JPH085923B2 - 新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法 - Google Patents
新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法Info
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- JPH085923B2 JPH085923B2 JP61268854A JP26885486A JPH085923B2 JP H085923 B2 JPH085923 B2 JP H085923B2 JP 61268854 A JP61268854 A JP 61268854A JP 26885486 A JP26885486 A JP 26885486A JP H085923 B2 JPH085923 B2 JP H085923B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、水難溶性物質の可溶化剤として、例えば、
医薬品の分野に於ては、水難溶性の各種製剤、薬剤の可
溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査の分野に於て
は、水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化剤とし
て等の用途が期待できる新規なシクロデキストリン誘導
体及びその製法に関する。
医薬品の分野に於ては、水難溶性の各種製剤、薬剤の可
溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査の分野に於て
は、水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化剤とし
て等の用途が期待できる新規なシクロデキストリン誘導
体及びその製法に関する。
シクロデキストリン（以下、CDと略す。）はＤ−グル
コピラノースがα−1,4グルコシド結合により環状に結
合した環状オリゴ糖同族体でＤ−グルコピラノースが6,
7及び８個のα−CD、β−CD、γ−CDの三種のもの、及
びこれらのCDにマルトースが結合したマルトシルCDがよ
く知られている。これら一連のCDは水溶液中で有機化合
物と混合すると速やかに包接体を形成し、製剤の安定
化、溶解性の調節、液状薬品の粉末化、刺激性や悪臭な
どのマスキング、或は揮発性の調節等に優れた効果を有
する為、医薬品、農薬、食品、化粧品、染料、溶剤など
の多方面での利用が検討され、一部実用化されている。
特にCDが経口剤用の医薬品添加物として認可されたのを
契機に、CDの各種製剤への応用研究は一段と盛んになっ
た。
コピラノースがα−1,4グルコシド結合により環状に結
合した環状オリゴ糖同族体でＤ−グルコピラノースが6,
7及び８個のα−CD、β−CD、γ−CDの三種のもの、及
びこれらのCDにマルトースが結合したマルトシルCDがよ
く知られている。これら一連のCDは水溶液中で有機化合
物と混合すると速やかに包接体を形成し、製剤の安定
化、溶解性の調節、液状薬品の粉末化、刺激性や悪臭な
どのマスキング、或は揮発性の調節等に優れた効果を有
する為、医薬品、農薬、食品、化粧品、染料、溶剤など
の多方面での利用が検討され、一部実用化されている。
特にCDが経口剤用の医薬品添加物として認可されたのを
契機に、CDの各種製剤への応用研究は一段と盛んになっ
た。
しかしながら、天然のα−CD,β−CD,γ−CDはいずれ
も水に対する溶解度が充分でなく、また、現在の醗酵技
術ではβ−体が選択的に生成される為、比較的水溶性の
良好なα−体，γ−体は副生物に過ぎず、研究用はとも
かく工業的に使用するには問題がある。
も水に対する溶解度が充分でなく、また、現在の醗酵技
術ではβ−体が選択的に生成される為、比較的水溶性の
良好なα−体，γ−体は副生物に過ぎず、研究用はとも
かく工業的に使用するには問題がある。
一方、天然のCDは物性（溶解性、含水率等）、包接
能、体内動態など生物学的利用能（バイオアベイラビリ
ティ）に幾つかの難点があることが指摘され、用途に制
限があることが明らかとなるにつれ、その改善方法の一
環としてシクロデキストリンの水酸基に種々の置換基を
導入して物性の改善や機能性を高める工夫が近年盛んに
行われるようになってきた。しかしながらCDの包接力は
ファンデルワールス力、イオン−双極子間力、水素結
合、疎水相互作用、電荷移動力等種々の分子間力の一部
又は全てが関与している可能性があり水溶性を増加させ
ると包接力の低下や局所刺激性が増加することがあるの
で、置換基の導入に当ってはその辺の兼ね合いが非常に
難しい。
能、体内動態など生物学的利用能（バイオアベイラビリ
ティ）に幾つかの難点があることが指摘され、用途に制
限があることが明らかとなるにつれ、その改善方法の一
環としてシクロデキストリンの水酸基に種々の置換基を
導入して物性の改善や機能性を高める工夫が近年盛んに
行われるようになってきた。しかしながらCDの包接力は
ファンデルワールス力、イオン−双極子間力、水素結
合、疎水相互作用、電荷移動力等種々の分子間力の一部
又は全てが関与している可能性があり水溶性を増加させ
ると包接力の低下や局所刺激性が増加することがあるの
で、置換基の導入に当ってはその辺の兼ね合いが非常に
難しい。
一方、CD又はCD誘導体を経口剤や坐薬に使用した場
合、薬剤の生体膜への吸収促進現象を、「CD複合体は吸
収されず、遊離の薬物のみが吸収される」という仮説に
基づいて判断すると溶解速度が大で複合体の安定度定数
が小さいもの程、吸収効率は高くなる筈であり、従って
包接力については、ゲスト−ホストの包接平衡を使用す
る目的に応じていかに効率良く制御するかが重要であっ
て必ずしも安定度定数の大きいものが良いとは限らな
い。また注射液や点眼剤では安全性や使用性の観点から
局所刺激性の軽減、溶血の阻止が製剤設計の重要な一因
となる。更にまた、エステル類を安定化させる場合に
は、ホストであるCD又はCD誘導体は吸湿性がなく、また
含水率が低いことが望ましい。
合、薬剤の生体膜への吸収促進現象を、「CD複合体は吸
収されず、遊離の薬物のみが吸収される」という仮説に
基づいて判断すると溶解速度が大で複合体の安定度定数
が小さいもの程、吸収効率は高くなる筈であり、従って
包接力については、ゲスト−ホストの包接平衡を使用す
る目的に応じていかに効率良く制御するかが重要であっ
て必ずしも安定度定数の大きいものが良いとは限らな
い。また注射液や点眼剤では安全性や使用性の観点から
局所刺激性の軽減、溶血の阻止が製剤設計の重要な一因
となる。更にまた、エステル類を安定化させる場合に
は、ホストであるCD又はCD誘導体は吸湿性がなく、また
含水率が低いことが望ましい。
即ち、例えば、医薬品の分野にこれを用いる場合につ
いて言えば、CD又はCD誘導体の物性として要求されるこ
ととしては （１）水に対する溶解度が高いこと （２）適度な包接力を有すること （３）溶血作用が少ないこと （４）局所刺激性が少ないこと （５）吸湿性がなく含水率の低いこと 等が挙げられるが、これら全ての面で満足し得るCD誘導
体はこれまでに殆ど知られていない。また、CDの水酸基
を可溶基に置き換え、水への溶解性を改良したものがこ
れまでに数多く発表されているが、その包接力や局所刺
激性等が明確に示されているものはこれまでにヘプタキ
ス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン
［ジメチル体］、ヘプタキス（2,3,6−トリ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン［トリメチル体］、２−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［２−ヒ
ドロキシプロピル体］等数例に過ぎず、従って、更に新
たなシクロデキストリン誘導体の開発とその物性、機能
性等の解明が待たれている現状にある。
いて言えば、CD又はCD誘導体の物性として要求されるこ
ととしては （１）水に対する溶解度が高いこと （２）適度な包接力を有すること （３）溶血作用が少ないこと （４）局所刺激性が少ないこと （５）吸湿性がなく含水率の低いこと 等が挙げられるが、これら全ての面で満足し得るCD誘導
体はこれまでに殆ど知られていない。また、CDの水酸基
を可溶基に置き換え、水への溶解性を改良したものがこ
れまでに数多く発表されているが、その包接力や局所刺
激性等が明確に示されているものはこれまでにヘプタキ
ス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン
［ジメチル体］、ヘプタキス（2,3,6−トリ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン［トリメチル体］、２−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［２−ヒ
ドロキシプロピル体］等数例に過ぎず、従って、更に新
たなシクロデキストリン誘導体の開発とその物性、機能
性等の解明が待たれている現状にある。
本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、
医薬品や臨床検査の分野に於て種々の用途が期待し得
る。優れた物性及び機能性を有する新規なシクロデキス
トリン誘導体（以下、CD誘導体と略す。）と、その製造
法を提供することを目的とする。
医薬品や臨床検査の分野に於て種々の用途が期待し得
る。優れた物性及び機能性を有する新規なシクロデキス
トリン誘導体（以下、CD誘導体と略す。）と、その製造
法を提供することを目的とする。
上記目的を達成する為、本発明は下記の構成から成る。
（１）一般式［Ｉ］ ［式中、ｎは６〜８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル
体。
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル
体。
（２）式［II］ Ｘ−CH2CH2CH2OH ［II］ 又は式［III］ Ｘ−CH2C(CH3)2OH ［III］ （但し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる３−
ハロ−１−プロパノール又は１−ハロ−２−メチル−２
−プロパノールとシクロデキストリンとを塩基の存在下
で反応させることを特徴とする、 式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体
の製法。
ハロ−１−プロパノール又は１−ハロ−２−メチル−２
−プロパノールとシクロデキストリンとを塩基の存在下
で反応させることを特徴とする、 式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体
の製法。
（３）２−メチル−1,2−プロピレンオキサイドとシク
ロデキストリンとを塩基の存在下で反応させることを特
徴とする、式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2C(CH3)2O Ｈ（但し、
ｍは１−５の整数を示す。）を示し、残りは水素原子を
示す。］で表わされるシクロデキストリン−ヒドロキシ
アルキルエーテル体の製法。
ロデキストリンとを塩基の存在下で反応させることを特
徴とする、式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2C(CH3)2O Ｈ（但し、
ｍは１−５の整数を示す。）を示し、残りは水素原子を
示す。］で表わされるシクロデキストリン−ヒドロキシ
アルキルエーテル体の製法。
本発明のCD誘導体即ち、３−ヒドロキシプロピルエー
テル体及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピルエーテ
ル体はいずれも文献未載の新規化合物である。
テル体及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピルエーテ
ル体はいずれも文献未載の新規化合物である。
CDをヒドロキシアルキル化する場合、通常６位の一級
水酸基が先に置換され、稀に２位の二級水酸基が、ま
た、極く稀に３位の二級水酸基が置換されるが、本発明
化合物はこれら置換位置に関しては特に限定はなく、い
ずれの水酸基がヒドロキシアルキル化されたものでも良
い。また、置換されたヒドロキシアルキル基に更に３−
ハロ−１−プロパノールや１−ハロ−２−メチル−２−
プロパノール、２−メチル−1,2−プロピレンオキサイ
ドが縮合、又は付加したものや、３−ハロ−１−プロパ
ノールや１−ハロ−２−メチル−２−プロパノールが重
合したものがCDに縮合する場合もあるが、本発明のCD誘
導体はこのように縮合物、付加物、重合物の形となった
ものでも良い。但し、CDの３×ｎ個（ｎは6,7又は８）
の水酸基の内、少なくとも２個以上の水酸基が、これら
ヒドロキシアルキル基又はその重縮合物等に置換されて
いなければならないことは先に述べた通りである。
水酸基が先に置換され、稀に２位の二級水酸基が、ま
た、極く稀に３位の二級水酸基が置換されるが、本発明
化合物はこれら置換位置に関しては特に限定はなく、い
ずれの水酸基がヒドロキシアルキル化されたものでも良
い。また、置換されたヒドロキシアルキル基に更に３−
ハロ−１−プロパノールや１−ハロ−２−メチル−２−
プロパノール、２−メチル−1,2−プロピレンオキサイ
ドが縮合、又は付加したものや、３−ハロ−１−プロパ
ノールや１−ハロ−２−メチル−２−プロパノールが重
合したものがCDに縮合する場合もあるが、本発明のCD誘
導体はこのように縮合物、付加物、重合物の形となった
ものでも良い。但し、CDの３×ｎ個（ｎは6,7又は８）
の水酸基の内、少なくとも２個以上の水酸基が、これら
ヒドロキシアルキル基又はその重縮合物等に置換されて
いなければならないことは先に述べた通りである。
表１に本発明のCD誘導体の物性を公知のCD誘導体及び
無置換のCDと比較したデータを示す。また、本発明のCD
誘導体及び無置換のβ−CD、並びに公知のCD誘導体であ
るヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリンの各々につき、その濃度と溶血度との関係を
調べた結果（溶血度曲線）を第１図に示す。尚、溶血度
は、各濃度のCD誘導体（又はCD）を含むpH7.4の等張リ
ン酸緩衝液2mlに一定量の人赤血球を添加し、37℃で30
分間攪拌した後遠心分離して上澄み液の543nmの吸光度
を測定し、水を添加して完全に溶血させた時の吸光度と
比較してこれを求めた。
無置換のCDと比較したデータを示す。また、本発明のCD
誘導体及び無置換のβ−CD、並びに公知のCD誘導体であ
るヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデ
キストリンの各々につき、その濃度と溶血度との関係を
調べた結果（溶血度曲線）を第１図に示す。尚、溶血度
は、各濃度のCD誘導体（又はCD）を含むpH7.4の等張リ
ン酸緩衝液2mlに一定量の人赤血球を添加し、37℃で30
分間攪拌した後遠心分離して上澄み液の543nmの吸光度
を測定し、水を添加して完全に溶血させた時の吸光度と
比較してこれを求めた。
表１及び第１図からも明らかな如く、本発明のCD誘導
体は、水に対する溶解性に優れ、含水率が低く、且つ溶
血作用も小さい。また、本発明のCD誘導体は適度な包接
力を有し、吸湿性も全くない。従って本発明のCD誘導体
は、これを医薬品の分野に用いた場合には、経口固形製
剤、液状製剤、注射剤、点眼剤、坐剤、軟膏剤等各種薬
剤の可溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査薬の分
野に於ては水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化
剤としてその用途が大いに期待されるものである。
体は、水に対する溶解性に優れ、含水率が低く、且つ溶
血作用も小さい。また、本発明のCD誘導体は適度な包接
力を有し、吸湿性も全くない。従って本発明のCD誘導体
は、これを医薬品の分野に用いた場合には、経口固形製
剤、液状製剤、注射剤、点眼剤、坐剤、軟膏剤等各種薬
剤の可溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査薬の分
野に於ては水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化
剤としてその用途が大いに期待されるものである。
本発明化合物の製造法としては、例えば、下記Ａ法又
はＢ法が代表的なものとして挙げられる。但し、式中の
ｎ、Ｒ及びＸは前記と同じである。
はＢ法が代表的なものとして挙げられる。但し、式中の
ｎ、Ｒ及びＸは前記と同じである。
（Ａ法） （Ｂ法） これら本発明の製造法の各々につき、その概略を示す
と下記の如くなる。
と下記の如くなる。
（Ａ法） CDとしては、α−CD、β−CD,γ−CDを夫々単独で用
いても良いし、又は二種以上の混合物として用いても良
い。
いても良いし、又は二種以上の混合物として用いても良
い。
このCDと塩基とを溶媒に溶解（又は懸濁）し、70〜80
℃で３−ハロ−１−プロパノール又は１−ハロ−２−メ
チル−２−プロパノールを滴下して同温度で原料のCDが
消滅するまで、数時間反応を行う。
℃で３−ハロ−１−プロパノール又は１−ハロ−２−メ
チル−２−プロパノールを滴下して同温度で原料のCDが
消滅するまで、数時間反応を行う。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，水酸化リチウム，アンモニア，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン，ピペリ
ジン，ピリジン，ピペラジン等の有機塩基等が使用可能
であるが、通常は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等の水溶性の無機強塩基が好ましく用いられる。
ウム，水酸化リチウム，アンモニア，炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン，ピペリ
ジン，ピリジン，ピペラジン等の有機塩基等が使用可能
であるが、通常は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等の水溶性の無機強塩基が好ましく用いられる。
また、３−ハロ−１−プロパノール及び１−ハロ−２
−メチル−２−プロパノールの具体例としては、例え
ば、３−クロロ−１−プロパノール,3−ブロモ−１−プ
ロパノール,1−クロロ−２−メチル−２−プロパノール
等が挙げられ、これらは市販のもの，或は公知の各種製
造法に従って製造されたものが適宜使用される。
−メチル−２−プロパノールの具体例としては、例え
ば、３−クロロ−１−プロパノール,3−ブロモ−１−プ
ロパノール,1−クロロ−２−メチル−２−プロパノール
等が挙げられ、これらは市販のもの，或は公知の各種製
造法に従って製造されたものが適宜使用される。
また、これらの使用モル比としては、ハロゲン化プロ
パノールはCDに対し３〜21倍モル、好ましくは８〜15倍
モルであり、塩基はハロゲン化プロパノールに対し1.0
〜1.5倍当量モル用いるのが好ましい。
パノールはCDに対し３〜21倍モル、好ましくは８〜15倍
モルであり、塩基はハロゲン化プロパノールに対し1.0
〜1.5倍当量モル用いるのが好ましい。
反応溶媒は、水が最も好ましいが、原料や生成物と反
応することがなく、且つ酸でないものは、特に制限され
ることなく使用される。反応は水溶媒の場合、通常70〜
80℃で３〜４時間で良いが、反応温度が低い場合には反
応時間を延長すれば良い。
応することがなく、且つ酸でないものは、特に制限され
ることなく使用される。反応は水溶媒の場合、通常70〜
80℃で３〜４時間で良いが、反応温度が低い場合には反
応時間を延長すれば良い。
反応終了後は、塩酸、硫酸等の無機の強酸で中和し、
濃縮して副生する無機塩を分離後、濃縮乾固して残渣を
N,Nージメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに
溶解し、アセトン又はメタノール，アルコール等生成物
を溶解し難い水溶性有機溶媒中に滴下してこれを晶出さ
せ、結晶として目的化合物を得る。
濃縮して副生する無機塩を分離後、濃縮乾固して残渣を
N,Nージメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに
溶解し、アセトン又はメタノール，アルコール等生成物
を溶解し難い水溶性有機溶媒中に滴下してこれを晶出さ
せ、結晶として目的化合物を得る。
（Ｂ法） Ａ法に於けるハロゲン化プロパノールの代わりに２−
メチル−1,2−プロピレンオキサイドをＡ法と同様、CD
及び塩基を溶解又は懸濁させた溶媒（Ａ法に準ずる。）
中に滴下し還流温度で数時間反応させる。Ａ法に比較し
て反応温度が低くなる為反応時間は長くなり、通常６〜
10時間程度行われる。用いる塩基の種類及び各々のモル
比、並びに後処理法等はＡ法に準じてこれを行えば足り
る。
メチル−1,2−プロピレンオキサイドをＡ法と同様、CD
及び塩基を溶解又は懸濁させた溶媒（Ａ法に準ずる。）
中に滴下し還流温度で数時間反応させる。Ａ法に比較し
て反応温度が低くなる為反応時間は長くなり、通常６〜
10時間程度行われる。用いる塩基の種類及び各々のモル
比、並びに後処理法等はＡ法に準じてこれを行えば足り
る。
以下に実施例を示すが、本発明はこれら実施例により
何等限定されるものではない。
何等限定されるものではない。
実施例1. 粒状水酸化カリウム（含量85％）147g（2.22mol）を
蒸留水440mlに溶解し、β−CD 191g（0.168mol）を攪拌
下除々に添加し溶解した。次いで、３−クロロ−１−プ
ロパノール191g（2.02mol）を70〜80℃で約1.5時間を要
して滴下した。滴下後、70〜80℃で約４時間攪拌し反応
を完結させた。室温以下まで冷却後、塩酸（１＋１）を
滴下してpH5.0付近まで中和し、反応液量の約1/2まで減
圧濃縮した後冷却した。析出した副生物（塩化カリウ
ム）を去後、濃縮乾固してシロップ状の目的物を得
た。これを、N,N−ジメチルホルムアミド500mlに溶解し
不溶物を去後、アセトン6.0l中に攪拌下滴下して晶出
させ取、乾燥してβ−CDの３−ヒドロキシプロピル置
換体209gを得た。
蒸留水440mlに溶解し、β−CD 191g（0.168mol）を攪拌
下除々に添加し溶解した。次いで、３−クロロ−１−プ
ロパノール191g（2.02mol）を70〜80℃で約1.5時間を要
して滴下した。滴下後、70〜80℃で約４時間攪拌し反応
を完結させた。室温以下まで冷却後、塩酸（１＋１）を
滴下してpH5.0付近まで中和し、反応液量の約1/2まで減
圧濃縮した後冷却した。析出した副生物（塩化カリウ
ム）を去後、濃縮乾固してシロップ状の目的物を得
た。これを、N,N−ジメチルホルムアミド500mlに溶解し
不溶物を去後、アセトン6.0l中に攪拌下滴下して晶出
させ取、乾燥してβ−CDの３−ヒドロキシプロピル置
換体209gを得た。
mp 255〜266℃（dec），▲［α］20 D▼＝＋124°。1 HNMRは第２図の通り。
実施例２ 粒状水酸化カリウム（含量85％）33.6g（0.51mol）を
蒸留水185mlに溶解し、β−CD57g（0.05mol）を攪拌下
除々に添加し溶解した。次いで、還流下、約３時間を要
して２−メチル−1,2−プロピレンオキサイド32.4g（0.
45mol）を滴下した。滴下後、６時間攪拌還流させ、反
応を完結させた。室温以下に冷却後、塩酸（１＋１）を
滴下し、pH5.0迄中和した。以下、実施例１と同様にし
て濃縮乾固しN,N−ジメチルホルムアミド200mlに溶解、
無機塩除去後、アセトン2.5l中に攪拌下滴下して晶出さ
せ取、乾燥してβ−CDの２−メチル−２−ヒドロキシ
プロピル置換体57gを得た。
蒸留水185mlに溶解し、β−CD57g（0.05mol）を攪拌下
除々に添加し溶解した。次いで、還流下、約３時間を要
して２−メチル−1,2−プロピレンオキサイド32.4g（0.
45mol）を滴下した。滴下後、６時間攪拌還流させ、反
応を完結させた。室温以下に冷却後、塩酸（１＋１）を
滴下し、pH5.0迄中和した。以下、実施例１と同様にし
て濃縮乾固しN,N−ジメチルホルムアミド200mlに溶解、
無機塩除去後、アセトン2.5l中に攪拌下滴下して晶出さ
せ取、乾燥してβ−CDの２−メチル−２−ヒドロキシ
プロピル置換体57gを得た。
mp 288〜289℃（dec），▲［α］20 D▼＝＋134°。1 HNMRは第３図の通り。
本発明は新規なCD誘導体とその製法を提供するもので
あり、例えば、本発明の３−ヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン（置換基数２以上）は水への溶解度（水10
0gに溶解するCD誘導体のｇ数）が50以上となり、ジメチ
ル体や天然のCD並びに２−ヒドロキシプロピル体より溶
血作用が低い。また、本発明の２−メチル−２−プロパ
ノール体（置換基数２以上）は炭素数が４個以上のモノ
アルコール誘導体の内で唯一50以上の溶解度を得ること
のできるものであって、溶血作用も天然CDよ低値であ
る。また、これら本発明のCD誘導体はいずれも適度な包
接力を有し、且ついずれも含水率が１以下であり、吸湿
性も全くない。それ故、本発明のCD誘導体は、例えば、
医薬品の分野に於ては、水難溶性の各種製剤、薬剤の可
溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査薬の分野に於
ては、水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化剤と
して等の用途が大いに期待できるものである点に顕著な
効果を奏するものである。
あり、例えば、本発明の３−ヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン（置換基数２以上）は水への溶解度（水10
0gに溶解するCD誘導体のｇ数）が50以上となり、ジメチ
ル体や天然のCD並びに２−ヒドロキシプロピル体より溶
血作用が低い。また、本発明の２−メチル−２−プロパ
ノール体（置換基数２以上）は炭素数が４個以上のモノ
アルコール誘導体の内で唯一50以上の溶解度を得ること
のできるものであって、溶血作用も天然CDよ低値であ
る。また、これら本発明のCD誘導体はいずれも適度な包
接力を有し、且ついずれも含水率が１以下であり、吸湿
性も全くない。それ故、本発明のCD誘導体は、例えば、
医薬品の分野に於ては、水難溶性の各種製剤、薬剤の可
溶化剤、安定化剤として、また、臨床検査薬の分野に於
ては、水難溶性の発色剤や基質の可溶化剤、安定化剤と
して等の用途が大いに期待できるものである点に顕著な
効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】 第１図は、本発明のシクロデキストリン誘導体（CD誘導
体）及び無置換のβ−シクロデキストリン（β−CD）、
並びに公知のCD誘導体であるヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリンの溶血度曲線を示
し、横軸はCD又はCD誘導体の濃度（W/V％）を示し、縦
軸は溶血度（％）を示す。また、−△−△−はヘプタキ
ス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリ
ン、−●−●−はβ−シクロデキストリン、−○−○−
は２−メチル−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン、−×−×−は３−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンの場合を夫々表わす。 第２図及び第３図は夫々実施例１及び実施例２で得られ
た本発明化合物の1HNMRチャートを示す。
体）及び無置換のβ−シクロデキストリン（β−CD）、
並びに公知のCD誘導体であるヘプタキス（2,6−ジ−Ｏ
−メチル）−β−シクロデキストリンの溶血度曲線を示
し、横軸はCD又はCD誘導体の濃度（W/V％）を示し、縦
軸は溶血度（％）を示す。また、−△−△−はヘプタキ
ス（2,6−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリ
ン、−●−●−はβ−シクロデキストリン、−○−○−
は２−メチル−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン、−×−×−は３−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンの場合を夫々表わす。 第２図及び第３図は夫々実施例１及び実施例２で得られ
た本発明化合物の1HNMRチャートを示す。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、ｎは６〜８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル
体。 - 【請求項２】式［II］ Ｘ−CH2CH2CH2OH ［II］ 又は式［III］ Ｘ−CH2C(CH3)2OH ［III］ （但し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる３−
ハロ−１−プロパノール又は１−ハロ−２−メチル−２
−プロパノールとシクロデキストリンとを塩基の存在下
で反応させることを特徴とする、 式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2CH2CH2O Ｈ又はCH2C
(CH3)2O Ｈ（但し、ｍは１−５の整数を示す。）の
いずれかを示し、残りは水素原子を示す。］で表わされ
るシクロデキストリン−ヒドロキシアルキルエーテル体
の製法。 - 【請求項３】２−メチル−1,2−プロピレンオキサイド
とシクロデキストリンとを塩基の存在下で反応させるこ
とを特徴とする、式［Ｉ］ ［式中、ｎは６−８の整数を示す。また、３×ｎ個のＲ
の内、少なくとも２個はCH2C(CH3)2O Ｈ（但し、
ｍは１−５の整数を示す。）を示し、残りは水素原子を
示す。］で表わされるシクロデキストリン−ヒドロキシ
アルキルエーテル体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61268854A JPH085923B2 (ja) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | 新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61268854A JPH085923B2 (ja) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | 新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63122701A JPS63122701A (ja) | 1988-05-26 |
| JPH085923B2 true JPH085923B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=17464188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61268854A Expired - Lifetime JPH085923B2 (ja) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | 新規なシクロデキストリン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085923B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658894A (en) * | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
| US5637575A (en) * | 1988-01-19 | 1997-06-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting restenosis |
| US5760015A (en) * | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
| US5183809A (en) * | 1990-02-15 | 1993-02-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface |
| US5441944A (en) * | 1989-04-23 | 1995-08-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents |
| KR927003645A (ko) * | 1990-05-21 | 1992-12-18 | 후지다 히로미찌 | 씨클로덱스트린 유도체 |
| JPH04351603A (ja) * | 1991-05-29 | 1992-12-07 | Toppan Printing Co Ltd | β−シクロデキストリン誘導体 |
| US5446030A (en) * | 1991-09-19 | 1995-08-29 | Weisz; Paul B. | Prevention of hemolysis |
-
1986
- 1986-11-12 JP JP61268854A patent/JPH085923B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63122701A (ja) | 1988-05-26 |
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