ES2238703T3 - Alquilaciones selectivas de ciclodextrinas en los niveles de basicidad minima efectiva. - Google Patents
Alquilaciones selectivas de ciclodextrinas en los niveles de basicidad minima efectiva.Info
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Abstract
CONTROLANDO LA BASICIDAD DE LA REACCION, ES POSIBLE ALQUILAR DE FORMA PREFERENCIAL LOS HIDROXILOS SECUNDARIOS DE CICLODEXTRINAS. ESTOS HIDROXILOS RODEAN LA ENTRADA PRINCIPAL, ANCHA, A LA CAVIDAD DE LA CICLODEXTRINA Y POR LO TANTO SU SUSTITUCION CON SUSTITUYENTES ADECUADAMENTE ELEGIDOS PUEDE MEJORAR LA FORMACION DE COMPLEJOS DE INCLUSION. MEDIANTE METODOS DE LA INVENCION, ES POSIBLE OBTENER DERIVADOS DE CICLODEXTRINA SUSTITUIDOS CON ANILLO(S) 1,4 - DIOXANO. SI SE UTILIZA UN REACTIVO CON UNA FRACCION ALQUILANTE, SE FORMA UNA MEZCLA DE ETERES DE CICLODEXTRINA. UTILIZANDO METODOS DE LA INVENCION, SE PUEDE DIRIGIR HASTA EL 96 % DE LA SUSTITUCION HACIA LOS HIDROXILOS SECUNDARIOS.
Description
Alquilaciones selectivas de ciclodextrinas en los
niveles de basicidad mínima efectiva.
La presente invención se refiere a ciclodextrinas
que son oligosacáridos solubles en agua con moléculas que tienen
cavidades toroidales en las que se pueden introducir moléculas de
compuestos insolubles en agua y, por lo tanto, solubilizarse. La
presente invención también se refiere a una preparación en una etapa
de derivados de ciclodextrinas, en los que la mayoría de los
sustituyentes rodean la entrada principal de la cavidad. Estos
sustituyentes se pueden elegir de manera que sean no polares y
rígidos (como la propia cavidad) y, de esta manera, pueden hacer la
cavidad más larga. Alternativamente, se pueden introducir
sustituyentes iónicos y utilizar la carga eléctrica resultante
localizada en la entrada principal de la cavidad para modificar su
carácter. Las composiciones de la presente invención posibilitan la
solubilización y estabilización de una amplia variedad de
compuestos.
Para la solubilización de compuestos no polares,
se utilizan, de manera rutinaria, disolventes orgánicos o bien
detergentes. En lugar de disolventes y detergentes se pueden
utilizar compuestos solubles en agua con moléculas que forman una
cavidad en la que se pueden introducir compuestos no polares; un
ejemplo de dichos compuestos son las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son un grupo de oligosacáridos
cíclicos en los que los residuos glucopiranosilo están unidos
mediante enlaces alfa glicósido (1 a 4). Tres ciclodextrinas son de
particular interés: alfa-, beta- y gamma-. Éstas tienen,
respectivamente, seis, siete u ocho residuos glucopiranosilo. Dado
que cada residuo glucopiranosilo tiene dos hidroxilos secundarios
(situados en la entrada principal, ancha, de la cavidad) y un
hidroxilo primario (situado en la entrada estrecha de la cavidad),
las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas tienen 18,
21 ó 24 hidroxilos, respectivamente, y se puede alquilar cualquiera
de ellos.
Técnica anterior relacionada con
epiclorohidrina: Las reacciones de ciclodextrinas con
epiclorohidrina se han investigado repetidamente. Wiedenhof y otros
resumieron los resultados iniciales. Se condensaron ciclodextrina y
epiclorohidrina en soluciones acuosas concentradas con una base
fuerte (por ejemplo, hidróxido sódico al 10%) y, dependiendo de las
condiciones, se obtuvieron productos solubles en agua o insolubles
en agua. Estos productos se denominaron polímeros o bien resinas E
para indicar que sus moléculas contienen múltiples residuos de
ciclodextrina unidos mediante residuos derivados de epiclorohidrina.
Wiedenhof y otros identificaron estos y otros residuos derivados de
epiclorohidrina por sus fórmulas estructurales y los designaron como
"puentes" (que conectan unidades de ciclodextrinas) o "colas
y policolas" (unidos solamente a una unidad de ciclodextrina). El
hecho fue investigado de nuevo por Fenyvesi y otros, que encontraron
que el polímero/resina soluble en agua de Wiedenhof y otros no es
completamente un polímero; su peso molecular promedio era inferior a
1800 y es posible calcular a partir de los resultados proporcionados
que más del 74% del material presente tenía un peso molecular
inferior a 2000. Dado que la beta-ciclodextrina
tiene un peso molecular de 1135, y no se indicó que existiera en el
producto, es evidente que la mayoría del producto tenía únicamente
una unidad de ciclodextrina por molécula, sustituida por "colas y
policolas" derivadas de epiclorohidrina. Fenyvesi y otros
describieron la preparación de cinco productos de condensación
adicionales de beta-ciclodextrina con
epiclorohidrina solubles en agua; todos ellos contenían componentes
con un sólo residuo de ciclodextrina. En estas preparaciones, el
87%, 58%, 30%, 72% y 33% del material tenía pesos moleculares
inferiores a 2000. Fenyvesi y otros también obtuvieron productos
análogos, pero utilizando gamma-ciclodextrina en
lugar de beta-ciclodextrina. Fenyvesi y otros
proporcionaron fórmulas estructurales correctas para los grupos
funcionales presentes en estos productos de peso molecular bajo y
utilizaron el nombre de
"ciclodextrina-glicerol-éter" para estos
productos. Estos productos se han descrito en la Patente Europea 0
149 197 B1.
Además, Fenyvesi y otros probaron y encontraron
que su "ciclodextrina-glicerol-éter" obtenido a
partir de beta-ciclodextrina y epiclorohidrina forma
complejos de inclusión con diversos fármacos y otras sustancias,
que, según Remington's Pharmaceutical Sciences (Edición 15, Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975), tienen aplicaciones
directas en el sector farmacéutico. De esta manera, se describieron
formulaciones farmacéuticas de indometacina (agente analgésico y
antipirético), de ácido benzoico (agente antifúngico), de ácido
cólico (digestivo) y de anetol (agente aromatizante). Las
formulaciones farmacéuticas realizadas por Fenyvesi y otros tenían
la forma de soluciones acuosas, algunas de las cuales contenían
soluciones tampón y sales. La técnica previa estableció que se
pueden añadir ingredientes adicionales a soluciones de complejos de
inclusión o que estas soluciones se pueden liofilizar sin
complicaciones.
Recientemente, se ha concedido la Patente Europea
0 149 197 B1 a Brauns y Muller que reivindican formulaciones
farmacéuticas que abarcan las enseñanzas de Fenyvesi que contenían
complejos de inclusión de sustancias medicinales con
"ciclodextrina parcialmente eterificada, los sustituyentes éter de
la cual son ... o grupos dihidroxipropilo". El grupo
dihidroxipropilo es el término químico para los grupos "cola"
en las estructuras de Wiedenhof y otros y de Fenyvesi y otros.
Además, la "beta-ciclodextrina parcialmente
eterificada, los sustituyentes éter de la cual son ... o grupos
dihidroxipropilo" es simplemente un nombre químico sinónimo de la
"ciclodextrina-glicerol-éter" de Fenivesi y
otros. La Patente Europea 0 149 197 B1 no muestra la preparación ni
describe ninguna utilización particular de los dihidroxipropil
éteres de ciclodextrinas y no se refiere a la técnica anterior.
Algunos aspectos de la presente invención se
deben considerar como extensiones novedosas de la técnica anterior
de Fenyvesi y otros, con respecto tanto a la preparación como a las
utilizaciones que utilizan nuevas condiciones para controlar la
basicidad en un nivel mínimo efectivo en la mezcla de reacción, se
pueden obtener productos que contienen, principalmente, moléculas
con sólo una unidad de ciclodextrina y éstos poseen elementos
estructurales nuevos. Sin embargo, el análisis de la técnica
anterior muestra que los usos farmacéuticos de composiciones de
interés de la presente invención no están cubiertas por la
descripción o las reivindicaciones de la Patente Europea 0 149 197
B1. La Patente Europea 0 149 197 B1 y la técnica anterior de
Fenyvesi y otros no describen cómo hacer o utilizar esta invención.
(Se debería indicar que, sin embargo, la reivindicación de la
patente abarca, específicamente, las dihidroxipropil ciclodextrinas
de Fenyvesi.) Específicamente, Fenyvesi describió formulaciones
farmacéuticas que contenían complejos de inclusión de fármacos con
derivados de ciclodextrinas de los que el 87% o menos eran
"ciclodextrina-glicerol-éteres", que tenían
solamente un residuo de ciclodextrina por molécula o dihidroxipropil
éteres de ciclodextrinas por otro nombre. Las concentraciones de
dihidroxipropil éteres de ciclodextrinas en los materiales descritos
en la presente invención son inferiores a las de los materiales de
Fenyvesi y otros. Los complejos de inclusión que contienen fármacos
con los derivados de ciclodextrinas descritos en la presente no se
dan a conocer ni se reivindican en la Patente Europea 0 149 197
B1.
Técnica anterior relacionada con dihaluros
vecinales: No se encontraron referencias de una reacción de
ciclodextrinas con 1,2-dicloroetano,
1,2-dicloropropano, o sus congéneres.
Técnica anterior relacionada con la
metilación: Esta reacción fue objeto de numerosas
investigaciones. Se prepararon derivados metilados químicamente
individuales de ciclodextrinas, mediante una síntesis de varias
etapas o bien, sin controlar la basicidad durante la reacción. La
preparación de derivados de ciclodextrina metilados aleatoriamente,
muy adecuados para la solubilización de compuestos no polares, se
describió en la publicación de Patente Europea 0 646 602 A1; esta
publicación de patente también analizó la técnica anterior
relacionada. Esta publicación reivindica métodos para hacer
reaccionar ciclodextrinas con agentes alquilantes mediante un método
en el que las ciclodextrinas se disuelven en parte de las bases y, a
continuación, se añaden el agente alquilante y la base. El proceso
nuevo que se da a conocer y se reivindica en la presente difiere de
la presente invención en que con los métodos anteriores, no se
controlaba la basicidad. Por consiguiente, el tipo de distribución
entre los hidroxilos secundarios y primarios es bastante diferente
de las distribuciones obtenidas mediante el método de la presente
invención. Los métodos descritos en la publicación de Patente
Europea 0 646 602 A1 producen hasta un 62% de grupos metilo en
hidroxilos secundarios. Los métodos de otras técnicas anteriores
analizados en la misma publicación introducen hasta un 52% de
metilos en hidroxilos secundarios.
Técnica previa relacionada con la alquilación
mediante otros reactivos sin grupo alquilante: En las reacciones
de este tipo descritas anteriormente, la basicidad de la reacción no
se controló ni se mantuvo en su nivel mínimo efectivo. Por ejemplo,
en la alquilación de beta-ciclodextrinas con
sulfonas descrita en la Patente de Estados Unidos 5.134.127, se
recomendó una concentración de hidróxido sódico en las mezclas de
reacción "establecida en un nivel superior al 10% (peso/peso),
preferiblemente, en el intervalo del 40-60%
(peso/peso)". Los productos de la alquilación realizada en dicho
nivel de basicidad elevada contenían algo de la ciclodextrina de
partida, que se tenía que eliminar mediante purificación. Cuando la
basicidad de la mezcla de reacción se mantiene constante y en un
nivel mínimo efectivo, tal como se describe en la presente
invención, se pueden obtener productos sin contaminación de las
ciclodextrinas de partida.
Además, el documento
EP-A-0,197,571 da a conocer la
reacción de ciclodextrina con un agente alilante en presencia de un
disolvente y una base, tal como un hidróxido de un metal
alcalinotérreo.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos derivados de ciclodextrinas de utilidad
mejorada. Utilizando el método de la presente invención, es posible
alquilar de forma preferencial los hidroxilos secundarios de
ciclodextrinas. Estos hidroxilos rodean la entrada ancha principal
de la cavidad de la ciclodextrina y, de este modo, su sustitución
por sustituyentes adecuadamente seleccionados puede mejorar la
formación de complejos de inclusión.
El elemento estructural del anillo fusionado de
1,4-dioxano es nuevo en el sector de los derivados
de ciclodextrinas. Este elemento estructural se registró previamente
sólo por Holmberg y otros en Sephadex G25, que es una resina
insoluble en agua formada a partir de dextrano (un polisacárido
estructuralmente muy diferente de las ciclodextrinas) y
epiclorohidrina.
Se ha encontrado, además, que si se utiliza un
reactivo con un grupo alquilante, se forma una mezcla de éteres de
ciclodextrina. Mediante los métodos de la presente invención, hasta
un 96% de la sustitución se puede dirigir a los hidroxilos
secundarios.
Si se utiliza un reactivo con dos grupos
alquilantes (por ejemplo, 1,2-dicloroetano), el
monoéter de ciclodextrina formado inicialmente tiene todavía el
segundo grupo alquilante localizado en el sustituyente. Éste puede
reaccionar de una de las tres maneras:
- 1.
- El segundo grupo alquilante se hidroliza, dando lugar a un sustituyente hidroxialquilo o dihidroxialquilo.
- 2.
- El segundo grupo alquilante puede alquilar otra ciclodextrina y, de este modo, quedan unidas dos ciclodextrinas. Este proceso se puede denominar reticulación intermolecular y, finalmente, puede conducir a polímeros o resinas verdaderas.
- 3.
- El segundo grupo alquilante puede alquilar otro hidroxilo de la misma ciclodextrina. Esto es una reticulación intramolecular y es una vía favorecida por la baja basicidad de las mezclas de reacción, por las bajas concentraciones de reactivo y ciclodextrina, y por temperaturas elevadas. Si tiene lugar una reticulación intramolecular entre dos hidroxilos secundarios del mismo residuo glucopiranosilo, se forma un nuevo anillo de seis miembros de 1,4-dioxano, que se fusiona al residuo glucopiranosilo. Alternativamente, dichas estructuras se pueden denominar grupos diéteres cíclicos.
El siguiente es un ejemplo de las reacciones que
tienen lugar utilizando los métodos de la presente invención:
Los productos de reacción incluyen compuestos de
fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} pueden
ser
OH,
con la condición de que uno de
R_{1} o R_{2} es OH, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden
ser H, alquilo, alquilos mono- o dihidroxi sustituidos y en la que
pueden existir dos sustituyentes que sustituyen los hidrógenos en
R_{3} y
R_{4}.
Mediante los métodos de la presente invención, y
utilizando reactivos con dos grupos alquilantes, es posible obtener
composiciones en las que menos de un 30% del material tiene
moléculas que contienen dos o más unidades de ciclodextrina. Los
métodos de la presente invención posibilitan la obtención de
composiciones en las que hasta un 98% de los sustituyentes están
situados en los hidroxilos secundarios y en las que, en realidad,
tiene lugar hasta un 75% de la reticulación intramolecular
teóricamente posible.
La invención novedosa descrita en la presente
permite la alquilación en una etapa de los hidroxilos secundarios y,
por tanto, mejorará la potencia de los derivados de ciclodextrinas
solubles en agua para solubilizar compuestos no polares en
soluciones polares. También se puede utilizar la misma modificación
química en la preparación de derivados de ciclodextrinas insolubles
en agua para una absorción selectiva de compuestos no polares a
partir de soluciones polares.
Para los objetivos de la presente descripción, el
término "reactivo alquilante" se entiende que se refiere a un
reactivo que en el curso de su reacción, denominada
"alquilación", libera un ácido fuerte. Por ejemplo, la
alquilación de ciclodextrina con epiclorohidrina va acompañada de la
liberación de ácido clorhídrico. Además, los productos descritos en
la presente se deben entender como mezclas de muchos compuestos
químicamente individuales; de este modo, una sustancia denominada
dietilaminoetil beta-ciclodextrina es una mezcla de
muchos compuestos en los que varios hidroxilos de
beta-ciclodextrina fueron sustituidos por grupos
dietilaminoetilo.
El nuevo elemento estructural, que se puede
denominar como derivados de ciclodextrinas con anillos fusionados de
1,4-dioxano o bien, diéteres cíclicos formados a
partir de epiclorohidrina y ciclodextrina, o ciclodextrinas en las
que sus hidroxilos secundarios están unidos mediante grupos
-CH_{2}-(CH(CH_{2}OH)-, se obtienen por medios descritos
en la presente. Otros grupos presentes en los productos descritos
en la presente invención son idénticos a los observados por
Wiedenhof y otros y por Fenyvesi. Además, algunos de los componentes
de las mezclas de Wiedenhof y otros y de Fenyvesi y otros se pueden
encontrar también en las mezclas de la presente invención.
Mediante los métodos novedosos de la presente
invención, se realiza la alquilación controlada de ciclodextrinas en
un medio con una basicidad mínima para mantener una velocidad de
reacción razonable. La alquilación de ciclodextrinas tiene lugar a
velocidades razonables sólo cuando la basicidad de la mezcla de
reacción es suficiente para hacer que las ciclodextrinas empiecen a
disociarse en aniones de ciclodextrina. A continuación, tiene lugar
la alquilación rápida de estos aniones. La hidrólisis de los
reactivos alquilantes (que tiene lugar, invariablemente, en medio
acuoso y consume el reactivo) también tiene lugar como resultado de
la alquilación de aniones hidróxido y, por tanto, requiere
condiciones básicas. Dado que las ciclodextrinas se disocian en
aniones (pKa 12,3, 12,2 y 12,1 para las alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrinas, medidos por Gelb y otros) más
fácilmente que el agua (pKa 15,7), una elección adecuada de la
basicidad puede disminuir estas pérdidas. Además, la utilización de
una basicidad mínima permite controlar las alquilaciones con el fin
de obtener productos específicos de la reacción. Gelb y otros
sugieren que los aniones de ciclodextrinas se forman principalmente
mediante la ionización de los hidroxilos secundarios. Algunas de las
alquilaciones utilizadas de manera rutinaria en ciclodextrinas
introducen sustituyentes que contienen nuevos grupos hidroxilos (por
ejemplo, 3-hidroxipropilo), que pueden alquilarse a
medida que transcurre la reacción. Manteniendo la basicidad en un
nivel mínimo efectivo se puede disminuir, incluso, esta reacción
lateral, ya que la acidez de alcoholes no-activados
(valores de pKa 15,9-18) es inferior que la de
ciclodextrinas.
Un método para minimizar la basicidad en las
mezclas de reacción en las que tiene lugar la alquilación de
ciclodextrinas consiste en monitorizar el pH y añadir gradualmente
la base a la mezcla, a medida que se consume. En este método, se
debe evitar que la basicidad de la mezcla de reacción aumente por
encima de un pH de 13,5. Un segundo método depende de la utilización
de bases de solubilidad limitada. El hidróxido cálcico se disuelve a
temperatura ambiente sólo hasta una concentración de 0,022 M (pH
12,4) y a 100ºC hasta una concentración de 0,009 M. La basicidad
obtenida utilizando este reactivo fue satisfactoria para mantener
las velocidades de alquilación de ciclodextrinas en un intervalo
aceptable. Cuando se utiliza hidróxido cálcico, los procesos son
ocasionalmente complicados debido a la formación de geles. De este
modo, por ejemplo, a temperatura ambiente se formó un gel tras la
adición de hidróxido cálcico a la solución de
gamma-ciclodextrina y este gel era suficientemente
rígido para evitar la agitación. Sin embargo, cuando se utilizó
epiclorohidrina, la alquilación de este gel se pudo realizar en un
molino de bolas y la licuación tuvo lugar en una hora de rotación.
La formación del gel se pudo evitar completamente aumentando la
temperatura y, a continuación, se pudo realizar la alquilación
utilizando un agitador magnético. Cuando se utilizó
alfa-ciclodextrina, se observó la formación de geles
similares únicamente cuando se utilizaron soluciones concentradas.
Con beta-ciclodextrina, no se observó la formación
de geles.
Se probaron métodos alternativos a la utilización
de hidróxido cálcico. Uno implicaba la precipitación in situ
de hidróxido cálcico o magnésico, mediante la adición gradual de
hidróxido sódico a una mezcla de reacción formada que contenía
ciclodextrina, agente alquilante, y sales de calcio o magnesio
solubles en agua. Se encontró que estas modificaciones funcionaron,
pero no se detectó ninguna ventaja clara respecto a la utilización
de hidróxido cálcico.
En otro método, se reguló la basicidad de las
mezclas de reacción utilizando la capacidad tamponadora de
aluminatos, zincatos o silicatos alcalinos. Estas sales son solubles
en medio acuoso y actúan como agentes tamponadores de pH. Cuando el
pH de las mezclas disminuye, precipitan óxidos hidratados. Aunque
estos procesos fueron aceptables, no se detectó ninguna ventaja
clara respecto a la utilización de hidróxido cálcico.
En los Ejemplos 1-8 se describe
la utilización del principio de nivel de basicidad mínimo efectivo
en las alquilaciones de alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrina con epiclorohidrina. En los
Ejemplos 1-4, se utilizó hidróxido cálcico como base
y la reacción se llevó a cabo a temperatura de reflujo. En el
Ejemplo 1, las condiciones se seleccionaron para conducir a un
producto que pueda ser fácilmente caracterizado. La formación de
especies que contienen más de una ciclodextrina disminuyó hasta un
nivel apenas detectable por espectrometría de masas. Todas las
especies, excepto una, detectadas en el espectro de masas, se
pudieron asignar de manera inequívoca; por consiguiente, se pudo
determinar el grado en el que tuvo lugar la reticulación
intramolecular y se encontró que era, aproximadamente, del 50%. El
producto se sometió adicionalmente al análisis de acetato de
alditol, que puede distinguir el modelo de sustitución con mayor
detalle. Esto puso de manifiesto que, aproximadamente, el 97% de
toda la sustitución tuvo lugar en los hidroxilos secundarios y que
se formó, aproximadamente, la mitad de todas las posibles
reticulaciones intramoleculares.
En los Ejemplos 2-4, se
utilizaron mayores cantidades de epiclorohidrina, conduciendo a un
mayor grado de sustitución y a una proporción más elevada de
especies que contenían más de un residuo de ciclodextrina por
molécula. La gamma-ciclodextrina se condensó en el
Ejemplo 2; las beta- y alfa-ciclodextrinas se
condensaron en los Ejemplos 3 y 4, respectivamente. El Ejemplo 5
describe la condensación de epiclorohidrina con
gamma-ciclodextrina a temperatura ambiente, cuando
esta última forma un gel con hidróxido cálcico y agua.
Se conoce que la primera etapa de reacción de la
epiclorohidrina con aniones de alcoholes o carbohidratos consiste en
la abertura del anillo de epóxido. De este modo, los resultados de
los Ejemplos 1-4 muestran claramente que la
basicidad obtenida mediante el hidróxido cálcico en agua es
satisfactoria para catalizar la condensación de ciclodextrinas con
epiclorohidrina, que es óxido de cloropropileno, y que será
satisfactoria también para las condensaciones con óxido de etileno u
óxido de propileno. Los dos últimos reactivos no liberan un ácido
tras la reacción. La catálisis con hidróxido cálcico tiene una
ventaja operativa sobre la catálisis con hidróxido sódico o
potásico, que se utiliza habitualmente para este objetivo: el
hidróxido cálcico se puede eliminar completamente, simplemente
mediante la saturación de las soluciones con dióxido de carbono y la
filtración del carbonato cálcico (tal como se describe en el Ejemplo
1). De este modo, se pueden evitar los procesos de diálisis o de
intercambio iónico, que complican la producción de hidroxipropil
ciclodextrinas.
Los Ejemplos 6 y 7 establecieron que se podían
obtener derivados de ciclodextrinas que contenían reticulaciones
intramoleculares, incluso cuando se utiliza hidróxido sódico como
base. Además, estos experimentos establecieron que una adición
gradual de hidróxido sódico a una emulsión de epiclorohidrina en
solución acuosa de ciclodextrina conduce a una mejor utilización de
la epiclorohidrina que la obtenida cuando se utiliza la secuencia
habitual (es decir, en la que a una solución alcalina de
ciclodextrina se añade epiclorohidrina).
En el Ejemplo 8, el principio de nivel de
basicidad mínimo efectivo se obtuvo utilizando soluciones de
hidróxido sódico, cuya basicidad se disminuyó mediante la adición de
sales de magnesio, calcio, aluminio o zinc, o mediante la adición de
ácido silícico.
En los Ejemplos 9-12, se utilizó
1,2-dicloroetano para alquilar gamma-, beta- o
alfa-ciclodextrina. La reacción se llevó a cabo a
presión atmosférica (Ejemplos 9-11) o en un
recipiente a presión (Ejemplo 12). El análisis por espectrometría de
masas o mediante el método del acetato de alditol muestra que estas
alquilaciones son bastantes específicas. En el Ejemplo 12, el 98% de
toda la sustitución tuvo lugar en los hidroxilos secundarios. La
formación de reticulaciones intramoleculares tuvo lugar con
rendimientos incluso mejores (75%) que cuando se utilizó
epiclorohidrina.
El Ejemplo 13 documenta que cuando
1,2-dihaloetano se sustituye por
1,2-dihalopropano, las reacciones que tienen lugar
son del mismo tipo. El Ejemplo 14 documenta que en las preparaciones
descritas en el Ejemplo 11, el disolvente orgánico se puede
sustituir por agua.
En el Ejemplo 15, se utilizó yoduro de metilo
como agente alquilante y el análisis del producto estableció que el
principio de basicidad mínima efectiva conduce a una especifidad
elevada: aproximadamente, el 98% de los sustituyentes se pueden
dirigir a los hidroxilos secundarios. Se utilizaron condiciones
similares con otros agentes alquilantes:
3-cloro-2-metilpropeno
(Ejemplo 16), cloruro de dietilaminoetilo (Ejemplo 17) y
1,3-propanosultona (Ejemplo
18).
18).
En el Ejemplo 19, se utilizó hidróxido cálcico en
la preparación de acetatos parciales de ciclodextrina. El Ejemplo 20
describe la preparación de derivados de ciclodextrinas que contienen
reticulaciones intramoleculares a partir de una ciclación catalizada
por ácido. El Ejemplo 21 describe la preparación de resinas
insolubles en agua que contienen ciclodextrina con reticulaciones
intramoleculares.
El Ejemplo 22 describe las utilizaciones de los
productos anteriores. Se encontró que los productos de condensación
de epiclorohidrina con ciclodextrinas eran adecuados para la
solubilización de un conjunto de agentes medicinales de baja
solubilidad en agua. Los resultados fueron aproximadamente
comparables a los obtenidos con hidroxipropil ciclodextrina. Los
mismos productos también se utilizaron para estabilizar soluciones
de un péptido (insulina). Los resultados fueron superiores a los
obtenidos con hidroxipropil ciclodextrina. Los resultados obtenidos
con los mismos derivados sobre la irritabilidad en piel, ojos y tras
inyección subcutánea justifican adicionalmente las utilizaciones
farmacéuticas potenciales de estos compuestos.
Métodos utilizados para la identificación de
los productos: Para la caracterización inicial y la comparación
mutua de los productos, se utilizó la cromatografía en capa fina.
Ésta se realizó sobre placas de sílica gel recubiertas previamente,
utilizando como disolvente
propanol-agua-acetato de
etilo-hidróxido amónico (6:3:1:1) para el proceso de
desarrollo. Las sustancias se mostraron como manchas azules después
de sumergir la placa brevemente en el reactivo de Vaugh (una
solución de 1 g de sulfato cérico, 24 g de molibdato amónico, en 500
ml de ácido sulfúrico al 10%). Este sistema separa de manera
efectiva los miembros de series en las que el número total de
sustituyentes aumenta (es decir, el compuesto de partida del
monosustituido, disustituido, etc.); en este sistema los polímeros
de ciclodextrinas tienen valores de R_{f} próximos a 0.
La distribución de pesos moleculares y la
determinación del tipo de sustituyentes presentes se obtuvieron a
partir del espectro de masas. Sólo se analizaron las regiones del
espectro en las que aparecieron picos de iones moleculares y, a no
ser que se indicara lo contrario, los picos tenían que comprender
más de un 15% del pico más intenso de la región (pico base) para que
se contara. A no ser que se indicara lo contrario, las mediciones y
evaluaciones se limitaron a las regiones de iones moleculares de
especies que contenían solamente un residuo de ciclodextrina. El
espectro de masas se midió en los modos FAB o bien MALDI y los m/z
se indican tal como se registraron. El modo FAB se utilizó
conjuntamente con una matriz de glicerol-ácido trifluoroacético que
proporciona iones (M+H)^{+}. El modo MALDI proporciona,
predominantemente, iones (M+Na)^{+} y, para los cálculos,
los valores de pesos moleculares m/z se tuvieron que corregir por la
masa del sodio. Las intensidades relativas de los picos se expresan
como porcentajes de la suma de las intensidades de varios iones
moleculares de las respectivas regiones.
Aunque prácticamente todos los picos encontrados
en las regiones de iones moleculares del espectro de los productos
se pudieron asignar a alguno de los compuestos esperados, no todas
las asignaciones se pudieron realizar de manera inequívoca. Para
sustituciones más elevadas, ciertas especies tienen valores de m/z
muy próximos. Por ejemplo, la gamma-ciclodextrina
sustituida con tres grupos glicerol monoéter éter tiene un valor m/z
de 1519 y la sustituida con cuatro grupos glicerol diéter cíclico
tiene un valor m/z de 1521. Por consiguiente, estos dos componentes
pueden contribuir al mismo pico y no se pueden realizar asignaciones
inequívocas. Para comparar cómo las diversas condiciones favorecen
la formación de diéter cíclico, se da una "proporción de
favorecimiento cíclico" cuando se comparan intensidades de picos
de especies que difieren en un cierre del anillo.
Por último, algunos de los productos se
sometieron al análisis del acetato de alditol. En este procedimiento
especializado, inicialmente, la muestra se permetila (excepto cuando
se analizan derivados metílicos de ciclodextrinas, en que se omite
esta etapa), a continuación, se hidrolizan a nivel de monosacáridos,
se reducen y peracetilan. A continuación, la mezcla de acetatos de
alditol obtenida se analiza utilizando instrumentos de
GC-MS y GC con detector de llama. Los resultados de
estos análisis se expresan en porcentaje molar.
Se disolvió gamma-ciclodextrina
(10 g de hidrato, aproximadamente 55 mmoles del residuo
glucopiranosilo) en agua (200 ml), contenida en un matraz Erlemeyer
equipado con un condensador de reflujo y colocado sobre una placa
calefactora con agitador magnético. Mientras se agitaba, se añadió
rápidamente hidróxido cálcico (2,32 g, aproximadamente 31 mmoles) y
se empezó a calentar. Se observó un espesamiento transitorio de la
suspensión debido a la formación de gel, pero el gel se disoció
completamente a medida que aumentaba la temperatura y la mezcla se
pudo agitar mediante un agitador magnético. Cuando se alcanzó la
temperatura de reflujo, se añadió, gota a gota, epiclorohidrina (4,4
ml, 56 mmoles) en 10 minutos, a través del condensador de reflujo.
Se continuó agitando y calentando durante otros 75 minutos; en este
punto, no se detectó epiclorohidrina en la muestra del condensado. A
continuación, se redujo el volumen mediante la destilación de,
aproximadamente, la mitad del agua. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y se saturó mediante dióxido de
carbono gaseoso hasta que su pH disminuyó desde un pH fuertemente
básico hasta pH neutro o ligeramente ácido. Seguidamente, se hirvió
la suspensión brevemente (para descomponer el bicarbonato cálcico)
y, después de un par de horas en reposo, se filtró fácilmente el
sedimento de carbonato cálcico. A continuación, el filtrado claro se
dializó con agua corriente. Para eliminar las trazas restantes de
cloruro cálcico, se añadió gradualmente una solución acuosa de
carbonato sódico hasta que no se formó más precipitado. Después de
unas horas en reposo, se filtró el sedimento de carbonato cálcico y
el filtrado claro se desalinizó mediante una resina de intercambio
iónico. A continuación, se evaporó la solución al vacío hasta
sequedad. El residuo vítreo se rascó del matraz evaporador y se
pulverizó en un polvo blanco (7,656 g). El producto se disolvió
rápidamente en agua hasta un 40% (peso/peso); las soluciones
resultantes eran estables tras reposo. Si el cloruro cálcico
contaminante no se eliminaba completamente, el producto era
altamente higroscópico y su solución precipitaba tras reposo.
Tras el análisis por cromatografía, el producto
formó una mancha continua con un R_{f} de
0,12-0,56, con una fuerte coloración a Rf 0,43, 0,36
y 0,31; la gamma-ciclodextrina, bajo las mismas
condiciones, tuvo un R_{f} de 0,29.
Tras el análisis por espectrometría de masas
realizado en modo MALDI, se observaron los siguientes picos: m/z
1387, 6%, (un grupo glicerol diéter cícliclo); m/z 1395, 3%, (un
grupo glicerol monoéter); m/z 1433, 14%, (dos grupos glicerol diéter
cíclico); m/z 1451, 13% (un grupo glicerol diéter cíclico y un grupo
glicerol monoéter); m/z 1470, 3% (dos grupos glicerol monoéter); m/z
1490, 9% (tres grupos glicerol diéter cíclico); m/z 1507, 16%, (dos
grupos glicerol diéter cíclico y un grupo glicerol monoéter); m/z
1525, 9% (un grupo glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol
monoéter); m/z 1545, 3%, (cuatro grupos glicerol diéter cíclico);
m/z 1563, 7%, (tres grupos glicerol diéter cíclico y un grupo
glicerol monoéter); m/z 1581, 8% (dos grupos glicerol diéter cíclico
y dos grupos glicerol monoéter); m/z 1600, 3%, (un grupo glicerol
diéter cíclico y tres grupos glicerol monoéter); m/z 1638, 2%, (tres
grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol monoéter); m/z
1655, 2%, (asignación equívoca).
A partir de los datos anteriores, se calculó un
peso molecular promedio de 1444. Sólo el último pico no se pudo
asignar de manera inequívoca a una especie única que tuviera los
elementos estructurales indicados. Si no se tiene en cuenta este
pico, el producto contiene 2,0 sustituyentes por molécula y, a
partir de estos sustituyentes, el 61% (en número) contienen grupos
fusionados de 1,4-dioxano (es decir, grupos
glicerol diéter cíclico). El pico de
gamma-ciclodextrina fue inferior al 5% del pico
base.
En las condiciones utilizadas en este ejemplo, la
formación de productos de condensación que contienen dos o más
residuos de ciclodextrina está fuertemente disminuida. Esto se
estableció mediante la alquilación de
beta-ciclodextrina utilizando las mismas condiciones
y espectrometría de masas del producto en modo MALDI. Todos los
picos observados en la región de iones moleculares de especies con
dos residuos de ciclodextrina fue del 2% del pico base observado en
la región de especies con sólo un residuo de ciclodextrina.
El análisis del acetato de alditol también se
utilizó para caracterizar el producto, con el siguiente resultado:
60% de glucosa no sustituida, 19,9% de glucosa sustituida con un
grupo glicerol diéter cíclico, glucosa sustituida con un
sustituyente glicerol monoéter: 4,6% en O-2, 10,9%
en O-3, 1,9% en O-6. A partir de
estos datos, se puede calcular que fueron sustituidos una media de
4,6 hidroxilos de gamma-ciclodextrina; un 97% de la
sustitución tuvo lugar en los hidroxilos secundarios; se formó un
55% de todos los posibles ciclos. El producto, según este análisis,
tenía, aproximadamente, tres sustituyentes por molécula.
El experimento se realizó tal como se describió
en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron cantidades mayores de
hidróxido cálcico (4,63 g, 62 mmoles) y de epiclorohidrina (8,8 ml,
111 mmoles). El producto fue un polvo blanco ligeramente decolorado
(8,04 g). La ligera decoloración del producto se debe a la
isomerización y las condensaciones de compuestos derivados de
epiclorohidrina formados durante la condensación alcalina. La
decoloración se puede mejorar añadiendo una pequeña cantidad de
borohidruro sódico a la mezcla de reacción antes de la adición de
epiclorohidrina.
El análisis del producto por cromatografía mostró
que no contenía componentes poliméricos. El producto formó una
mancha continua de Rf desde 0,06 hasta 0,56; la
gamma-ciclodextrina, bajo las mismas condiciones,
tenía un Rf de 0,29.
Cuando se realizó el análisis por espectrometría
de masas en modo FAB, los únicos picos que se pudieron asignar de
manera inequívoca fueron: m/z 1466, 2%, tres grupos glicerol diéter
cíclico; m/z 1484, 2%, dos grupos glicerol diéter cíclico y un grupo
glicerol monoéter; m/z 1503, 1%, un grupo glicerol diéter cíclico y
dos grupos glicerol monoéter; m/z 1540, 6%, tres grupos glicerol
diéter cíclico y un grupo glicerol monoéter; m/z 1558, 4%, dos
grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol monoéter; m/z
1614, 8%, tres grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol
monoéter. El espectro contenía adicionalmente 18 picos (valores de
m/z desde 1540 hasta 1931) que no se pudieron asignar de manera
inequívoca. Se calculó que el peso molecular promedio era de 1671;
no se detectó gamma-ciclodextrina. Se calculó una
proporción de favorecimiento cíclico de 1,02 utilizando especies que
contenían (tres grupos glicerol diéter cíclico y un grupo glicerol
monoéter) y (dos grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos
glicerol monoéter).
Para el análisis del producto para especies que
contenían una o dos unidades de ciclodextrina, se registró el
espectro en modo MALDI. El análisis de la región de los iones
moleculares de los componentes que contenían un anillo de
ciclodextrina por molécula en este espectro permitió la comparación
de los resultados obtenidos en los modos FAB y MALDI. En el modo
MALDI, el peso molecular promedio era de 1606 (corregido por el
sodio) comparado con el 1671 encontrado por FAB. En MALDI, el pico
base (M+Na)^{+} estaba a un valor m/z de 1637;
evidentemente, éste era el mismo componente que formó el pico base
(M+H)^{+} de 1614 en el modo FAB descrito anteriormente. En
la región de los iones moleculares de componentes que contenían dos
anillos de ciclodextrina, había 28 picos, ninguno de los cuales se
pudo asignar inequívocamente; el pico base tenía un m/z de 3202. A
partir de los datos de MALDI, el peso molecular promedio de los
componentes que contenían dos unidades de ciclodextrina por molécula
era de 3348. Por cada 100 moléculas de componentes que contienen un
anillo de ciclodextrina hay 22 moléculas de componentes que
contienen dos anillos de ciclodextrina. En otras palabras, si se
supone que la mezcla consta, totalmente, de componentes de uno o dos
anillos de ciclodextrina por molécula, el primero representa un 68%
en peso.
Se utilizó el mismo procedimiento que el descrito
en el Ejemplo 2 para beta-ciclodextrina y se
obtuvieron 7,556 g del producto. El análisis cromatográfico mostró
que el producto no contenía componentes poliméricos.
A partir del espectro de masas adquirido en modo
FAB, se calculó un peso molecular promedio de 1463; la proporción de
favorecimiento cíclico, calculada utilizando picos de especies con
(1) tres grupos glicerol diéter cíclico y un grupo glicerol monoéter
y (2) dos grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol
monoéter, era 1,42.
Se utilizó el mismo procedimiento que el descrito
en el Ejemplo 2 para alfa-ciclodextrina y se
obtuvieron 7,484 g del producto. El análisis por cromatografía
mostró la ausencia de especies poliméricas.
El espectro de masas en modo FAB tenía un pico
base a un valor m/z de 1160, el peso molecular promedio era de 1204.
La proporción de favorecimiento cíclico, calculada utilizando
especies sustituidas con tres grupos glicerol diéter cíclico y un
grupo glicerol monoéter y con dos grupos glicerol diéter cíclico y
dos grupos glicerol monoéter, era 0,79.
Se disolvió gamma-ciclodextrina
(10 g) en agua (100 ml) y se añadió a hidróxido cálcico (4,63 g,
62,5 mmoles) colocados en un recipiente de un molino de bolas. La
suspensión resultante se transformó en un gel en pocos minutos. A
continuación, se añadieron epiclorohidrina (8,8 ml) y las bolas del
molino de bolas y el recipiente se mantuvo en rotación durante toda
la noche. Durante este tiempo, el gel se transformó en una
suspensión fina. Procediendo de manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, se obtuvieron 8,299 g del producto.
El análisis cromatográfico indicó que el producto
tenía algunas especies con varios grupos ciclodextrina, pero no una
fracción realmente polimérica. El espectro de masas en modo FAB
tenía el pico base a un valor m/z de 1670. El peso molecular
promedio era de 1669; no se detectó
gamma-ciclodextrina. La proporción de favorecimiento
cíclico se calculó utilizando especies sustituidas (1) con tres
grupos glicerol diéter cíclico, y un grupo glicerol monoéter y (2)
con dos grupos glicerol diéter cíclico y dos grupos glicerol
monoéter y se encontró que era 0,77.
La condensación en la que se añadió
epiclorohidrina a una solución de
gamma-ciclodextrina en hidróxido sódico acuoso
(2,5%) a temperatura ambiente proporcionó un producto de Rf
0,19-0,47. El espectro de masas en modo FAB
proporcionó una distribución bimodal con los picos más intensos a un
valor m/z de 1450 y a un valor m/z de 1672, respectivamente. La
proporción de favorecimiento cíclico se calculó utilizando especies
sustituidas con (1) tres grupos glicerol diéter cíclico y con (2)
dos grupos glicerol diéter cíclico y un grupo glicerol monoéter y se
encontró que era 0,72.
Con reactivos alquilantes muy reactivos, la
basicidad de la mezcla de reacción se puede mantener constante y en
el valor mínimo efectivo utilizando un simple dispositivo de adición
de la base a una velocidad más baja de la que se consume. En este
ejemplo, esto se consiguió mediante la adición muy lenta (tres horas
en total) de una solución acuosa de hidróxido sódico a una emulsión
rápidamente agitada de epiclorohidrina en solución acuosa de
gamma-ciclodextrina (9%). Las condiciones fueron
similares a las del Ejemplo 6. El espectro de masas en modo FAB en
el área de los iones moleculares tenía una distribución monomodal
con el pico base a un valor m/z de 1855.
En esta preparación, la epiclorohidrina se añadió
a un gel formado a partir de gamma-ciclodextrina,
cloruro cálcico e hidróxido sódico en agua; el producto tenía un Rf
de 0,18-0,47. El espectro de masas en modo FAB
tenía una distribución monomodal con un pico base a un valor m/z de
1466. La proporción de favorecimiento cíclico se calculó utilizando
especies sustituidas con (1) tres grupos glicerol diéter cíclico y
un grupo glicerol monoéter y con (2) dos grupos glicerol diéter
cíclico y dos grupos glicerol monoéter y se encontró que era
0,82.
Se realizaron experimentos similares utilizando
cloruro de aluminio, cloruro de zinc, cloruro magnésico o ácido
silícico en lugar de cloruro cálcico; los productos se examinaron
por cromatografía en capa fina y proporcionaron patrones similares a
los descritos en los ejemplos anteriores.
A una suspensión agitada y en ebullición de
gamma-ciclodextrina (10 g, 55 mmoles de residuo
glucopiranosilo) e hidróxido cálcico (8,214 g; 111 mmoles) en agua
(100 ml), se añadió 1,2-dicloroetano (8,8 ml, 111
mmoles) a través del condensador de reflujo. Se continuó el reflujo
y la agitación durante 21 horas. La mezcla de reacción se filtró en
caliente (tras el enfriamiento se formó un gel) y se procedió de
manera estándar. El producto se pulverizó y se obtuvo un polvo
blanco (6,014 g). El análisis cromatográfico indicó la presencia de
dos especies principales: gamma-ciclodextrina de Rf
0,29 y un compuesto de Rf 0,39. Estas especies eran claramente
idénticas a las obtenidas en la reacción utilizando el activador y
descritas en el Ejemplo 10.
En un intento por aumentar la sustitución, se
repitió el experimento del Ejemplo 9, pero se añadió yoduro potásico
(3,686 g, 22 mmoles), que es un activador en alquilaciones mediante
cloruros de alquilo. La agitación y el reflujo duraron un total de
53 horas; el procesado (igual que en el Ejemplo 1) proporcionó 5,025
g de un producto.
El análisis cromatográfico indicó de nuevo la
presencia de dos componentes principales,
gamma-ciclodextrina con Rf 0,24 y un compuesto con
Rf 0,34; adicionalmente, se detectaron cinco componentes
minoritarios con los siguientes valores de Rf: 0,11, 0,17, 0,28,
0,40 y 0,47.
El espectro de masas, obtenido en modo FAB,
mostró la presencia de los siguientes componentes: m/z 1298, 18%,
(ningún sustituyente); m/z 1324, 12%, (un grupo etilenglicol diéter
cíclico); m/z 1336, 13%, (un grupo etilenglicol monoéter); m/z 1350,
5%, (dos grupos etilenglicol diéter cíclico); m/z 1362, 8%, (un
grupo 2-cloroetil éter) y (un grupo etilenglicol
diéter cíclico y un grupo etilenglicol monoéter); m/z 1390, 5%, (dos
grupos etilenglicol monoéter); m/z 1432, 4%, (no identificado); m/z
1450, 19%, (un grupo yodoetil éter); m/z 1476, 12%, (un grupo
etilenglicol diéter cíclico y un grupo yodoetil éter); m/z 1502, 3%,
(dos grupos etilenglicol diéter y un yodoetil éter).
Estas ciclodextrinas se derivatizaron de la misma
manera que la gamma-ciclodextrina en el Ejemplo 10.
El espectro de masas del producto de
beta-ciclodextrina, medido en modo MALDI, tenía los
siguientes picos: m/z 1160, 14%, (sin sustituyente); m/z 1175, 11%,
posiblemente ion H^{+} de (un grupo etilenglicol monoéter); m/z
1186, 32%, (un grupo etilenglicol diéter cíclico); m/z 1213, 17%,
(dos grupos etilenglicol diéter cíclico); m/z 1227, 15%, (un grupo
cloroetil éter); m/z 1239, 6%, (tres grupos etilenglicol diéter
cíclico); m/z 1252, 5%, (dos grupos etilenglicol diéter cíclico y un
grupo etilenglicol monoéter).
El espectro de masas del producto obtenido a
partir de alfa-ciclodextrina se midió en modo FAB y
tenía los siguientes picos: m/z 974, 50%, (sin sustituyente); m/z
1000, 18%, (un grupo etilenglicol diéter cíclico); m/z 1014, 9%, (un
grupo etilenglicol monoéter); m/z 1066, 9%, (dos grupos etilenglicol
monoéter); m/z 1106, 7%, (probablemente matriz); m/z 1198, 7%,
(probablemente matriz).
En un recipiente a presión de acero inoxidable se
colocaron gamma-ciclodextrina (20 g, 111 mmoles de
residuo glucopiranosilo), agua (200 ml),
1,2-dicloroetano (36 ml, 45,2 g, 457 mmoles),
hidróxido cálcico (17,6 g, 237 mmoles) y borohidruro sódico (0,4 g,
10 mmoles). El recipiente se cerró y se introdujo en un baño de
aceite calentado entre 110 y 120ºC y el contenido se agitó mediante
un agitador magnético durante 24 horas. La mezcla de reacción se
procesó de manera similar a la del Ejemplo 1, excepto que se
decoloró mediante carbón activo; se obtuvieron 25,1 g de un polvo
casi incoloro.
El producto se sometió al análisis del acetato de
alditol con los siguientes resultados: un 80% de glucosa no
sustituida, un 13,5% de glucosa sustituida con grupos etilenglicol
diéter cíclico, glucosa sustituida con etilenglicol monoéteres: 3,1%
en O-2, 1,6% en O-3, 0,6% en
O-6. A partir de estos datos, se puede calcular que
el 98% de todas las sustituciones tuvieron lugar en los hidroxilos
secundarios y que hubo un 75% de las reticulaciones intramoleculares
posibles.
Se condensó gamma-ciclodextrina
(10 g, 55 mmoles de residuo glucopiranosilo) con
1,2-dibromopropano (11,6 ml, 111 mmoles) de la misma
manera que en el Ejemplo 10, pero no se utilizó activador y el
periodo de reflujo fue de 70 horas. Después de pulverizarlo, el
producto era un polvo blanco (2,547 g).
El análisis cromatográfico mostró la presencia de
tres componentes mayoritarios con Rf 0,17, 0,37, 0,44 y un
componente minoritario con Rf 0,54, además de
gamma-ciclodextrina (Rf 0,29).
El espectro de masas, medido en modo MALDI, tenía
los siguientes picos: m/z 1322, 43%,
gamma-ciclodextrina (sin sustituyente); m/z 1362,
33%, (un grupo propilenglicol diéter cíclico); m/z 1379, 13%, (un
grupo propilenglicol monoéter); m/z 1440, 5%, (dos grupos
propilenglicol diéter cíclico), m/z 1439, 6%, (tres grupos
propilenglicol diéter cíclico y un grupo bromopropil éter).
Este producto se permetiló suavemente, tras la
disolución en dimetilsulfóxido anhidro, mediante el tratamiento
secuencial con hidróxido sódico en polvo y un exceso de yoduro de
metilo. Tras la descomposición de la mezcla de reacción mediante
agua, el producto se extrajo con cloroformo. Los extractos, después
de secarlos y evaporarlos a sequedad, proporcionaron un producto, un
cristal incoloro.
Se deshidrató alfa-ciclodextrina
a 120ºC (medido directamente en la sustancia) durante,
aproximadamente, una hora. La alfa-ciclodextrina
seca (1,8 g, 11 mmoles) se añadió a dimetilformamida anhidra (20 ml)
y la suspensión se mantuvo a reflujo y con agitación. A
continuación, se añadió hidróxido cálcico (1,64 g, 22 mmoles),
seguido de 1,2-dicloroetano (3,5 ml, 48 mmoles). Se
continuó el reflujo y la agitación durante 12 horas; a continuación,
la suspensión se filtró obteniendo una solución de color marrón.
Tras la evaporación al vacío hasta sequedad, el residuo se disolvió
en una solución de agua (20 ml) y ácido acético (2 ml). Se añadieron
carbón activo y polvo de celulosa y la suspensión se procesó como en
el Ejemplo. La evaporación proporcionó un residuo vítreo, que se
pulverizó hasta obtener un polvo marrón (0,495 g).
El análisis cromatográfico mostró la presencia
del mismo componente que el obtenido cuando se utilizó un medio
acuoso. Adicionalmente, había varios componentes minoritarios con
valores inferiores de Rf.
Se añadieron gamma-ciclodextrina
(10 g, 55 mmoles de residuo glucopiranosilo) e hidróxido cálcico
(4,11 g, 55 mmoles) a agua (100 ml) y la suspensión se agitó y se
calentó a reflujo. Se añadió a través del condensador de reflujo,
gota a gota, yoduro de metilo (6,9 ml, 111 mmoles), mientras se
continuó el calentamiento. La adición requirió una hora; el reflujo
y la agitación se continuaron durante otras dos horas. A
continuación, la mezcla se dejó en reposo durante toda la noche. El
procesado de la mezcla (igual que en el Ejemplo 1) proporcionó 6,701
g de un material blanco. Se sabe que las ciclodextrinas sustituidas
con sustituyentes alquilo se separan muy bien, según el número de
sustituyentes, mediante el sistema cromatográfico utilizado. Se
detectaron distintamente seis componentes, desde la
gamma-ciclodextrina no sustituida hasta una especie
pentametilada; los valores de Rf fueron, respectivamente: 0,29,
0,35, 0,44, 0,52, 0,61, 0,70. Las manchas más intensas fueron las de
monometil y dimetil gamma-ciclodextrinas. El
producto se sometió adicionalmente al análisis del acetato de
alditol con los siguientes resultados: 77,1% de glucosa no
sustituida, 19% de 2-O-metilglucosa,
4,6% de 3-O-metilglucosa, 0,9% de
6-O-metilglucosa, 0,9% de
2,3-di-O-metilglucosa,
0,2% de 2,3-O-dimetilglucosa y 0,6%
de 2,6-O-dimetilglucosa. A partir de
estos datos, se calculó un grado medio de sustitución de dos
moléculas de metilo y que el 96% de los sustituyentes estaban en
hidroxilos secundarios.
Se utilizaron las mismas condiciones que en el
Ejemplo 15, pero el reflujo se mantuvo durante 16 horas. El producto
contenía, además de gamma-ciclodextrina, los
derivados monosustituidos y disustituidos.
A una suspensión de hidróxido cálcico en agua (30
ml) en un recipiente de un molino de bolas, se añadió una solución
acuosa caliente (30 ml) de gamma-ciclodextrina (10
g, 111 mmoles de residuo glucopiranosilo). Después de que se formara
un gel, se añadieron una solución de cloruro de dietilaminoetilo
hidrocloruro (15,65 g, 91 mmoles) en agua (40 ml) y bolas de molino
y se inició la rotación. Tras una hora de rotación, el gel licuó; la
rotación se continuó durante otras 12 horas. El procesado mediante
filtración, diálisis y evaporación proporcionó 8,555 g de un
material vítreo ligeramente amarillo.
El análisis cromatográfico mostró que el producto
contenía principalmente componentes con Rf entre 0 y 0,14, con
componentes minoritarios hasta 0,3.
El espectro de masas, medido en modo FAB,
contenía un gran número de picos, que después de un análisis, mostró
la presencia de la serie esperada de mono a undecaderivados de
gamma-ciclodextrinas. Cada uno de estos componentes
apareció en el espectro de masas como varias especies que diferían
en el grado de neutralización. No se detectó ningún pico para
gamma-ciclodextrina. De los muchos picos observados,
sólo se indican los más intensos: m/z 1495, 6% (dos grupos
dietilaminoetilo); m/z 1595, 8%, (tres grupos dietilaminoetilo); m/z
1730, 9%, (cuatro grupos dietilaminoetilo y un ion cloruro); m/z
1829, 16%, (cinco grupos dietilaminoetilo y un ion cloruro); m/z
1927, 12%, (seis grupos dietilaminoetilo y un ion cloruro); m/z
2064, 14%, (siete grupos dietilaminoetilo y dos iones cloruro); m/z
2162, 11%, (ocho grupos dietilaminoetilo y dos iones cloruro); m/z
2299, 11%,(nueve grupos dietilaminoetilo y tres iones cloruro); m/z
2434, 8%,(diez grupos dietilaminoetilo y cuatro iones cloruro); m/z
2534, 5%, (once grupos dietilaminoetilo y cuatro iones cloruro). El
grado medio de sustitución calculado a partir de estos datos está
próximo a 6,5 sustituyentes por molécula.
El experimento se realizó tal como describió en
el Ejemplo 17, pero en lugar de cloruro de dietilaminoetilo se
utilizó 1,3-propanosultona (11,087 g, 91 mmoles) y,
antes de la diálisis, se añadió sulfato sódico (19,88 g, 140 mmoles)
para ayudar al intercambio de los iones calcio por iones sodio. El
producto, un polvo blanco tras la pulverización, alcanzó los 10,856
g.
El análisis cromatográfico mostró que no había
gamma-ciclodextrina en el producto, que tenía una
mancha continua de Rf a 0,03-0,28. El espectro de
masas se midió en modo MALDI. No había ningún pico atribuible a
gamma-ciclodextrina; los picos registrados a
continuación corresponden al ión sodio de
gamma-ciclodextrina sustituida con un número
creciente de sustituyentes C_{3}H_{6}O_{3}SNa, indicados a
continuación como sulfonatos: m/z 1464, 8%, (un grupo sulfonato);
m/z 1607, 11%, (dos grupos sulfonatos); m/z 1751, 10%, (tres grupos
sulfonatos); m/z 1895, 24%, (cuatro grupos sulfonatos); m/z 2039,
25%, (cinco grupos sulfonatos); m/z 2183, 13%, (seis grupos
sulfonatos); m/z 2327, 5%, (siete grupos sulfonatos); m/z 2471, 4%,
(ocho grupos sulfonatos). A partir de estos datos, se calculó un
grado medio de sustitución de 4,5 por molécula.
A una solución agitada de
alfa-ciclodextrina (5 g, 27 mmoles de residuo
glucopiranosilo) en agua caliente (16 ml), se añadió hidróxido
cálcico (8,15 g, 110 mmoles). La suspensión se introdujo en un baño
de hielo. Después de que se formara un gel rígido, se añadió
anhídrido acético (12,2 ml, 110 mmoles). A continuación, se agitó
vigorosamente el matraz. Tuvo lugar una reacción exotérmica, en la
que el contenido del matraz se convirtió en un sólido en polvo. Se
añadió hielo al matraz. El polvo se disolvió y se obtuvo una
solución con un pH de 6. A continuación, se extrajo la solución con
cloroformo (25 ml), se dializó frente a agua fría durante dos horas,
se trató con resina desionizadora, se filtró y se evaporó. El
residuo resultante (6,04 g), según el análisis cromatográfico,
contenía algo de gamma-ciclodextrina (Rf 0,33) y sus
acetatos parciales con un grado de sustitución bajo (Rf
0,41-0,65). El secado y la evaporación de los
extractos de cloroformo proporcionaron acetatos parciales de
alfa-ciclodextrina con un grado de sustitución más
elevado (85 mg) de Rf 0,65-0,79. Las ciclodextrinas
totalmente acetiladas tienen Rf 0,85-0,9 y se
hidrolizan fácilmente por la acción de hidróxido cálcico.
Una mezcla de derivados de
gamma-ciclodextrina (2 g) con sustituyentes
2-metilpropen-3-il,
preparados tal como se describió en el Ejemplo 16, se añadió, con
agitación, a ácido trifluoroacético (10 ml). Una vez finalizada la
disolución, la solución se dejó reposar durante un día, se evaporó
al vacío hasta sequedad y, a continuación, se mantuvo en un baño de
agua hirviendo durante varios minutos. El residuo se trató con una
solución concentrada de amoníaco (10 ml), se evaporó a sequedad de
nuevo y se disolvió en agua. Se extrajeron los componentes de peso
molecular pequeño mediante diálisis frente a agua y la solución se
filtró y de nuevo, se evaporó a sequedad. El producto, tras la
pulverización, era un polvo blanco (0,81 g). El análisis
cromatográfico mostró que no había componentes de partida con
sustituyentes
2-metilpropen-3-il.
Se puede suponer que ha tenido lugar su conversión, a través de la
ciclación intramolecular, a un producto que contiene anillos
fusionados de
2,2-dimetil-1,4-dioxano.
El derivado de beta-ciclodextrina
soluble en agua que contiene grupos glicerol diéter cíclico (cuya
preparación se describió en el Ejemplo 2) se transformó en una
resina insoluble en agua, tal como se describe a continuación: A una
solución agitada y calentada (90ºC) de detergente (Triton X 100,
aproximadamente, 0,5 g) en tolueno, se añadió una solución del
derivado de ciclodextrina (0,5 g) e hidróxido sódico (0,1 g) en agua
caliente (1 ml). Se continuó calentando durante otra hora. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, se decantó el tolueno del
producto que se adhería como una corteza a las paredes del
recipiente. Después de lavar ampliamente la corteza con metanol,
acetona y agua y secarla, se obtuvo un sólido vítreo (0,422 g) que
se pudo disgregar fácilmente con una espátula para obtener un
polvo.
Un compuesto de baja solubilidad en agua se
suspende en agua o en una solución acuosa. Se añade derivado de
ciclodextrina en, aproximadamente, diez veces el peso del compuesto
a solubilizar y la suspensión o emulsión se agita durante varias
horas. Seguidamente, el material no disuelto se elimina por
filtración o centrifugación obteniéndose una solución clara de un
complejo de derivado de ciclodextrina.
La potencia de solubilización de la solución
acuosa al 10% de derivado de ciclodextrina (obtenido mediante el
proceso descrito en el Ejemplo 1 a partir de
beta-ciclodextrina y epiclorohidrina) se comparó con
la de una solución de hidroxipropil
beta-ciclodextrina de la misma fuerza. La potencia
se expresó como un porcentaje, siendo la solubilidad en una solución
de hidroxipropil beta-ciclodextrina igual al 100%.
Los siguientes resultados se obtuvieron con una serie de fármacos de
solubilidad limitada en agua: Budenosida (93%), domperidona (110%),
furosemida (71%), hidrocortisona (61%), ibuprofeno (160%), ketonazol
(94%), piroxicam (86%), terfenadina (133%) y testosterona (42%). Si
se desea que los complejos anteriores estén en forma sólida, el agua
se puede eliminar por liofilización.
El derivado de ciclodextrina anterior también
puede estabilizar, mediante la formación de complejos de inclusión,
soluciones acuosas de péptidos y proteínas. Estos efectos se
evaluaron en un experimento en el que se dejó que insulina en
disolución se agregara de forma espontánea y precipitara. Sin ningún
protector, sólo el 45% de la insulina permaneció en una forma no
agregada y soluble en agua. La adición de un 5% (peso/peso) de los
derivados, obtenidos según el Ejemplo 1 a partir de
alfa-ciclodextrina, incrementó este porcentaje hasta
el 97%, a partir de beta-ciclodextrina hasta un 96%
y a partir de gamma-ciclodextrina hasta un 82%.
Estos resultados son superiores a los obtenidos con hidroxipropil
alfa-ciclodextrinas (68%), con
hidroxipropil-beta-ciclodextrinas
(84%), y con hidroxipropil gamma-ciclodextrinas
(66%). Las soluciones mencionadas anteriormente obtenidas a partir
de productos preparados según los métodos del Ejemplo 1, no causaron
irritación de piel, ojos o tras inyección subcutánea.
La solubilización y estabilización de sustancias
de interés técnico con una solubilidad en agua baja se puede
conseguir de una manera similar. La absorción de sustancias
lipofílicas a partir de soluciones acuosas mediante resinas de
ciclodextrinas insolubles en agua se puede conseguir mediante una
simple filtración a través de una capa de resina.
Claims (7)
1. Método para realizar en una mezcla de reacción
una alquilación controlada de alfa-, beta- o
gamma-ciclodextrinas, en los hidroxilos secundarios
de dichas ciclodextrinas, que comprende las etapas de:
(1) disolución de una ciclodextrina y un reactivo
alquilante en un disolvente adecuado, y
(2) adición gradual de base a la mezcla obtenida
en la etapa (1), de manera que el pH no aumente por encima de
13,5.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que
el agente alquilante tiene un grupo alquilante por molécula.
3. Método, según la reivindicación 1, en el que
la base es hidróxido sódico.
4. Método para realizar en una mezcla de reacción
una alquilación controlada de alfa-, beta- o
gamma-ciclodextrinas, en los hidroxilos secundarios
de dichas ciclodextrinas, que comprende las etapas de:
(1) mezclado de una ciclodextrina con hidróxido
cálcico a un pH de 12,4,
(2) adición de un agente alquilante a la mezcla
obtenida en la etapa (1),
(3) agitación del producto obtenido en la etapa
(2).
5. Método, según la reivindicación 4, en el que
la mezcla de reacción se calienta durante o antes de la
agitación.
6. Composición de interés, que se obtiene
mediante el proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
que comprende mezclas de ciclodextrinas metiladas en las que del 65
al 96% de los grupos metilos están en los hidroxilos
secundarios.
7. Composición de interés, que comprende mezclas
de complejos de inclusión de ciclodextrinas metiladas y un fármaco
en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que del 65 al 96%
de los grupos metilos están en los hidroxilos secundarios.
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