置換基に位置する第2のアルキル化部分を有す
る。これは、以下の3つの方法の一つで反応し得る: 1.第2のアルキル化部分が加水分解し、ヒドロキシア
ルキルまたはジヒドロキシアルキル置換基を導く。
キストリンをアルキル化し得る。それゆえ、2つのシク
ロデキストリンが一緒に結合する。このプロセスは分子
内架橋と呼ばれ得、そして最終的に、真のポリマーまた
は樹脂をもたらし得る。
デキストリンの別の水酸基をアルキル化し得る。これは
分子内架橋であり、そして、低塩基性の反応混合物、低
濃度の試薬およびシクロデキストリン、および温度の増
加により好ましい経路である。分子内架橋が同じグルコ
ピラノシル残基上の2つの第二級水酸基間で起こる場
合、グルコピラノシル残基へ融合された新しい6員環の
1,4−ジオキサンが形成される。あるいは、そのよう
な構造は環状ジエーテル基と呼ばれ得る。
である。
R4、R5、またはR6がH、アルキル、モノヒドロキ
シあるいはジヒドロキシで置換されたアルキルであり、
ここでR3およびR4の水素を置換する2つの置換基が
存在し得る。
ル化部分を有する試薬を用いることにより、30%未満
の物質が2つ以上のシクロデキストリンユニットを含有
する分子を有する組成物を得ることが可能である。本発
明の方法は、98%までの置換基が第二級水酸基に位置
し、そして75%までもの理論的に可能な分子内架橋が
実際に起こるような組成物を得ることを可能にする。
トリンを含む物質の組成物であって、ここでシクロデキ
ストリン分子の少なくとも10%は、それらの第二級水
酸基が−CH2−CH 2−または−CH2−CH(CH
3)−または−CH2−CH(CH2OH)−または−
CH2−C(CH3)2−基によって結合されて、ジオ
キサン環を含む環状生成物を形成する、組成物である。
そのことにより上記目的が達成される。
ン置換シクロデキストリン分子の少なくとも70%がた
だ1つのシクロデキストリン部分を含む。
キストリン分子の30%〜60%は、それらの第二級水
酸基の2つが、−CH2−CH2−または−CH2−C
H(CH3)−または−CH2−CH(CH3)−また
は−CH2−C(CH3)2−基によって結合されて、
ジオキサン環を含む環状化合物を形成する。
ンの混合物を含む物質の組成物であって、ここでメチル
基の65%〜96%が第二級水酸基にある、組成物であ
る。
調製する方法であって、以下の工程:(1)シクロデキ
ストリンおよびアルキル化剤を適切な溶媒に溶解する工
程、(2)工程(1)で得られた組成物に塩基を徐々に
加える工程、を含む方法である。
化剤が1分子当たり2つのアルキル化部分を有する。
化剤が1分子当たり1つのアルキル化部分を有する。
トリウムが塩基として使用される。
化剤がエピクロロヒドリンおよび近接のジハライドの中
から選択される。
キル化剤、および水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、カルシウムまたはマグネシウムの塩、ケイ酸塩、亜
鉛酸塩、またはアルミン酸塩の中から選択される少なく
とも一つの試薬を含む物質の組成物である。
調製する方法であって、以下の工程:(1)シクロデキ
ストリンを水に僅かにしか溶解しない塩基と混合する工
程、(2)アルキル化剤またはアシル化剤を工程(1)
で得られた混合物に加える工程、および(3)工程
(2)で得られた生成物を撹拌する工程、を含む方法で
ある。
る塩基が水酸化カルシウムである。
る塩基が水酸化マグネシウムである。
化剤がエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドであ
る。
物が撹拌中または撹拌前に加熱される。
キストリンおよびアルキル化剤が、塩基を徐々に添加す
る前に、少なくとも1つのアルカリ塩と混合される。
シウム塩またはマグネシウム塩である。
ミン酸塩、ケイ酸塩、または亜鉛酸塩の中から選択され
る。
不安定な薬剤と、上記シクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物である。
不安定な薬剤と、上記シクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物である。
クロデキストリンを含む水不溶性樹脂である。
ールミルで行われる。
シクロデキストリン分子である。
シクロデキストリンと薬品との包接複合体を薬学的に受
容可能なキャリアに含む組成物である。
ン包接複合体および薬品の混合物を薬学的に受容可能な
キャリアに含む物質の組成物であって、ここでメチル基
の65%から96%が第二級水酸基にある、組成物であ
る。
シクロデキストリン分子であって、該ジオキサン環は、
グルコピラノシル残基の第二級水酸基間に存在する、シ
クロデキストリン分子である。
シクロデキストリンと薬品との包接複合体を薬学的に受
容可能なキャリアに含む組成物であって、該ジオキサン
環は、グルコピラノシル残基の第二級水酸基間に存在す
る、組成物である。
で記載の新規な発明は、第二級水酸基のワンステップの
アルキル化を可能にし、それゆえ極性溶媒への非極性化
合物を可溶化するシクロデキストリンの水溶性誘導体の
効力を改善する。同様の化学的改変はまた、極性溶媒か
ら非極性化合物の選択的な吸収のためのシクロデキスト
リンの水不溶性誘導体の調製に使用され得る。
剤」は、「アルキル化」と称する反応の間において強酸
を遊離させる試薬を意味すると理解される。例えば、シ
クロデキストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル
化は塩酸の放出を伴う。さらに、本明細書中に記載の生
成物は多数の化学的に独立した化合物の混合物であると
理解される;それゆえ、ジエチルアミノエチルβ−シク
ロデキストリンと呼ばれる物質はβ−シクロデキストリ
ンの種々の水酸基がジエチルアミノエチル基で置換され
た多数の化合物の混合物である。
と融合したシクロデキストリン誘導体、またはエピクロ
ロヒドリンおよびシクロデキストリンから形成された環
状ジエーテル、またはそれらの第二級水酸基−CH2−
CH(CH2OH)−基により結合されるシクロデキス
トリンのいずれかと命名され得、本明細書中に記載の方
法で製造される。本発明に記載の生成物に存在する他の
基はWiedenhofらおよびFenyvesiによ
って観察されたものと同一である。さらに、Wiede
nhofらおよびFenyvesiらの混合物の成分の
いくつかは本発明の混合物中においても見い出され得
る。
トリンの制御されたアルキル化が、適切な反応速度を保
持するような最低の塩基性度を有する媒体中で実施され
る。反応混合物の塩基性度がシクロデキストリンからシ
クロデキストリンアニオンへの解離の開始を引き起こす
のに十分である場合にのみ、シクロデキストリンのアル
キル化が適切な反応速度で起こる。その後、これらのア
ニオンの迅速なアルキル化が進行する。アルキル化剤の
加水分解(これは常に水性媒体中で起こり試薬を浪費す
る)はまた、水酸化物アニオンのアルキル化の結果とし
て生じる。それゆえ、塩基性の条件を必要とする。シク
ロデキストリンが水(pKa 15.7)よりもアニオ
ンへと解離しやすいため(Gelbらによりα−、β−
およびγ−シクロデキストリンのpKaは、12.3、
12.2および12.1であると測定された)、塩基性
度の適切な選択はこの浪費を抑え得る。さらに、最低限
の塩基性度を使用することはこの反応の特定の生成物を
得るためにアルキル化を制御することを可能にする。G
elbらは、シクロデキストリンのアニオンが、主に第
二級水酸基のイオン化によって形成されることを示唆し
ている。シクロデキストリンで日常的に使用されるアル
キル化のいくつかは、新しい水酸基を含む置換基を導入
し(例えば、3−ヒドロキシプロピル)、これは反応が
進むにつれそれ自身がアルキル化され得る。塩基性度を
最低有効レベルに保つことはこの副反応をも減少させ得
る。なぜなら、非活性アルコールの酸性度(pKa値1
5.9〜18)がシクロデキストリンの酸性度よりも低
いからである。
法)シクロデキストリンのアルキル化が起こる反応混合
物において塩基性度を最低限に抑える1つの方法は、p
Hをモニターしながら、消費される塩基に従い混合物に
徐々に塩基を添加することによる方法である。通常、こ
の方法は反応混合物の塩基性度がpH約13.5に上が
るのを防ぐ。二番目の方法は限定された溶解度の塩基の
使用に依存する。水酸化カルシウムは室温では0.02
2Mまでの濃度(pH 12.4)および100℃では
0.009Mまでの濃度しか溶解しない。この試薬を使
用して得られた塩基性度は、シクロデキストリンのアル
キル化速度を許容可能な範囲で保持するのに満足がいく
ものであった。水酸化カルシウムが使用される場合、こ
のプロセスはゲル形成のためしばしば複雑になる。それ
ゆえ、例えば、室温ではγ−シクロデキストリンの溶液
への水酸化カルシウム添加によってゲルが生じ、そして
そのゲルは強固になり、撹拌を妨げるのに充分である。
しかしながら、このゲルのアルキル化は、ボールミルの
中で実施され得、エピクロロヒドリンが使用される場
合、1時間の回転以内で液状化が起こる。ゲルの形成は
温度を上げることにより完全に防ぐことが出来、それに
より、磁気撹拌器を使用してアルキル化を実施すること
が出来た。α−シクロデキストリンが使用される場合、
濃縮溶液を使用した時にのみ同様のゲルの形成が見られ
た。β−シクロデキストリンの場合、ゲルの形成は観察
されなかった。
験した。一つは水酸化ナトリウムをシクロデキストリ
ン、アルキル化剤、および水溶性カルシウムまたはマグ
ネシウム塩を含む集合した反応混合物に徐々にインサイ
チュで添加することによる水酸化カルシウムまたは水酸
化マグネシウムの沈澱に関連した。これらの改変はうま
く行くことが見い出されたが、水酸化カルシウムの使用
を超える明らかな利点は見いだせなかった。
ルカリアルミン酸塩、アルカリ亜鉛酸塩、アルカリケイ
酸塩の緩衝能を利用して調節された。これらの塩は水性
媒体中に可溶でpH緩衝剤として作用する。混合物のp
Hが減少する場合、含水酸化物が沈澱する。これらのプ
ロセスは許容できるが、水酸化カルシウムの使用を超え
る明らかな利点は見いだせなかった。
成物)エピクロロヒドリンによるα−、β−、およびγ
−シクロデキストリンのアルキル化における最低有効塩
基性度レベルの原理の利用は実施例1〜8に記載され
る。実施例1〜4では、水酸化カルシウムが塩基として
使用され、反応が環流温度で実施された。実施例1で
は、容易に特徴づけられる生成物を導くように、条件を
選択した。1個以上のシクロデキストリンを含む種の形
成は、質量スペクトルでわずかに検出可能なレベルに抑
制された。質量スペクトルで見られたすべての種は、1
つを除いて、明確に帰属され得た;続いて、生じた分子
内架橋の程度が決定され得、そして約50%であること
が見い出された。生成物はさらに、置換パターンをさら
に詳しく識別し得るアルジトールアセテート分析にかけ
られた。それは第二級水酸基で生じたすべての置換のう
ち約97%および全ての可能な分子内架橋の約半分が形
成されていることを明らかにした。
よび1分子あたり一つ以上シクロデキストリン残基を含
む種のより高い割合を導くために、より多くのエピクロ
ロヒドリンが使用された。γ−シクロデキストリンが実
施例2において縮合され;β−およびα−シクロデキス
トリンが実施例3および4において、それぞれ縮合され
た。実施例5では、γ−シクロデキストリンが水酸化カ
ルシウムおよび水と共にゲルを形成する場合、室温でγ
−シクロデキストリンとエピクロロヒドリンとの縮合を
示した。
エピクロロヒドリンの反応の第一工程はエポキシド環を
開環するものとして公知である。それゆえ、実施例1〜
4の結果は明らかに、水中の水酸化カルシウムにより得
られた塩基性度がシクロデキストリンとエピクロロヒド
リン(これはクロロプロピレンオキシドである)との縮
合を触媒するのを満足させ、そしてエチレンオキシドま
たはプロピレンオキシドとの縮合をも満足させることを
明確に示している。最後の2つの試薬は反応の際に酸は
遊離しない。水酸化カルシウムによる触媒は、この目的
のために通常用いられる水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムによる触媒を超える操作上の利点を有する:水
酸化カルシウムは二酸化炭素で溶液を飽和させることお
よび炭酸カルシウムを濾過すること(実施例1に記載の
ように)により容易に完全に除去し得る。それゆえ、ヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリンの生成を複雑化す
る透析またはイオン交換のプロセスは、回避し得る。
塩基として使用するときさえも、分子内架橋を含むシク
ロデキストリン誘導体が得られ得ることを確立した。さ
らに、これらの実験は、水酸化ナトリウムをシクロデキ
ストリンの水溶液中でエピクロロヒドリンのエマルジョ
ンに徐々に添加することが、通常の手順を使用する場合
(すなわち、エピクロロヒドリンをシクロデキストリン
のアルカリ溶液に添加する場合)に得られるものよりも
エピクロロヒドリンの良い利用を導くことを確立した。
使用して、最低有効塩基性レベルの原理が得られ、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、または亜鉛塩の添加、ある
いはケイ酸の添加により塩基性度を下げた。
タンを使用してγ−、β−、またはα−シクロデキスト
リンをアルキル化した。反応は大気圧下で(実施例9〜
11)または圧力釜(実施例12)で実施された。質量
スペクトルまたはアルジトールアセテート法による分析
により、これらのアルキル化が極めて特異的であること
が示される。実施例12では、全置換のうち98%が第
二級水酸基で生じた。分子内架橋の形成はエピクロロヒ
ドリンを用いる場合よりもよい収率(75%)で生じ
た。
1,2−ジハロプロパンに置き換える場合、同様の型の
反応が起こったことを実証する。実施例14は実施例1
1に記載の調製物において水を有機溶媒で置き換え得る
ことを実証する。
化剤として使用され、そして生成物の分析により最低有
効塩基性レベルの原理が高い特異性を導く:約98%の
置換基が第二級水酸基に指向し得ることを確立した。同
様な条件は他のアルキル化剤にも使用された:3−クロ
ロ−2−メチルプロペン(実施例16)、ジエチルアミ
ノエチルクロリド(実施例17)および1,3−プロパ
ンスルトン(実施例18) 実施例19では、シクロデキストリンの部分的なアセテ
ートの調製に水酸化カルシウムを使用した。実施例20
は、酸触媒環状化による分子内架橋を含むシクロデキス
トリン誘導体の調製を記載する。実施例21は、分子内
架橋を有するシクロデキストリンを含む水不溶性樹脂の
調製を記載する。
す。エピクロロヒドリンとシクロデキストリンとの縮合
生成物は、低水溶性の一連の薬剤の可溶化によく適合し
ていることが見い出された。結果は、ヒドロキシプロピ
ルシクロデキストリンで得られたものとほぼ匹敵した。
同じ生成物はまた、ペプチド(インシュリン)の溶液を
安定化するためにも使用された。ここでの結果はヒドロ
キシプロピルシクロデキストリンで得られたものより優
れていた。さらに、同じ誘導体で得られた、皮膚、眼に
対する、および皮下注射による刺激性の結果は、これら
の化合物の薬学的使用の可能性をさらに証明する。
最初の特徴付けおよび相互比較については、薄層クロマ
トグラフィーを使用した。これは、1−プロパノール−
水−酢酸エチル−水酸化アンモニウム(6:3:3:
1)を展開溶媒として用いてプレコートしたシリカゲル
プレートにおいて実施した。物質はプレートをVaug
hの試薬(10%硫酸500ml中の硫酸第二セリウム
1g、モリブデン酸アンモニウム24gの溶液)に軽く
浸した後に青いスポットとして現れた。この系は、置換
基の全体の数が増加する一連の要素を効果的に分離する
(それは1置換、2置換などからの出発化合物であ
る);この系でのシクロデキストリンのポリマーは、0
近くのRf値を有する。
型の決定は、質量スペクトルで得られた。分子イオンの
ピークが現れるスペクトル領域のみが分析され、そし
て、他に言及しない限り、計数されるべき領域(ベース
ピーク)で最も強いピークの15%以上を含まなければ
ならなかった。他に言及しない限り、測定と評価は、た
だ1つのシクロデキストリン残基を含む種の分子イオン
領域に限定した。質量スペクトルは、FABまたはMA
LDI法のいずれかで測定した。そして、m/zを測定
値として与えた。FAB法は、イオン(M+H)+を生
じるグリセロール−トリフルオロ酢酸マトリックスと共
に使用した。MALDI法は主に(M+NA)+イオン
を生じ、そして計算には、分子量m/z値がナトリウム
の質量について修正されなければならなかった。ピーク
の相対強度を各々の領域の種々の分子イオンの強度の合
計の百分率で表した。
いて見い出された実際的に全てのピークが、いくつかの
予測される化合物に帰属し得るが、全ての属性が明らか
にされ得るわけではない。高度の置換では、ある種は非
常に近いm/zを有する。例えば、3つのグリセロール
モノエーテルエーテル基で置換されたγ−シクロデキス
トリンは1519のm/z値を有し、そして4つのグリ
セロール環状ジエーテル基で置換されたものは1521
のm/z値を有する。結果として、これらの成分の両方
は同じピークに寄与し、明確な属性を決定し得ない。種
々の条件が環状ジエーテルの形成にどうやって有利にな
るかを比較するために、「好ましい環状の割合(cyc
le favoring ratio)」を与え、たっ
た一つの閉環によって区別される種のピークの強度が比
較される。
ールアセテート分析にかけられた。この特殊な手順で
は、まず試料を過メチル化し(シクロデキストリンのメ
チル誘導体を分析するとき、この工程を省略した場合を
除く)、次にモノサッカライドのレベルまでに加水分解
し、還元し、過酢酸化する。次に、得られたアルジトー
ルアセテートの混合物をGC−MSおよびGC−炎検出
器を使用して分析する。この分析の結果はモル百分率で
表した。
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化から
生じる低頻度の置換)γ−シクロデキストリン(水和物
10g、グルコピラノシル残基約55ミリモル)を、環
流冷却器付きのエルレンマイヤーフラスコに入れた水
(200ml)に溶解し、そして磁力撹拌加熱プレート
上に置いた。撹拌中、水酸化カルシウム(2.32g、
約31ミリモル)を速やかに添加し、そして加熱を開始
した。一過性のゲル形成による懸濁液の濃厚化が見られ
たが、ゲルは温度の上昇とともに完全に溶解し、そして
混合物を磁気撹拌子で撹拌することが可能となった。環
流温度に達した時点で、エピクロロヒドリン(4.4m
l、56ミリモル)を、10分間で環流冷却器を通じて
滴下した。撹拌および加熱をさらに75分間継続した;
この時点でエピクロロヒドリンは縮合試料中には検出さ
れなかった。次いで、水を約半分に蒸留して容積を減ら
した。反応混合物を室温まで冷却するように放置し、そ
して、pHを強塩基性から中性−弱酸性になるまで二酸
化炭素ガスで飽和した。次いで、懸濁液をしばらく沸騰
し(重炭酸カルシウムを分解するために)、そして2、
3時間放置した後、炭酸カルシウムの沈澱を容易に濾過
除去した。次いで、透明な濾液を水道水に対して透析し
た。残留の微量の塩化カルシウムを除去するために、炭
酸ナトリウムの水溶液を、沈澱が形成されなくなるまで
徐々に添加した。数時間放置した後、炭酸カルシウムの
沈澱を濾過除去し、そして、透明な濾液をイオン交換樹
脂により脱塩した。次いで、溶液を減圧下乾燥状態に蒸
発させた。ガラス状の残渣を蒸発フラスコからかきと
り、そして白い粉末(7.656g)に粉砕した。生成
物を素早く水に溶解し、40%(重量/重量)とした;
得られた溶液は放置する際にも安定であった。混入の塩
化カルシウムが完全に除去できていなかった場合は、生
成物は吸湿性が強く、そしてその溶液を放置すると沈澱
を生じた。
Rf値0.12〜0.56に連続したスポットを形成
し、Rf値0.43、0.36、および0.31におい
て強い発色を生じた;同じ条件下でγ−シクロデキスト
リンはRf値0.29を有した。
より、以下のピークが観察された;m/z 1387,
6%、(1つのグリセロール環状ジエーテル基);
m/z 1395, 3%、(1つのグリセロールモノ
エーテル基); m/z 1433, 14%、(2つ
のグリセロール環状ジエーテル基); m/z 145
1, 13%、(1つのグリセロール環状ジエーテル基
および1つのグリセロールモノエーテル基); m/z
1470, 3%、(2つのグリセロールモノエーテ
ル基); m/z 1490, 9%、(3つのグリセ
ロール環状ジエーテル基); m/z 1507, 1
6%、(2つのグリセロール環状ジエーテル基および1
つのグリセロールモノエーテル基); m/z 152
5, 9%、(1つのグリセロール環状ジエーテル基お
よび2つのグリセロールモノエーテル基); m/z
1545, 3%、(4つのグリセロール環状ジエーテ
ル基); m/z 1563, 7%、(3つのグリセ
ロール環状ジエーテル基および1つのグリセロールモノ
エーテル基); m/z 1581, 8%、(2つの
グリセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロー
ルモノエーテル基); m/z 1600, 3%、
(1つのグリセロール環状ジエーテル基および3つのグ
リセロールモノエーテル基); m/z 1638,
2%、(3つのグリセロール環状ジエーテル基および2
つのグリセロールモノエーテル基);m/z 165
5, 2%、(帰属不明)。
と計算された。最後のピークのみが、記述した構造要素
を含有する単一種に明確に帰属することが不可能であっ
た。このピークを計算に入れない場合、生成物は1分子
当たり2.0個の置換基を含み、そして、これらの置換
基のうち、61%(個数による)は融合1,4ジオキサ
ン基(すなわち、グリセロール環状ジエーテル基)を含
む。γ−シクロデキストリンのピークはベースピークの
5%未満であった。
シクロデキストリン残基を含む縮合生成物の形成は、大
いに抑制される。これは同じ条件およびMALDI法に
よる生成物の質量スペクトルを使用するβ−シクロデキ
ストリンのアルキル化によって確立された。2つのシク
ロデキストリン残基を有する種の分子イオンの領域で観
察された全てのピークはただ1つのシクロデキストリン
残基を有する種の領域で観察されたベースピークのたっ
た2%であった。
物を特徴づけるために使用され、以下の結果を与えた:
未置換のグルコース60%、グリセロール環状ジエーテ
ル基で置換されたグルコース19.9%、以下のグリセ
ロールモノエーテル置換基で置換されたグルコース:O
−2において4.6%、O−3において10.9%、O
−6において1.9%。これらのデータから、γ−シク
ロデキストリンの平均4.6個の水酸基が置換されてい
ることが計算され得;97%の置換は第二級水酸基で生
じ、すべての可能な環の55%が形成された。この分析
によると、生成物は1分子当たり約3つの置換基を有し
た。
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化;高
頻度の置換)本実験は、多量の水酸化カルシウム(4.
63g、62ミリモル)およびエピクロロヒドリン
(8.8ml、111ミリモル)が使われた以外は、実
施例1に記載のように実施された。生成物は非常に僅か
に変色した白色粉末(8.04g)であった。この生成
物の僅かな変色はアルカリ性縮合中に形成されたエピク
ロロヒドリン由来化合物の異性化および縮合に起因す
る。変色は、エピクロロヒドリンを添加する前に少量の
ホウ化水素ナトリウムを反応混合物に添加することによ
り改善され得る。
より、ポリマー成分が存在しないことが明らかになっ
た。生成物はRf値0.06〜0.56の連続したスポ
ットを形成した;γ−シクロデキストリンは同条件下で
Rf値0.29を有した。
る場合、明確に帰属し得たピークは以下だけであった:
m/z 1466, 2%、3つのグリセロール環状
ジエーテル基; m/z 1484, 2%、2つのグ
リセロール環状ジエーテル基および1つのグリセロール
モノエーテル基; m/z 1503, 1%、1つの
グリセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロー
ルモノエーテル基;m/z 1540, 6%、3つの
グリセロール環状ジエーテル基および1つのグリセロー
ルモノエーテル基; m/z 1558, 4%、2つ
のグリセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロ
ールモノエーテル基; m/z 1614, 8%、3
つのグリセロール環状ジエーテル基および2つのグリセ
ロールモノエーテル基。スペクトルはさらに明確に帰属
できない18ピークを含んだ(m/z値が1540〜1
931)。平均分子量は1671と計算された。γ−シ
クロデキストリンは検出されなかった。好ましい環の比
率1.02は、(3つのグリセロール環状ジエーテル基
および1つのグリセロールモノエーテル基)および(2
つのグリセロール環状ジエーテル基および2つのグリセ
ロールモノエーテル基)を含む種を使用して計算され
た。
ットを含む種についての生成物の分析のために、MAL
DI法でのスペクトルを記録した。このスペクトルにお
いて1分子当たり1個のシクロデキストリン環を含む成
分の分子イオン領域の分析によりFAB法およびMAL
DI法によって得られた結果の比較が可能になった。M
ALDI法では、平均分子量は1606(ナトリウム補
正後)であるのに対し、FAB法では1671であっ
た。MALDIでは、ベースピーク(M+Na) +はm
/z 1637であった;これは明らかにFAB法で上
に記載した1614の(M+H)+ベースピークを形成
した成分と同じであった。2個のシクロデキストリン環
を含む成分の分子イオン領域において、28個のピーク
があり、そのどれもが、明確に帰属できなかった;ベー
スピークはm/z 3202を有した。MALDIデー
タから、1分子当たり2個のシクロデキストリンユニッ
トを含む成分の平均分子量は3348であった。1個の
シクロデキストリンを含む成分の100分子について、
2個のシクロデキストリン環を含む成分の22分子があ
った。言い換えれば、混合物が1分子あたり1個または
2個のシクロデキストリン環の成分から全体的になると
仮定する場合、前者は重量で68%を表す。
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化;高
頻度の置換)実施例2の記載と同じ手順をβ−シクロデ
キストリンについて使用し、そして生成物7.556g
を得た。クロマトグラフィー分析は、生成物においてポ
リマー成分は存在しないことを示した。
平均分子量は1463であると計算された;好ましい環
比率は、(1)3つのグリセロール環状ジエーテル基お
よび1つのグリセロールモノエーテル基ならびに(2)
2つのグリセロール環状ジエーテル基および2つのグリ
セロールモノエーテル基を有する種のピークを使用した
計算によると1.42であった。
ロデキストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル
化;高頻度の置換)実施例2の記載と同じ手順をα−シ
クロデキストリンに使い、そして7.484gの生成物
を得た。クロマトグラフィーによる分析でポリマー種の
非存在を確認した。
1160でのベースピークを有し、平均分子量は120
4であった。好ましい環比率は、3つのグリセロール環
状ジエーテル基および1つのグリセロールモノエーテル
基ならびに2つのグリセロール環状ジエーテル基および
2つのグリセロールモノエーテル基で置換された種を使
用した計算によると0.79であった。
るγ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリンによる
アルキル化)γ−シクロデキストリン(10g)を水
(100ml)に溶解し、そしてボールミルの容器中に
入れた水酸化カルシウム(4.63 g、 62.5ミ
リモル)に添加した。得られた懸濁液は数分でゲルに変
換した。次にエピクロロヒドリン(8.8ml)および
ボールミルのボールを加え、そして容器を一晩回転し
た。この時間中、ゲルは薄い懸濁液に変わった。実施例
1に記載のプロセスに類似した処理により生成物8.2
99gを得た。
数個のシクロデキストリン部分を有するいくつかの種を
有するが、本当のポリマー分画を有しないことを示し
た。FAB法での質量スペクトルはm/z 1670の
ベースピークを有した。平均分子量は1669であっ
た;γ−シクロデキストリンは検出しなかった。好まし
い環比率は、(1)3つのグリセロール環状ジエーテル
基および1つのグリセロールモノエーテル基ならびに
(2)2つのグリセロール環状ジエーテル基および2つ
のグリセロールモノエーテル基で置換した種を使用して
計算され、0.77であるとわかった。
キストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化)室
温で水酸化ナトリウム水溶液(2.5%)中のγ−シク
ロデキストリン溶液にエピクロロヒドリンを加える縮合
によってRf値0.19〜0.47の生成物を得た。F
AB質量スペクトルにより、2峰性の分布を得、最も強
いピークは、それぞれm/z 1450およびm/z
1672にあった。好ましい環比率は、(1)3つのグ
リセロール環状ジエーテル基ならびに(2)2つのグリ
セロール環状ジエーテル基および1つのグリセロールモ
ノエーテル基で置換した種を使用して計算され、0.7
2であるとわかった。
ンにおけるγ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリ
ンによるアルキル化)非常に反応性に富むアルキル化剤
により、消費されるよりも遅い速度で塩基を加える単純
な装置を用いて反応混合物の塩基性度を一定でかつ最低
有効値に保ち得る。これは、本実施例においてγ−シク
ロデキストリン(9%)水溶液中のエピクロロヒドリン
の非常に速く撹拌中のエマルジョンに、水酸化ナトリウ
ム水溶液を非常にゆっくりと添加すること(合計3時
間)により行われた。条件は、実施例6に類似した。分
子イオン領域のFAB質量スペクトルは、m/z 18
55にベースピークを有する一峰性分布を示した。
塩の存在下で実施されたγ−シクロデキストリンのエピ
クロロヒドリンによるアルキル化)この調製では、エピ
クロロヒドリンを水中でγ−シクロデキストリン、塩化
カルシウムおよび水酸化ナトリウムから形成したゲルに
加えた;生成物はRf値0.18−0.47を有した。
FAB質量スペクトルはm/z 1466にベースピー
クを有する一峰性の分布を示した。好ましい環比率は、
(1)3つのグリセロール環状ジエーテル基および1つ
のグリセロールモノエーテル基ならびに(2)2つのグ
リセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロール
モノエーテル基で置換した種を使用して計算され、0.
82であるとわかった。
鉛、塩化マグネシウムまたはケイ酸を塩化カルシウムの
代わりに使用して行った;生成物は薄層クロマトグラフ
ィーで試験し、上記実施例に記載のものに類似したパタ
ーンを得た。
デキストリンの1,2−ジクロロエタンによるアルキル
化)水(100ml)中のγ−シクロデキストリン(1
0 g 、55ミリモルのグルコピラノシル残基)およ
び水酸化カルシウム(8.214g、111ミリモル)
の沸騰中の撹拌懸濁液に、1,2−ジクロロエタン
(8.8 ml,111ミリモル)を環流冷却器を通じ
て加えた。環流および撹拌を21時間継続した。反応混
合物を加熱しながら濾過し(冷却すると、ゲルが形成さ
れる)、標準方法で処理した。生成物を粉砕して白色粉
末(6.014 g)を得た。クロマトグラフィー分析
により、2つの主な種-:Rf値が0.29のγ−シク
ロデキストリンおよびRf値が0.39の化合物の存在
を示した。これらの種は明らかに、活性化剤を用い、そ
して実施例10に記載された反応で得られたものと同一
であった。
中でのγ−シクロデキストリンによるアルキル化)置換
を増加させる試みにおいて、実施例9の実験を繰り返し
た。但し、塩化アルキルによるアルキル反応の活性化剤
であるヨウ化カリウム(3.686 g、22ミリモ
ル)を加えた。撹拌と環流を合計で53時間継続した;
処理(実施例1のように)により、生成物を5.025
g得た。
つの主な成分;Rf値0.24のγ−シクロデキストリ
ンおよびRf値0.34の化合物の存在を示した;さら
に、5つの少量の成分を検出し、Rf値は以下であっ
た:0.11、0.17、0.28、0.40、および
0.47。
り、以下の成分の存在を示した: m/z 1298,
18%、(置換基なし); m/z 1324, 1
2%、(1つのエチレングリコール環状ジエーテル
基); m/z 1336, 13%、(1つのエチレ
ングリコールモノエーテル基); m/z 1350,
5%、(2つのエチレングリコール環状ジエーテル
基); m/z 1362,8%、(1つの2−クロロ
エチルエーテル基);および(1つのエチレングリコー
ル環状ジエーテル基および1つのエチレングリコールモ
ノエーテル基); m/z 1390, 5%、(2つ
のエチレングリコールモノエーテル基); m/z 1
432, 4%、(未同定); m/z 1450,
19%、(1つのヨードエチルエーテル基); m/z
1476, 12%、(1つのエチレングリコール環
状ジエーテル基および1つのヨードメチルエーテル
基); m/z 1502, 3%、(2つのエチレン
グリコールジエーテル基および1つのヨードエチルエー
テル基)。
でのβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキスト
リンの1,2−ジクロロエタンによるアルキル化)これ
らのシクロデキストリンを、実施例10のγ−シクロデ
キストリンと同様に誘導体化した。MALDI法で測定
したβ−シクロデキストリンの生成物の質量スペクトル
は、以下のピークを有した:m/z 1160, 14
%、(置換基なし); m/z 1175 , 11
%、おそらく(1つのエチレングリコールモノエーテル
基)のH+イオンである; m/z 1186, 32
%、(1つのエチレングリコール環状ジエーテル基);
m/z 1213, 17%、(2つのエチレングリ
コール環状ジエーテル基); m/z 1227, 1
5%、(1つのクロロエチルエーテル基); m/z
1239, 6%、(3つのエチレングリコール環状ジ
エーテル基); m/z 1252, 5%、(2つの
エチレングリコール環状ジエーテル基および1つのエチ
レングリコールモノエーテル基)。
質量スペクトルはFAB法で測定し、そして以下のピー
クを有した: m/z 974, 50%、(置換基な
し); m/z 1000, 18%、(1つのエチレ
ングリコール環状ジエーテル基); m/z 101
4, 9%、(1つのエチレングリコールモノエーテル
基); m/z 1066, 9%、(2つのエチレン
グリコールモノエーテル基); m/z 1106,
1106 7%、(おそらくマトリックスである);
m/z 1198, 7%、(おそらくマトリックスで
ある)。
シクロデキストリンの1,2−ジクロロエタンによるア
ルキル化)γ−シクロデキストリン(20 g、グルコ
ピラノシル残基111 ミリモル)、水(200m
l)、1,2−ジクロロエタン(36 ml、45.2
g、457ミリモル)、水酸化カルシウム(17.6
g、237ミリモル)およびホウ化水素ナトリウム
(0.4 g、10ミリモル)をステンレス鋼圧力釜に
入れた。釜を閉じ、そして110℃〜120℃に加熱し
た油浴に入れ、そして内容物を磁気撹拌器で24時間撹
拌した。反応混合物を、脱色を活性炭で行った以外は実
施例1と類似の方法で処理した;収量は25.1gでほ
とんど無色の粉末であった。
け、以下の結果を得た:未置換のグルコース80%;エ
チレングリコール環状ジエーテル基で置換されたグルコ
ース13.5%;エチレングリコールモノエーテルで置
換されたグルコースの:O−2において 3.1%、O
−3において 1.6%、O−6において 0.6%。
これらのデータから、全置換の98%は第二級水酸基で
生じ、そして可能な分子内架橋の75%が生じたことが
計算され得る。
ロデキストリンの1,2−ジブロモプロパンによるアル
キル化)γ−シクロデキストリン(10 g、グルコピ
ラノシル残基55ミリモル)を、1,2−ジブロモプロ
パン(11.6 ml、111ミリモル)と実施例10
に記載の方法で縮合した。但し、活性化剤を使用せずそ
して環流時間は70時間であった。粉砕後の生成物は白
い粉末(2.547 g)であった。
ロデキストリン(Rf値 0.29)に加えて、Rf値
が0.17、0.37、0.44の3つの主成分および
Rf値が0.54の少量生成物の存在が明らかになっ
た。
は以下のピークを有した: m/z1322, 43
%、γ−シクロデキストリン(置換基なし);m/z
1362, 33%、(1つのプロピレングリコール環
状ジエーテル基); m/z1379, 13%、(1
つのプロピレングリコールモノエーテル基); m/z
1440, 5%、(2つのプロピレングリコール環
状ジエーテル基);m/z 1439, 6%、(3つ
のプロピレングリコール環状ジエーテル基および1つの
ブロモプロピルエーテル基)。
中に溶解した後、水酸化ナトリウム粉末および過剰ヨウ
化メチルによる逐次処置により、スムーズに過メチル化
した。水による反応混合物の分解の後、生成物をクロロ
ホルム中に抽出した。抽出物は、乾燥および蒸発させて
乾燥にした後、無色のガラス状の生成物を生じた。
ロデキストリンのアルキル化)α−シクロデキストリン
を120℃(物質中で直接測定した)で約1時間かけて
脱水した。乾燥α−シクロデキストリン(1.8 g、
11ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(20 m
l)に添加し、そして懸濁液を環流および撹拌した。そ
の後、水酸化カルシウム(1.64 g、22ミリモ
ル)を加え、続いて1.2−ジクロロエタン(3.5
ml、48ミリモル)を加えた。環流および撹拌を12
時間継続した;次いで懸濁液を濾過し、褐色の溶液を得
た。真空中で乾燥に蒸発させた後、残渣を水(20m
l)および酢酸(2ml)の溶液に溶解した。活性炭お
よびセルロース粉末を加え、そして懸濁物を実施例のよ
うに処理した。蒸発によりガラス状の残渣を得、これを
粉砕して褐色の粉末(0.495g)を得た。
を用いたときと同様の成分の存在を明らかにした。さら
に、Rf値がより低い少量成分もいくつか存在した。
によるγ−シクロデキストリンのアルキル化)γ−シク
ロデキストリン(10 g、グルコピラノシル残基55
ミリモル)および水酸化カルシウム(4.11 g、5
5 ミリモル)を水(100ml)に加え、そして懸濁
液を撹拌して環流まで加熱した。加熱中、ヨウ化メチル
(6.9 ml、111ミリモル)を環流冷却器を通じ
て滴下添加した。添加は1時間を必要とした;環流およ
び撹拌をさらに2時間継続した。次いで、混合物を一晩
放置した。混合物を実施例1と同様に処置し、6.70
1gの白色物質を得た。アルキル置換基で置換されたシ
クロデキストリンは、用いられたクロマトグラフィー系
により、置換基の数に従ってよく分離されることが知ら
れている。未置換のγ−シクロデキストリンからペンタ
メチル種までの6つの成分が、明確に検出された;それ
ぞれのRf値は0.29、0.35、0.44、0.5
2、0.61、0.70であった。最も強いスポットは
モノメチルおよびジメチルγ−シクロデキストリンのも
のであった。さらに、生成物をアルジトールアセテート
分析にかけ以下の結果を得た:未置換グルコース77.
1%、2−O−メチルグルコース 19%、3−O−メ
チルグルコース 4.6%、6−O−メチルグルコース
0.9%、2,3−ジ−O−メチルグルコース 0.
9%、2,3−O−ジメチルグルコース 0.2%、お
よび2,6−O−ジメチルグルコース 0.6%。これ
らのデータから、平均置換度は2メチル分子であり、そ
して96%の置換基が第二級水酸基上にあると計算され
た。
デキストリンの3−クロロ−2−メチルプロペンによる
アルキル化)環流が16時間であったこと以外は実施例
15と同じ条件を使用した。生成物は、γ−シクロデキ
ストリンに加えて、モノ置換およびジ置換誘導体を含ん
だ。
のジエチルアミノエチルクロリドによるγ−シクロデキ
ストリンのアルキル化)ボールミル容器中の水(30m
l)の水酸化カルシウム懸濁液に、γ−シクロデキスト
リン(10 g、グルコピラノシル残基111ミリモ
ル)の熱水溶液(30ml)を加えた。ゲル形成後、水
(40 ml)中のジエチルアミノエチルクロリド塩酸
塩(15.65 g、91ミリモル)およびミルボール
を加え、回転を始めた。1時間の回転後、ゲルが液状化
した;回転をさらに12時間続けた。濾過による処置、
透析および蒸発により8.555 gのわずかに黄色の
ガラス状物質を得た。
Rf値が0〜0.14の主成分およびRf値が0.3ま
でに広がった少量の成分を含んでいたことが明らかにな
った。
数のピークを含んでおり、分析後、γ−シクロデキスト
リンの予測されたシリーズのモノからウンデカ誘導体の
存在が明らかになった。これらの成分の各々は、中和の
度合いにより分け、いくつかの種として質量スペクトル
で表された。γ−シクロデキストリンのピークは検出さ
れなかった。観察された数多いピークのうち、最も突出
したピークだけを挙げる: m/z 1495, 6
%、(2つのジエチルアミノエチル基); m/z 1
595, 8%、(3つのジエチルアミノエチル基);
m/z 1730, 9%、(4つのジエチルアミノ
エチル基および1つの塩化物イオン)、m/z 182
9, 16%、(5つのジエチルアミノエチル基および
1つの塩化物イオン); m/z 1927, 12
%、(6つのジエチルアミノエチル基および1つの塩化
物イオン); m/z 2064, 14%、(7つの
ジエチルアミノエチル基および2つの塩化物イオン);
m/z 2162, 11%、(8つのジエチルアミ
ノエチル基および2つの塩化物イオン); m/z22
99, 11%、(9ジエチルアミノエチル基および3
つの塩化物イオン); m/z 2434, 8%、
(10ジエチルアミノエチル基および4つの塩化物イオ
ン); m/z 2534, 5%、(11ジエチルア
ミノエチル基および4つの塩化物イオン)。これらのデ
ータから計算された平均置換度は、1分子当たり6.5
個近くの置換基である。
の1,3−プロパンスルトンによるγ−シクロデキスト
リンのアルキル化)実験は実施例17に記載のように行
ったが、ジエチルアミノエチルクロリドの代わりに1,
3−プロパンスルトン(11.087 g、91ミリモ
ル)を使用し、そして透析前に、硫酸ナトリウム(1
9.88 g、140ミリモル)をカルシウムイオンと
ナトリウムイオンとの交換を促進するために加えた。生
成物は、粉砕後に白色粉末になり、10.856 gの
重量であった。
中にγ−シクロデキストリンの無いことおよびRf値が
0.03〜0.28の連続したスポットを有したことが
明らかになった。質量スペクトルをMALDI法で測定
した。γ−シクロデキストリンに帰属したピークは存在
しなかった。以下に記したピークはC3H6O3SNa
置換基で数を増加させながら置換されたγ−シクロデキ
ストリンのナトリウムイオンに対応し、スルホン酸塩と
して以下に示される: m/z 1464,8%、(1
つのスルホネート基); m/z 1607, 11%
(2つのスルホネート基); m/z 1751, 1
0%、(3つのスルホネート基);m/z 1895,
24%、(4つのスルホネート基); m/z 20
39, 25%、(5つのスルホネート基); m/z
2183, 13%、(6つのスルホネート基);
m/z 2327, 5%、(7つのスルホネート
基); m/z 2471, 4%、(8つのスルホネ
ート基)。これらのデータから、平均置換度は、1分子
当たり4.5個と計算された。
る、または水酸化カルシウムによって完全にアセチル化
したシクロデキストリンの加水分解による、部分的にア
セチル化したシクロデキストリンの調製)熱水中(16
ml)のα−シクロデキストリン(5g、グルコピラノ
シル残基27ミリモル)の撹拌中の溶液に、水酸化カル
シウム(8.15 g、110ミリモル)を加えた。懸
濁液を氷浴に置いた。強固なゲルが形成した後、無水酢
酸(acetanhydride)(12.2ml、1
10ミリモル)を加えた。そして、フラスコを激しく振
った。発熱性反応が発生し、フラスコの内容物が粉状固
体に変換した。氷をフラスコに加えた。粉末は溶解し、
pH6の溶液が生じた。次いで、溶液をクロロホルム
(25ml)で抽出し、冷水に対して2時間透析し、脱
イオン化樹脂で処理し、濾過し、そして蒸発した。得ら
れた残渣(6.04g)は、クロマトグラフィー分析に
より、いくつかのα−シクロデキストリン(Rf値0.
33)およびその低頻度の置換(Rf値 0.41−
0.65)の部分アセテートを含むことが示された。ク
ロロホルム抽出物の乾燥および蒸発により、Rf値が
0.65〜0.79の高頻度置換のα−シクロデキスト
リンの部分アセテート(85mg)を得た。完全にアセ
チル化されたシクロデキストリンは0.85〜0.9の
Rf値を有し、そして水酸化カルシウムの作用により容
易に加水分解する。
デキストリン誘導体の調製)実施例16に記載されたよ
うに調製した2−メチルプロペン−3−イル置換基を有
するγ−シクロデキストリン誘導体の混合物(2g)を
撹拌しながらトリフルオロ酢酸(10ml)に加えた。
溶解完了後、溶液を一日放置し、真空中で乾燥状態にな
るまで蒸発し、次いで、沸騰水浴中に数分間保持した。
残渣を濃縮アンモニア水(10ml)で処理し、再び乾
燥状態に蒸発し、そして水に溶解した。小分子量成分を
水に対する透析により除去し、そして溶液を濾過し、そ
して再び乾燥状態に蒸発した。生成物は粉砕後、白色粉
末(0.81 g)であった。クロマトグラフィー分析
により、2−メチルプロペン−3−イル置換基を有する
出発物質は存在しないことが明らかになった。分子内環
状化による融合2,2−ジメチル−1,4−ジオキサン
環を含む生成物への変換が生じたと仮定され得る。
体を含む樹脂の調製)グリセロール環状ジエーテル基を
含むβ−シクロデキストリンの水溶性誘導体(その調製
が実施例2に記載された)を以下のように水に不溶性の
樹脂に変換した:撹拌および加熱(90℃)中の界面活
性剤(Triton X100、約0.5 g)のトル
エン溶液に、熱水(1 ml)中のシクロデキストリン
誘導体(0.5 g)および水酸化ナトリウム(0.1
g)の溶液を加えた。加熱をさらに1時間続けた。室
温に冷却した後、トルエンを、容器の壁に皮のように接
着した生成物からデカントした。この皮をメタノール、
アセトンおよび水でよく洗浄し乾燥した後、ガラス状の
固体(0.422 g)が得られ、これは簡単にスパー
テルで粉末に粉砕し得た。
安定化ならびに薬学的使用のためにこれらの誘導体の適
合性を確立する結果)水に低溶解性の化合物を水または
水溶液中に懸濁する。シクロデキストリン誘導体を溶解
されるべき化合物の重量の約10倍量で加え、そして懸
濁液またはエマルジョンを数時間にわたり激しく撹拌し
た。その後、不溶物を濾過または遠心で除去し、シクロ
デキストリン誘導体の複合体の透明な溶液を得た。
載のプロセスでβ−シクロデキストリンおよびエピクロ
ロヒドリンから調製した)の10%水溶液の溶解能を同
じ強度のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの
溶液の溶解能と比較した。溶解能は百分率で表し、ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリン溶液での溶解度
を100とした。水溶性が限定された一連の薬剤につい
て以下の結果が得られた:ブデノシド(93%)、ドン
ペリドン(110%)、フロセミド(71%)、ヒドロ
コルチゾン(61%)、イブプロフェン(160%)、
ケトナゾール(94%)、ピロキシカム(86%)、テ
ルフェナジン(133%)およびテストステロン(42
%)。上記の複合体を固体で所望する場合、凍結乾燥し
て水分を除去し得る。
包接複合体の形成により、ペプチドおよびタンパク質の
水溶液を安定化し得る。これらの効果は溶液中のインシ
ュリンを放置して自発的に凝集および沈澱する実験で評
価した。保護剤がまったくない場合は、45%のインシ
ュリンだけが非凝集および水溶性形態で残った。5%
(重量/重量)の実施例1に従って調製された誘導体の
添加で、α−デキストリンからはこの百分率は97%に
増加し、β−デキストリンからは96%に増加し、そし
てγ−シクロデキストリンからは82%に増加した。こ
れらの結果は、ヒドロキシプロピルα−シクロデキスト
リン(68%)、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキス
トリン(84%)およびヒドロキシプロピルγ−シクロ
デキストリン(66%)で得られた結果より優れてい
る。実施例1の方法で調製した生成物から作製された上
記溶液は、皮膚、眼に対して、または皮下注射によって
刺激を引き起こさなかった。
および安定化は同様な方法で達成し得る。水不溶性シク
ロデキストリン樹脂による水溶液からの親油性化合物の
吸収は樹脂層を通じて簡単に濾過することで達成し得
る。
クロデキストリンの第二級水酸基を優先的にアルキル化
することが可能である。これらの水酸基は、シクロデキ
ストリンの空洞の主な広い入り口を囲み、そしてそれ故
適切に選択した置換基による置換が包接複合体の形成を
改善し得る。本発明の方法により、融合1,4−ジオキ
サン環で置換したシクロデキストリン誘導体が得られ得
る。1つのアルキル化部分を有する試薬を用いる場合、
シクロデキストリンのエーテルの混合物が形成される。
本発明の方法を用いて、96%までの置換を第二級水酸
基に指向させ得る。
Claims (7)
- 【請求項1】 シクロデキストリンを含む物質の組成物
であって、ここで該シクロデキストリン分子の少なくと
も10%は、それらの第二級水酸基が−CH 2−CH2
−または−CH2−CH(CH3)−または−CH2−
CH(CH2OH)−または−CH2−C(CH3)2
−基によって結合されて、ジオキサン環を含む環状生成
物を形成する、組成物。 - 【請求項2】 前記ジオキサン置換シクロデキストリン
分子の少なくとも70%がただ1つのシクロデキストリ
ン部分を含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 前記シクロデキストリン分子の30%〜
60%は、それらの第二級水酸基の2つが、−CH2−
CH2−または−CH2−CH(CH3)−または−C
H2−CH(CH2OH)−または−CH2−C(CH
3)2−基によって結合されて、ジオキサン環を含む環
状化合物を形成する、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】 水溶性に不充分または水に不安定な薬剤
と、請求項1に記載のシクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物。 - 【請求項5】 請求項1に記載の置換基を有する架橋シ
クロデキストリンを含む水不溶性樹脂。 - 【請求項6】 ジオキサン環で置換されたシクロデキス
トリン分子であって、該ジオキサン環は、グルコピラノ
シル残基の第二級水酸基間に存在する、シクロデキスト
リン分子。 - 【請求項7】 ジオキサン環で置換されたシクロデキス
トリンと薬品との包接複合体を薬学的に受容可能なキャ
リアに含む組成物であって、該ジオキサン環は、グルコ
ピラノシル残基の第二級水酸基間に存在する、組成物。
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