JP2002522522A - 3,5−ジフルオロアニリンの製造方法 - Google Patents
3,5−ジフルオロアニリンの製造方法Info
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Abstract
Description
する。さらに詳しくは2,4−ジフルオロアニリンのハロゲン化、およびハロゲ
ン化2,4−ジフルオロアニリンのジアゾ化によりジアゾニウム塩を生成すると
同時にこのジアゾニウム塩を還元し、続いてアミノ化を行うことを含む3,5−
ジフルオロアニリン化合物の製造のための新規プロセスに関する。
特に除草剤および医薬組成物の製造中間体として有用である。3,5−ジフルオ
ロアニリンの製造方法として知られているものに1−ブロモ−3,5−ジフルオ
ロベンゼンのアミノ化によるものがある。1−ブロモ−3,5−ジフルオロベン
ゼンを初めとする、1−ハロ−3,5−ジハロベンゼン類を製造する既知の方法
については、例えば米国特許第5,157,169号に記載されており、その内
容はここに参照により組み入れられる。
の欠点がある。一つの欠点はそれらのプロセスにおいてはジアゾニウム塩が中間
体として製造されることである。ジアゾニウム塩は爆発性であり、製造工程にお
いてジアゾニウム塩の蓄積が生じることはこのようなプロセスを実施する上で潜
在的な危険性が増すことになる。この特許によると2−ブロモ−4,6−ジフル
オロアニリンは塩酸水溶液中でジアゾ化され、ジアゾニウム塩の溶液を生じる。
ジアゾニウム塩はついで次亜リン酸により還元される。したがってこのプロセス
では2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンのジアゾ化の後、次亜リン酸で還
元が行われるまでの間特に危険レベルが増加する。さらに、次亜リン酸の使用は
特にコストを引き上げる。
れを非プロトン溶媒中で行う場合、温度が30℃未満になるよう反応を制御する
ことが必要である。このため反応混合物を冷却しなくてはならず、これにかかる
コストがさらに製造プロセスに上乗せされる。
モ−4,6−ジフルオロアニリン臭化水素酸塩を臭素化ステップの後、ジアゾ化
ステップの前に集め、乾燥しなくてはならないことである。このステップには時
間がかかり、したがってこのプロセスを商業レベルで行う場合、1−ブロモ−3
,5−ジフルオロベンゼン製品を製造するためのコストがさらに大きく増加する
ことになる。さらに1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンをその間に乾燥ス
テップを挟んだ2つの別個のステップにおいて行うことは、さらなる装置、すな
わち少なくとも2つの反応容器、ならびに追加の濾過および乾燥装置などがこの
プロセスを実施するのに必要となる。
そこに述べられたプロセスにおける2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンの
収率は約75%(モル基準)である。
,5−ジフルオロアニリン製品を商業的に許容できる、安全で、廉価で、効率よ
く、高収率で製造するための方法を見つけることに相当の商業的研究が向けられ
ている。しかし、このようなプロセスを見つけることに商業的な関心が持たれ、
相当量の研究がなされているにも関わらず、中間生成物分離のステップが最小で
ありながら、3,5−ジフルオロアニリンを一般的に安全で、廉価なプロセスに
より高収率で得るプロセスはいまだ見つかっていない。
でジアゾ化し、この反応により製造されたジアゾニウム塩を実質的に同時に還元
して1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンを生成するので、潜在的に危険なジ
アゾニウム塩の蓄積が回避される。さらに本発明によればジアゾ化反応およびそ
れと同時に行われる還元反応は、2,4−ジフルオロアニリンのハロゲン化によ
り2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンをあらかじめ製造した溶液と同じ溶液
中で行うことができる。この1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンをついで分
離し、アミノ化することにより3,5−ジフルオロアニリンが相当の収率、例え
ば本発明の好ましい実施形態においては、約87%以上の収率で製造される。し
たがって、本発明は3,5−ジフルオロアニリン化合物を高収率で製造するため
の、安全性の向上した、商業的に許容できる方法を提供するものである。この方
法ではただ一つの中間体の分離操作が含まれるだけである。
。好ましい実施形態を記載説明するために特定の用語が使用されているものの、
これらは説明のために用いられているのであって、本発明をそれに限定する目的
で用いているのでは無いことは明らかであろう。また本発明は数々の変更を行う
ことができ、また下記に具体的に記載した好ましい実施形態以外の別の多くの形
でも実施可能であることもまた、前記および後記に記載の本発明の考察から明ら
かであろう。
オロアニリン化合物を還元剤の存在下でジアゾ化しつつ、そのジアゾ化反応によ
って生成されたジアゾニウム塩を同時に還元するように、ジアゾ化を行うことに
基づいている。好ましい実施形態において還元剤はC1−C6アルコ−ル類であ
る。特に好ましい還元剤はイソプロピルアルコ−ルである。
ジフルオロアニリンを塩酸などの酸の水溶液中でBr2などのハロゲン化剤によ
りハロゲン化することによって調製することができる。本発明の好ましい実施形
態において、ハロゲン化反応の後に、過剰のハロゲン化剤が存在する場合、この
ような過剰のハロゲン化剤を分解して、2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリン
の酸スラリ−を得る。このスラリ−へ大過剰のC1−C6アルコ−ル還元剤を加
える。この還元剤はまたジアゾ化反応のための溶媒としても作用する。ジアゾニ
ウム塩還元助剤として触媒、例えば酸化第一銅または第一銅塩、もこのスラリ−
に添加され、亜硝酸ナトリウムがジアゾ化剤として加えられる。亜硝酸ナトリウ
ムが添加されると、2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンと反応し、2−ハロ
−4,6−ジフルオロアニリンのジアゾニウム塩を形成する。ジアゾニウム塩は
形成されると連続的に還元すなわち分解されて、1−ハロ−3,5−ジフルオロ
ベンゼンならびに窒素ガス、アセトン(イソプロピルアルコ−ルが還元剤として
用いられている場合。そうでない場合は、使用したアルコ−ルに応じたアルデヒ
ド/ケトンが生じる。)、ナトリウム−ハロゲン塩および水、が形成され、ジア
ゾニウム塩の中間体はさして蓄積されない。
、アンモニア水との反応によりアミノ化される。アミノ化に続き、3,5−ジフ
ルオロアニリンを反応混合物から分離する。
酸水溶液を入れた反応容器に入れ、2,4−ジフルオロアニリンの塩酸塩を形成
する。塩の殆どは水溶液中に溶解するが、残りは流体を形成し、攪拌により容易
にスラリ−となる。好ましい実施形態において塩酸の量は、反応する2,4−ジ
フルオロアニリン1当量に対し、約2.5当量である。しかし、塩酸の量を反応
する2,4−ジフルオロアニリン1当量に対し、例えば4当量まで増加しても有
害な作用はない。好ましい実施形態においては、充分な水を加えて当初加えた塩
酸を希釈し、当初の溶液の約12.5重量%にする。
−ジフルオロアニリンを得る。この臭素化反応は45℃までの温度で成功裏に完
了させることができることが分かったので、例えば約100ポンドの2,4−ジ
フルオロアニリンを反応させる時には臭素を50分かけて徐々に添加すれば、反
応容器の冷却は全く、あるいは殆ど必要ない。臭素元素をスラリ−に添加するこ
とにより、臭化水素も発生するので、従って2−ブロモ−4,6−ジフルオロア
ニリン塩酸塩に加えて、2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンの臭化水素酸
塩が生成されるが、この存在が、その後のジアゾ化反応において高収率を得るた
めに都合がよいことが分かった。
もしれない。このような場合、過剰の臭素はスラリ−を少量の亜硫酸ナトリウム
で処理することにより、還元除去することができる。過剰の臭素を還元した後、
2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン塩酸塩または臭化水素酸塩をまず過剰
のイソプロピルアルコ−ルまたは他のC1−C6アルコ−ルを加え、触媒量の酸
化第一銅または他の第一銅塩を加え、それからわずかにモル過剰の亜硝酸ナトリ
ウムを加えることによってジアゾ化する。
コ−ルが、ジアゾニウム塩の還元で消費される。しかし、好ましい実施形態にお
いては満足できる反応を行わせるために当初の2,4−ジフルオロアニリン仕込
み量に対し、約6モル当量が用いられている。特に好ましい実施形態においては
、引き続いて行われる1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンの蒸留による分
離を改善するために約9.3モル当量のイソプロピルアルコ−ルが用いられてい
る。
が加速されるのでジアゾ塩の蓄積は生じない。好ましい実施形態においては、2
,4−ジフルオロアニリンの当初仕込み量に対し、約2モルパ−セント〜約20
モルパ−セントの酸化第一銅が添加される。特に好ましい実施形態においては当
初の2,4−ジフルオロアニリンの仕込み量に対し約6モルパ−セントの酸化第
一銅が加えられている。
加されるが、予め調製した水溶液として添加してもよい。亜硝酸ナトリウムはジ
アゾニウム塩の生成を制御するべく徐々に、よく攪拌しつつ添加する。好ましい
実施形態においては、2,4−ジフルオロアニリンの当初仕込み量の約1〜約2
モルパ−セント過剰量の亜硝酸ナトリウムを添加する。亜硝酸ナトリウムは反応
温度を約−10℃未満に保ちながら約1.5〜約2.0時間かけて添加する。好
ましい実施形態において、亜硝酸ナトリウムは反応による窒素ガスのスム−ズな
発生が反応終了まで保たれるような速度で添加される。ジアゾニウム塩が形成さ
れると、イソプロピルアルコ−ルと酸化第一銅触媒は連続的にジアゾニウム塩を
還元し、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンへと転換してジアゾニウム塩
の蓄積を回避し、それに関連した安全性の懸念を軽減する。
に中和する。1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを1−ブロモ−3,5−
ジフルオロベンゼン/イソプロピルアルコ−ル/水の共沸混合物の成分として反
応混合物から留出させる。蒸留後、留出物をその重量の約2倍の重さの水に加え
る。これにより1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンが濃い第二の相として
分離される。本プロセスにより、約92%の収率で3,5−ジフルオロベンゼン
を2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンから得ることができる。1−ブロモ
−3,5−ジフルオロベンゼンが約0.5%〜1.0%以上の残留アセトンを含
有する場合、このアセトンは1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを好まし
くは水で洗浄することによって除去できる。
ができる。この留出物の少量の最初の前留分中にはこの溶液中に残っていたアセ
トンの殆どが含まれているので、これは捨てて良い。前留分に続き中間留分が少
量得られるが、これにはイソプロピルアルコ−ルとアセトンの残りおよび少量の
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンが含まれている。1−ブロモ−3,5
−ジフルオロベンゼンを回収するために、この中間留分をその後の1−ブロモ−
3,5−ジフルオロベンゼン相分離ステップに再循環することができる。中間留
分に続き、イソプロピルアルコ−ルの殆どがイソプロピルアルコ−ル/水共沸混
合物として留出するが、これはジアゾ化反応へと再循環することができる。
−ジフルオロベンゼンを加圧下、触媒量の酸化第一銅の存在下で過剰のアンモニ
ア水によりアミノ化する。好ましい実施形態において、29%の水溶液中で6モ
ル当量のアンモニア水が用いられる。好ましい実施形態において、反応する1−
ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンの量に基づき約0.02〜約0.04モル
当量の酸化第一銅がアミノ化反応を触媒するために使用される。好ましい実施形
態において反応混合物の温度を約135℃の初期温度に保ち、約4.5時間かけ
て徐々に温度を上げて165℃にすることにより、反応圧力は約300psig
以下に制御される。温度は約165℃に達した後そのまま約1時間保たれる。3
,5−ジフルオロアニリンは約95%の収率で製造されるが、臭化アンモニウム
1当量、ならびに他の副生成物も生じる。3,5−ジフルオロアニリンは、例え
ばメチル−tert−ブチルエ−テルなどの有機溶媒の抽出により分離される。
好ましい実施形態において、反応混合物1ポンドにつき、0.55ポンドのメチ
ル−tert−ブチルエ−テルが使用される。ついでアンモニア水/臭化アンモ
ニア相は、50%の水酸化ナトリウムで中和してもよい。本プロセスにしたがい
、全体として約87%の収率で2,4−ジフルオロアニリンが3,5−ジフルオ
ロアニリンに変換される。
る。しかしこれらは本発明を制限するように意図されているものではないことは
明らかであろう。
ジフルオロアニリンの臭素化により2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンを
得る工程は次のようにして行うことができる。
で257.8ポンドの32%塩酸を仕込む。温度を30℃未満に保ちつつ、11
6.8ポンドの2,4−ジフルオロアニリンを塩酸水溶液に加え、2,4−ジフ
ルオロアニリン塩酸塩のスラリ−を形成する。このスラリ−を20℃に冷却し、
ついで温度を45℃未満に保つべく、145.9ポンドの臭素を50分かけて加
える。この温度を20℃〜45℃の間に30分間保つ。
.5%未満(すなわち99.5%が2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリンに
変換)となったときに完了と見なす。未反応の2,4−ジフルオロアニリンを反
応させることが必要であれば、未反応の2,4−ジフルオロアニリン1当量に対
し1当量の臭素を添加し、反応をさらに30分続ける。反応が完了したときに、
反応サンプルを遊離臭素について分析し、遊離臭素1当量あたり固体の結晶性亜
硫酸ナトリウムを1当量加える。一般に約1.0ポンドの亜硫酸ナトリウムで充
分であり、この溶液を周囲温度で30分間反応させる。
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンに変換するステップは下記のようにし
て行うことができる。
ラリ−を少なくとも−10℃まで冷却するのに適した、ガラスで内張した反応容
器に入れる。このスラリ−に505ポンドのイソプロピルアルコ−ルを加え、7
.76ポンドの酸化第一銅を加える。混合物を攪拌し、−10℃〜15℃に冷却
する。混合物を攪拌しつつ、温度を−10℃未満に保ちながら1.5〜2.0時
間かけて63.5ポンドの固形亜硝酸ナトリウムを加える。亜硝酸ナトリウムを
加えるとまもなく窒素ガスの安定した発生が始まり、反応が進行していることが
分かる。
つつ、温度を−10℃未満に保つ。ついで反応混合物を未反応の2−ブロモ−4
,6−ジフルオロアニリンについて分析する。未反応2−ブロモ−4,6−ジフ
ルオロアニリンが1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンに対し0.2モルパ
−セント未満の場合、反応は完了とみなされる。通常未反応のアニリンは検出さ
れない。反応混合物はまた未分解ジアゾニウム塩についても分析する。適正に較
正された窒素流量計を反応容器に取り付けて用いることも、窒素発生の終了を知
るのに有用である。相当量の残留ジアゾニウム塩が検出される場合、反応混合物
を−10℃未満でさらに30分間攪拌して、再度チェックする。これを相当量の
残留ジアゾニウム塩が検出されなくなるまで行う。
を50℃未満に保ち、50%の水酸化ナトリウム約171.5ポンドを添加して
反応混合物をpH3〜4に中和する。最終反応混合物はイソプロピルアルコ−ル
と1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンを含有する暗紫色の上相と、食塩水
の下相からなる2相系である。
に仕込む。蒸留材料を還流に付し、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン/
イソプロピルアルコ−ル/水の共沸混合物を約56℃〜約83℃のオ−バ−ヘッ
ド温度、約79℃〜約109℃のポット温度で留出させる。還流比が約3:1か
ら約1:1において満足のいく結果が得られる。全部で約760.4ポンドの共
沸生成物が塔頂液として集められ、これには約450.6ポンドのイソプロピル
アルコ−ル、52.6ポンドのアセトン、95.0ポンドの水、160.6ポン
ドの1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンおよび1.5ポンドの他の有機物
質、主としてジフルオロベンゼンが含有されている。約965ポンドの食塩水か
らなる下部流(bottom stream)は処理され、廃棄される。
当な攪拌容器に入れる。1520ポンドの水をこの共沸混合物に加えて混合し、
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン生成物の相分離を行う。攪拌を停止し
、1.0時間かけて相分離させる。158.2ポンドの1−ブロモ−3,5−ジ
フルオロベンゼン、5.9ポンドのイソプロピルアルコ−ル、1.5ポンドのア
セトン、1.4ポンドのジフルオロベンゼン、0.7ポンドのその他の有機物、
および0.5ポンドの水を含有する、168.2ポンドの1−ブロモ−3,5−
ジフルオロベンゼン生成物の相を下相として分離する。アセトンの量を定量し、
溶液の1.0%より多ければこの溶液をさらに水で洗浄する。この1−ブロモ−
3,5−ジフルオロベンゼン溶液をついでアミノ化し3,5−ジフルオロアニリ
ンを生成する。
モ−3,5−ジフルオロベンゼンは次のように変換して100ポンドの3,5−
ジフルオロアニリンにすることができる。
88.1ポンドの29%アンモニア水を入れる。反応容器は反応の温度制御を通
じて圧力制御を行うように設計されている。アンモニア仕込み材料に対し、4.
7ポンドの酸化第一銅を加え、168.2ポンドの粗1−ブロモ−3,5−ジフ
ルオロベンゼン生成物を添加する。反応混合物を、最大圧力300psigを維
持するように温度制御を行いながら約135℃に加熱し、反応温度を4.5時間
かけて165℃までゆっくりと上げることにより、反応圧力を約300psig
に保つ。
完了しているかどうかを調べる。0.5重量%以上の1−ブロモ−3,5−ジフ
ルオロベンゼンが未反応のまま残っているようなら、反応混合物をさらに1時間
165℃に保ち再度分析する。この行程を未反応の1−ブロモ−3,5−ジフル
オロベンゼンが0.5重量%未満になるまで繰り返す。
を添加し、混合物を30分間攪拌して溶解した臭化アンモニウム副生物を中和し
て、混合物のpHを約12まで引き上げる。中和の後、253.6ポンドのメチ
ル−tert−ブチルエ−テルを加え、混合物を30分間攪拌して3,5−ジフ
ルオロアニリンを抽出する。攪拌を停止し、1時間の間相分離させる。100ポ
ンドの3,5−ジフルオロアニリンならびに約1.2ポンドの3−フルオロアニ
リン、約1.5〜2.0ポンドの1,3−ジフルオロベンゼンおよびおそらく量
はこれより少ない他の反応副生物を含有する1−ブロモ−3,5−ジフルオロベ
ンゼン/メチル−tert−ブチルエ−テル相を分離する。
細な説明に記載し、ここに添付する特許請求の範囲に定義されている本発明の精
神と範囲から逸脱することなく多くの変形と修正が可能である。
Claims (19)
- 【請求項1】 2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンを還元剤の存在下で
ジアゾ化剤と反応させてジアゾニウム塩を生成し、前記ジアゾ化反応と実質的に
同時に前記ジアゾニウム塩を還元して1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンを
生成し、前記1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンをアミノ化することを含む
、3,5−ジフルオロアニリン化合物の製造方法。 - 【請求項2】 2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンを還元剤の存在下で
ジアゾ化剤と反応させてジアゾニウム塩を生成し、前記ジアゾ化反応と実質的に
同時に前記ジアゾニウム塩を還元して1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンを
生成することを含む、1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼン化合物の製造方法
。 - 【請求項3】 前記還元剤がC1−C6アルコ−ルである、請求項1または
2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記還元剤がイソプロピルアルコ−ルである、請求項3に記
載の方法。 - 【請求項5】 前記ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウムである、請求項1〜4の
いずれか1項に記載の方法。 - 【請求項6】 前記ジアゾニウム塩を触媒の存在下で還元することをさらに
含む、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】 前記触媒が第一銅塩である、請求項6に記載の方法。
- 【請求項8】 前記触媒が酸化第一銅である、請求項6に記載の方法。
- 【請求項9】 2,4−ジフルオロアニリン化合物を溶媒の存在下でハロゲ
ン化化合物によりハロゲン化して、前記2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリン
を得ることをさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項10】 前記溶媒が塩酸水溶液である、請求項9に記載の方法。
- 【請求項11】 前記ハロゲン化化合物が式X2で表され、ここでXがハロ
ゲンである、請求項9または10に記載の方法。 - 【請求項12】 Xが臭素である、請求項11に記載の方法。
- 【請求項13】 2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンをジアゾ化剤と反
応させる前記ステップが前記ハロゲン化ステップの前記溶媒の存在下で行われる
、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項14】 過剰量の前記ハロゲン化化合物をハロゲン化化合物還元剤
と反応させることをさらに含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項15】 前記ハロゲン化化合物還元剤が亜硝酸ナトリウムである、
請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 前記塩酸が前記ハロゲン化ステップ中で2,4−ジフルオ
ロアニリン1当量に対し、約2.5〜約4.0当量存在する、請求項10〜15
のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項17】 前記ハロゲン化ステップに存在する塩酸が、2,4−ジフ
ルオロアニリン1当量に対し、約2.5当量で存在する請求項16に記載の方法
。 - 【請求項18】 前記C1−C6アルコ−ルが、反応する2−ハロ−4,6
−ジフルオロアニリン1当量に対し、約1.0〜約10.0当量存在する、請求
項3〜17のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項19】 2,4−ジフルオロアニリン化合物を溶媒の存在下でハロ
ゲン化化合物でハロゲン化して、2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンを形成
し、前記2−ハロ−4,6−ジフルオロアニリンを前記溶媒および還元剤の存在
下でジアゾ化剤と反応させてジアゾニウム塩を生成し、前記ジアゾ化反応と実質
的に同時に前記ジアゾニウム塩を還元して1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼ
ンを生成し、前記1−ハロ−3,5−ジフルオロベンゼンをアミノ化することを
含む、請求項9〜18のいずれか1項に記載の3,5−ジフルオロアニリン化合
物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/134,620 US5977412A (en) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Process for preparing 3,5-difluoroaniline |
US09/134,620 | 1998-08-14 | ||
PCT/EP1999/005729 WO2000009474A1 (en) | 1998-08-14 | 1999-08-07 | Process for preparing 3,5-difluoroaniline |
Publications (3)
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