JP3476201B2 - 最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化 - Google Patents
最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化Info
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Description
性オリゴサッカライドであり、その空洞内に水不溶性分
子を含み得、そしてその結果可溶化され得る、シクロデ
キストリンに関する。本発明はまた、大部分の置換基が
空洞の主要な入り口を囲むシクロデキストリン誘導体の
ワンステップの調製に関する。これらの置換基は非極性
および強固(空洞そのものとして)であるように選択さ
れ、そして、従って、それらが空洞をより長くし得る。
あるいは、イオン置換基が導入され得、そして、空洞の
主要な入り口に位置している、得られた電荷が、その特
徴を変えるために使われる。本発明の組成物はより多様
な化合物を可溶化させ、および安定化させることを可能
にする。
界面活性剤を使用する。その空洞の中に非極性化合物を
含み得るような空洞を形成する分子を有する水溶性化合
物は、溶媒および界面活性剤の代わりに使用され得る;
シクロデキストリンがそのような化合物の一例である。
(1から4)グリコシド結合によって結合している環状
オリゴサッカライドのグループである。3つのシクロデ
キストリンが特に関心がもたれる:α−、β−およびγ
−。それらは、それぞれ、6、7、または8個のグルコ
ピラノシル残基を有する。各グルコピラノシル残基が2
つの第二級水酸基(secondary hydroxyl)(空洞の主要
な、広い入り口に位置する)および1つの第一級水酸基
(primary hydroxyl)(空洞の狭い口に位置する)を有
しているので、α−、β、およびγ−シクロデキストリ
ンはそれぞれ、18、21または24個の水酸基を有し、それ
らがいずれもアルキル化され得る。
繰り返し試験されてきている。Wiedenhofらが最初の結
果をまとめた。シクロデキストリンおよびエピクロロヒ
ドリンは強塩基(例えば、10%水酸化ナトリウム)で濃
水溶液に縮合され、そして、条件によって、水溶性ある
いは水不溶性の生成物が得られた。これらの生成物は、
その分子がエピクロロヒドリン由来の残基によって一緒
に結合した複数のシクロデキストリン残基を含むことを
意味して、ポリマーあるいはE−樹脂と呼ばれた。Wied
enhofらは、これらおよび他のエピクロロヒドリン由来
の残基をそれらの構造式で同定し、そしてそれらを
「橋」(シクロデキストリンユニットを結びつける)ま
たは「テールまたはポリテール」(シクロデキストリン
ユニットにただ一つ結合する)と名付けた。このことは
Fenyvesiらによって追試され、Wiedenhofらの水溶性ポ
リマー/樹脂が全くポリマーでは無いことを発見した;
その平均分子量は1800未満であり、そして存在する74%
以上の物質が2000未満の分子量を有していたという結果
から計算され得る。β−シクロデキストリンは1135の分
子量を有し、そしてどれも生成物に存在すると言及され
ていないため、生成物の大半は1分子当たりただ1つの
シクロデキストリンを有し、エピクロロヒドリン由来の
「テールまたはポリテール」によって置換されているこ
とは明らかである。Fenyvesiらは、さらに、β−シクロ
デキストリンとエピクロロヒドリンとの5つの水溶性縮
合生成物を記載した;これら全てはただ1つのシクロデ
キストリン残基を有する成分を含んでいた。これらの調
製物では、87%、58%、30%、72%および33%の物質が
2000未満の分子量を有していた。Fenyvesiらはまた、β
−シクロデキストリンの代わりにγ−シクロデキストリ
ンを使用して、類似の生成物を得た。Fenyvesiらは、こ
れらの低分子量生成物に存在する官能基の正確な構造式
を与え、そしてこれらの生成物に対して「シクロデキス
トリン−グリセロール−エーテル」という名称を用い
た。これらの生成物は欧州特許0 149 197 B1に記載され
ている。
トリンおよびエピクロロヒドリンからなるこれらの「シ
クロデキストリン−グリセロール−エーテル」がいくつ
かの薬物および他の物質と包接複合体を形成することを
見いだした。このことは、Remington's Pharmaceutical
Sciences(第15版、Mack Publishing Company,Easton,
Pennsylvania,1975)によると、製薬で直接使用されて
いる。それゆえ、インドメタシン(鎮痛解熱剤)、安息
香酸(抗カビ剤)、コール酸(消化剤)、アネトール
(芳香剤)の薬学的処理物が記載される。Fenyvesiらが
調製した薬学的処方物は水溶液の形態を有し、そのうち
のいくつかが緩衝液および塩を含んだ。先行技術は、さ
らなる成分が包接複合体の溶液あるいはこれらの溶液の
凍結乾燥物に、面倒なことなしで添加し得ることを確立
した。
9 197 B1は、Fenyseviの教示を包含し、薬剤と「部分的
にエーテル化したシクロデキストリンで、そのエーテル
置換基が...あるいはジヒドロキシルプロピル基である
もの。」との包接複合体を含む薬学的処方物を請求して
いる。ジヒドロキシプロピル基は、WiedenhofらおよびF
enyseviらの構造中の「テール」基の化学用語である。
さらに、「部分的にエーテル化したβ−シクロデキスト
リンで、そのエーテル置換基が...ジヒドロキシプロピ
ル基である」ものとは、単にFenyseviらの「シクロデキ
ストリン−グリセロール−エーテル」の化学的同義語で
ある。欧州特許0 149 197 B1はその調製方法を教示せ
ず、シクロデキストリンのジヒドロキシプロピルエーテ
ルのいかなる利用も記載せず、そして先行技術にも言及
していない。
術の新規な拡張であると考えられ、反応混合物中の塩基
性度の制御された最低有効レベルという新しい条件を利
用する調製と使用の両方に関しては、一個だけのシクロ
デキストリンユニットを有する分子を主に含む生成物が
製造でき、これらが新しい構造成分を有している。それ
にもかかわらず、先行技術の分析は本発明による物質の
組成物の薬学的利用は欧州特許0 149 197 B1の明細書ま
たは請求の範囲ではカバーされないことを示す。欧州特
許0 149 197 B1およびFenyseviらのより先の技術はいず
れも本発明の製造または利用の方法を記載していない。
(この特許の請求の範囲が特にFenyvesiのジヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンを包含していることに注意
するべきである)。特に、Fenyvesiは、薬剤とシクロデ
キストリン誘導体との包接複合体を含有する処方物を記
載し、シクロデキストリン誘導体の87%以下は、1分子
当たりただ1個のシクロデキストリン残基を有する「シ
クロデキストリン−グリセロール−エーテル」または他
の命名ではシクロデキストリンのジヒドロキシプロピル
エーテルである。本発明に記載の物質におけるシクロデ
キストリンのジヒドロキシプロピルエーテルの濃度はFe
nyseviらの物質における濃度よりも低い。本明細書中に
記載のシクロデキストリンの誘導体と薬剤とを含む包接
複合体は欧州特許0 149 197 B1には開示も請求もされて
いない。
−ジクロロプロパン、あるいはそれらの同族化合物との
反応の記録は見つからなかった。
には、個々のシクロデキストリンのメチル誘導体は、い
くつかの合成工程または反応中の塩基性の制御なしのい
ずれかで調製された。非極性化合物の可溶化によく適し
ている、ランダムにメチル化したシクロデキストリン誘
導体の調製は、欧州特許公報0 646 602 A1に記載されて
いる。この特許公報はまた、関連する先行技術を分析し
た。この公報は、シクロデキストリンを部分的に塩基に
溶解した後、アルキル化剤と塩基を加える方法により、
シクロデキストリンをアルキル化剤と反応する方法を請
求している。ここに開示され請求される新規なプロセス
は、先行方法では塩基性度が本質的に制御されていない
ということで本発明と違う。結果として、第二級および
第一級水酸基の間の分布の型は本発明の方法により得ら
れる分布とは著しく異なる。欧州特許公報0 646 602 A1
に記載の方法は、第二級水酸基において62%までのメチ
ル基を生成する。同じ公報で分析された他の先行技術方
法は、第二級水酸基に52%までのメチル基を導入する。
に関する先行技術 先に記載されたこの型の反応において、反応の塩基性
度は、その最低有効レベルに制御も保持もされていな
い。例えば、米国特許5,134,127に記載のβ−シクロデ
キストリンのスルトンでのアルキル化では、反応混合物
中の水酸化ナトリウムの濃度は、「10%(重量/重量)
よりも高いレベルに、好ましくは40%〜60%(重量/重
量)に設定する」と推奨されている。そのような高い塩
基性度において実施されたアルキル化の生成物は、出発
シクロデキストリンをいくらか含んでおり、これは精製
により除去されるべきであった。反応混合物の塩基性度
が、本発明に記載されるように、一定でかつ最低有効レ
ベルに保たれる場合、出発シクロデキストリンを混入し
ない生成物が得られ得る。
クロデキストリン誘導体を提供することである。本発明
の方法を使用することにより、シクロデキストリンの第
二級水酸基を優先的にアルキル化することが可能であ
る。これらの水酸基はシクロデキストリン空洞へ、主要
な広い入り口を囲み、それゆえ、適切に選択された置換
基によるこれらの置換は包接複合体の形成を改善し得
る。
リンの分野では新しい。この構成要素は、以前、デキス
トラン(シクロデキストリンとは構造的に非常に異なる
ポリサッカライド)およびエピクロロヒドリンから形成
された水不溶性樹脂であるSephadex G25においてHomber
gらのみによって記録された。
れる場合、シクロデキストリンのエーテル混合物が形成
されることが見い出されてきた。本発明の方法を使用す
ることにより、96%までもの置換が第二級水酸基に向け
られることが可能である。
ジクロロエタン)が使用される場合、最初に形成された
シクロデキストリンのモノエーテルは、依然として置換
基に位置する第2のアルキル化部分を有する。これは、
以下の3つの方法の一つで反応し得る: 1.第2のアルキル化部分が加水分解し、ヒドロキシアル
キルまたはジヒドロキシアルキル置換基を導く。
ルキル化し得る。それゆえ、2つのシクロデキストリン
が一緒に結合する。このプロセスは分子内架橋と呼ばれ
得、そして最終的に、真のポリマーまたは樹脂をもたら
し得る。
別の水酸基をアルキル化し得る。これは分子内架橋であ
り、そして、低塩基性の反応混合物、低濃度の試薬およ
びシクロデキストリン、および温度の増加により好まし
い経路である。分子内架橋が同じグルコピラノシル残基
上の2つの第二級水酸基間で起こる場合、グルコピラノ
シル残基へ融合された新しい6員環の1,4−ジオキサン
が形成される。あるいは、そのような構造は環状ジエー
テル基と呼ばれ得る。
がH、アルキル、モノヒドロキシあるいはジヒドロキシ
で置換されたアルキルであり、ここでR3およびR4の水素
を置換する2つの置換基が存在し得る。
有する試薬を用いることにより、30%未満の物質が2つ
以上のシクロデキストリンユニットを含有する分子を有
する組成物を得ることが可能である。本発明の方法は、
98%までの置換基が第二級水酸基に位置し、そして75%
までもの理論的に可能な分子内架橋が実際に起こるよう
な組成物を得ることを可能にする。
ンステップのアルキル化を可能にし、それゆえ極性溶媒
への非極性化合物を可溶化するシクロデキストリンの水
溶性誘導体の効力を改善する。同様の化学的改変はま
た、極性溶媒から非極性化合物の選択的な吸収のための
シクロデキストリンの水不溶性誘導体の調製に使用され
得る。
「アルキル化」と称する反応の間において強酸を遊離さ
せる試薬を意味すると理解される。例えば、シクロデキ
ストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化は塩酸
の放出を伴う。さらに、本明細書中に記載の生成物は多
数の化学的に独立した化合物の混合物であると理解され
る;それゆえ、ジエチルアミノエチルβ−シクロデキス
トリンと呼ばれる物質はβ−シクロデキストリンの種々
の水酸基がジエチルアミノエチル基で置換された多数の
化合物の混合物である。
クロデキストリン誘導体、またはエピクロロヒドリンお
よびシクロデキストリンから形成された環状ジエーテ
ル、またはそれらの第二級水酸基−CH2−CH(CH2OH)−
基により結合されるシクロデキストリンのいずれかと命
名され得、本明細書中に記載の方法で製造される。本発
明に記載の生成物に存在する他の基はWiedenhofらおよ
びFenyvesiによって観察されたものと同一である。さら
に、WiedenhofらおよびFenyvesiらの混合物の成分のい
くつかは本発明の混合物中においても見い出され得る。
御されたアルキル化が、適切な反応速度を保持するよう
な最低の塩基性度を有する媒体中で実施される。反応混
合物の塩基性度がシクロデキストリンからシクロデキス
トリンアニオンへの解離の開始を引き起こすのに十分で
ある場合にのみ、シクロデキストリンのアルキル化が適
切な反応速度で起こる。その後、これらのアニオンの迅
速なアルキル化が進行する。アルキル化剤の加水分解
(これは常に水性媒体中で起こり試薬を浪費する)はま
た、水酸化物アニオンのアルキル化の結果として生じ
る。それゆえ、塩基性の条件を必要とする。シクロデキ
ストリンが水(pKa15.7)よりもアニオンへと解離しや
すいため(Gelbらによりα−、β−およびγ−シクロデ
キストリンのpKaは、12.3、12.2および12.1であると測
定された)、塩基性度の適切な選択はこの浪費を抑え得
る。さらに、最低限の塩基性度を使用することはこの反
応の特定の生成物を得るためにアルキル化を制御するこ
とを可能にする。Gelbらは、シクロデキストリンのアニ
オンが、主に第二級水酸基のイオン化によって形成され
ることを示唆している。シクロデキストリンで日常的に
使用されるアルキル化のいくつかは、新しい水酸基を含
む置換基を導入し(例えば、3−ヒドロキシプロピ
ル)、これは反応が進むにつれそれ自身がアルキル化さ
れ得る。塩基性度を最低有効レベルに保つことはこの副
反応をも減少させ得る。なぜなら、非活性アルコールの
酸性度(pKa値15.9〜18)がシクロデキストリンの酸性
度よりも低いからである。
において塩基性度を最低限に抑える1つの方法は、pHを
モニターしながら、消費される塩基に従い混合物に徐々
に塩基を添加することによる方法である。通常、この方
法は反応混合物の塩基性度がpH約13.5に上がるのを防
ぐ。二番目の方法は限定された溶解度の塩基の使用に依
存する。水酸化カルシウムは室温では0.022Mまでの濃度
(pH12.4)および100℃では0.009Mまでの濃度しか溶解
しない。この試薬を使用して得られた塩基性度は、シク
ロデキストリンのアルキル化速度を許可可能な範囲で保
持するのに満足がいくものであった。水酸化カルシウム
が使用される場合、このプロセスはゲル形成のためしば
しば複雑になる。それゆえ、例えば、室温ではγ−シク
ロデキストリンの溶液への水酸化カルシウム添加によっ
てゲルが生じ、そしてそのゲルは強固になり、撹拌を妨
げるのに充分である。しかしながら、このゲルのアルキ
ル化は、ボールミルの中で実施され得、エピクロロヒド
リンが使用される場合、1時間の回転以内で液状化が起
こる。ゲルの形成は温度を上げることにより完全に防ぐ
ことが出来、それにより、磁気撹拌器を使用してアルキ
ル化を実施することが出来た。α−シクロデキストリン
が使用される場合、濃縮溶液を使用した時にのみ同様の
ゲルの形成が見られた。β−シクロデキストリンの場
合、ゲルの形成は観察されなかった。
つは水酸化ナトリウムをシクロデキストリン、アルキル
化剤、および水溶性カルシウムまたはマグネシウム塩を
含む集合した反応混合物に徐々にインサイチュで添加す
ることによる水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウ
ムの沈澱に関連した。これらの改変はうまく行くことが
見い出されたが、水酸化カルシウムの使用を超える明ら
かな利点は見いだせなかった。
ミン酸塩、アルカリ亜鉛酸塩、アルカリケイ酸塩の緩衝
能を利用して調節された。これらの塩は水性媒体中に可
溶でpH緩衝剤として作用する。混合物のpHが減少する場
合、含水酸化物が沈澱する。これらのプロセスは許容で
きるが、水酸化カルシウムの使用を超える明らかな利点
は見いだせなかった。
クロデキストリンのアルキル化における最低有効塩基性
度レベルの原理の利用は実施例1〜8に記載される。実
施例1〜4では、水酸化カルシウムが塩基として使用さ
れ、反応が環流温度で実施された。実施例1では、容易
に特徴づけられる生成物を導くように、条件を選択し
た。1個以上のシクロデキストリンを含む種の形成は、
質量スペクトルでわずかに検出可能なレベルに抑制され
た。質量スペクトルで見られたすべての種は、1つを除
いて、明確に帰属され得た;続いて、生じた分子内架橋
の程度が決定され得、そして約50%であることが見い出
された。生成物はさらに、置換パターンをさらに詳しく
識別し得るアルジトールアセテート分析にかけられた。
それは第二級水酸基で生じたすべての置換のうち約97%
および全ての可能な分子内架橋の約半分が形成されてい
ることを明らかにした。
あたり一つ以上シクロデキストリン残基を含む種のより
高い割合を導くために、より多くのエピクロロヒドリン
が使用された。γ−シクロデキストリンが実施例2にお
いて縮合され;β−およびα−シクロデキストリンが実
施例3および4において、それぞれ縮合された。実施例
5では、γ−シクロデキストリンが水酸化カルシウムお
よび水と共にゲルを形成する場合、室温でγ−シクロデ
キストリンとエピクロロヒドリンとの縮合を示した。
ヒドリンの反応の第一工程はエポキシド環を開環するも
のとして公知である。それゆえ、実施例1〜4の結果は
明らかに、水中の水酸化カルシウムにより得られた塩基
性度がシクロデキストリンとエピクロロヒドリン(これ
はクロロプロピレンオキシドである)との縮合を触媒す
るのを満足させ、そしてエチレンオキシドまたはプロピ
レンオキシドとの縮合をも満足させることを明確に示し
ている。最後の2つの試薬は反応の際に酸は遊離しな
い。水酸化カルシウムによる触媒は、この目的のために
通常用いられる水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
による触媒を超える操作上の利点を有する:水酸化カル
シウムは二酸化炭素で溶液を飽和させることおよび炭酸
カルシウムを濾過すること(実施例1に記載のように)
により容易に完全に除去し得る。それゆえ、ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンの生成を複雑化する透析ま
たはイオン交換のプロセスは、回避し得る。
使用するときさえも、分子内架橋を含むシクロデキスト
リン誘導体が得られ得ることを確立した。さらに、これ
らの実験は、水酸化ナトリウムをシクロデキストリンの
水溶液中でエピクロロヒドリンのエマルジョンに徐々に
添加することが、通常の手順を使用する場合(すなわ
ち、エピクロロヒドリンをシクロデキストリンのアルカ
リ溶液に添加する場合)に得られるものよりもエピクロ
ロヒドリンの良い利用を導くことを確立した。
最低有効塩基性レベルの原理が得られ、マグネシウム
塩、カルシウム塩、または亜鉛塩の添加、あるいはケイ
酸の添加により塩基性度を下げた。
γ−、β−、またはα−シクロデキストリンをアルキル
化した。反応は大気圧下で(実施例9〜11)または圧力
釜(実施例12)で実施された。質量スペクトルまたはア
ルジトールアセテート法による分析により、これらのア
ルキル化が極めて特異的であることが示される。実施例
12では、全置換のうち98%が第二級水酸基で生じた。分
子内架橋の形成はエピクロロヒドリンを用いる場合より
もよい収率(75%)で生じた。
ンに置き換える場合、同様の型の反応が起こったことを
実証する。実施例14は実施例11に記載の調製物において
水を有機溶媒で置き換え得ることを実証する。
用され、そして生成物の分析により最低有効塩基性レベ
ルの原理が高い特異性を導く:約98%の置換基が第二級
水酸基に指向し得ることを確立した。同様な条件は他の
アルキル化剤にも使用された:3−クロロ−2−メチルプ
ロペン(実施例16)、ジエチルアミノエチルクロリド
(実施例17)および1,3−プロパンスルトン(実施例1
8) 実施例19では、シクロデキストリンの部分的なアセテ
ートの調製に水酸化カルシウムを使用した。実施例20
は、酸触媒環状化による分子内架橋を含むシクロデキス
トリン誘導体の調製を記載する。実施例21は、分子内架
橋を有するシクロデキストリンを含む水不溶性樹脂の調
製を記載する。
ヒドリンとシクロデキストリンとの縮合生成物は、低水
溶性の一連の薬剤の可溶化によく適合していることが見
い出された。結果は、ヒドロキシプロピルシクロデキス
トリンで得られたものとほぼ匹敵した。同じ生成物はま
た、ペプチド(インシュリン)の溶液を安定化するため
にも使用された。ここでの結果はヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンで得られたものより優れていた。さら
に、同じ誘導体で得られた、皮膚、眼に対する、および
皮下注射による刺激性の結果は、これらの化合物の薬学
的使用の可能性をさらに証明する。
薄層クロマトグラフィーを使用した。これは、1−プロ
パノール−水−酢酸エチル−水酸化アンモニウム(6:3:
3:1)を展開溶媒として用いてプレコートしたシリカゲ
ルプレートにおいて実施した。物質はプレートをVaugh
の試薬(10%硫酸500ml中の硫酸第二セリウム1g、モリ
ブデン酸アンモニウム24gの溶液)に軽く浸した後に青
いスポットとして現れた。この系は、置換基の全体の数
が増加する一連の要素を効果的に分離する(それは1置
換、2置換などからの出発化合物である);この系では
シクロデキストリンのポリマーは、0近くのRf値を有す
る。
は、質量スペクトルで得られた。分子イオンのピークが
現れるスペクトル領域のみが分析され、そして、他に言
及しない限り、計数されるべき領域(ベースピーク)で
最も強いピークの15%以上を含まなければならなかっ
た。他に言及しない限り、測定と評価は、ただ1つのシ
クロデキストリン残基を含む種の分子イオン領域に限定
した。質量スペクトルは、FABまたはMALDI法のいずれか
で測定した。そして、m/zを測定値として与えた。FAB法
は、イオン(M+H)+を生じるグリセロール−トリフ
ルオロ酢酸マトリックスと共に使用した。MALDI法は主
に(M+NA)+イオンを生じ、そして計算には、分子量
m/z値がナトリウムの質量について修正されなければな
らなかった。ピークの相対強度を各々の領域の種々の分
子イオンの強度の合計の百分率で表した。
された実際的に全てのピークが、いくつかの予測される
化合物に帰属し得るが、全ての属性が明らかにされ得る
わけではない。高度の置換では、ある種は非常に近いm/
zを有する。例えば、3つのグリセロールモノエーテル
エーテル基で置換されたγ−シクロデキストリンは1519
のm/z値を有し、そして4つのグリセロール環状ジエー
テル基で置換されたものは1521のm/z値を有する。結果
として、これらの成分の両方は同じピークに寄与し、明
確な属性を決定し得ない。種々の条件が環状ジエーテル
の形成にどうやって有利になるかを比較するために、
「好ましい環状の割合(cycle favoring ratio)」を与
え、たった一つの閉環によって区別される種のピークの
強度が比較される。
ート分析にかけられた。この特殊な手順では、まず試料
を過メチル化し(シクロデキストリンのメチル誘導体を
分析するとき、この工程を省略した場合を除く)、次に
モノサッカライドのレベルまでに加水分解し、還元し、
過酢酸化する。次に、得られたアルジトールアセテート
の混合物をGC−MSおよびGC−炎検出器を使用して分析す
る。この分析の結果はモル百分率で表した。
ストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化から生
じる低頻度の置換 γ−シクロデキストリン(水和物10g、グルコピラノ
シル残基約55ミリモル)を、環流冷却器付きのエルレン
マイヤーフラスコに入れた水(200ml)に溶解し、そし
て磁力撹拌加熱プレート上に置いた。撹拌中、水酸化カ
ルシウム(2.32g、約31ミリモル)を速やかに添加し、
そして加熱を開始した。一過性のゲル形成による懸濁液
の濃厚化が見られたが、ゲルは温度の上昇とともに完全
に溶解し、そして混合物を磁気撹拌子で撹拌することが
可能となった。環流温度に達した時点で、エピクロロヒ
ドリン(4.4ml、56ミリモル)を、10分間で環流冷却器
を通じて滴下した。撹拌および加熱をさらに75分間継続
した;この時点でエピクロロヒドリンは縮合試料中には
検出されなかった。次いで、水を約半分に蒸留して容積
を減らした。反応混合物を室温まで冷却するように放置
し、そして、pHを強塩基性から中性−弱酸性になるまで
二酸化炭素ガスで飽和した。次いで、懸濁液をしばらく
沸騰し(重炭酸カルシウムを分解するために)、そして
2、3時間放置した後、炭酸カルシウムの沈澱を容易に
濾過除去した。次いで、透明な濾液を水道水に対して透
析した。残留の微量の塩化カルシウムを除去するため
に、炭酸ナトリウムの水溶液を、沈澱が形成されなくな
るまで徐々に添加した。数時間放置した後、炭酸カルシ
ウムの沈澱を濾過除去し、そして、透明な濾液をイオン
交換樹脂により脱塩した。次いで、溶液を減圧下乾燥状
態に蒸発させた。ガラス状の残渣を蒸発フラスコからか
きとり、そして白い粉末(7.656g)に粉砕した。生成物
を素早く水に溶解し、40%(重量/重量)とした;得ら
れた溶液は放置する際にも安定であった。混入の塩化カ
ルシウムが完全に除去できていなかった場合は、生成物
は吸湿性が強く、そいてその溶液を放置すると沈澱を生
じた。
0.56に連続したスポットを形成し、Rf値0.43、0.36、お
よび0.31において強い発色を生じた;同じ条件下でγ−
シクロデキストリンはRf値0.29を有した。
ークが観察された;m/z 1387,6%、(1つのグリセロー
ル環状ジエーテル基);m/z 1395,3%、(1つのグリセ
ロールモノエーテル基);m/z 1433,14%、(2つのグリ
セロール環状ジエーテル基);m/z 1451,13%、(1つの
グリセロール環状ジエーテル基および1つのグリセロー
ルモノエーテル基);m/z 1470,3%、(2つのグリセロ
ールモノエーテル基);m/z 1490,9%、(3つのグリセ
ロール環状ジエーテル基);m/z 1507,16%、(2つのグ
リセロール環状ジエーテル基および1つのグリセロール
モノエーテル基);m/z 1525,9%、(1つのグリセロー
ル環状ジエーテル基および2つのグリセロールモノエー
テル基);m/z 1545,3%、(4つのグリセロール環状ジ
エーテル基;m/z 1563,7%、(3つのグリセロール環状
ジエーテル基および1つのグリセロールモノエーテル
基);m/z 1581,8%、(2つのグリセロール環状ジエー
テル基および2つのグリセロールモノエーテル基);m/z
1600,3%、(1つのグリセロール環状ジエーテル基お
よび3つのグリセロールモノエーテル基);m/z 1638,2
%、(3つのグリセロール環状ジエーテル基および2つ
のグリセロールモノエーテル基);m/z 1655,2%、(帰
属不明)。
最後のピークのみが、記述した構造要素を含有する単一
種に明確に帰属することが不可能であった。このピーク
を計算に入れない場合、生成物は1分子当たり2.0個の
置換基を含み、そして、これらの置換基のうち、61%
(個数による)は融合1,4ジオキサン基(すなわち、グ
リセロール環状ジエーテル基)を含む。γ−シクロデキ
ストリンのピークはベースピークの5%未満であった。
ストリン残基を含む縮合生成物の形成は、大いに抑制さ
れる。これは同じ条件およびMALDI法による生成物の質
量スペクトルを使用するβ−シクロデキストリンのアル
キル化によって確立された。2つのシクロデキストリン
残基を有する種の分子イオンの領域で観察された全ての
ピークはただ1つのシクロデキストリン残基を有する種
の領域で観察されたベースピークのたった2%であっ
た。
けるために使用され、以下の結果を与えた:未置換のグ
ルコース60%、グリセロール環状ジエーテル基で置換さ
れたグルコース19.9%、以下のグリセロールモノエーテ
ル置換基で置換されたグルコース:O−2において4.6
%、O−3において10.9%、O−6において1.9%。こ
れらのデータから、γ−シクロデキストリンの平均4.6
個の水酸基が置換されていることが計算され得;97%の
置換は第二級水酸基で生じ、すべての可能な環の55%が
形成された。この分析によると、生成物は1分子当たり
約3つの置換基を有した。
ストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化;高頻
度の置換 本実験は、多量の水酸化カルシウム(4.63g、62ミリ
モル)およびエピクロロヒドリン(8.8ml、111ミリモ
ル)が使われた以外は、実施例1に記載のように実施さ
れた。生成物は非常に僅かに変色した白色粉末(8.04
g)であった。この生成物の僅かな変色はアルカリ性縮
合中に形成されたエピクロロヒドリン由来化合物の異性
化および縮合に起因する。変色は、エピクロロヒドリン
を添加する前に少量のホウ化水素ナトリウムを反応混合
物に添加することにより改善され得る。
マー成分が存在しないことが明らかになった。生成物は
Rf値0.06〜0.56の連続したスポットを形成した;γ−シ
クロデキストリンは同条件下でRf値0.29を有した。
に帰属し得たピークは以下だけであった:m/z 1466,2
%、3つのグリセロール環状ジエーテル基;m/z 1484,2
%、2つのグリセロール環状ジエーテル基および1つの
グリセロールモノエーテル基;m/z 1503,1%、1つのグ
リセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロール
モノエーテル基;m/z 1540,6%、3つのグリセロール環
状ジエーテル基および1つのグリセロールモノエーテル
基;m/z 1558,4%、2つのグリセロール環状ジエーテル
基および2つのグリセロールモノエーテル基;m/z 1614,
8%、3つのグリセロール環状ジエーテル基および2つ
のグリセロールモノエーテル基。スペクトルはさらに明
確に帰属できない18ピークを含んだ(m/z値が1540〜193
1)。平均分子量は1671と計算された。γ−シクロデキ
ストリンは検出されなかった。好ましい環の比率1.02
は、(3つのグリセロール環状ジエーテル基および1つ
のグリセロールモノエーテル基)および(2つのグリセ
ロール環状ジエーテル基および2つのグリセロールモノ
エーテル基)を含む種を使用して計算された。
種についての生成物の分析のために、MALDI法でのスペ
クトルを記録した。このスペクトルにおいて1分子当た
り1個のシクロデキストリン環を含む成分の分子イオン
領域の分析によりFAB法およびMALDI法によって得られた
結果の比較が可能になった。MALDI法では、平均分子量
は1606(ナトリウム補正後)であるのに対し、FAB法で
は1671であった。MALDIでは、ベースピーク(M+Na)+
はm/z 1637であった;これは明らかにFAB法で上に記載
した1614の(M+H)+ベースピークを形成した成分と
同じであった。2個のシクロデキストリン環を含む成分
の分子イオン領域において、28個のピークがあり、その
どれもが、明確に帰属できなかった;ベースピークはm/
z 3202を有した。MALDIデータから、1分子当たり2個
のシクロデキストリンユニットを含む成分の平均分子量
は3348であった。1個のシクロデキストリンを含む成分
の100分子について、2個のシクロデキストリン環を含
む成分の22分子があった。言い換えれば、混合物が1分
子あたり1個または2個のシクロデキストリン環の成分
から全体的になると仮定する場合、前者は重量で68%を
表す。
ストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化;高頻
度の置換 実施例2の記載と同じ手順をβ−シクロデキストリン
について使用し、そして生成物7.556gを得た。クロマト
グラフィー分析は、生成物においてポリマー成分は存在
しないことを示した。
463であると計算された;好ましい環比率は、(1)3
つのグリセロール環状ジエーテル基および1つのグリセ
ロールモノエーテル基ならびに(2)2つのグリセロー
ル環状ジエーテル基および2つのグリセロールモノエー
テル基を有する種のピークを使用した計算によると1.2
であった。
デキストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化;
高頻度の置換 実施例2の記載と同じ手順をα−シクロデキストリン
に使い、そして7.484gの生成物を得た。クロマトグラフ
ィーによる分析でポリマー種の非存在を確認した。
ークを有し、平均分子量は1204であった。好ましい環比
率は、3つのグリセロール環状ジエーテル基および1つ
のグリセロールモノエーテル基ならびに2つのグリセロ
ール環状ジエーテル基および2つのグリセロールモノエ
ーテル基で置換された種を使用した計算によると0.79で
あった。
γ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリンによるア
ルキル化 γ−シクロデキストリン(10g)を水(100ml)に溶解
し、そしてボールミルの容器中に入れた水酸化カルシウ
ム(4.63g、62.5ミリモル)に添加した。得られた懸濁
液は数分でゲルに変換した。次にエピクロロヒドリン
(8.8ml)およびボールミルのボールを加え、そして容
器を一晩回転した。この時間中、ゲルは薄い懸濁液に変
わった。実施例1に記載のプロセスに類似した処理によ
り生成物8.299gを得た。
ロデキストリン部分を有するいくつかの種を有するが、
本当のポリマー分画を有しないことを示した。FAB法で
の質量スペクトルはm/z 1670のベースピークを有した。
平均分子量は1669であった;γ−シクロデキストリンは
検出しなかった。好ましい環比率は、(1)3つのグリ
セロール環状ジエーテル基および1つのグリセロールモ
ノエーテル基ならびに(2)2つのグリセロール環状ジ
エーテル基および2つのグリセロールモノエーテル基で
置換した種を使用して計算され、0.77であるとわかっ
た。
ストリンのエピクロロヒドリンによるアルキル化 室温で水酸化ナトリウム水溶液(2.5%)中のγ−シ
クロデキストリン溶液にエピクロロヒドリンを加える縮
合によってRf値0.19〜0.47の生成物を得た。FAB質量ス
ペクトルにより、2峰性の分布を得、最も強いピーク
は、それぞれm/z 1450およびm/z 1672にあった。好まし
い環比率は、(1)3つのグリセロール環状ジエーテル
基ならびに(2)2つのグリセロール環状ジエーテル基
および1つのグリセロールモノエーテル基で置換した種
を使用して計算され、0.72であるとわかった。
におけるγ−シクロデキストリンのエピクロロヒドリン
によるアルキル化 非常に反応性に富むアルキル化剤により、消費される
よりも遅い速度で塩基を加える単純な装置を用いて反応
混合物の塩基性度を一定でかつ最低有効値に保ち得る。
これは、本実施例においてγ−シクロデキストリン(9
%)水溶液中のエピクロロヒドリンの非常に速く撹拌中
のエマルジョンに、水酸化ナトリウム水溶液を非常にゆ
っくりと添加すること(合計3時間)により行われた。
条件は、実施例6に類似した。分子イオン領域のFAB質
量スペクトルは、m/z 1855にベースピークを有する一峰
性分布を示した。
の存在下で実施されたγ−シクロデキストリンのエピク
ロロヒドリンによるアルキル化 この調製では、エピクロロヒドリンを水中でγ−シク
ロデキストリン、塩化カルシウムおよび水酸化ナトリウ
ムから形成したゲルに加えた;生成物はRf値0.18−0.47
を有した。FAB質量スペクトルはm/z 1466にベースピー
クを有する一峰性の分布を示した。好ましい環比率は、
(1)3つのグリセロール環状ジエーテル基および1つ
のグリセロールモノエーテル基ならびに(2)2つのグ
リセロール環状ジエーテル基および2つのグリセロール
モノエーテル基で置換した種を使用して計算され、0.82
であるとわかった。
グネシウムまたはケイ酸を塩化カルシウムの代わりに使
用して行った;生成物は薄層クロマトグラフィーで試験
し、上記実施例に記載のものに類似したパターンを得
た。
キストリンの1,2−ジクロロエタンによるアルキル化 水(100ml)中のγ−シクロデキストリン(10g、55ミ
リモルのグルコピラノシル残基)および水酸化カルシウ
ム(8.214g、111ミリモル)の沸騰中の撹拌懸濁液に、
1,2−ジクロロエタン(8.8ml,111ミリモル)を環流冷却
器を通じて加えた。環流および撹拌を21時間継続した。
反応混合物を加熱しながら濾過し(冷却すると、ゲルが
形成される)、標準方法で処理した。生成物を粉砕して
白色粉末(6.014g)を得た。クロマトグラフィー分析に
より、2つの主な種:Rf値が0.29のγ−シクロデキスト
リンおよびRf値が0.39の化合物の存在を示した。これら
の種は明らかに、活性化剤を用い、そして実施例10に記
載された反応で得られたものと同一であった。
でのγ−シクロデキストリンによるアルキル化 置換を増加させる試みにおいて、実施例9の実験を繰
り返した。但し、塩化アルキルによるアルキル反応の活
性化剤であるヨウ化カリウム(3.686g、22ミリモル)を
加えた。撹拌と還流を合計で53時間継続した;処理(実
施例1のように)により、生成物を5.025g得た。
分;Rf値0.24のγ−シクロデキストリンおよびRf値0.34
の化合物の存在を示した;さらに、5つの少量の成分を
検出し、Rf値は以下であった:0.11、0.17、0.28、0.4
0、および0.47。
の存在を示した:m/z 1298,18%、(置換基なし);m/z 1
324,12%、(1つのエチレングリコール環状ジエーテル
基);m/z 1336,13%、(1つのエチレングリコールモノ
エーテル基);m/z 1350,5%、(2つのエチレングリコ
ール環状ジエーテル基);m/z 1362,8%、(1つの2−
クロロエチルエーテル基);および(1つのエチレング
リコール環状ジエーテル基および1つのエチレングリコ
ールモノエーテル基;m/z 1390,5%、(2つのエチレン
グリコールモノエーテル基);m/z 1432,4%、(未同
定);m/z 1450,19%、(1つのヨードエチルエーテル
基);m/z 1476,12%、(1つのエチレングリコール環状
シエーテル基および1つのヨードメチルエーテル基);m
/z 1502,3%、(2つのエチレングリコールジエーテル
基および1つのヨードエチルエーテル基)。
のβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリ
ンの1,2−ジクロロエタンによるアルキル化 これらのシクロデキストリンを、実施例10のγ−シク
ロデキストリンと同様に誘導体化した。MALDI法で測定
したβ−シクロデキストリンの生成物の質量スペクトル
は、以下のピークを有した:m/z 1160,14%、(置換基な
し);m/z 1175,11%、おそらく(1つのエチレングリコ
ールモノエーテル基)のH+イオンである;m/z 1186,32
%、(1つのエチレングリコール環状ジエーテル基);m
/z 1213,17%、(2つのエチレングリコール環状ジエー
テル基);m/z 1227,15%、(1つのクロロエチルエーテ
ル基);m/z 1239,6%、(3つのエチレングリコール環
状ジエーテル基);m/z 1252,5%、(2つのエチレング
リコール環状ジエーテル基および1つのエチレングリコ
ールモノエーテル基)。
トルはFAB法で測定し、そして以下のピークを有した:m/
z 974,50%、(置換基なし);m/z 1000,18%、(1つの
エチレングリコール環状ジエーテル基);m/z 1014,9
%、(1つのエチレングリコールモノエーテル基);m/z
1066,9%、(2つのエチレングリコールモノエーテル
基);m/z 1106,1106 7%、(おそらくマトリックスであ
る);m/z 1198,7%、(おそらくマトリックスであ
る)。
クロデキストリンの1,2−ジクロロエタンによるアルキ
ル化 γ−シクロデキストリン(20g、グルコピラノシル残
基111ミリモル)、水(200ml)、1,2−ジクロロエタン
(36ml、45.2g、457ミリモル)、水酸化カルシウム(1
7.6g、237ミリモル)およびホウ化水素ナトリウム(0.4
g、10ミリモル)をステンレス鋼圧力釜に入れた。釜を
閉じ、そして110℃〜120℃に加熱した油浴に入れ、そし
て内容物を磁気撹拌器で24時間撹拌した。反応混合物
を、脱色を活性炭で行った以外は実施例1と類似の方法
で処理した;収量は25.1gでほとんど無色の粉末であっ
た。
結果を得た:未置換のグルコース80%;エチレングリコ
ール環状ジエーテル基で置換されたグルコース13.5%;
エチレングリコールモノエーテルで置換されたグルコー
スの:O−2において3.1%、O−3において1.6%、O−
6において0.6%。これらのデータから、全置換の98%
は第二級水酸基で生じ、そして可能な分子内架橋の75%
が生じたことが計算され得る。
デキストリンの1,2−ジブロモプロパンによるアルキル
化 γ−シクロデキストリン(10g、グルコピラノシル残
基55ミリモル)を、1,2−ジブロモプロパン(11.6ml、1
11ミリモル)と実施例10に記載の方法で縮合した。但
し、活性化剤を使用せずそして還流時間は70時間であっ
た。粉砕後の生成物は白い粉末(2.547g)であった。
リン(Rf値0.29)に加えて、Rf値が0.17、0.37、0.44の
3つの主成分およびRf値が0.54の少量生成物の存在が明
らかになった。
を有した:m/z 1322,43%、γ−シクロデキストリン(置
換基なし);m/z 1362,33%、(1つのプロピレングリコ
ール環状ジエーテル基);m/z 1379,13%、(1つのプロ
ピレングリコールモノエーテル基);m/z 1440,5%、
(2つのプロピレングリコール環状ジエーテル基);m/z
1439,6%、(3つのプロピレングリコール環状ジエー
テル基および1つのブロモプロピルエーテル基)。
た後、水酸化ナトリウム粉末および過剰ヨウ化メチルに
よる逐次処置により、スムーズに過メチル化した。水に
よる反応混合物の分解の後、生成物をクロロホルム中に
抽出した。抽出物は、乾燥および蒸発させて乾燥にした
後、無色のガラス状の生成物を生じた。
キストリンのアルキル化 α−シクロデキストリンを120℃(物質中で直接測定
した)で約1時間かけて脱水した。乾燥α−シクロデキ
ストリン(1.8g、11ミリモル)を無水ジメチルホルムア
ミド(20ml)に添加し、そして懸濁液を還流および撹拌
した。その後、水酸化カルシウム(1.64g、22ミリモ
ル)を加え、続いて1.2−ジクロロエタン(3.5ml、48ミ
リモル)を加えた。還流および撹拌を12時間継続した;
次いで懸濁液を濾過し、褐色の溶液を得た。真空中で乾
燥に蒸発させた後、残渣を水(20ml)および酢酸(2m
l)の溶液に溶解した。活性炭およびセルロース粉末を
加え、そして懸濁物を実施例のように処理した。蒸発に
よりガラス状の残渣を得、これを粉砕して褐色の粉末
(0.495g)を得た。
きと同様の成分の存在を明らかにした。さらに、Rf値が
より低い少量成分もいくつか存在した。
よるγ−シクロデキストリンのアルキル化 γ−シクロデキストリン(10g、グルコピラノシル残
基55ミリモル)および水酸化カルシウム(4.11g、55ミ
リモル)を水(100ml)に加え、そして懸濁液を撹拌し
て還流まで加熱した。加熱中、ヨウ化メチル(6.9ml、1
11ミリモル)を還流冷却器を通じて滴下添加した。添加
は1時間を必要とした;還流および撹拌をさらに2時間
継続した。次いで、混合物を一晩放置した。混合物を実
施例1と同様に処置し、6.701gの白色物質を得た。アル
キル置換基で置換されたシクロデキストリンは、用いら
れたクロマトグラフィー系により、置換基の数に従って
よく分離されることが知られている。未置換のγ−シク
ロデキストリンからペンタメチル種までの6つの成分
が、明確に検出された;それぞれのRf値は0.29、0.35、
0.44、0.52、0.61、0.70であった。最も強いスポットは
モノメチルおよびジメチルγ−シクロデキストリンのも
のであった。さらに、生成物をアルジトールアセテート
分析にかけ以下の結果を得た:未置換グルコース77.1
%、2−O−メチルグルコース19%、3−O−メチルグ
ルコース4.6%、6−O−メチルグルコース0.9%、2,3
−ジ−O−メチルグルコース0.9%、2,3−O−ジメチル
グルコース0.2%、および2,6−O−ジメチルグルコース
0.6%。これらのデータから、平均置換度は2メチル分
子であり、そして96%の置換基が第二級水酸基上にある
と計算された。
キストリンの3−クロロ−2−メチルプロペンによるア
ルキル化 還流が16時間であったこと以外は実施例15と同じ条件
を使用した。生成物は、γ−シクロデキストリンに加え
て、モノ置換およびジ置換誘導体を含んだ。
ジエチルアミノエチルクロリドによるγ−シクロデキス
トリンのアルキル化 ボールミル容器中の水(30ml)の水酸化カルシウム懸
濁液に、γ−シクロデキストリン(10g、グルコピラノ
シル残基111ミリモル)の熱水溶液(30ml)を加えた。
ゲル形成後、水(40ml)中のジエチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩(15.65g、91ミリモル)およびミルボールを
加え、回転を始めた。1時間の回転後、ゲルが液状化し
た;回転をさらに12時間続けた。濾過による処理、透析
および蒸発により8.555gのわずかに黄色のガラス状物質
を得た。
0.14の主成分およびRf値が0.3までに広がった少量の成
分を含んでいたことが明らかになった。
含んでおり、分析後、γ−シクロデキストリンの予測さ
れたシリーズのモノからウンデカ誘導体の存在が明らか
になった。これらの成分の各々は、中和の度合いにより
分け、いくつかの種として質量スペクトルで表された。
γ−シクロデキストリンのピークは検出されなかった。
観察された数多いピークのうち、最も突出したピークだ
けを挙げる:m/z 1495,6%、(2つのジエチルアミノエ
チル基);m/z 1595,8%、(3つのジエチルアミノエチ
ル基);m/z 1730,9%、(4つのジエチルアミノエチル
基および1つの塩化物イオン)、m/z 1829,16%、(5
つのジエチルアミノエチル基および1つの塩化物イオ
ン);m/z 1927,12%、(6つのジエチルアミノエチル基
および1つの塩化物イオン);m/z 2064,14%、(7つの
ジエチルアミノエチル基および2つの塩化物イオン);m
/z 2162,11%、(8つのジエチルアミノエチル基および
2つの塩化物イオン);m/z 2299,11%、(9ジエチルア
ミノエチル基および3つの塩化物イオン);m/z 2434,8
%、(10ジエチルアミノエチル基および4つの塩化物イ
オン);m/z 2534,5%、(11ジエチルアミノエチル基お
よび4つの塩化物イオン)。これらのデータから計算さ
れた平均置換度は、1分子当たり6.5個近くの置換基で
ある。
1,3−プロパンスルトンによるγ−シクロデキストリン
のアルキル化 実験は実施例17に記載のように行ったが、ジエチルア
ミノエチルクロリドの代わりに1,3−プロパンスルトン
(11.087g、91ミリモル)を使用し、そして透析前に、
硫酸ナトリウム(19.88g、140ミリモル)をカルシウム
イオンとナトリウムイオンとの交換を促進するために加
えた。生成物は、粉砕後に白色粉体になり、10.856gの
重量であった。
クロデキストリンの無いことおよびRf値が0.03〜0.28の
連続したスポットを有したことが明らかになった。質量
スペクトルをMALDI法で測定した。γ−シクロデキスト
リンに帰属したピークは存在しなかった。以下に記した
ピークはC3H6O3SNa置換基で数を増加させながら置換さ
れたγ−シクロデキストリンのナトリウムイオンに対応
し、スルホン酸塩として以下に示される:m/z 1464,8
%、(1つのスルホネート基);m/z 1607,11%(2つの
スルホネート基);m/z 1751,10%、(3つのスルホネー
ト基);m/z 1895,24%、(4つのスルホネート基);m/z
2039,25%、(5つのスルホネート基);m/z 2183,13
%、(6つのスルホネート基);m/z 2327,5%(7つの
スルホネート基);m/z 2471,4%、(8つのスルホネー
ト基)。これらのデータから、平均置換度は、1分子当
たり4.5個と計算された。
る、または水酸化カルシウムによって完全にアセチル化
したシクロデキストリンの加水分解による、部分的にア
セチル化したシクロデキストリンの調製 熱水中(16ml)のα−シクロデキストリン(5g、グル
コピラノシル残基27ミリモル)の撹拌中の溶液に、水酸
化カルシウム(8.15g、110ミリモル)を加えた。懸濁液
を氷浴に置いた。強固なゲルが形成した後、無水酢酸
(acetanhydride)(12.2ml、110ミリモル)を加えた。
そして、フラスコを激しく振った。発熱性反応が発生
し、フラスコの内容物が粉状固体に変換した。氷をフラ
スコに加えた。粉末は溶解し、pH6の溶液が生じた。次
いで、溶液をクロロホルム(25ml)で抽出し、冷水に対
して2時間透析し、脱イオン化樹脂で処理し、濾過し、
そして蒸発した。得られた残渣(6.04g)は、クロマト
グラフィー分析により、いくつかのα−シクロデキスト
リン(Rf値0.33)およびその低頻度の置換(Rf値0.41−
0.65)の部分アセテートを含むことが示された。クロロ
ホルム抽出物の乾燥および蒸発により、Rf値が0.65〜0.
79の高頻度置換のα−シクロデキストリンの部分アセテ
ート(85mg)を得た。完全にアセチル化されたシクロデ
キストリンは0.85〜0.9のRf値を有し、そして水酸化カ
ルシウムの作用により容易に加水分解する。
キストリン誘導体の調製 実施例16に記載されたように調製した2−メチルプロ
ペン−3−イル置換基を有するγ−シクロデキストリン
誘導体の混合物(2g)を撹拌しながらトリフルオロ酢酸
(10ml)に加えた。溶解完了後、溶液を一日放置し、真
空中で乾燥状態になるまで蒸発し、次いで、沸騰水浴中
に数分間保持した。残渣を濃縮アンモニア水(10ml)で
処理し、再び乾燥状態に蒸発し、そして水に溶解した。
小分子量成分を水に対する透析により除去し、そして溶
液を濾過し、そして再び乾燥状態に蒸発した。生成物は
粉砕後、白色粉末(0.81g)であった。クロマトグラフ
ィー分析により、2−メチルプロペン−3−イル置換基
を有する出発物質は存在しないことが明らかになった。
分子内環状化による融合2,2−ジメチル−1,4−ジオキサ
ン環を含む生成物への変換が生じたと仮定され得る。
を含む樹脂の調製 グリセロール環状ジエーテル基を含むβ−シクロデキ
ストリンの水溶性誘導体(その調製が実施例2に記載さ
れた)を以下のように水に不溶性の樹脂に変換した:撹
拌および加熱(90℃)中の界面活性剤(Triton X100、
約0.5g)のトルエン溶液に、熱水(1ml)中のシクロデ
キストリン誘導体(0.5g)および水酸化ナトリウム(0.
1g)の溶液を加えた。加熱をさらに1時間続けた。室温
に冷却した後、トルエンを、容器の壁に皮のように接着
した生成物からデカントした。この皮をメタノール、ア
セトンおよび水でよく洗浄し乾燥した後、ガラス状の固
体(0.422g)が得られ、これは簡単にスパーテルで粉末
に粉砕し得た。
定化ならびに薬学的使用のためにこれらの誘導体の適合
性を確立する結果 水に低溶解性の化合物を水または水溶液中に懸濁す
る。シクロデキストリン誘導体を溶解されるべき化合物
の重量の約10倍量で加え、そして懸濁液またはエマルジ
ョンを数時間にわたり激しく撹拌した。その後、不溶物
を濾過または遠心で除去し、シクロデキストリン誘導体
の複合体の透明な溶液を得た。
スでβ−シクロデキストリンおよびエピクロロヒドリン
から調製した)の10%水溶液の溶解能を同じ強度のヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液の溶解能
と比較した。溶解能は百分率で表し、ヒドロキシプロピ
ルβ−シクロデキストリン溶液での溶解度を100とし
た。水溶性が限定された一連の薬剤について以下の結果
が得られた:ブデノシド(93%)、ドンペリドン(110
%)、フロセミド(71%)、ヒドロコルチゾン(61
%)、イブプロフェン(160%)、ケトナゾール(94
%)、ピロキシカム(86%)、テルフェナジン(133
%)およびテストステロン(42%)。上記の複合体を固
体で所望する場合、凍結乾燥して水分を除去し得る。
の形成により、ペプチドおよびタンパク質の水溶液を安
定化し得る。これらの効果は溶液中のインシュリンを放
置して自発的に凝集および沈澱する実験で評価した。保
護剤がまったくない場合は、45%のインシュリンだけが
非凝集および水溶性形態で残った。5%(重量/重量)
の実施例1に従って調製された誘導体の添加で、α−デ
キストリンからはこの百分率で97%に増加し、β−デキ
ストリンからは96%に増加し、そしてγ−シクロデキス
トリンからは82%に増加した。これらの結果は、ヒドロ
キシプロピルα−シクロデキストリン(68%)、ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン(84%)およびヒ
ドロキシプロピルγ−シクロデキストリン(66%)で得
られた結果より優れている。実施例1の方法で調製した
生成物から作製された上記溶液は、皮膚、眼に対して、
または皮下注射によって刺激を引き起こさなかった。
化は同様な方法で達成し得る。水不溶性シクロデキスト
リン樹脂による水溶液からの親油性化合物の吸収は樹脂
層を通じて簡単に濾過することで達成し得る。
Claims (7)
- 【請求項1】シクロデキストリンを含む物質の、薬剤を
包接するための組成物であって、ここで該シクロデキス
トリン分子の少なくとも10%は、それらの第二級水酸基
が−CH2−CH2−または−CH2−CH(CH3)−または−CH2
−CH(CH2OH)−または−CH2−C(CH3)2−基によっ
て結合されて、ジオキサン環を含む環状生成物を形成す
る、組成物。 - 【請求項2】前記ジオキサン置換シクロデキストリン分
子の少なくとも70%がただ1つのシクロデキストリン部
分を含む、請求項1に記載の薬剤を包接するための組成
物。 - 【請求項3】前記シクロデキストリン分子の30%〜60%
は、それらの第二級水酸基の2つが、−CH2−CH2−また
は−CH2−CH(CH3)−または−CH2−CH(CH2OH)−また
は−CH2−C(CH3)2−基によって結合されて、ジオキ
サン環を含む環状化合物を形成する、請求項1に記載の
薬剤を包接するための組成物。 - 【請求項4】水溶性に不充分または水に不安定な薬剤
と、請求項1に記載のシクロデキストリン誘導体との包
接複合体を含む薬学的調製物。 - 【請求項5】請求項1に記載の置換基を有する架橋シク
ロデキストリンを含む水不溶性樹脂。 - 【請求項6】ジオキサン環で置換されたシクロデキスト
リン分子であって、該ジオキサン環は、グルコピラノシ
ル残基の第二級水酸基間に存在する、シクロデキストリ
ン分子。 - 【請求項7】ジオキサン環で置換されたシクロデキスト
リンと薬品との包接複合体を薬学的に受容可能なキャリ
アに含む、薬剤を包接するための組成物であって、該ジ
オキサン環は、グルコピラノシル残基の第二級水酸基間
に存在する、組成物。
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