JP2003286161A - フェニル酢酸誘導体類及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤及び消炎鎮痛作用増強方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】フェニル酢酸誘導体及びメントール類を含有す
る消炎鎮痛剤及び消炎鎮痛作用増強方法の提供。 【解決手段】フェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する消炎鎮痛剤にメント
ール類を配合することを特徴とする消炎鎮痛作用増強方
法、並びにフェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩、及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェニル酢酸誘導
体又はその薬学的に許容される塩、及びメントール類を
含有する消炎鎮痛剤、並びにフェニル酢酸誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩にメントール類を配合すること
を特徴とする消炎鎮痛作用増強方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】消炎鎮痛剤としては、ステロイド系抗炎
症剤、非ステロイド系抗炎症剤等が知られていた。非ス
テロイド系抗炎症剤としては、インドメタシン、フェニ
ル酢酸誘導体（４−ビフェニル酢酸、ジクロフェナク、
フェンブフェン、ナブメトン、トルメチン等）、ケトプ
ロフェン、ピロキシカム等が知られている。そして、４
−ビフェニル酢酸（Felbinac）は非ステロイド性消炎鎮
痛薬フェンブフェンの活性代謝物であり、強い消炎鎮痛
作用を示す薬物である。４−ビフェニル酢酸は経口投与
には適さないために経皮投与製剤としての検討が行わ
れ、これまでに上記薬物を含有するゲル剤、液剤、パッ
プ剤等が知られている。

【０００３】一方、皮膚に清涼感を与えることを目的と
して、消炎鎮痛剤にメントールを配合することが知られ
ていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、フェニル酢
酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の消炎鎮痛作用
を増強することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、フェニル酢酸
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする
消炎鎮痛剤に、メントール類を配合することにより、消
炎鎮痛作用が増強されることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、下記の消炎鎮痛作用
増強方法に係るものである。 項１．フェニル昨酸誘導体又はその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する消炎鎮痛剤にメントール類
を配合することを特徴とする消炎鎮痛作用増強方法。 項２．フェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容される
塩：メントール類が重量比で１：０．００１〜１：１０
となるように配合することを特徴とする項１記載の消炎
鎮痛作用増強方法。 項３．フェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容される
塩、及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の消炎鎮痛剤は、フェニル
酢酸誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びメント
ール類を含有することを特徴とする。本発明の消炎鎮痛
剤の剤型は特に制限されず、例えば、液剤（ローション
剤、乳剤等）、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ゲル剤、
エアゾール剤などの形態で使用することができる。好ま
しい剤型は、ローション剤、貼付剤である。

【０００８】本発明の消炎鎮痛剤は、フェニル酢酸誘導
体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
する。フェニル酢酸誘導体としては、例えば４−ビフェ
ニル酢酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、ナブメト
ン、トルメチン等が挙げられ、これらの１種又は２種以
上を使用できる。フェニル酢酸誘導体の薬学的に許容さ
れる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が例示される。な
お、以下の明細書において、フェニル酢酸誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を、フェニル酢酸誘導体類と称
することがある。好ましいフェニル酢酸誘導体類は、４
−ビフェニル酢酸である。

【０００９】消炎鎮痛剤におけるフェニル酢酸誘導体類
の配合量は、特に制限されるものではなく、消炎鎮痛剤
の剤型、使用目的等に応じて適宜選定することができる
が、消炎鎮痛剤に対し、０．１〜２０重量％、好ましく
は０．５〜１０重量％、さらに好ましくは１〜５重量％
である。

【００１０】本発明では、フェニル酢酸誘導体類を含有
する消炎鎮痛剤に、メントール類を配合する。メントー
ル類を配合することによってフェニル酢酸誘導体類の消
炎鎮痛作用を増強することができる。メントール類とし
ては、ｌ−メントール、ｄ，ｌ-メントール、イソプレ
ゴール等が例示される。好ましくは、ｌ−メントールで
ある。

【００１１】メントール類の配合量は、フェニル酢酸誘
導体類の消炎鎮痛作用を増強できる限り特に制限されな
いが、例えばフェニル酢酸誘導体類：メントール類が重
量比で１：０．００１〜１：１０、好ましくは１：０．
０１〜１：３、更に好ましくは１：０．５〜１：１．５
である。本範囲において、フェニル酢酸誘導体類の消炎
鎮痛作用がより増強される。

【００１２】さらに、消炎鎮痛剤には、その他の任意成
分として剤型に応じた適宜な成分を添加し、各製剤の通
常の方法で調製することができる。

【００１３】液剤の場合、溶媒として、例えば水、低級
アルコール、アセトン等を使用することができる。低級
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、ベンジルアルコール等が挙げられる。低級アルコー
ルとして好ましいのはエタノールである。エタノールと
しては、変性、未変性のいずれのエタノールも使用可能
である。好ましい溶媒は、水、エタノール、水とエタノ
ールとの混合溶媒である。水とエタノールの混合溶媒
は、水１に対してエタノールが０．５〜２００（体積
比）、好ましくは５〜８０である。

【００１４】消炎鎮痛剤における上記溶媒の含有量は、
１０〜９５重量％、好ましくは２０〜８５重量％であ
る。

【００１５】さらに、上記溶媒に可溶化剤を加えること
によって、フェニル酢酸誘導体類をより容易に溶解させ
ることができる。可溶化剤としては、例えば、ベンジル
アルコール、ラウロマクロゴール、マクロゴール、トリ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、各種活性剤、アルカリ化剤（水酸化ナトリウ
ム等）、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソル
ベート等が挙げられる。可溶化剤の配合量は、本発明の
効果を妨げない限り特に制限されないが、消炎鎮痛剤に
対して、０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０
重量％である。

【００１６】液剤を調製する場合、通常の液剤の調製方
法により調製することができる。例えば上記各成分を上
記溶剤に順次添加し、必要に応じて加熱し、溶解するこ
とによって調製することができる。

【００１７】軟膏剤の場合、基剤として、グリコール
類、界面活性剤、水溶性高分子化合物などを配合するこ
とができ、具体的には、例えばラノリン、硬化油、レシ
チン、プラスチベース、流動パラフィン、ミツロウ、パ
ラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、シ
リコン油等、グリコール類として、例えばグリセリン、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール等、水溶性高分子化合物として、
例えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸等を配合す
ることができる。

【００１８】軟膏剤として調製する場合、常法によって
製造し得、例えば上記各成分を上記溶剤に順次添加し、
適宜時間混練することによって調製することができる。

【００１９】また、ゲル剤の場合、上記液剤の任意成分
に加え、更にカルボキシビニルポリマー、グリセリンモ
ノオレエート等のゲル化剤を添加することができ、ゲル
剤を調製する場合、常法によって製造し得、例えばゲル
化剤以外の上記各成分を上記溶剤に順次添加、溶解した
後、ゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製
することができる。

【００２０】さらに、例えば貼付剤を調製する場合に
は、水系粘着剤として、ポリアクリル酸、ポリアクリル
酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合体、カ
ルボキシビニル共重合体、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、
カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロ
ース塩、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ソ
ーダ、ゼラチン、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、
メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、カル
ボキシメチルスターチ等の１種又は２種以上の水溶性高
分子物質（配合量通常基剤全体の１〜１５％）、カオリ
ン、ベントナイト、モンモリロナイト、酸化チタン、酸
化亜鉛、水酸化アルミニウム、無水ケイ酸等の１種又は
２種以上の無機粉体（配合量通常基剤全体の０〜１０
％）、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、乳酸ナトリウム等の１種又は２種以上の保湿剤（配
合量通常基剤全体の０〜２０％）及び水を適宜割合で混
合したものなどを使用することができる。

【００２１】この場合、このような水系粘着剤としては
金属イオン架橋型含水ゲル基剤、特にポリアクリル酸及
びポリアクリル酸塩を含有し、更にカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム及び／又はアルギン酸アルカリ金属
塩を含有する非ゼラチン系基剤を好ましく使用し得る。
即ち、上記組成の含水ゲル基剤は粘着力が強く、かつ含
水率も高く、保型性に優れているため、この含水ゲル基
剤を用いることにより、これに上記非ステロイド系抗炎
症剤を配合した場合、この有効成分が皮膚に効率的に吸
収されると共に、良好な温感が感じられるものである。
なお、上記組成の含水ゲル基剤は、ポリアクリル酸とポ
リアクリル酸塩との配合比率を変えることにより、任意
のｐＨを有する基剤を得ることができるものであるが、
この場合ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩の配合比
（重量）はｌ：９〜８：２とすることが好ましく、ポリ
アクリル酸量が少なすぎると肌への充分な粘着力が得ら
れない場合があり、またポリアクリル酸量が多すぎると
充分な増粘が行われず、膏体（基剤）がダレる場合が生
じる。更に、上記成分からなる含水ゲル基剤を多価金属
塩により金属架橋する場合、多価金属塩としては塩化カ
ルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、カリ
ミョウバン、アンモニウムミョウバン、鉄ミョウバン、
硫酸アルミニウム、硫酸第二鉄、硫酸マグネシウム、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、以下同様）−カルシ
ウム、ＥＤＴＡ−アルミニウム、ＥＤＴＡ−マグネシウ
ム、塩化第一錫等の可溶性塩、水酸化カルシウム、水酸
化第二鉄、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸
マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウ
ム、リン酸二水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、
硫酸バリウム、水酸化バリウム、アルミニウムアラント
イネート、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネー
ト、水酸化第一錫、α−錫酸等の微溶性又は難溶性塩な
どから選ばれる１種又は２種以上、更に架橋反応の速度
調整剤としてＥＤＴＡ−２ナトリウム、クエン酸、酒石
酸、尿素、アンモニア等の金属イオンに対してキレート
もしくは配位能を持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基など
を配合し得る。

【００２２】アクリル系粘着剤では、その粘着性などか
ら、特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸とから得られる（メタ）アルキル酸アル
キルエステルの（共）重合体及び／又は上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーと
の共重合体が好適に用いられる。

【００２３】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、
アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリ
ル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−
２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタ
クリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリ
ル酸ステアリルなどがある。上記官能性モノマーには、
水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノ
マー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモ
ノマーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとし
ては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキ
シアルキル（メタ）アクリレートがある。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα、β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、ク
マル酸、クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマレ
イン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有
するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル
（メタ）アクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミ
ド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエー
テルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンア
クリルアミド、ビニルピロリドンなどがある。アミノ基
を有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレー
トなどがある。上記以外の共重合性モノマーとしては、
酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニ
ル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジ
エンなどが挙げられ、これらが共重合されていてもよ
い。

【００２４】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジ
エン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体などが用
いられる。シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオル
ガノシロキサンなどのシリコーンゴムが用いられる。

【００２５】更に、本発明においては、基剤に上記成分
に加えて必要に応じ膏体物性（柔軟性、粘着性、保型性
等）の調整剤としてポリブテン、ラテックス、酢酸ビニ
ルエマルション、アクリル樹脂エマルション等の高分子
物質、架橋ゲル化剤として種々の多価金属塩、ジアルデ
ヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤
としてラノリン、流動パラフィン、植物油、豚脂、牛
脂、高級アルコール、高級脂肪酸、活性剤等の適宜成分
を配合することができる。さらに、必要に応じて各種配
合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロ
ン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹
脂などの粘着性付与剤；液状ポリブテン、鉱油、液状ポ
リイソプレン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充
填剤老化防止剤などが添加される。

【００２６】本発明の皮膚外用剤として貼付剤を調製す
る場合、貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常使用さ
れる支持体が用いられる。この様な支持体の素材として
は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン
テレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナ
イロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩
化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニ
リデン、アルミニウムなどがある。これらは例えば単層
のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）
体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や
不織布として利用してもよい。

【００２７】貼付剤は常法に従って製造し得、例えば水
性パップ剤であれば、上記各成分を練合してペースト状
に調製し、これを上記支持体に塗布し、必要によりポリ
エチレンフィルム等のフェイシングを被覆することによ
って得られるものである。更に例えば、アクリル系、ゴ
ム系、シリコーン系粘着剤組成物の場合は上記支持体表
面に薬物と界面活性剤とを含有する粘着剤層が形成され
貼付剤が得られる。当該粘着剤層を形成するには、溶剤
塗工法、ホットメルト塗工法、電子線エマルジョン塗工
法などの種々の塗工法が用いられ得る。

【００２８】本発明の消炎鎮痛剤は、フェニル酢酸誘導
体類及びメントール類に加えて、他の薬効成分や各種添
加剤（保湿剤、色素、香料、界面活剤、ｐＨ調整剤、酸
化防止剤等）を含有しても良い。これらの成分は、本発
明の効果を妨げない範囲で配合される。

【００２９】他の薬効成分としては、例えば、ノニル酸
ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプシ
コシド，カプサイシン，カプサイシノイド，ジヒドロキ
シカプサイシン，カプサンチン等のカプサイシン類似
体、トウガラシエキス，トウガラシチンキ，トウガラシ
末などのトウガラシ由来物質等の血行促進剤、塩酸プロ
カイン、リドカインなどの局所麻酔剤、ペニシリン類、
セファロスポリン類、アミノグリコシド類、マクロライ
ド類などの抗生物質、グリセオフルビン、アンホテリシ
ンＢなどの抗真菌剤、グリチルレチン酸、グリチルリチ
ン酸ジカリウム、インドメタシン、インドメタシン、ケ
トプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸メチルなどの
フェニル酢酸誘導体類以外の非ステロイド系鎮痛消炎
剤、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロンなどのステロイ
ド系消炎剤、クロルフェニラミン、オキサトミドなどの
抗アレルギー・抗ヒスタミン剤、クロニジン、カプトプ
リルなどの抗高血圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソ
ルビットなどの冠血管拡張剤、ニフェジピン、ニカルジ
ピンなどのカルシウム拮抗剤、ピンドロール、プロプラ
ノールなどのβブロッカー、デオフィリン、ハイドロサ
イアザイドなどの降圧利尿剤、塩酸ドパミン、ジキタリ
スなどの強心剤、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン
などの抗てんかん剤、スコポラミンなどの抗めまい剤、
ハロペリドールなどの抗精神病剤、塩酸フルラゼパム、
フェノバルビタールなどの睡眠調整剤、５−フルオロウ
ラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンなどの抗悪
性腫瘍剤、エストラジオール、インスリンなどのホルモ
ン剤、ビタミンＥなどのビタミン類などがあげられる。

【００３０】

【発明の効果】本発明によればフェニル酢酸誘導体類に
メントール類を配合することにより、フェニル酢酸誘導
体類の消炎鎮痛作用を増強することができる。

【００３１】

【実施例】以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００３２】実施例１ 下記表１に示す液剤を調製し、この液剤を肩こりを訴え
る１０名の被験者の肩に適用した。適用後３０分、６０
分後の肩こり改善度合いを各人ごとに評価し、その改善
度合いによって評価点を付け、これを表２に示した。こ
の評価点の平均値を肩こり改善度の指標とした。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】表１及び２に示されるように、液剤Ｄ、
Ｅ、Ｆの比較すると、メントールはメントール以外の清
涼化剤と比較して明らかに消炎鎮痛効果を増強してい
る。また、液剤ＢとＤを比較すると、1.5ｇの４−ビフ
ェニル酢酸が３ｇの４−ビフェニル酢酸より強い消炎鎮
痛効果を示していることから、メントールによる消炎鎮
痛効果増強作用が確認される。

【００３６】以下、処方例を示す。

【００３７】処方例１（ローション剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ ベンジルアルコール ５ｇ マクロゴール３００ ２０ｇ 1,3-ブチレングリコール ５ｇ クエン酸 微量 水酸化ナトリウム 微量 トリエタノールアミン ２ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．１ｇ 変性エタノール １０ｍＬ 精製水 適量 合 計 １００ｍＬ 処方例２（ローション剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ プロピレングリコール １０ｇ エタノール ４０ｍＬ イソプロパノール ２０ｇ 精製水 適量 合 計 １００ｍＬ 処方例３（ゲル剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ カルボキシビニルポリマー １ｇ ポリアクリル酸 ３ｇ プロピレングリコール ３ｇ グリセリン １ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル ２ｇ 変性エタノール １２ｍＬ リン酸 微量 水酸化ナトリウム 微量 精製水 適量 合 計 １００ｍＬ 処方例４（軟膏剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０ｇ アジピン酸ジイソプロピル ５ｇ プロピレングリコール １２ｇ ポリオキシエチレンソリビダンモノステアレート ３ｇ グリセリンモノステアレート ８ｇ リン酸 微量 水酸化ナトリウム 微量 精製水 適量 合 計 １００ｍＬ 処方例５（エアゾール剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ １．３−ブチレングリコール ５ｇ ポリビニルピロリドン ４ｇ 変性エタノール 適量 液化石油ガス ８０ｇ 合 計 １００ｇ 処方例６（貼付剤） ４−ビフェニル酢酸 ３ｇ ｌ−メントール ３ｇ ポリアクリル酸ナトリウム １ｇ ポリアクリル酸 ４ｇ ポリビニルアルコール ２ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３ｇ カオリン ６ｇ 塩化カルシウム ０．１ｇ ポリソルベート８０ １ｇ ＥＤＴＡ ０．０５ｇ 精製水 適量 合 計 １００ｇ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】フェニル昨酸誘導体又はその薬学的に許容
   される塩を有効成分として含有する消炎鎮痛剤にメント
   ール類を配合することを特徴とする消炎鎮痛作用増強方
   法。
2. 【請求項２】フェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容
   される塩：メントール類が重量比で１：０．００１〜
   １：１０となるように配合することを特徴とする請求項
   １記載の消炎鎮痛作用増強方法。
3. 【請求項３】フェニル酢酸誘導体又はその薬学的に許容
   される塩、及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤。