JPS5855454A - スロクチジル−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents
スロクチジル−シクロデキストリン包接化合物Info
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシクロデキストリン包接化合物に関し、更に詳
しくは末梢血管拡張剤、脳代謝賦活剤、脂質代謝改善剤
及び血小板凝集能抑制剤として有用なスミクチジル（５
ｕｌｏｅｔｉｄｌｌ）の溶解性、安定性及び苦味を改善
したスミクチジル−シクロデキストリン包接化合物に関
する。
しくは末梢血管拡張剤、脳代謝賦活剤、脂質代謝改善剤
及び血小板凝集能抑制剤として有用なスミクチジル（５
ｕｌｏｅｔｉｄｌｌ）の溶解性、安定性及び苦味を改善
したスミクチジル−シクロデキストリン包接化合物に関
する。
次式： −
０Ｍ （：Ｍ。
で示されるスミクチジル（化学名：エリスロー１−（ｐ
−４ソプロビルチオフエニル）−２−オクチルアミノプ
ロパツール）は、末梢血管拡張作用、脳代謝賦活作用、
脂質代謝−改善作用及び血小板凝集能抑制作用を有する
有用な薬物であることが知られている。
−４ソプロビルチオフエニル）−２−オクチルアミノプ
ロパツール）は、末梢血管拡張作用、脳代謝賦活作用、
脂質代謝−改善作用及び血小板凝集能抑制作用を有する
有用な薬物であることが知られている。
しかしながら、スミクチジルは、水に難溶性であり、し
かも麻痺性の苦味がある為、一般には限られた網形、例
えばカプセル剤、コーティングを施した錠剤等以外では
製剤化は難しく、他の網形−例えば、散剤、顆粒剤、懸
濁剤、ドライシロップ、注射剤等にも適用されることが
望まれている。ま−た、光に対する安定性を改善するこ
とも製剤化において必要なことである。
かも麻痺性の苦味がある為、一般には限られた網形、例
えばカプセル剤、コーティングを施した錠剤等以外では
製剤化は難しく、他の網形−例えば、散剤、顆粒剤、懸
濁剤、ドライシロップ、注射剤等にも適用されることが
望まれている。ま−た、光に対する安定性を改善するこ
とも製剤化において必要なことである。
本発明者らは、スミクチジルに関する上記のような問題
点を解消するために鋭意研究を重ねり結果、スミクチジ
ルをシクロデキストリンに包接させて成るシクロデキス
トリン包接化合物は、スミクチジルの効力を低下させる
ことなく、し゛かもその溶解性、安定性及び苦味を改善
するという事実を見出し、本発明を完成するに至った。
点を解消するために鋭意研究を重ねり結果、スミクチジ
ルをシクロデキストリンに包接させて成るシクロデキス
トリン包接化合物は、スミクチジルの効力を低下させる
ことなく、し゛かもその溶解性、安定性及び苦味を改善
するという事実を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、スロクチジルのシクロデキストリ
ン包接化合物に関する。
ン包接化合物に関する。
本発明に用いられるシクロデキストリンは、でんぷんに
ある種のアミラーゼを作用して得られる６〜８、あるい
はそれ以上のＤ−グルコース単位がα−１，４グリコシ
ド結合によ抄結合した環状構造を有する化合物である。
ある種のアミラーゼを作用して得られる６〜８、あるい
はそれ以上のＤ−グルコース単位がα−１，４グリコシ
ド結合によ抄結合した環状構造を有する化合物である。
シクロデキストリンにはＤ−グルツース構成単位の数に
よ抄、α−９β−およびｒ−の３種類が存在するが、本
発明ではこれらα−１β−もしくはｒ−のシクロデキス
トリン又はそれらの混合物、好ましくはβ−が用いられ
る。
よ抄、α−９β−およびｒ−の３種類が存在するが、本
発明ではこれらα−１β−もしくはｒ−のシクロデキス
トリン又はそれらの混合物、好ましくはβ−が用いられ
る。
包接化の方法には種々の方法があるが、溶液法及び混線
法が望ましい。
法が望ましい。
溶液法では、シクロデキストリンの飽和水溶液中にスロ
クチジルを単独に、又は水と混合しウルｆｌｌ［ｌ、例
えばメタノール、エタノール、アセトン等に溶解して加
え、１０〜９０Ｃ，好ましくは２０〜６０Ｃで４〜２４
時間、好ましくは５〜１０時間攪拌して包接化合物を沈
殿として得る。必要に応じてスロクチジルを溶解しうる
溶剤を用いて未反応のスロクチジルを洗い流ス。そのと
きの溶剤としては、メタノール、エタノール、アセトン
等が用いられる。スロクチシルの使用量についてはとく
に制限はないが、使用量が少なければ添加したスロクチ
ジルに比例した量しか包接化合物が得られないし、また
、多ければシフロブキス） ＩＪンに比例した殿しか該
包接化合物は得られず、かつ未反応のスロクチジルと分
離することが必要となる。
クチジルを単独に、又は水と混合しウルｆｌｌ［ｌ、例
えばメタノール、エタノール、アセトン等に溶解して加
え、１０〜９０Ｃ，好ましくは２０〜６０Ｃで４〜２４
時間、好ましくは５〜１０時間攪拌して包接化合物を沈
殿として得る。必要に応じてスロクチジルを溶解しうる
溶剤を用いて未反応のスロクチジルを洗い流ス。そのと
きの溶剤としては、メタノール、エタノール、アセトン
等が用いられる。スロクチシルの使用量についてはとく
に制限はないが、使用量が少なければ添加したスロクチ
ジルに比例した量しか包接化合物が得られないし、また
、多ければシフロブキス） ＩＪンに比例した殿しか該
包接化合物は得られず、かつ未反応のスロクチジルと分
離することが必要となる。
従って、スロクチジルの量は、シクロデキストリンとの
包接割合に比例した量であればよく、水溶液中のシクロ
デキストリンのモル数以下が適当であり、更に望ましく
は０．０５〜０．５倍モルが適当である。
包接割合に比例した量であればよく、水溶液中のシクロ
デキストリンのモル数以下が適当であり、更に望ましく
は０．０５〜０．５倍モルが適当である。
１１
混線法では、シクロデキストリンに０．５〜３倍歇の水
を加えペースト状とし、これに予め確認しておいた包接
当量のスロクチジルを加えて、乳鉢、らいかい機等を用
いて１０〜８０Ｃ１好ましくは２０〜６０Ｃで２〜８時
間、好ましくは３〜５時間混線を行なった後、乾燥し、
粉末状の包接化合物な得る。スロクチジルの使用量は、
目的とする包接化合物の組成に相当する量を加えること
により、はぼ１００％の包接化が達成される。また、も
ちろん溶液法と同様に精製することができる。包接化合
物の形成は、赤外吸収（ＩＲ）、Ｘ線回折等、種々のス
ペクトル的手段によ抄確認される。
を加えペースト状とし、これに予め確認しておいた包接
当量のスロクチジルを加えて、乳鉢、らいかい機等を用
いて１０〜８０Ｃ１好ましくは２０〜６０Ｃで２〜８時
間、好ましくは３〜５時間混線を行なった後、乾燥し、
粉末状の包接化合物な得る。スロクチジルの使用量は、
目的とする包接化合物の組成に相当する量を加えること
により、はぼ１００％の包接化が達成される。また、も
ちろん溶液法と同様に精製することができる。包接化合
物の形成は、赤外吸収（ＩＲ）、Ｘ線回折等、種々のス
ペクトル的手段によ抄確認される。
以上の方法によって得られたスロクチジルのシクロデキ
ストリン包接化合物は、白色の微結晶性の粉末で、スロ
クチジル特有の苦味が消失しており、光に対する安定性
も増大し、また水に対する溶解度本著しく増大した。
ストリン包接化合物は、白色の微結晶性の粉末で、スロ
クチジル特有の苦味が消失しており、光に対する安定性
も増大し、また水に対する溶解度本著しく増大した。
例えば、第１図はスロクチジルとα−（○印）及びβ−
（Δ印）シクロデキストリンとの溶解炭相図であるが、
第１図から明らかなように、スロクチジルをα−または
β−シクロデキストリンに包接することによ抄、スロク
チジルの溶解度は非常に向上することが判る。スロクチ
ジルを０．０４モル／Ｑのα−シクロデキストリンに包
接することにより約１０倍、０．００４モル／ｌのβ−
シクロデキストリンに包接することにょ秒約２倍溶解廖
の向上することが判明した。
（Δ印）シクロデキストリンとの溶解炭相図であるが、
第１図から明らかなように、スロクチジルをα−または
β−シクロデキストリンに包接することによ抄、スロク
チジルの溶解度は非常に向上することが判る。スロクチ
ジルを０．０４モル／Ｑのα−シクロデキストリンに包
接することにより約１０倍、０．００４モル／ｌのβ−
シクロデキストリンに包接することにょ秒約２倍溶解廖
の向上することが判明した。
本発明の包接化合物中におけるスロクチジル分子とシク
ロデキストリン分子の割合は、α−シクロデキストリン
包接化合物にあっては１モル：？Ｌ８〜４．２モル、β
−シクロデキストリン包接化合物にあっては２モル：４
．８〜５．２モルである。
ロデキストリン分子の割合は、α−シクロデキストリン
包接化合物にあっては１モル：？Ｌ８〜４．２モル、β
−シクロデキストリン包接化合物にあっては２モル：４
．８〜５．２モルである。
以上のように、本発明のスロクチジルのシクロデキスト
リン包接化合物は、スロクチジルの効力を低下させるこ
となく、溶解性と安定性にすぐれ、かつスロクチジルの
強い苦味を解消するため生理的な有用性の向上を期待し
得る他、種々の網形に製剤化を可能にするものである。
リン包接化合物は、スロクチジルの効力を低下させるこ
となく、溶解性と安定性にすぐれ、かつスロクチジルの
強い苦味を解消するため生理的な有用性の向上を期待し
得る他、種々の網形に製剤化を可能にするものである。
以下に、本発明を実−例に基づいて更に詳細に説明する
。
。
実施例１
スロクチジル１．５０１（５，９２Ｘ１０ モル）と
β−シクロデキストリン２２７り（λ０ＯＸＩＯ−２モ
ル）とを精製水１０００ ｍに加温溶解後室温で２４時
間攪拌した。生じた沈殿をＦ取し、減圧下約４０Ｃで８
時間乾燥して目的物１４．５１を得た。本目的物を水／
エタノール＝ １／１ ｆｉ 液ニ溶解して紫外部（２
５８ｎｍ）における吸光廖を測定し、スロクチジル対β
−シクロデキストリンの包接割合を求めたところ２モル
対５モルであった。
β−シクロデキストリン２２７り（λ０ＯＸＩＯ−２モ
ル）とを精製水１０００ ｍに加温溶解後室温で２４時
間攪拌した。生じた沈殿をＦ取し、減圧下約４０Ｃで８
時間乾燥して目的物１４．５１を得た。本目的物を水／
エタノール＝ １／１ ｆｉ 液ニ溶解して紫外部（２
５８ｎｍ）における吸光廖を測定し、スロクチジル対β
−シクロデキストリンの包接割合を求めたところ２モル
対５モルであった。
本目的物並びにスロクチジルとβ−シクロデキストリン
との２モル対５モルの混合物の２種類の試料について、
Ｘ線回折の測定（２０００ｃｐｓ ）を行なった。結果
を第２図に示した。図において、（ａ）は本発明の包接
化合物、（′ｂ）はスロクチジル２モルとβ−シクロデ
キストリン５モルとの混合物を表わす。スロクチジル及
びβ−シクロデキストリンの両方の特性吸収を示す２モ
ル対５モル混合物のパターン（（ｂ）パターン）と異な
り、（ａ）パターンは包接化合物に特有のパターンを示
してお抄、このことからも包接化合物を確認することが
できる。
との２モル対５モルの混合物の２種類の試料について、
Ｘ線回折の測定（２０００ｃｐｓ ）を行なった。結果
を第２図に示した。図において、（ａ）は本発明の包接
化合物、（′ｂ）はスロクチジル２モルとβ−シクロデ
キストリン５モルとの混合物を表わす。スロクチジル及
びβ−シクロデキストリンの両方の特性吸収を示す２モ
ル対５モル混合物のパターン（（ｂ）パターン）と異な
り、（ａ）パターンは包接化合物に特有のパターンを示
してお抄、このことからも包接化合物を確認することが
できる。
本実施例により得られた本発明包接化合物の融点は２９
０Ｃ以上（分解）であった。ｔ″ｆｉ−、ス田クチジル
２０Ｍｇ相当の本発明包接化合物を用い、３７σにおけ
る局方第一液１５０ｃｊ（ｐＨ１，２）に対する溶解速
度を粉末法にょ抄、スロクチジルと比較測定した。結果
を第３図及び第１表に示した。
０Ｃ以上（分解）であった。ｔ″ｆｉ−、ス田クチジル
２０Ｍｇ相当の本発明包接化合物を用い、３７σにおけ
る局方第一液１５０ｃｊ（ｐＨ１，２）に対する溶解速
度を粉末法にょ抄、スロクチジルと比較測定した。結果
を第３図及び第１表に示した。
第 １ 表
本発明の包接化合物の局方第一液に対する溶解速度は、
スロクチジル単独の場合に比べて約３０倍であ抄、速や
かに溶解することが判明し念。
スロクチジル単独の場合に比べて約３０倍であ抄、速や
かに溶解することが判明し念。
本実施例で得られた本発明包接化合物をスロクチジルと
して約１０１９ずつ成人の口腔内に入れ、１０秒間その
１１にした後、水ですすぎ出し、苦味に対する官能検査
を行なった。結果を第２表に示した。官能検査の対象と
なった人数は、１群各ｌＯ人である。
して約１０１９ずつ成人の口腔内に入れ、１０秒間その
１１にした後、水ですすぎ出し、苦味に対する官能検査
を行なった。結果を第２表に示した。官能検査の対象と
なった人数は、１群各ｌＯ人である。
第 ２ 表
本発明包接化合物はスロクチジル特有の苦味が全く感じ
られなかった。
られなかった。
本実施例で得られた本発明包接化合物並びにスロクチジ
ルとβ−シクロデキストリンとの２モル対５モルの混合
物の２種類の試料各３ｐを１１１７の透明のスクリュー
バイアルビンに入れ栓をした後、屋外で太陽光暴露試験
を行なった。
ルとβ−シクロデキストリンとの２モル対５モルの混合
物の２種類の試料各３ｐを１１１７の透明のスクリュー
バイアルビンに入れ栓をした後、屋外で太陽光暴露試験
を行なった。
開始前、３日目、６日目、９日目に試料の変色産金いを
色差計（日本重色■製ＮＤ−１ｏｏＩＤＰ）で測定した
。結果を第４図に示した。図において縦軸はり、ａ、ｂ
色座標のｂの値の変化（Δｂ）を示しこの値が大きい程
黄変して−ることを示す。図から明らかなように本発明
包接化合物はスロクチジルの光に対する安定性を改善し
て−ることか判明した。（ 実施例２ スＵＩチジに４．ｏＯｆ＜ １．１８Ｘ１０−”％Ａ’
）とα−シクロデキストリン４＆６ ｆ （５Ｘ１０−
２モル）と、を精製水ＩＱＱＱｉｌに加温溶解後、室温
で２４時間攪拌した。生じた沈殿を炉取し、減圧下約４
０でで８時間乾燥して目的物４３．８Ｆを得た。
色差計（日本重色■製ＮＤ−１ｏｏＩＤＰ）で測定した
。結果を第４図に示した。図において縦軸はり、ａ、ｂ
色座標のｂの値の変化（Δｂ）を示しこの値が大きい程
黄変して−ることを示す。図から明らかなように本発明
包接化合物はスロクチジルの光に対する安定性を改善し
て−ることか判明した。（ 実施例２ スＵＩチジに４．ｏＯｆ＜ １．１８Ｘ１０−”％Ａ’
）とα−シクロデキストリン４＆６ ｆ （５Ｘ１０−
２モル）と、を精製水ＩＱＱＱｉｌに加温溶解後、室温
で２４時間攪拌した。生じた沈殿を炉取し、減圧下約４
０でで８時間乾燥して目的物４３．８Ｆを得た。
本目的物を水／エタノール＝１／１混液に溶解して紫外
部（２５８ｎｍ）における吸光度を測定し、スロクチジ
ル対α−シクロデキストリンの包接割合を求めたところ
１モル対４モルであった。
部（２５８ｎｍ）における吸光度を測定し、スロクチジ
ル対α−シクロデキストリンの包接割合を求めたところ
１モル対４モルであった。
本目的物並びにスロクチジルとα−シクロデキストリン
との１モル対４モルの混合物の２種類の試料について、
Ｘ線回折の測定（２０００ｃｐｓ ）を行なつなとζろ
、実施例１と同様に包接化合物の確認ができた。
との１モル対４モルの混合物の２種類の試料について、
Ｘ線回折の測定（２０００ｃｐｓ ）を行なつなとζろ
、実施例１と同様に包接化合物の確認ができた。
本実施例により得られた本発明包接化合物の融点は２９
０Ｃ以上（分解）であった。
０Ｃ以上（分解）であった。
第１図は、スロクチジルとα−（Ｏ印）及びβ−（Δ印
）シクロデキストリンの溶解度相図である。 第２図は、本発明のスリクチジル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（＆）及びスリクチジル２モルとβ−シ
クロデキストリン５モルの混合物中）のＸ、線Ｕ折パタ
ーンである。 第３図は、粉末法による本発明のスロクチジルーβ−シ
クロデキストリン包接化合物（Δ印）とスロクチジル（
・印）の溶解挙動（日局第−液中、３７Ｃ）を示すグラ
フである。 第４図は、本発明のスロクチジルーβ−シタロデキスト
リン包接化合物（Δ印）及びスリクチジル２モルとβ−
シクロデキストリン５モルの混合物の太陽光暴露による
色変化を示すグラフである。 シクロデキストリン孝御−７（ｘｌｏ２Ｍ）２ｅ（友） 吟ｒｔ１ ＜ｙ＞
）シクロデキストリンの溶解度相図である。 第２図は、本発明のスリクチジル−β−シクロデキスト
リン包接化合物（＆）及びスリクチジル２モルとβ−シ
クロデキストリン５モルの混合物中）のＸ、線Ｕ折パタ
ーンである。 第３図は、粉末法による本発明のスロクチジルーβ−シ
クロデキストリン包接化合物（Δ印）とスロクチジル（
・印）の溶解挙動（日局第−液中、３７Ｃ）を示すグラ
フである。 第４図は、本発明のスロクチジルーβ−シタロデキスト
リン包接化合物（Δ印）及びスリクチジル２モルとβ−
シクロデキストリン５モルの混合物の太陽光暴露による
色変化を示すグラフである。 シクロデキストリン孝御−７（ｘｌｏ２Ｍ）２ｅ（友） 吟ｒｔ１ ＜ｙ＞
Claims (1)
- スミクチジルをアクロブキーストリンに包接させて成る
スミクチジル−シクロデキストリン包接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15214381A JPS5855454A (ja) | 1981-09-28 | 1981-09-28 | スロクチジル−シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15214381A JPS5855454A (ja) | 1981-09-28 | 1981-09-28 | スロクチジル−シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5855454A true JPS5855454A (ja) | 1983-04-01 |
Family
ID=15533968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15214381A Pending JPS5855454A (ja) | 1981-09-28 | 1981-09-28 | スロクチジル−シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5855454A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006043710A1 (ja) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
| JP2008174495A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
-
1981
- 1981-09-28 JP JP15214381A patent/JPS5855454A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006043710A1 (ja) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
| US8178077B2 (en) | 2004-10-19 | 2012-05-15 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | Drug development target protein and target gene, and method of screening |
| JP2008174495A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
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