JPS63122701A

JPS63122701A - 新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPS63122701A
Application number: JP26885486A
Authority: JP
Inventors: Kuniaki Tokuda; 徳田　邦明; Seiji Morii; 森井　政二; Kazuhiko Yamanishi; 山西　一彦
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1986-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1988-05-26
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH085923B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、水難溶性物質の可溶化剤として、臨床検査の
分野に於ては、水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安
定化剤として等の用途が期待できる新規なシクロデキス
トリン誘導体及びその製法に関する。

〔発明の背景〕

シクロデキストリン（以下、ＣＤと略す。）はＤ−グル
コビラノースがα−１，４グルコシド結合により環状に
結合した環状オリゴ糖同族体でＤ−グルコビラノースが
６．７及び８個のα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤの三種
のもの、及びこれらのＣＤにマルトースが結合したマル
トシルＣＤがよく知られている。これら一連のＣＤは水
溶液中で有機化合物と混合すると速やかに包接体を形成
し、製剤の安定化、溶解性の調節、液状薬品の粉末化、
刺激性や悪臭などのマスキング、或は揮発性の調節等に
優れた効果を有する為、医薬品、農薬、食品、化粧品、
染料、溶剤などの多方面での利用が検討され、一部実用
化されている。特にＣＤが経口剤用の医薬品添加物とし
て認可されたのを契機に、ＣＤの各種製剤への応用研究
は一段と盛んになった。

しかしながら、天然のα−ＣＤ、β−ＣＤ。

γ−ＣＤはいずれも水に対する溶解度が充分でなく、ま
た、現在の醗酵技術ではβ一体が選択的に生成される為
、比較的水溶性の良好なα一体。

γ一体は副生物に過ぎず、研究用はともかく工業的に使
用するには問題がある。

一方、天然のＣＤは物性（溶解性、含水率等）。

包接能、体内動態など生物学的利用能（バイオアベイラ
ビリティ）に幾つかの難点があることが指摘され、用途
に制限があることが明らかとなるにつれ、その改善方法
の一環としてシクロデキストリンの水酸基に種々の置換
基を導入して物性の改善や機能性を高める工夫が近年盛
んに行われるようになってきた。しかしながらＣＤの包
接力はファンデルワールス力、イオン−双極子開力、水
素結合、疎水相互作用、電荷祁動力等種々の分子間力の
一部又は全てが関与している可能性があり水溶性を増加
させると包接力の低下や局所刺激性が増加することがあ
るので、置換基の導入に当ってはその辺の兼ね合いが非
常に難しい。

一方、ＣＤ又はＣＤ誘導体を経口剤や生薬に使用した場
合、薬剤の生体膜への吸収促進現象を、ｒＣＤ複合体は
吸収されず、遊離の薬物のみが吸収される」という仮説
に基づいて判断すると溶解速度が大で複合体の安定度定
数が小さいもの程、吸収効率は高くなる筈であり、従っ
て包接力については、ゲスト−ホストの包接平衡を使用
する目的に応じていかに効率良く制御するかが重要であ
って必ずしも安定度定数の大きいものが良いとは限らな
い。また注射液や点眼剤では安全性や使用性の観点から
局所刺激性の軽減、溶血の阻止が製剤設計の重要な一因
となる。更にまた、エステル類を安定化させる場合には
、ホストであるＣＤ又はＣＤ誘導体は吸湿性がなく、ま
た含水率が低いことが望ましい。

即ち、例えば、医薬品の分野にこれを用いる場合につい
て言えば、ＣＤ又はＣＤ誘導体の物性として要求される
こととしては（１）水に対する溶解度が高いこと（２）適度な包接力を有すること（３）溶血作用が少ないこと（４）局所刺激性が少ないこと（５）吸湿性がなく含水率の低いこと等が挙げられるが、これら全ての面で満足し得るＣＤ誘
導体はこれまでに殆ど知られていない。また、ＣＤの水
酸基を可溶基に置き換え、水への溶解性を改良したもの
がこれまでに数多く発表されているが、その包接力や局
所刺激性等が明確に示されているものはこれまでにヘプ
タキス（２，６−ジー〇−メチル）−β−シクロデキス
トリン［ジメチル体コ、ヘプタキス（２，３，６−トリ
ー〇−メチル）−β−シクロデキストリン［トリメチル
体］、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン［２−ビトロキシプロピル体］等数例に過ぎず、従っ
て、更に新たなシクロデキストリン誘導体の開発とその
物性、機能性等の解明が待たれている現状にある。

〔発明の目的〕

本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、医
薬品や臨床検査の分野に於て種々の用途が期待し得る。

優れた物性及び機能性を有する新規なシクロデキストリ
ン誘導体（以下、ＣＤ誘導体と略す、）と、その製造法
を提供することを目的とする。

〔発明の構成〕

上記目的を達成する為、本発明は下記の構成から成る。

（１）一般式［１１［式中、ｎは６〜８の整数を示す。また、３Ｘｎ個の凡
の内、少なくとも２個は（−（：）１２ＣＨ２（：Ｈ２
０ｈｉ、Ｈ又は４　ＣＨ２Ｇ　（０８３）　２０ｈＨ（
但し、ｍは１−５の整数を示す、）のいずれかを示し、
残りは水素原子を示す。コで表わされるシクロデキスト
リン−ヒドロキシアルキルエーテル体。

（２）式［ｆｆ１Ｘ　−ｃｏ２ｃｎ、ｃｏ、ｏｎ　　　　　　　［ｎ　］
又は式［Ｉ１１］％式％］（但し、Ｘはハロゲン原子を示す、）で表わされる３−
ハロー１−プロパツール又は１−ハロー２−メチル−２
−プロパツールとシクロデキストリンとを塩基の存在下
で反応させることを特徴とする、式［１］［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３Ｘｎ個のＲ
の内、少なくとも２個は−（−Ｃ１１２Ｇ８２Ｃ繊Ｏｉ
Ｈ又は（−Ｃｌｌ２Ｇ（（：Ｈ３）　ｚＯｈＨ（但し、
ｍは１−５の整数を示す、）のいずれかを示し、残りは
水素原子を示す。］で表わされるシクロデキストリン−
ヒドロキシアルキルエーテル体の製法。

（３）２−メチル−１，２−プロピレンオキサイドとシ
クロデキストリンとを塩基の存在下で反応させることを
特徴とする、式［１１［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３Ｘｎ個＋７
）Ｒ（７）内、少なくとも２個＆ｔ　％　ＣＨ２（：　
（（：）１３）　ａＯｈ）１（但し、ｍは１−５の整数
を示す、）を示し、残りは水素原子を示す。］で表わさ
れるシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル
体の製法。

本発明のＣＤ誘導体即ち、３−ヒドロキシプロピルエー
テル体及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピルエーテ
ル体はいずれも文献未載の新規化合物である。

ＣＤをヒドロキシアルキル化する場合、通常６位の一級
水酸基が先に置換され、稀に２位の二級水酸基が、また
、掻く稀に３位の二級水酸基が置換されるが、本発明化
合物はこれら置換位置に関しては特に限定はなく、いず
れの水酸基がヒドロキシアルキル化されたものでも良い
。また、置換されたヒドロキシアルキル基に更に３−へ
ロー１−プロパツールや１−へロー２−メチルー２−プ
ロパツール、２−メチル−１，２−プロピレンオキサイ
ドが縮合、又は付加したものや、３−へロー１−プロパ
ツールや１−へロー２−メチルー２−プロパツールが重
合したものがＣＤに縮合する場合もあるが、本発明のＣ
Ｄ誘導体はこのように縮合物、付加物、重合物の形とな
ったものでも良い。

但し、ＣＤの３Ｘｎ個（ｎは６，７又は８）の水酸基の
内、少なくとも２個以上の水酸基が、これらヒドロキシ
アルキル基又はその重縮合物等に置換されていなければ
ならないことは先に述べた通りである。

表１に本発明のＣＤ誘導体の物性を公知のＣＤ誘導体及
び無置換のＣＤと比較したデータを示す。また、本発明
のＣＤ誘導体及び無置換のβ−ＣＤ、並びに公知のＣＤ
誘導体であるヘプタキス（２，６−ジー０−メチル）−
β−シクロデキストリンの各々につき、その濃度と溶血
度との関係を調べた結果（溶血度曲線）を第１図に示す
。尚、溶血度は、各濃度のＣＤ誘導体く又はＣＤ）を含
むｐＨ７，４の等張リン酸緩衝液２ｒｎ！に一定量の人
界血球を添加し、３７℃で３０分間撹拌した後遠心分離
して上澄み液の５４３ｒ＋ｍの吸光度を測定し、水を添
加して完全に溶血させた時の吸光度と比較してこれを求
めた。

表１及び第１図からも明らかな如く、本発明のＣＤ誘導
体は、水に対する溶解性に優れ、含水率が低く、且つ溶
血作用も小さい。また、本発明のＣＤ誘導体は適度な包
接力を有し、吸湿性も全くない。従って本発明のＣＤ誘
導体は、これを医薬品の分野に用いた場合には、経口固
形製剤、液状製剤、注射剤、点眼剤、坐剤、軟膏剤等各
種薬剤の可溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査薬
の分野に於ては水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安
定化剤としてその用途が大いに期待されるものである。

本発明化合物の製造法としては、例えば、下記Ａ法又は
Ｂ法が代表的なものとして挙げられる。

但し、式中のｎ、Ｒ及びＸは前記と同じである。

（Ａ法）これら本発明の製造法の各々につき、その概略を示すと
下記の如くなる。

（Ａ法）ＣＤとしては、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤを夫々単
独で用いても良いし、又は二種以上の混合物として用い
ても良い。

このＣＤと塩基とを溶媒に溶解（又は懸濁）し、７０〜
８０℃で３−ハロー１−プロパツール又は１−ハロー２
−メチル−２−プロパツールを滴下して同温度で原料の
ＣＤが消滅するまで、数時間反応を行う。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩基等が使用可能で
あるが、通常は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水溶性の無機強塩基が好ましく用いられる。

また、３−ハロー１−プロパツール及び１−ハロー２−
メチル−２−プロパツールの具体例としては、例えば、
３−クロロ−１−プロパツール。

３−ブロモ−１−プロパツール、１−クロロ−２−メチ
ル−２−プロパツール等が挙げられ、これらは市販のも
の、或は公知の各種製造法に従ワて製造されたものが適
宜使用される。

また、これらの使用モル比としては、ハロゲン化プロパ
ツールはＣＤに対し３〜２１倍モル、好ましくは８〜１
５倍モルであり、塩基はハロゲン化プロパツールに対し
１．０〜１．５倍当量モル用いるのか好ましい。

反応溶媒は、水が最も好ましいが、原料や生成物と反応
することがなく、且つ酸でないものは、特に制限される
ことなく使用される。反応は水溶媒の場合、通常７０〜
８０℃で３〜４時間で良いが、反応温度が低い場合には
反応時間を延長すれば良い。

反応終了後は、塩酸、硫酸等の無機の強酸で中和し、濃
縮して副生する無機塩を分離後、アセトン又はメタノー
ル、アルコール等生成物を溶解し難い水溶性有機溶媒中
に滴下してこれを晶出させ、結晶として目的化合物を得
る。

（Ｂ法）Ａ法に於けるハロゲン化プロパツールの代わりに２−メ
チル−１，２−プロピレンオキサイドをＡ法と同様、Ｃ
Ｄ及び塩基を溶解又は懸濁させた溶媒（Ａ法に準する。

）中に滴下し還流温度で数時間反応させる。Ａ法に比較
して反応温度が低くなる為反応時間は長くなり、通常６
〜１０時間程度行われる。用いる塩基の種類及び各々の
モル比、並びに後処理法等はＡ法に準じてこれを行えば
足りる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれら実施例により何
部限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例１゜粒状水酸化カリウム（含量８５％）　１４７ｇ　（２，
２２ｍｏｌ）を蒸留水４４０ｍ７に溶解し、β−ＣＤ　
１９１ｇ（０，１６８ｍｏｌ）を撹拌下栓々に添加し溶
解した。次いで、３−クロロ−１−プロパツール１９１
ｇ（２，０２ｍｏｌ）を７０〜８０℃で約１．５時間を
要して滴下した。滴下後、７０〜８０℃で約４時間撹拌
し反応を完結させた。室温以下まで冷却後、塩酸（１＋
１）を滴下してｐＨ５，０付近まで中和し、反応液量の
約％まで減圧濃縮した後冷却した。析出した副生物（塩
化カリウム）を枦去後、濃縮乾固してシロップ状の目的
物を得た。これを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
０ｒｎ！に溶解し不溶物を枦去後、アセトン８．ＯＩＬ
中に撹拌下滴下して晶出させ消散、乾燥してβ−ＣＤの
３−ヒドロキシプロピル置換体２０９ｇを得た。

ｍ　ｐ　　２５５〜２６６℃（ｄｅｃ）、　［ａ］”＝
　＋　１２４’　０’ＨＮＭＲは第２図の通り。

実施例２゜粒状水酸化カリウム（含量８５９６）３３．６ｇ（０，
５１ｍｏｌ）を蒸留水１８５ｍ１に溶解し、β−ＣＤ　
５７ｇ（０，０５ｍｏｌ）を撹拌下栓々に添加し溶解し
た。次いで、還流下、約３時間を要して２−メチル−１
，２−プロピレンオキサイド３２．４ｇ　（０，４５１
？＋６１）を滴下した。滴下後、６時間撹拌還流させ、
反応を完結させた。室温以下に冷却後、塩酸（１＋１）
を滴下し、ｐ）Ｉ　５．０迄中和した。以下、実施例１
と同様にして濃縮乾固しＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２００−に溶解、無機塩除去後、アセトン２．５Ｉ！、
中に撹拌下滴下して晶出させ消散、乾燥してβ−ＣＤの
２−メチル−２−ヒドロキシプロピル置換体５７ｇを得
た。

ｍｐ２８８〜２８９℃（ｄｅｃ）　、　［（！冗’−４
１３４°。

ＩＨＮ　Ｍ　Ｒは第３図の通り。

〔発明の効果〕

本発明は新規なＣＤ誘導体とその製法を提供するもので
あり、例えば、本発明の３−ヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン（置換基数２以上）は水への溶解度（水］
００ｇに溶解するＣＤ誘導体のｇ数）が５０以上となり
、ジメチル体や天然のＣＤ並びに２−ヒドロキシプロピ
ル体より溶血作用が低い。また、本発明の２−メチル−
２−プロパツール体く置換基数２以上）は炭素数が４個
以上のモノアルコール誘導体の内で唯一５０以上の溶解
度を得ることのできるものであって、溶血作用も天然Ｃ
Ｄより低値である。また、これら本発明のＣＤ誘導体は
いずれも適度な包接力を有し、且ついずれも含水率が１
以下であり、吸湿性も全くない。それ故、本発明のＣＤ
誘導体は、例えば、医薬品の分野に於ては、水難溶性の
各種製剤、薬剤の可溶化剤、安定化剤として、また、臨
床検査薬の分野に於ては、水難溶性の発色剤や基質の可
溶化剤、安定化剤として等の用途が大いに期待できるも
のである点に顕著な効果を奏するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のシクロデキストリン誘導体（ＣＤ誘
導体）及び無置換のβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ
）、並びに公知のＣＤ誘導体であるヘプタキス（２，６
−ジー０−メチル）−β−シクロデキストリンの溶血度
曲線を示し、横軸はＣＤ又はＣＤ誘導体の濃度（Ｗ／Ｖ
％）を示し、縦軸は溶血度（％）を示す。また、−△−
八へはへブタキス（２，６−ジーＯ−メチル）−β−シ
クロデキストリン、−・−・−はβ−シクロデキストリ
ン、−０−０−は２−メチル−２−ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン、−×−×−は３−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンの場合を夫々表わ
す。第２図及び第３図は夫々実施例！及び実施例２で得られ
た本発明化合物の’ＨＮＭＲチャートを示す。特許出願人　和光純薬工業株式会社ｇ　　　　　　　　ｅｊＩＩＰｉ　　匍８手続補正書昭和６３年２月　１日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、ｎは６〜８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
Ｏ）＿ｍ−Ｈ又は−（ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２Ｏ）
＿ｍ−Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）のいずれ
かを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされるシク
ロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体。
（２）式［II］Ｘ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ［II］又は式［III］Ｘ−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＯＨ［III］（但し、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる３−ハロ−１
−プロパノール又は１−ハロ−２−メチル−２−プロパ
ノールとシクロデキストリンとを塩基の存在下で反応さ
せることを特徴とする、式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個は−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
Ｏ）＿ｍ−Ｈ又は−（ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２Ｏ）
＿ｍ−Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）のいずれ
かを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされるシク
ロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体の製法
。
（３）２−メチル−１，２−プロピレンオキサイドとシ
クロデキストリンとを塩基の存在下で反応させることを
特徴とする、式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個は−（ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿
２Ｏ）＿ｍ−Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）を
示し、残りは水素原子を示す。］で表わされるシクロデ
キストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体の製法。