JPH0449239A - ビタミンｂ↓１↓２の光安定化方法及びビタミンｂ↓１↓２を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミンＢ１２にシクロデキストリン又はその
誘導体を添加することによりビタミンＢ、□を光安定化
する方法、及びシクロデキストリン又はその誘導体を配
合することにより光安定化されたビタミンＢ１２含有医
薬組成物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕ビタミ
ンＢ＋□は悪性貧血、神経疾患、肝硬化症、眼性疲労な
どに効果が認められ、実地医療の場で汎用されている。

ビタミンＢ、□関連物質のうち、コバマイド、メコハラ
ミンは補酵素型Ｂ１２であり、さらに詳しくはコバマイ
ドは肝存在型補酵素ＢＩ２である。

一般に補酵素型Ｂ１２が光に対して極めて不安定なもの
であることが知られている。この安定化方法については
各種の技術が開示されている。

例えば、補酵素型Ｂ１２水溶液に対してゼラチン又はデ
キストランの添加（特公昭４６−１．５３２０号）、水
性コールタール染料の添加（特公昭４５３５７９８号）
、ポルフィリン化合物、ｐ−アミノ安息香酸及びニコチ
ン酸アミドの添加（特公昭４５−１１９２０号）、フマ
ール酸の添加（特公昭４５−３８５５２号）、デキスト
ラン鉄、グルタミン酸ソーダ又はクエン酸ソーダの添加
（特公昭５５３３４１６号）、アスコルビン酸又はエリ
ソルビン酸の添加（特公昭５３−１８１０号）、エチレ
ングリコール、ソルビトールの添加（特公昭４６−２８
０９３号）、還元ＩＪｉ類の添加による液中の溶存酸素
を消費させる方法（特公昭５５−４３４４６号）等の安
定化に関する方法が開示されている。

しかし、ビタミンＢ１２は光に対して極めて不安定であ
り、急速に光分解を受けることから、ビタミンＢ１２の
光安定化方法及び光に対してより安定なビタミンＢ＋□
の製剤が要望されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究の結
果、大環状分子であるシクロデキストリン又はその誘導
体をビタミンＢ、□に配合せしめることにより、ビタミ
ンＢ１２を光安定化させることができることを見出し、
本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、ビタミンＢ１２にシクロデキストリン
又はその誘導体から選ばれる１種以上を添加することを
特徴とするビタミンＢ、□の光安定化方法、及びビタミ
ンＢ１２とシクロデキストリン又はその誘導体から選ば
れる１種以上とを含有することを特徴とする医薬組成物
を提供するものである。

本発明に用いられるビタミンＢ１２としては、コバマイ
ド、メコハラミン、シアノコバラミン等を挙げることが
できる。

また本発明に用いられるシクロデキストリン又はその誘
導体は、各種脂溶性ビタミンや各種薬剤などの安定性を
高め、そしてその水溶性の度合を高め、注射剤や健康食
品に引用すべく該化合物を包接することが知られている
。例えば、ビタミンＤ３をシクロデキストリンに作用さ
せ、熱や光に対する安定性の優れた水溶性の高い包接化
合物とする方法が知られている（特開昭５２−１３０９
０４号）。また、脂溶性ビタミンであるビタミン八、　
Ｄ、　Ｅ、　Ｋの安定化にシクロデキストリンを使用す
ることが開示されている（特開昭５７１７７６７１）。

一方、メチル化シクロデキストリンを含有する脂溶性ビ
タミンの内服液剤組成物が開示されている（特開昭６３
−８３０２１号）。しかし、水溶性ビタミンの安定化に
シクロデキストリン又はその誘導体を用いた例は見られ
ない。

本発明に用いられるシクロデキストリンとは別名シュー
ディンガー・デキストリンとも呼ばれ６〜８個あるいは
それ以上のＤ−グルコース単位がα−１，４−グリコシ
ド結合により結合した環状構造を有する化合物である。

Ｄ−グルコース単位が６分子、７分子あるいは８分子よ
りなるものは、それぞれα−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンと言わ
れている。

本発明において好ましく用いられるものは下記構造式で
表されるα−シクロデキストリンである。

Ｈ２０Ｈ α−シクロデキストリン また、本発明に用いられるシクロデキストリン誘導体と
してはグルコシル−α−シクロデキストリン（以下Ｇ１
−α−シクロデキストリンとする）あるいはマルトシル
−α−シクロデキストリン（以下Ｇ２−α−シクロデキ
ストリンとする）等があげられる。

Ｇ、−α−シクロデキストリンあるいはＧ２−αシクロ
デキストリンはグルコースあるいはマルトースとα−シ
クロデキストリンを反応させて得られる下記構造式を有
する化合物であり、いずれも包接力が強く、溶解性の優
れた新規分岐α−シクロデキストリンである。

Ｈ２０Ｈ Ｇ１−α−シクロデキストリン Ｈ２０Ｈ Ｇ２−α−シクロデキストリン Ｇ２−α−シクロデキストリンの製造方法は既に開示さ
れている（特開昭６ｌ−１９７０２）。即ち、マルトー
スとα−シクロデキストリンとをに１〜２：１のモル比
で含む固形分濃度４０％以上、好ましくは４０−７５％
の溶液にプルラナーセを所定量加え、溶液の温度、ｐＨ
などを酵素の好適作用範囲に維持して１日〜７日反応さ
せ、反応液をクロマトグラフィー等によって分離するこ
とにより得られる。

本発明においては、水の存在下で、ビタミンＢ１２にシ
クロデキストリン又はその誘導体から選ばれる１種以上
を添加して接触させることによりビタミンＢ、□を光安
定化することができる。

シクロデキストリン又はその誘導体の添加量はビタミン
８１２１モルに対して５０〜１００モルの範囲が好まし
い。

また本発明の医薬組成物はビタミンＢ１２とシクロデキ
ストリン又はその誘導体から選ばれる１種以上とを含有
するものであり、その剤型は特に限定されるものではな
い。例えば、ビタミンＢ、□とシクロデキストリン又は
その誘導体を注射用蒸留水に溶解し、注射剤として用い
ることができる。また、必要量の乳糖、コーンスターチ
、マンニトールあるいは微結晶セルロースのごとき賦形
剤、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、澱粉あるい
はメチルセルローズのごとき結合剤等とビタミンＢ、□
及びシクロデキストリン又はその誘導体とを適当に組み
合わせて散・細粒剤として用いることもできる。更に、
マグネシウムステアレート、タルクなどの滑剤を加え混
合し、打錠して錠剤として用いることもできる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

尚、実施例で用いたＧ１−α−シクロデキストリン、Ｇ
２−α−シクロデキストリンはいずれも日研化学株製の
ものである。

実施例 （１）メコハラミン水溶液の光安定化方法メコバラミン
０．０５ｇを精製水に溶解し、メスフラスコを用いて全
量１００　ｍ／とし、精製水で５００μ８／＠ｌに稀釈
した。その溶液５−ずつを３零のメスフラスコにとり、
シクロデキストリン又はその誘導体として、α−シクロ
デキストリン、Ｇ１−α−シクロデキストリン、Ｇ２−
α−シクロデキストリンの３種をメコバラミン１ｍＭに
対して、それぞれＬＯＯｍＭとなるように秤取し、溶解
し、本発明試料溶液とした。

別に、対照試料溶液として上記と同様にメコバラミン溶
液を調製し、シクロデキストリン又はその誘導体を添加
しないものを調製した。

本発明試料溶液及び対照試料溶液を１−とり、５℃の恒
温層中におき、陽光ランプ（３５０ＩＡ）で光照射しく
４０００ルツクス）、経時的に残存するメコバラミンの
量を下記条件の高速液体クロマトグラフィーで測定した
。

〈条　件〉 固定相；ファインパックＯＤＳ５ｔｍ （２，４閣×１５０閣） 移動相；　０．０４Ｍリン酸二ナトリウム水溶液（ｐＨ
３）：メタノール＝５５　：　４５検　８二ＵＶ　２６
６ｎｍ 流速：　１．２　ｍ７／ａ＋１ｎ （２）結果 結果を図１に示す。

図１において横軸は経過時間、縦軸はｊ２ｎＣ／Ｃ。

（ＣＯはメコハラミンの光照射前の濃度、Ｃはメコバラ
ミンの光照射後の濃度）である。

図１より明らかなように、シクロデキストリン又はその
誘導体を添加した場合に、メコハラミンの良好な光安定
性が得られた。

尚、各試料の反応速度定数は次の如くであった。

α−シクロデキストリン添加　　　１．２５Ｅ−２／ｍ
１ｎＧ１−α−シクロデキストリン添加　１．１５Ｅ−
”　／　ｍ１ｎＧ２−α−シクロデキストリン添加　０
．８　Ｅ−２７ｍｉｎ対照試料　　　　　　　　　　　
　１．４　Ｅ’−”７ｍ１ｎ

【図面の簡単な説明】

図１は実施例で用いた各試料の光照射後のメコハラミン
濃度の経時変化を示すグラフである。 出願人代理人　　古　谷　　　馨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ビタミンＢ＿１＿２にシクロデキストリン又はその
   誘導体から選ばれる１種以上を添加することを特徴とす
   るビタミンＢ＿１＿２の光安定化方法。 ２、ビタミンＢ＿１＿２とシクロデキストリン又はその
   誘導体から選ばれる１種以上とを含有することを特徴と
   する医薬組成物。 ３、ビタミンＢ＿１＿２がコバマイド、メコバラミン又
   はシアノコバラミンである請求項２記載の医薬組成物。