CN108623711B - 阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用,属于医药、食品领域。
背景技术
阿魏酸(Ferulic acid,简称FA)是一种植物性酚酸,具有明显的抗氧化、清除自由基、抗炎抑菌等生物药理活性,可应用于药品、食品及化妆品等领域。但由于其水溶性小,稳定性差,暴露于空气、紫外线之后很容易被氧化,因而影响其进一步的使用和开发。阿魏酸的结构式如式1所示。
环糊精(Cyclodextrin,简称CD)是淀粉在环糊精糖基转移酶的作用下降解得到的一种环状低聚糖,由D-(+)-吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键首尾相连形成。根据组成的吡喃葡萄糖的数量的不同,可以分为α-、β-和γ-环糊精,分别拥有6、7和8个葡萄糖单元(如式2-4所示)。环糊精的化学结构呈锥桶状,结构式如式5所示(式5中,p=6为α环糊精,n=7为β环糊精,n=8为γ环糊精),具有疏水性的空腔,因而可以和具有特定结构大小的疏水性分子形成复合物,从而提高脂溶性物质的稳定性和水溶性,从而作为脂溶性药物载体、食品添加剂、化妆品填料在工业技术上得到应用。
目前,已有研究发表了用环糊精来包载阿魏酸制备得到环糊精-阿魏酸复合物,并已经证实这种复合物是通过范德华力、疏水相互作用等分子间作用力作用得到的,但这类复合物性质不稳定,在外界的温度,pH环境发生变化时,分子间作用力将会被破坏,从而进一步释放出阿魏酸分子,失去了提高水溶性和增强稳定性的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿魏酸-环糊精共价偶联化合物及其制备方法和应用,本发明阿魏酸-环糊精衍生物的水溶性提高,更加稳定;且保留了阿魏酸的抗氧化性和生物学活性。
本发明提供的阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式如式Ⅰ所示:
式Ⅰ中,M的结构式如式Ⅱ所示,X为NH或O,
式Ⅱ中,m为0~7的整数,n为1~8的整数,且m与n之和为6、7或8;
本发明中,如式Ⅱ所示的结构中环形为本领域公知的常识,是环形结构式的表示方式。
上述的共价偶联化合物中,式Ⅱ的R1、R2和R3中,x为0~10的整数,y可为0~10的整数;优选x可0~6的整数,y可为0~6的整数。
本发明中,所示共价偶联化合物的结构式具体如下FA-CD(Ι)-FA-CD(Ⅴ)所示:
本发明还提供了上述的如式Ⅰ所示阿魏酸-环糊精共价偶联化合物的制备方法,为如下(1)-(3)中任一种制备方法,分别包括如下步骤:
(1)结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精先经过氨基化修饰,然后与阿魏酸进行缩合反应,即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式为式Ⅰ所示,其中X为NH;
(2)所述磺酰化的环糊精与阿魏酸的钠盐反应,即得到通过酯键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式为式Ⅰ所示,其中X为O;
式Ⅳ中,q为≥1的整数。
上述的所述方法(1)的步骤如下:将所述磺酰化的环糊精经氨基修饰,得到中间体,其结构式如式Ⅴ所示;所述中间体与所述阿魏酸进行缩合反应,即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式为式Ⅰ所示,其中X为NH;
式Ⅴ中,R1’、R2’和R3’均为OH或NH(CH2)ZNH2,且R1’、R2’和R3’中至少有一个为NH(CH2)ZNH2;其中,Z为大于等于0的整数。上述式Ⅴ中,Z优选为2~6的整数。
上述的所述方法(2)的步骤如下:将所述磺酰化的环糊精与所述阿魏酸的钠盐反应,即得到通过酰胺键相连的所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式为式Ⅰ所示,其中X为O。
上述的所述方法(3)的click反应步骤如下:所述磺酰化的环糊精与叠氮化钠反应得到叠氮基取代的环糊精中间体,所述叠氮基取代的环糊精中间体与所述阿魏酸衍生物反应,即得到所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,其结构式为式Ⅰ所示,其中X为NH,R为
本发明中,结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精均可从市面上购买得到;或者本领域人员根据结构如式Ⅲ所示的磺酰化的环糊精,采用相应的环糊精或取代环糊精为原料通过磺酰化直接制备得到,其磺酰化的制备方法均为本领域人员公知的方法。
上述的制备方法中,所述方法(1)中,所述磺酰化环糊精进行氨基化的反应条件如下:反应温度可为60~90℃,具体可为70℃,反应时间可为6~10h,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,氨基化试剂为结构NH2(CH2)ZNH2的氨,其中,Z为大于等于0的整数;所示氨基化试剂中,Z优选为2~6的整数;
所述中间体与所述阿魏酸进行缩合反应时加入的缩合剂包括碳二亚胺类缩合剂或者鎓盐类缩合剂,配合所述缩合剂使用的催化剂包括DMAP(4-二甲氨基吡啶)或HOBT。
本发明中,所述碳二亚胺类缩合剂具体包括EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、DCC(二环己基碳二亚胺);所述鎓盐类缩合剂具体包括HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯);其中缩合反应所需缩合剂/催化剂的优选组合为EDCI/DMAP,EDCI/HOBT,DCC/DMAP、DCC/HOBT;
所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应;
上述的制备方法中,所述方法(2)中反应条件如下:反应温度可为80~120℃,具体可为100℃或90~110℃,反应时间可为12~36h,具体可为24h或18~24h,溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺;所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应,所述阿魏酸的摩尔用量是环糊精上磺酰基的摩尔数的1~1.5倍。
上述的制备方法中,所述方法(3)中,所述click反应条件如下:反应温度可为20~60℃,具体可为25℃或30~50℃,反应时间可为36~48h,具体可为48h或40~48h,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物;所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸进行反应,阿魏酸的摩尔用量是环糊精上叠氮基的摩尔数的1~1.5倍;所述click反应用到的催化剂为五水合硫酸铜和抗坏血酸钠,二者的摩尔用量比为1:2~4。
本发明中后处理均为本领域常规的操作处理。
本发明进一步提供了所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物在制备抗癌药物、脂溶性药物载体、食品添加剂和化妆品填料中至少一种中的应用;
所示抗癌药物包括抗肝癌药物、抗结肠癌药物和抗乳腺癌药物中的一种或任意几种。
本发明具有以下优点:
1、制备得到的阿魏酸-环糊精衍生物水溶性提高,且通过化学键合的方式链接更加稳定;
2、保留了阿魏酸的抗氧化性和生物学活性;
3、本发明阿魏酸-环糊精衍生物具有抗癌细胞增殖的效果,能用于制备抗癌药物。
附图说明
图1为本发明实施例1中FA-CD(Ι)的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中FA-CD(Ι)的高分辨质谱图。
图3为本发明实施例2中FA-CD(Ⅱ)的核磁共振氢谱图。
图4为本发明实施例2中FA-CD(Ⅱ)的高分辨质谱图。
图5为本发明实施例3中FA-CD(Ⅲ)的核磁共振氢谱图。
图6为本发明实施例3中FA-CD(Ⅲ)的高分辨质谱图。
图7为本发明实施例4中FA-CD(Ⅳ)的核磁共振氢谱图。
图8为本发明实施例4中FA-CD(Ⅳ)的高分辨质谱图。
图9为本发明实施例5中FA-CD(Ⅴ)的核磁共振氢谱图。
图10为本发明实施例5中FA-CD(Ⅴ)的高分辨质谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、通过酰胺键连接的阿魏酸-环糊精共价偶联化合物FA-CD-(Ι)的合成
将β-环糊精(20g,17.6mmol)混悬于250mL蒸馏水中,使用恒压滴液漏斗向混悬液中缓慢滴加含有NaOH(2.19g,54.75mmol)的10mL水溶液,并且整个过程在冰浴条件下进行。滴加完待溶液澄清后,将对甲苯磺酰氯(5.04g,26.46mmol)溶于15mL乙腈,逐滴加入至上述反应体系。将体系置于室温下反应2h后,过滤除去沉淀,滤液用稀盐酸调节pH至6左右,置于4℃冰箱中过夜,离心收集析出的沉淀。将沉淀在水中重结晶两次,干燥后得到产物单-6-对甲苯磺酰-β-环糊精。
取单-6-对甲苯磺酰-β-环糊精(4.0g,3.14mmol)、NaN3(1.02mg,15.7mmol)溶于30mL DMF中,在氮气保护环境下加热到75℃,反应24h后冷却至室温,将反应液倒入大量丙酮中,析出沉淀,收集沉淀干燥后得到产物单-6-叠氮基-β-环糊精。
将上述单-6-叠氮基-β-环糊精(1.5g,1.29mmol)和三苯基膦(0.7g,2.67mmol)置于15mL DMF中,氮气保护下反应1小时,加入5mL浓氨水,反应体系中析出沉淀,继续搅拌8小时,待反应结束后,过滤除去沉淀,将滤液倒入大量丙酮中,析出白色沉淀,干燥得到产物单-6-氨基-β-环糊精。
取单-6-氨基-β-环糊精(1.134g,1mmol),阿魏酸(0.233g,1.2mmol),EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,0.575g,3mmol),HOBT(1-羟基苯并三唑,0.135g,1mmol)溶于20mL DMF中,冰浴下搅拌半小时,然后升温至室温,在氮气保护下搅拌36h。反应完毕后,将反应液倒入300mL丙酮中,析出沉淀,过滤,将沉淀溶于少量水和甲醇中,再次倒入大量丙酮中,收集沉淀,用反相制备色谱进行纯化,最终得到白色固体粉末,即得到通过酰胺键连接的阿魏酸-环糊精共价偶联化合物(命名为单[6-阿魏酸-单氨基-6-去氧]-β-环糊精),记为FA-CD-(Ι)。
图1和图2分别为FA-CD-(Ι)的核磁共振氢谱和高分辨质谱,由图1和图2可知,结构确证如下:
UV/Visλmax(H2O)/nm(logε)318.0(4.12);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.42(s,HO-of phenyl),7.75(s,-CONH-),7.33(d,J=15.6Hz,H-of ethylene),7.15(s,H-ofphenyl),7.02(d,J=8.05,H-of phenyl),6.82(d,J=8.05,H-of phenyl),6.56(d,J=15.7,H-of ethylene),5.80-5.69(m,OH-2,3ofβ-CD),4.91-4.86(m,OH-1ofβ-CD),4.58-4.42(m,OH-6ofβ-CD),3.83(s,H3CO-of phenyl),3.67-3.57(m,H-3,5,6ofβ-CD),3.42-3.32(m,overlaps with HOD,H-2,4ofβ-CD);
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):166.18,148.71,148.23,139.63,127.03,122.04,119.38,116.13,111,29,102.50,84.01,82.13,73.54,72.92,72.57,70.04,60.18,56.02
ESI-HRMS m/z 1308.4278[M-H]-(Anal.Calcd for C52H78NO37,1308.4258).
实施例2、共轭产物FA-CD(Ⅱ)的合成
单-6-对甲苯磺酰-β-环糊精的制备方法如实施例1中所示。
取单-6-对甲苯磺酰-β-环糊精(2.5g,1.94mmol)加入到含有15mL乙二胺的圆底烧瓶中,氮气保护下在70℃反应8小时,反应结束后,冷却至室温,将反应液倒入大量丙酮中,析出沉淀,过滤干燥得到产物单-6-乙二胺-β-环糊精。
向含有20mL无水DMF的圆底烧瓶中加入单-6-乙二胺-β-环糊精(1.177g,1mmol),阿魏酸(0.233g,1.2mmol),EDCI(0.575g,3mmol)和HOBT(0.135g,1mmol),冰浴下搅拌反应半小时,然后升温至室温,在氮气保护下搅拌36h。反应完毕后,将反应液倒入300mL丙酮中,析出沉淀,过滤,将沉淀溶于少量水和甲醇中,再次倒入大量丙酮中,收集沉淀,用反相制备色谱进行纯化,最终得到淡黄色固体粉末。共轭产物记为FA-CD(Ⅱ)。
图3和图4分别为FA-CD(Ⅱ)的核磁共振氢谱和高分辨质谱,由图3和图4可知,结构确证如下:UV/Visλmax(H2O)/nm(logε)320.0(4.10),284.5(4.16);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.42(s,HO-of phenyl),7.75(s,-CONH-),7.33(d,J=15.6Hz,H ofethylene),7.15(s,H of phenyl),7.02(d,J=8.05,H of phenyl),6.82(d,J=8.05,H ofphenyl),6.56(d,J=15.7,H of ethylenel),5.80-5.69(m,OH-2,3ofβ-CD),4.91-4.86(m,H-1ofβ-CD),4.58-4.42(m,OH-6ofβ-CD),3.83(s,H3CO-of phenyl),3.77-3.33(m,overlaps HOD,H-2,3,4,5,6ofβ-CD),2.89-2.61(m,H of-H2C-of EDA);1.57(s,H of-HN-of EDA)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):166.18,148.71,148.23,139.63,127.03,122.04,119.38,116.13,111,29,102.50,84.01,82.13,73.54,72.92,72.57,70.04,60.18,56.02
ESI-HRMS m/z 1351.4689[M-H]-(Anal.Calcd for C54H83N2O37,1351.4680).
实施例3、共轭产物FA-CD(Ⅲ)的合成
取单-6-对甲苯磺酰-β-环糊精(2.0g,1.55mmol)加入到含有8g己二胺的圆底烧瓶中,氮气保护下在80℃反应8小时,反应结束后,冷却至室温,将反应液倒入大量丙酮中,析出沉淀,过滤干燥得到产物单-6-己二胺-β-环糊精。
向含有20mL无水DMF的圆底烧瓶中加入单-6-己二胺-β-环糊精(1.233g,1mmol),阿魏酸(0.233g,1.2mmol),EDCI(0.575g,3mmol)和HOBT(0.135g,1mmol),冰浴下搅拌半小时,然后升至室温搅拌36h,反应完毕后,将反应液倒入300mL丙酮中,析出沉淀,过滤,将沉淀溶于少量水和甲醇中,再次倒入大量丙酮中,收集沉淀,用反相制备色谱进行纯化,最终得到白色固体粉末,记为FA-CD(Ⅲ)。
图5和图6分别为FA-CD(Ⅱ)的核磁共振氢谱和高分辨质谱,由图5和图6可知,结构确证如下:
UV/Visλmax(H2O)/nm(logε)320.0(4.11);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.47(brs,-OH of phenyl),8.02(s,-HNCO-),7.33(d,J=15.6,H of ethylene),7.14(s,H of
phenyl),7.08(d,J=8.1,H of phenyl),6.82(d,J=8.1,H of phenyl),6.48(d,J=15.8,H of ethylene),5.93-5.68(m,OH-2,3ofβ-CD),4.97-4.86(m,H-1ofβ-CD),4.73-4.52(m,OH-6ofβ-CD),4.03(s,-NH-of HDA),3.82(s,H3CO-),3.67-3.12(m,-CH2-of HDA,H-2,3,4,5,6ofβ-CD),2.89(s,-CH2-of HDA),1.66-1.31(m,-CH2-of HDA).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):165.86,148.72,148.32,139.26,126.96,121.96,119.62,116.17,111.35,102.67,102.45,101.73.84.03,82.86,82.05,81.63,73.56,61.13,60.52,56.08,48.16,39.00,29,47,26.51,26.23,25.65
ESI-HRMS m/z 1409.5429[M+H]+(Anal.Calcd for C58H93N2O37,1409.5452).
实施例4、阿魏酸-β-环糊精共价偶联化合物FA-CD-(Ⅳ)的合成
将阿魏酸(1g,5.15mmol),炔丙胺(0.426g,7.725mmol),EDCI(2.96g,15.45mmol)和HOBT(0.70g,5.15mmol)置于10mL的DMF中,室温下搅拌8小时,反应结束后,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,浓缩有机相,将粗产物进行柱层析分离纯化得到产物(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-炔丙基-丙烯酰胺。
单[6-叠氮基-6-去氧]-β-环糊精(1.16g,1mmol),(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-炔丙基-丙烯酰胺(0.347g,1.5mmol),抗坏血酸钠(0.158g,0.8mmol)以及五水合硫酸铜(0.100g,0.4mmol)溶于20mL DMF/H2O(1:1,V/V),室温下搅拌48h,反应完毕后,倒入将反应液倒入300mL丙酮中,析出沉淀,过滤,将沉淀溶于少量水和甲醇中,再次倒入大量丙酮中,收集沉淀,用反相制备色谱进行纯化,最终得到黄色固体粉末,即得到通过click反应制备得到的阿魏酸-环糊精共价偶联化合物,记为FA-CD-(Ⅳ)。
图7和图8分别为通过click反应制备得到的FA-CD-(Ⅳ)的核磁共振氢谱和高分辨质谱,由图7和图8可知,结构确证如下:
UV/Visλmax(H2O)/nm(logε)316.0(4.07);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.40(s,HO-of phenyl),8.38(s,-NHCO-),7.92(s,H-of triazole),7.39(d,J=15.7,H ofethylene),7.15(s,H of phenyl),7.03(d,J=8.15,H-of phenyl),6.82(d,J=8.15,H ofphenyl),6.51(d,J=15.7,H-of ethylene),5.85-5.67(m,OH-2,3ofβ-CD),4.88-4.81(m,H-1ofβ-CD),4.52-4.40(m,H-of methylene,OH-6ofβ-CD),3.83(s,H3CO-),3.76-3.36(m,H-2,3,4,5,6of β-CD)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):166.58,165.91,148.90,148.33,147.99,147.33,144.79,139.94,138.17,127.20,126.85,125.05,124.53,122.02,120.82,119.13,116.21,115.33,114.88,111.62,102.44,83.87,82.07,72.91,70.50,60.43,56.10,50.70,34.82
ESI-HRMS m/z 1389.4553[M-H]-(Anal.Calcd for C55H81N4O37,1389.4585).
实施例5、阿魏酸-β-环糊精共价偶联化合物FA-CD-(Ⅴ)的合成
将单6-对甲苯磺酰-β-环糊精(1.289g,1mmol)、阿魏酸钠盐(0.238g,1.1mmol)加入到20mL的DMSO溶液中,100℃下搅拌24h。反应完毕后,倒入将反应液倒入300mL丙酮中,析出沉淀,过滤,将沉淀溶于少量水和甲醇中,再次倒入大量丙酮中,收集沉淀,用反相制备色谱进行纯化,最终得到黄色固体粉末,记为FA-CD-(Ⅴ)。
图9和图10分别为通过酯键连接的FA-CD-(Ⅴ)的核磁共振氢谱和高分辨质谱,由图9和图10可知,结构确证如下:
UV/Visλmax(H2O)/nm(logε)326.0(4.13);1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.76(s,HO-of phenyl),7.57(d,J=15.8,H of ethylene),7.32(s,H of phenyl),7.13(d,J=7.8,H of phenyl),6.81(d,J=8.1,H of phenyl),6.52(d,J=15.95,H of ethylene),5.86-5.71(m,OH-2,3ofβ-CD),4.91-4.86(m,H1ofβ-CD),4.54-4.37(m,OH-6ofβ-CD),3.84(s,H3CO-),3.80-3.38(m,H-2,3,4,5,6ofβ-CD)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):167.04,150.21.148.54,147.46,145.55,125.93,123.78,116.10,114.74,111.59,102.98,82.82,73.56,72.95,69.46,63.76,60.57,51.20
ESI-HRMS m/z 1309.4072[M-H]-(Anal.Calcd for C52H77O38,1309.4098).
实施例6、
1、水溶性测定
采用紫外分光光度计法测试本发明实施例1-5制备得到的阿魏酸-环糊精衍生物的水溶性,首先配置一系列不同浓度的阿魏酸-环糊精样品溶液,绘制浓度-紫外吸收的标准曲线,然后配置阿魏酸-环糊精衍生物的饱和溶液,读取饱和溶液的吸光值,带入得到的标准曲线计算饱和溶液对应的浓度。结果如下表1所示。
表1阿魏酸及其三种衍生物的分子量及水溶性数据
2、细胞毒性实验
MTT法测试不同阿魏酸-环糊精衍生物对三种癌细胞(分别HepG2、HT-29、McF-7)的抗细胞增殖效果,以阿魏酸作为对照。
MTT实验方法:取对数增长期的人肝癌细胞HepG-2,经胰酶消化后,用计数板细胞计数,以5×103/孔接种于96孔平底培养板中,每组设3个复孔,共分6浓度组,右下方剩余孔作为调零孔组,不加细胞仅加入培养液,余则加细胞悬液。各组接种细胞后置于37℃、5%CO2饱和湿度的CO2培养箱中无菌培养,培养24h,至细胞生长旺盛贴壁后,去掉原培养液,换成以上分组实验用药,加样后分别继续培养48h。在实验结束前4h吸去上清,加入5g/L MTT20mL,37℃孵育4h,弃去上清,加入150μL二甲基亚砜振荡10min,沉淀溶解完全后用自动酶标比色仪在波长490nm处读取吸光值。
MTT法测试其他两种癌细胞(HT-29、McF-7)的增殖抑制实验方法同上,具体实验参数也是一样的,只是换了癌细胞。
表2不同阿魏酸-环糊精衍生物对三种癌细胞的抗癌细胞增殖效果的测试结果
通过上述的实验结果可知,本发明阿魏酸-环糊精共价偶联化合物具有抗癌细胞增殖的效果。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的共价偶联化合物,其特征在于:式Ⅱ的R1、R2和R3中,y为1~10的整数。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述方法(1)中反应条件如下:反应温度为80~120℃,反应时间为12~36h,溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;
所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸的钠盐进行反应。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述方法(2)中,所述click反应条件如下:反应温度为20~60℃,反应时间为36~48h,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物;
所述磺酰化的环糊精与过量的所述阿魏酸衍生物进行反应;
所述叠氮基取代的环糊精中间体与所述阿魏酸衍生物反应时加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜,所述五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔用量比为1:2~4。
7.权利要求1或2所述阿魏酸-环糊精共价偶联化合物在制备抗癌药物、脂溶性药物载体、食品添加剂和化妆品填料至少一种中的应用;
所示抗癌药物包括抗肝癌药物、抗结肠癌药物和抗乳腺癌药物中的一种或任意几种。
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