CN101121676B

CN101121676B - 一种用于形成超分子水凝胶的水性凝胶剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101121676B
Application number: CN2007100527698A
Authority: CN
Inventors: 杨亚江; 付新建; 王宁霞
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2007-07-17
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2027-07-17
Also published as: CN101121676A

Abstract

一种能使不同pH值的缓冲溶液形成超分子水凝胶的水性凝胶剂及其制备方法。本发明的凝胶剂是化合物：3-{[(2S)-2-(十八酰胺基)-3-苯丙基]酰胺基}丁酸四乙基胺盐。制备方法是采用起始原料L-苯丙氨酸，先在分子结构中引入长链烷基，然后成盐。本发明的凝胶剂还具有手性结构，而且能在缓冲溶液中稳定存在，因此水凝胶在生物医用材料、化妆品领域都具有很大的应用前景。

Description

一种用于形成超分子水凝胶的水性凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种水性凝胶剂及其制备方法，特别涉及到一种能使不同pH值的缓冲溶液形成超分子水凝胶的水性凝胶剂及其制备方法。

背景技术

近年来，由小分子有机凝胶剂(gelator)在有机溶剂中形成的超分子有机凝胶(Supramolecular organogel)受到广泛关注。超分子凝胶是超分子化学的研究结果，其形成机理是由小分子有机凝胶剂在水和有机溶剂中在加热溶解，再冷却至室温的过程中，通过凝胶剂分子间氢键、π-π键、范德华力等非共价键相互作用自发地聚集、组装成有序的纤维状超分子结构，这些纤维束能进一步形成缠结的三维网络结构，水和有机溶剂分子以毛细作用被固定在超分子三维网络体系中，形成半固体的凝胶态。其中，在水(或水溶液)中通过凝胶剂作用形成的凝胶，称为超分子水凝胶(Supramolecular hydrogel)，是一种热可逆物理凝胶。超分子水凝胶不同于传统的聚合物水凝胶(Polymer hydrogel)。后者是以化学键形成的交联体系的溶涨体，加热不溶不熔。超分子水凝胶与聚合物水凝胶相比具有对外界响应迅速和热可逆的优点，在作为制备纳米材料的模板、药物载体、分子识别等领域具有良好的应用前景。关于超分子凝胶，已在本发明人的另一专利中详细描述(中国专利：ZL03128278.4)

形成超分子水凝胶的凝胶剂称为水性凝胶剂(hydrogelator)，这类化合物在室温下通常不溶于水，而在热态下溶入水中，在冷却过程中，水性凝胶剂分子自组装形成超分子聚集体，并使水形成凝胶态。因此，水性凝胶剂分子在水中的自组装本质上是凝胶剂从水中析出或结晶的过程(即形成超分子聚集体)。由此可知，超分子聚集体的形成和解缔时的温度即为凝胶的相转变温度。氨基酸类衍生物凝胶剂不仅具有这种“水性”，而且具有低毒、生物相容性和可生物降解的优点。

Hanabusa等合成了缬氨酸、异亮氨酸、赖氨酸的吡啶或咪唑盐类凝胶剂，能使水溶液凝胶化(Tetrahedron Letters，2005，46，2741-2745)。van Esch等利用N，N’-二苯甲酰-L-胱氨酸(DBC)作为水性凝胶剂，研究了含8-氨基喹啉和2-羟基喹啉模型药物的超分子水凝胶，并研究了药物的释放行为(Journal of Control.Release，2004，97，241-248)。Motulsky等利用丙氨酸衍生物能在植物油及水中形成凝胶的特性，并将其注入老鼠的皮下原位形成凝胶，研究了这种超分子水凝胶的生物降解性和生物相容性(Biomaterial.，2005，26，6242-6253)。另外，还有利用表面活性剂，如两性型、流星锤型(bola amphiphiles)及双子型(gemini)表面活性剂作为水性凝胶剂制备超分子水凝胶。这些已报道的水性凝胶剂虽然能使水发生凝胶化，但未见能使不同pH值的缓冲溶液凝胶化的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的水性凝胶剂不能使不同pH值的缓冲溶液凝胶化的缺点，提供一种能使不同pH值的缓冲溶液形成超分子水凝胶的水性凝胶剂及其制备方法。

本发明合成这种水性凝胶剂的分子设计上的考虑是分子结构上应具有羰基和长链烷基，这是因为氢键和疏水相互作用是凝胶剂自组装的驱动力。其次，分子结构上应具有盐的结构，如吡啶盐和四乙基铵盐，这是为了提高凝胶剂在水中的溶解性。起始原料为L-苯丙氨酸，先在分子结构中引入长链烷基，然后成盐。

本发明的一种用于形成超分子水凝胶的水性凝胶剂，该水性凝胶剂是化合物：3-{[(2S)-2-(十八酰胺基)-3-苯丙基]酰胺基}丁酸四乙基胺盐(简记为L-Phe-Bu)，结构式为：

式中，R为-C₁₈H₃₇或-C₁₆H₃₃。

上述化合物的反应合成路线是：

上述化合物的具体合成步骤如下：

①将质量比为1∶1∶0.5∶0.9氨基保护的L-苯丙氨酸(BOC-L-苯丙氨酸)、十八胺或十六胺、4-二甲基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)溶于氯仿中，混合物与氯仿的质量比为1∶6，在冰浴下反应1～2h，在室温下反应46～50h；将溶液过滤，滤液分别经稀盐酸、饱和碳酸钠溶液和去离子水洗涤，用无水氯化钙干燥有机相，蒸出氯仿，固体产物用乙醚洗涤、过滤、干燥，产物简记为BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe；

②将BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe以总质量比为1∶5溶于乙酸乙酯中，然后通入过量干燥的氯化氢气体，在室温下反应6～8h后过滤，产物经干燥得到HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe；将质量比为1∶0.2的HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe与三乙胺以总质量比为1∶5溶于氯仿中，在冰浴下反应1～2h后，有机相分别经去离子水洗涤，无水氯化钙干燥，蒸出溶剂得到C18Phe或C16Phe；将质量比为1∶0.25的C18Phe或C16Phe和丁二酸酐以总质量比为1∶5溶于二氯甲烷中，在45～55℃下反应3～4h，产物经乙醚沉淀、过滤得C18PheBuA或C16PheBuA；

③将质量比为1∶0.3的C18PheBuA或C16PheBuA与四乙基氢氧化胺溶于乙醇中，混合物与乙醇的质量比为1∶5，在室温下反应5～7h；蒸出乙醇，产物经乙醚沉淀、过滤、干燥得到本发明的水性凝胶剂，简记为L-Phe-Bu18或L-Phe-Bu16。

本发明产物的结构经熔点、FT-IR、¹H-NMR、ESI-MS和元素分析的表征确定，其数据为：m.p.：88-90℃.FT-IR(KBr，v，cm^-1)：3284(N-H，amide A)，1634(C＝O，amide I)，1554(N-H，amide II).¹H-NMR：8.101-8.080(d，H；J＝7.6，CHNHCO)，δ7.42-7.12(m，5H；Ar-H)，δ4.41-4.60(m，1H；ArCH₂CHNHCO)，δ3.16-3.29(m，2H；CH₂CH₂NH)，δ2.88-3.03(m，2H；ArCH₂CHCO)，δ2.03-2.23(m，8H；N(CH₂CH₃)₄)，δ1.25-1.30(m，30H；CH₂(CH₂)₁₅CH₂CH₃)，δ0.877-0.879(m，3H；CH₂CH₂CH₂CH₃).ESI-MS：m/z：C₃₉H₇₁O₄N₃：645.30；found：646.40[M+H]⁺.元素分析：found：C 72.42，H 11.12，N 6.52，O 9.94.Calculated：C72.51，H 11.08，N 6.50，O 9.91.

上述两类四种凝胶剂均能以较低的浓度使纯水和不同pH值的缓冲溶液形成半透明或者不透明的超分子水凝胶。其超分子水凝胶制备过程为：在试管中称取一定量的上述水性凝胶剂之一和去离子水或不同pH值的缓冲溶液，将混合物加热至固体物质全部溶解，待溶液冷却至室温后，将试管倒置，若没有液体沿试管壁流下，则判断为超分子水凝胶已形成。

由于大多数生物分子具有手性结构。而且能在缓冲溶液中稳定存在，因此这种由具有手性结构的凝胶剂形成的基于缓冲溶液的超分子水凝胶在生物医用材料、化妆品领域具有极大的应用前景。

表1以L-Phe-Bu18为例，列出了水性凝胶剂L-Phe-Bu18对水及不同pH值的水溶液的凝胶化性能，

表1.L-苯丙氨酸衍生物凝胶剂(L-Phe-Bu18)对水溶液的凝胶化性能

具体实施方式

例1.

1.将质量比为1∶1∶0.5∶0.9氨基保护的L-苯丙氨酸(BOC-L-苯丙氨酸)、十八胺或十六胺、4-二甲基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)溶于氯仿中，混合物与氯仿的质量比为1∶6，在冰浴下反应1h，在室温下反应50h；将溶液过滤，滤液分别经稀盐酸、饱和碳酸钠溶液和去离子水洗涤，用无水氯化钙干燥有机相，蒸出氯仿，固体产物用乙醚洗涤、过滤、干燥。产物简记为BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe；

2.将BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe以总质量比为1∶5溶于乙酸乙酯中，然后通入过量干燥的氯化氢气体，在室温下反应6h后过滤，产物经干燥得到HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe；将质量比为1∶0.2的HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe与三乙胺以总质量比为1∶5溶于氯仿中，在冰浴下反应1h后，有机相分别经去离子水洗涤，无水氯化钙干燥，蒸出溶剂得到C18Phe或C16Phe；将质量比为1∶0.25的C18Phe或C16Phe和丁二酸酐以总质量比为1∶5溶于二氯甲烷中，在45℃下反应4h，产物经乙醚沉淀、过滤得C18PheBuA或C16PheBuA；

3.将质量比为1∶0.3的C18PheBuA或C16PheBuA与四乙基氢氧化胺溶于乙醇中，混合物与乙醇的质量比为1∶5，在室温下反应5h；蒸出乙醇，产物经乙醚沉淀、过滤、干燥得到本发明产物，简记为L-Phe-Bu18或L-Phe-Bu16。

例2.

1.将质量比为1∶1∶0.5∶0.9氨基保护的L-苯丙氨酸(BOC-L-苯丙氨酸)、十八胺或十六胺、4-二甲基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)溶于氯仿中，混合物与氯仿的质量比为1∶6，在冰浴下反应2h，在室温下反应46h；将溶液过滤，滤液分别经稀盐酸、饱和碳酸钠溶液和去离子水洗涤，用无水氯化钙干燥有机相，蒸出氯仿，固体产物用乙醚洗涤、过滤、干燥。产物简记为BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe；

2.将BOC-18-L-Phe或BOC-16-L-Phe以总质量比为1∶5溶于乙酸乙酯中，然后通入过量干燥的氯化氢气体，在室温下反应8h后过滤，产物经干燥得到HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe；将质量比为1∶0.2的HCl-18-L-Phe或HCl-16-L-Phe与三乙胺以总质量比为1∶5溶于氯仿中，在冰浴下反应2h后，有机相分别经去离子水洗涤，无水氯化钙干燥，蒸出溶剂得到C18Phe或C16Phe；将质量比为1∶0.25的C18Phe或C16Phe和丁二酸酐以总质量比为1∶5溶于二氯甲烷中，在55℃下反应3h，产物经乙醚沉淀、过滤得C18PheBuA或C16PheBuA；

3.将质量比为1∶0.3的C18PheBuA或C16PheBuA与四乙基氢氧化胺溶于乙醇中，混合物与乙醇的质量比为1∶5，在室温下反应7h；蒸出乙醇，产物经乙醚沉淀、过滤、干燥得到本发明产物，简记为L-Phe-Bu18或L-Phe-Bu16。

Claims

1.一种用于形成超分子水凝胶的水性凝胶剂，其特征是该水性凝胶剂是化合物：3-{[(2S)-2-(十八酰胺基)-3-苯丙基]酰胺基}丁酸四乙基铵盐，结构式为：

式中：R为-C₁₈H₃₇。

2.权利要求1水性凝胶剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

①将质量比为1∶1∶0.5∶0.9氨基保护的L-苯丙氨酸、十八胺、4-二甲基吡啶和二环己基碳二亚胺溶于氯仿中，混合物与氯仿的质量比为1∶6，在冰浴下反应1～2h，在室温下反应46～50h；将溶液过滤，滤液分别经稀盐酸、饱和碳酸钠溶液和去离子水洗涤，用无水氯化钙干燥有机相，蒸出氯仿，固体产物用乙醚洗涤、过滤、干燥，产物简记为BOC-18-L-Phe；

②将BOC-18-L-Phe以总质量比为1∶5溶于乙酸乙酯中，然后通入过量干燥的氯化氢气体，在室温下反应6～8h后过滤，产物经干燥得到HCl-18-L-Phe；将质量比为1∶0.2的HCl-18-L-Phe与三乙胺以总质量比为1∶5溶于氯仿中，在冰浴下反应1～2h后，有机相分别经去离子水洗涤，无水氯化钙干燥，蒸出溶剂得到C18Phe；将质量比为1∶0.25的C18Phe和丁二酸酐以总质量比为1∶5溶于二氯甲烷中，在45～55℃下反应3～4h，产物经乙醚沉淀、过滤得C18PheBuA；

③将质量比为1∶0.3的C18PheBuA与四乙基氢氧化铵溶于乙醇中，混合物与乙醇的质量比为1∶5，在室温下反应5～7h；蒸出乙醇，产物经乙醚沉淀、过滤、干燥得到本发明的水性凝胶剂。