CN106188226B - 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106188226B
CN106188226B CN201610523800.0A CN201610523800A CN106188226B CN 106188226 B CN106188226 B CN 106188226B CN 201610523800 A CN201610523800 A CN 201610523800A CN 106188226 B CN106188226 B CN 106188226B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gly
product
mannose
macromolecular
intermediate product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610523800.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106188226A (zh
Inventor
王刚
陈志明
吴二明
汪洋
黄荷云
徐越
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Original Assignee
Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Institute of Nuclear Medicine filed Critical Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority to CN201610523800.0A priority Critical patent/CN106188226B/zh
Publication of CN106188226A publication Critical patent/CN106188226A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106188226B publication Critical patent/CN106188226B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的显像剂以dextran作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly‑gly‑gly和mannose基团；所述骨架分子上Gly‑gly‑gly和Mannose的比例为1：2。本发明的用于淋巴结检查的大分子显像剂提高了药物分子的均一性，进而提高药物的有效性。

Description

一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法。
背景技术
淋巴结的变化与许多疾病的发生、发展、诊断及治疗密切相关，尤其是对肿瘤的诊断、转移及发展变化的观察起着至关重要的作用。而淋巴结分布于全身，一般检查只能发现身体各部位表浅淋巴结的变化，因此淋巴结显像检查对于监控疾病的发现、发展以及进一步的行诊断治疗具有至关重要的意义。
在众多的研究中，选取的放射性显像剂几乎都是依靠淋巴吞噬作用进行探测的放射性胶体(99mTc-硫胶体或99mTc-人血清白蛋白等)，其颗粒大小不均匀，次级淋巴系统有显影。2013年3月美国药监局(FDA)首次批准用于淋巴结定位的新药-Lyphoseek。它能够与淋巴网状内皮细胞表面甘露糖受体(Mannose receptor,CD206)特异性结合，精确检测原发肿瘤(乳腺癌、黑色素瘤)向淋巴转移情况。国外公司相关技术发展迅速，并呈现市场垄断的趋势，为满足国内市场的需求，亟需发展新型特异性的淋巴结定位显像剂，以应对临床需求。
99mTc标记的大分子化合物是淋巴结的一类重要的显像剂，为了达到更好的显像效果，会在大分子骨架上修饰不同的基团，其所涉及的基团主要分两种，一种是用来络合99mTc的螯合基团，譬如DTPA；另一种是用来增加在淋巴结中的滞留能力的定位基团，譬如甘露糖。而在同一个大分子骨架上要修饰两种不同的功能性基团的现有技术中，以往的显像剂往往让两种不同的功能性基团随机连接到同一个位点，造成分子跟分子之间的差异性，不均一性，甚至出现某个分子上只有一种基团，从而影响药的稳定性和效果。期刊文献D.R.Vera,A.M.Wallace,C.K.Hoh and R.F.Mattrey, a synthetic macromolecule forsentinel node detection: 99mTc-DTPA-Mannosyl-Dextran,J Nucl Med 2001；42:951-959.公开了一大分子化合物显像剂
该现有技术的显像剂以 dextran作为骨架，无差别的修饰上DTPA和mannose基团分别用来固定 99mTc和提高显像剂在淋巴系统中的滞留能力，但是正是因为其中的DTPA 和mannose基团是无差别的连接到dextran骨架上，所以两种基团的比例不固定不可控，这会造成药物药性的不稳定，降低药效。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中淋巴结显像剂中修饰基团的不可控性导致分子跟分子之间存在差异性，不均一性，甚至出现某个分子上只有一种基团，从而影响药的稳定性和效果缺陷，从而提供一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种用于淋巴结检查的大分子显像剂，所述显像剂具有如下结构：
所述显像剂以葡聚糖作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上 gly-gly-gly和甘露糖基团；gly-gly-gly用于络合99mTc原子，甘露糖用于增加葡聚糖分子在淋巴结处的滞留能力；
所述骨架分子上Gly-gly-gly和甘露糖的比例为1：2。
所述显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc标记率90-95％。
上述显像剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)Gly-gly-gly的连接：使用醋酸作为催化剂，葡聚糖与gly-gly-gly 在二甲基亚砜溶剂中反应生成具有如下分子结构的第一中间产物
再用NaBH4还原第一中间产物，分离提纯得具有如下结构式的第一产物
备用；
(2)甘露糖的连接：先用Dess-Martin作为氧化剂氧化第一产物的葡聚糖骨架上的羟基，分离提纯得具有如下分子结构的第二中间产物
再使用2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐将甘露糖连接在第二中间产物的被氧化的基团上，分离提纯得具有如下结构的第二产物
备用；
(3)Gly-mannosyl-葡聚糖的标记：将第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水，摇晃均匀后静置得用于淋巴结检查的大分子显像剂。
步骤(1)中葡聚糖：gly-gly-gly：醋酸：NaBH4的重量份配比为葡聚糖20份：gly-gly-gly1份：醋酸0.1份：NaBH40.5份。
步骤(1)中，葡聚糖与gly-gly-gly反应的条件为80℃下反应2小时； NaBH4还原第一中间产物的条件是：室温加入NaBH4并搅拌过夜，然后再向还原溶液中加入去离子水摇匀。
步骤(2)中氧化剂氧化第一产物的葡聚糖骨架上的羟基后，需用饱和 NaHCO3和过量的Na2S2O3洗去固体物，再分离提纯干燥得第二中间产物；将甘露糖连接在第二中间产物上后需将反应冷却至室温，加入去离子水。
步骤(2)中氧化剂Dess-Martin与第一产物的重量份配比为6.2：1；
第二中间产物与2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐的重量份配比为1：3。
步骤(1)和步骤(2)中反应所使用的溶剂都是DMSO；所述的分离提纯是指先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，再浓缩渗析液并冻干。
步骤(3)中第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水的配比为第二产物10mg：高锝酸钠Na 99mTcO4 1ml 0.5mCi：SnCl2 50mg： NaH2PO4 34mg：生理盐水1ml。
上述显像剂的应用。
大量的文献研究表明淋巴显像剂的粒径小于1nm的时候会逃逸出淋巴系统，而粒径大于10nm迁移速度就太慢了，所以最理想的粒径大小是稍微大于5nm。因此99mTc标记率93％这个是在标记药物里面一般标记率要达到 90％才算合格。
本发明中葡聚糖(Dextran)为右旋糖酐，在本发明中作为骨架分子； gly-gly-gly基团为三聚甘氨酸|H-Gly-Gly-Gly-OH分子去末端氢后的基团，在本发明中用作99mTc的络合剂；甘露糖(mannose)分子去末端氢后的基团，在本发明中用来提高显像剂在淋巴结中的滞留能力。
Dess-Martin氧化剂，即戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)，又称戴斯-马丁试剂，分子式是C13H13IO8，分子量424.142，CAS登记号为 87413-09-0，催化剂及助剂一种。
本发明提供用于淋巴结检查的大分子显像剂与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明提供用于淋巴结检查的大分子显像剂以dextran作为骨架分子，并在骨架分子上修饰连接上gly-gly-gly和mannose基团，gly-gly-gly 用于络合99mTc原子，mannose用于增加dextran分子在淋巴结处的滞留能力；所述骨架分子上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2。提高了药物分子的均一性，进而提高药物的有效性。
2、本发明提供用于淋巴结检查的大分子显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc 标记率90-95％。能保证迁移速度的快慢的合适度。
3、本发明提供用于淋巴结检查的大分子显像剂的制备方法中 Gly-gly-gly和Mannose是针对dextran骨架上不同反应位点连接上去的，所以确保了每一个dextran骨架分子上都有这两种分子，而现有技术中的的这类大分子显像药物分子都是针对同一位点连接两种功能性基团，两种功能团竞争同一位点，没有选择性，不能确保每个分子上都连接有两种功能性基团，从而药物的均一性和有效性受到影响。
4、本发明提供用于淋巴结检查的大分子显像剂的制备方法针对骨架上不同的反应位点，连接两种基团，从而把每个骨架分子上的每种基团的数量固定下来，从而保证药物的均一性和有效性。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
试剂来源说明：
高锝酸盐商购于北京原子高科；31ET色谱纸商购于whatman；所有的其他试剂都是商购于sigma Aldrich。
本发明中，第一中间产物具有如下结构式：
第二中间产物具有如下结构式：
第一产物具有如下结构式：
第二产物具有如下结构式：
实施例1大分子化合物显像剂1
(1)Gly-gly-gly的连接：
在100ml圆底烧瓶中加入5g dextran，0.21g gly-gly-gly and 50ml DMSO。一滴醋酸作为催化剂，80℃下反应两小时得第一中间产物。冷却至室温后，加入0.084g NaBH4并搅拌过夜。之后加入20ml去离子水摇晃均匀。最后混合液先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第一产物。
(2)Mannose的连接：Mannose的连接分两步。
第一步是dextran骨架上羟基的氧化。在50ml圆底烧瓶中加入上一步连接完gly-gly-gly的产物1g、Dess-Martin氧化剂7.06g以及30ml DMSO 室温搅拌一小时。然后加入饱和NaHCO3和过量的Na2S2O3，过滤掉固体，然后先用0.45μm的薄膜过滤，再用十倍体积的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩并冻干得第二中间产物。
第二步是mannose的连接。在50ml圆底烧瓶中加入200mg上一步的氧化产物、617mg2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐以及20ml DMSO 80℃下反应两小时。反应冷却至室温后，加入20ml去离子水，摇晃均匀后先用0.45 μm薄膜过滤，再用十倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第二产物。
(3)Gly-mannosyl-dextran的标记：
在2ml的西林瓶中加入上一步的冻干产物1.5mg、0.5ml(约0.5mCi)高锝酸钠Na99mTcO4、5mg SnCl2、30mg NaH2PO4以及1ml生理盐水，摇晃均匀后静置10min。用丙酮作展开剂，31ET色谱纸作层析条展开得标记率93％左右。
(4)大分子化合物显像剂1的性能验证
大分子化合物显像剂1大分子直径为5.4nm；
99mTc标记率为93％；
大分子骨架上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2；分别测量合成的大分子显像化合物中Gly-Gly-Gly和Mannose基团的确切含量，两种基团的测定方法如下：
含gly-gly-gly基团的大分子显像化合物先跟Mn原子络合，再用原子吸收光谱法测定Mn的含量；
含Mannose基团的大分子显像化合物用硫酸苯酚法测定葡萄糖单元的含量；
对于本发明的骨架分子来说，每一个dextran骨架分子上都有这两种分子，gly-gly-gly和mannose基团都存在在骨架上。每个骨架分子上的只有一个反应位点可以用来连接相应的化合物，所以只要连上去了肯定有。
实施例2大分子化合物显像剂2
(1)Gly-gly-gly的连接：
在100ml圆底烧瓶中加入20g dextran，1g gly-gly-gly and 50ml DMSO。4滴醋酸作为催化剂，80℃下反应两小时得第一中间产物。冷却至室温后，加入0.5g NaBH4并搅拌过夜。之后加入80ml去离子水摇晃均匀。最后混合液先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第一产物。
(2)Mannose的连接：Mannose的连接分两步。
第一步是dextran骨架上羟基的氧化。在50ml圆底烧瓶中加入上一步连接完gly-gly-gly的产物1g、Dess-Martin氧化剂6.2g以及30ml DMSO 室温搅拌一小时。然后加入饱和NaHCO3和过量的Na2S2O3，过滤掉固体，然后先用0.45μm的薄膜过滤，再用十倍体积的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩并冻干得第二中间产物。
第二步是mannose的连接。在50ml圆底烧瓶中加入200mg上一步的氧化产物、600mg2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐以及20ml DMSO 80℃下反应两小时。反应冷却至室温后，加入20ml去离子水，摇晃均匀后先用0.45 μm薄膜过滤，再用十倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第二产物。
(3)Gly-mannosyl-dextran的标记：
在2ml的西林瓶中加入上一步的第二产物10mg、1ml高锝酸钠Na99mTcO4、 50mgSnCl2、34mg NaH2PO4以及1ml生理盐水，摇晃均匀后静置10min。用丙酮作展开剂，31ET色谱纸作层析条展开得标记率90％左右。
(4)大分子化合物显像剂1的性能验证
大分子化合物显像剂1大分子直径在为5.5nm；
99mTc标记率为90％；
大分子骨架上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2；合成的大分子显像化合物中Gly-Gly-Gly和Mannose基团的确切含量的测定方法如下：
含gly-gly-gly基团的大分子显像化合物先跟Mn原子络合，再用原子吸收光谱法测定Mn的含量；
含Mannose基团的大分子显像化合物用硫酸苯酚法测定葡萄糖单元的含量。
实施例3大分子化合物显像剂3
(1)Gly-gly-gly的连接：
在100ml圆底烧瓶中加入5g dextran，0.21g gly-gly-gly and 50ml DMSO。一滴醋酸作为催化剂，80℃下反应两小时得第一中间产物。冷却至室温后，加入0.084g NaBH4并搅拌过夜。之后加入20ml去离子水摇晃均匀。最后混合液先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第一产物。
(2)Mannose的连接：Mannose的连接分两步。
第一步是dextran骨架上羟基的氧化。在50ml圆底烧瓶中加入上一步连接完gly-gly-gly的产物1g、Dess-Martin氧化剂7.06g以及30ml DMSO 室温搅拌一小时。然后加入饱和NaHCO3和过量的Na2S2O3，过滤掉固体，然后先用0.45μm的薄膜过滤，再用十倍体积的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩并冻干得第二中间产物。
第二步是mannose的连接。在50ml圆底烧瓶中加入200mg上一步的氧化产物、617mg2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐以及20ml DMSO 80℃下反应两小时。反应冷却至室温后，加入20ml去离子水，摇晃均匀后先用0.45 μm薄膜过滤，再用十倍的去离子水渗析，半透膜的截留分子量为3000。最后将渗析液浓缩冻干得第二产物。
(3)Gly-mannosyl-dextran的标记：
在2ml的西林瓶中加入上一步的第二产物1.5mg、0.5ml(约0.5mCi)高锝酸钠Na99mTcO4、5mg SnCl2、30mg NaH2PO4以及1ml生理盐水，摇晃均匀后静置10min。用丙酮作展开剂，31ET色谱纸作层析条展开得标记率95％左右。
(4)大分子化合物显像剂1的性能验证
大分子化合物显像剂1大分子直径在为5.0nm；
99mTc标记率为95％；
大分子骨架上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2；
Gly-Gly-Gly和Mannose基团的确切含量的测定方法如下：
含gly-gly-gly基团的大分子显像化合物先跟Mn原子络合，再用原子吸收光谱法测定Mn的含量；
含Mannose基团的大分子显像化合物用硫酸苯酚法测定葡萄糖单元的含量。
对比例1现有技术的大分子化合物显像剂Y
(1)现有技术的大分子化合物显像剂Y的制备：
参考文献：D.R.Vera,A.M.Wallace,C.K.Hoh and R.F.Mattrey, a syntheticmacromolecule for sentinel node detection: 99mTc-DTPA-Mannosyl-Dextran,J NuclMed 2001；42:951-959.公开一种大分子化合物显像剂，本发明发明人根据该文献所公开的方法制备出大分子化合物显像剂Y，制备过程大致如下：
第一步，dextran骨架分子的活化，连接上脂肪族链条，引进胺基作为活性位点
第二步，在活化后的骨架分子上随机的连上修饰分子DTPA和mannose，所得大分子显像剂结构如下：
(2)现有的大分子化合物显像剂Y的性能验证
大分子化合物显像剂Y大分子直径在为5.1nm；
99mTc标记率为超过98％；
大分子骨架上dtpa和Mannose的比例随机；
测定所有大分子显像剂骨架上dtpa和Mannose基团的平均数方法如下：
Dtpa先和Gd络合，测定Gd离子的含量，测定每个骨架上的平均数；
Mannose通过硫酸苯酚法测定葡萄糖基团的含量，测定每个骨架上的平均数。
本发明把dextran骨架上修饰的两种功能的官能团分子比例固定下来相对于现有的大分子化合物显像剂Y的随机比例来说，提高了药物的性能稳定性，理论上也提高了药效。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种用于淋巴结检查的大分子显像剂，其特征在于，所述显像剂具有如下结构：
所述显像剂以葡聚糖作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly-gly-gly和甘露糖基团；
所述骨架分子上Gly-gly-gly和甘露糖的比例为1：2。
2.根据权利要求1所述的显像剂，其特征在于，所述显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc标记率90-95％。
3.权利要求1或2所述显像剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)Gly-gly-gly的连接：使用醋酸作为催化剂，葡聚糖与gly-gly-gly在二甲基亚砜溶剂中反应生成具有如下分子结构的第一中间产物
再用NaBH4还原第一中间产物，分离提纯得具有如下结构式的第一产物
备用；
(2)甘露糖的连接：先用Dess-Martin作为氧化剂氧化第一产物的葡聚糖骨架上的羟基，分离提纯得具有如下分子结构的第二中间产物
再使用2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐将甘露糖连接在第二中间产物的被氧化的基团上，分离提纯得具有如下结构的第二产物
备用；
(3)Gly-mannosyl-葡聚糖的标记：将第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水，摇晃均匀后静置得用于淋巴结检查的大分子显像剂。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中葡聚糖：gly-gly-gly：醋酸：NaBH4的重量份配比为葡聚糖20份：gly-gly-gly1份：醋酸0.1份：NaBH40.5份。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，葡聚糖与gly-gly-gly反应的条件为80℃下反应2小时；NaBH4还原第一中间产物
的条件是：室温加入NaBH4并搅拌过夜，然后再向还原溶液中加入去离子水摇匀。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氧化剂氧化第一产物的葡聚糖骨架上的羟基后，需用饱和NaHCO3和过量的Na2S2O3洗去固体物，再分离提纯干燥得第二中间产物；将甘露糖连接在第二中间产物上后需将反应冷却至室温，加入去离子水。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氧化剂Dess-Martin与第一产物的重量份配比为6.2：1；
第二中间产物与2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐的重量份配比为1：3。
8.权利要求3-7任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中反应所使用的溶剂都是DMSO；所述的分离提纯是指先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，再浓缩渗析液并冻干。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水的配比为第二产物10mg：高锝酸钠Na99mTcO4 1ml 0.5mCi：SnCl250mg：NaH2PO4 34mg：生理盐水1ml。
CN201610523800.0A 2016-07-04 2016-07-04 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN106188226B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610523800.0A CN106188226B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610523800.0A CN106188226B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106188226A CN106188226A (zh) 2016-12-07
CN106188226B true CN106188226B (zh) 2019-12-24

Family

ID=57465421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610523800.0A Expired - Fee Related CN106188226B (zh) 2016-07-04 2016-07-04 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106188226B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102301429A (zh) * 2009-01-30 2011-12-28 尼奥普罗公司 用于放射性标记二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)-葡聚糖的组合物
CN104254344A (zh) * 2012-05-14 2014-12-31 韩国原子力研究院 含有生物分子探针的锝-99m三羰基标记的甘氨酸单体或低聚体的制备及其作为成像复合物-组合物的应用
CN104511030A (zh) * 2013-09-29 2015-04-15 复旦大学 基于葡聚糖的双模态纳米影像药物-Dex-Rho-99mTc

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102301429A (zh) * 2009-01-30 2011-12-28 尼奥普罗公司 用于放射性标记二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)-葡聚糖的组合物
CN104254344A (zh) * 2012-05-14 2014-12-31 韩国原子力研究院 含有生物分子探针的锝-99m三羰基标记的甘氨酸单体或低聚体的制备及其作为成像复合物-组合物的应用
CN104511030A (zh) * 2013-09-29 2015-04-15 复旦大学 基于葡聚糖的双模态纳米影像药物-Dex-Rho-99mTc

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Synthetic Macromolecule for Sentinel Node Detection:99mTc-DPTA-Mannosyl-Dextran;David R.Vera et al.;《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》;20010630;第42卷(第6期);951-959 *
Condensation of Dextran-dialdehyde with Amino Acids under Nonreductive Conditions;Mikihiko Kobayashi et al.;《Biosci.Biotech.Biochem.》;19931231;第57卷(第6期);第881页左栏材料和方法部分 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106188226A (zh) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gallo et al. The interaction between cholestyramine and drugs
Reeves et al. Metabolism of atenolol in man
Hunter et al. Polymer‐supported radiopharmaceuticals:[131I] MIBG and [123I] MIBG
PT91563A (pt) Process for the preparation of cyclodextrin derivatives and inclusion complexes containing cyclodextrin derivatives
JPH0563453B2 (zh)
Vanasschen et al. Radiolabelling with isotopic mixtures of 52g/55 Mn (II) as a straight route to stable manganese complexes for bimodal PET/MR imaging
CN106699952B (zh) 一种苯硼酸基型的磁性印迹聚合物的制备方法
WO2019181018A1 (ja) ホウ素同位体を含有するナノシリカ粒子のホウ素中性子捕捉剤
CN102772427B (zh) 一种复方聚乙二醇电解质组合物
Svitova et al. A platform for specific delivery of lanthanide–scandium mixed-metal cluster fullerenes into target cells
CN110078767B (zh) 一种锝-99m标记含肼基尼古酰胺基的2-硝基咪唑类配合物及其制备方法和应用
Biricová et al. Radiolabeling of PAMAM dendrimers conjugated to a pyridine-N-oxide DOTA analog with 111In: Optimization of reaction conditions and biodistribution
CN106188226B (zh) 一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法
EP1355913B1 (en) Paramagnetic metal-phthalocyanine complex compounds and contrast agent using the same
Vetrik et al. Biopolymer strategy for the treatment of Wilson's disease
CN102805753B (zh) 包含聚乙二醇和电解质的药物组合物
JPH01198603A (ja) 新規なエーテル−エステル型メチル化シクロデキストリン化合物およびその製造方法
CN102284067A (zh) 一类荧光分子影像探针与磁/荧光双模态分子影像探针及其制备方法
JP3476201B2 (ja) 最低有効塩基性度のレベルにおけるシクロデキストリンの選択的アルキル化
Landin et al. Adducts with haemoglobin and with DNA in epichlorohydrin-exposed rats
JP3604390B2 (ja) 疎水性化合物を溶解するためおよびエナンチオマの純度を照査するためのモノ−３，６−アンヒドロシクロデキストリンの使用およびこれらのシクロデキストリンの調製方法
Miyake et al. Synthesis and functional evaluation of chiral dendrimer–triamine-coordinated Gd complexes as highly sensitive MRI contrast agents
US20140186263A1 (en) Maleimide-functionalized gold nanoparticles
EP3711781A1 (en) Method for preparation of radioisotope chelating polymer nanoparticles for use in diagnostics and treatment
Miyake et al. Synthesis and functional evaluation of chiral dendrimer-triamine-coordinated Gd complexes with polyaminoalcohol end groups as highly sensitive MRI contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20191224

Termination date: 20200704

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee