KR100615505B1 - 3,5-디플루오로아닐린의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 환원제의 존재하에 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 디아조화제와 반응시켜 디아조늄 염을 형성하여 3,5-디플루오로아닐린 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 잠재적으로 위험한 디아조늄 염의 축적은 디아조늄 염을 환원제로 환원하면서 디아조화 반응으로 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성하여 피한다. 1-할로-3,5-디플루오로벤젠은 이어서 아민화시킨다.
디아조늄 염, 디아조화 반응, 3,5-디플루오로아닐린, 2-할로-4,6-디플루오로아닐린, 디아조화제, 아질산 나트륨, 아민화

Description

3,5-디플루오로아닐린의 제조 방법 {Process for Preparing 3,5-Difluoroaniline}
본 발명은 3,5-디플루오로아닐린 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 2,4-디플루오로아닐린을 할로겐화시키고 할로겐화된 디플루오로아닐린을 디아조화시켜 디아조늄 염을 형성하고 동시에 디아조늄 염을 환원하고, 이어서 아민화하는 것을 포함하는 3,5-디플루오로아닐린 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
3,5-디플루오로아닐린은 다양하게 사용되는 기지의 화학 물질이다. 특히 이 물질은 제초 및 제약 조성물의 제조에서 중간체로서 유용하다. 3,5-디플루오로아닐린의 한 공지된 제조 방법은 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 아민화시키는 것이다. 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 포함하여 1-할로-3,5-디할로벤젠의 공지된 제조 방법은 예를 들어 그 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,157,169호에서 논의되어 있다.
그러나, 미국 특허 제 5,157,169호에서 논의된 방법은 여러가지 결점이 있다. 하나의 특정 결점은 이들 방법에 있어서 중간체로서 디아조늄 염의 생성이다. 디아조늄 염은 폭발성일 수 있어서 제조 공정에서 디아조늄 염의 축적은 이러한 방법을 수행하는데 증가된 잠재적인 위험을 제공하게 한다. 이 특허 발명에 따르면, 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린을 수성 염산 용액 중에서 디아조화하여 디아조늄 염의 용액을 얻는다. 디아조늄 염을 이어서 차아인산을 사용하여 환원한다. 따라서, 이 방법은 특히 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린을 디아조화시킨 후, 및 차아인산으로 디아조늄 염을 환원시키기 전 위험의 증가된 수준을 포함한다. 또한 차아인산의 사용은 특히 비용이 많이 든다.
또한, 이 특허 발명에는, 브롬화 반응이 비프로톤성 용매에서 수행될 때 발열 반응이기 때문에 반응은 30 ℃ 미만의 온도로 조절되어야 한다고 개시되어 있다. 이로 인해 반응 혼합물을 냉각시킬 필요가 있으며, 이에 상응하게 생성 방법에 추가 비용이 든다.
상기 언급된 문헌에서 논의되는 방법에서의 또다른 결점은 브롬화 단계 후 및 디아조화 전에 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린 브롬화수소산 염을 수집하여 건조할 필요가 있다는 것이다. 이 단계는 시간 소모적이며, 따라서 이 방법을 상업적 수준으로 사용하면 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 생성물의 생성에 있어서 현저한 추가의 비용이 들 것이다. 또한 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 건조 단계로 분리되는 두가지 구별되는 단계로 생성하는 것은 추가의 여과 및 건조 장치 뿐 아니라 최소 2개의 반응 용기가 공정을 수행하는데 요구되므로 추가의 장치가 요구된다.
그러나 이 방법의 또다른 단점은 수율이다. 이 특허 발명에 따르면, 논의된 방법으로 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린의 수율 약 75% (몰 기준)를 얻게 된다.
3,5-디플루오로아닐린의 중요한 상업적 용도의 관점에서, 3,5-디플루오로아 닐린 생성물을 고수율로 제조하는, 상업적으로 허용할 수 있고, 안전하고, 비싸지 않은 효율적인 방법을 확립하기 위한 실질적인 상업적 연구가 있어 왔다. 그러나, 이러한 방법을 확립하는 상업적 이익 및 실질적인 연구에도 불구하고, 중간체를 단리하는 개별 단계들을 최소화하면서 일반적으로 안전하고, 비싸지 않은 방법으로 고수율의 3,5-디플루오로아닐린을 얻어내는 어떠한 방법도 발견되지 않았다.
본 발명에 따르면, 2-할로-4,6-디플루오로아닐린 화합물을 환원제의 존재하에서 디아조화하고, 이 반응에 의해 생성된 디아조늄 염을 실질적으로 동시에 환원하여 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성하여 잠재적으로 위험한 디아조늄 염의 축적을 피한다. 또한, 본 발명에 따른 디아조화 반응 및 동시 환원 반응을 2-할로-4,6-디플루오로아닐린이 2,4-디플루오로아닐린의 할로겐화에 의해 이미 생성된 동일한 용액 내에서 수행할 수 있다. 이어서 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 분리하고 아민화하여 3,5-디플루오로아닐린을 실질적인 수율, 예를 들어 본 발명의 바람직한 실시양태에서 약 87% 이상으로 얻는다. 따라서, 본 발명은 고수율의 3,5-디플루오로아닐린 화합물을 개선된 안전성으로 생성하는, 오직 하나의 중간체의 분리를 포함할 수 있는 상업적으로 허용할 수 있는 방법을 제공한다.
하기의 상세한 설명에서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 본 발명을 실시할 수 있도록 기술된다. 특별한 용어를 바람직한 실시양태를 기술하고 예시하는데 사용하더라도 이들은 설명의 의미로 사용되는 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아닌 것으로 이해될 것이다. 또한 본 발명은 수많은 변화가 가능하며, 상기 및 하기에서 기술된 본 발명을 참작하여 이해될 것이므로, 특히 하기에 구체적 으로 기술된 바람직한 실시양태와는 상이한 많은 형태들로 수행될 수 있다는 것도 명백할 것이다.
본 발명의 3,5-디플루오로아닐린을 제조하는 방법은 디아조화 반응이 계속되는 동안 동시에 디아조화 반응에 의해 형성된 디아조늄 염을 환원하도록 환원제의 존재하에 2-할로-4,6-디플루오로아닐린 화합물의 디아조화에 기초한다. 바람직한 실시양태에서, 환원제는 C1-C6 알콜이다. 특히 바람직한 환원제는 이소프로필 알콜이다.
2-할로-4,6-디플루오로아닐린 화합물은 본 발명에 따라 2,4-디플루오로아닐린을 할로겐화제, 예를 들어 Br2로 수성 산용액, 예를 들어 염산 용액 중 할로겐화시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 할로겐화 반응 후, 만약 과량의 할로겐화제가 존재한다면, 이러한 과량의 할로겐화제가 파괴되어 2-할로-4,6-디플루오로아닐린의 산 슬러리가 생성된다. 이 슬러리에 많은 과량의 C1-C6 알콜 환원제를 첨가한다. 환원제는 또한 디아조화 반응에 있어서 용매로서 작용한다. 촉매, 예를 들어 제1 구리 산화물 또는 염을 또한 디아조늄 염의 환원을 촉진하기 위해 슬러리에 첨가하고, 아질산 나트륨을 디아조화제로서 첨가한다. 아질산 나트륨을 첨가함에 따라, 아질산 나트륨은 2-할로-4,6-디플루오로아닐린과 반응하여 2-할로-4,6-디플루오로아닐린의 디아조늄 염을 형성한다. 디아조늄 염이 형성됨에 따라, 연속적으로 환원되거나, 또는 분해되어, 디아조늄 염 중간체의 현저한 축적 없이 질소 기체, 아세톤 (만약 이소프로필 알콜이 환원제로서 사용된다면, 사 용된 알콜에 상응하는 알데히드/케톤), 나트륨-할로겐 염 및 물 뿐만 아니라 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성한다.
이어서 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 반응 혼합물로부터 단리하고, 수성 암모니아와의 반응으로 아민화한다. 아민화에 이어서, 3,5-디플루오로아닐린을 반응 혼합물로부터 단리한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 액상 2,4-디플루오로아닐린을 수성 염산을 함유하는 반응 용기에 채워 2,4-디플루오로아닐린의 염산염을 형성시킨다. 많은 염이 수성 용액에 용해되고, 잔류물은 용이하게 교반되는 슬러리인 유체를 형성한다. 바람직한 실시양태에서, 염산의 양은 반응하는 2,4-디플루오로아닐린 1 당량 당 염산 약 2.5 당량이다. 그러나, 염산의 양이 불리한 영향 없이 예를 들어 반응하는 2,4-디플루오로아닐린 1 당량 당 염산 4 당량 이하로 증가될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 충분한 물을 첨가하여 초기의 염산 배합물을 초기 용액의 약 12.5 중량%로 희석한다.
이어서 염을 브롬 원소 1당량을 첨가하여 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린으로 직접 브롬화한다. 이 브롬화 반응은 45 ℃로 도달하는 온도에서 성공적으로 완결될 수 있으며, 따라서 브롬을 점차적으로 첨가할 때, 예를 들어 2,4-디플루오로아닐린 약 45 kg (100 pound)을 반응시킬 때, 50분에 걸쳐 서서히 첨가할 때, 반응 용기를 거의 냉각하지 않거나 전혀 냉각할 필요가 없는 것으로 드디어 밝혀졌다. 슬러리에의 브롬 원소 첨가는 브롬화 수소를 생성시키고, 따라서 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린의 염산염 이외에, 그 존재가 이후의 디아조화 반응에서 고수율을 생성하는데 유리하다고 밝혀진 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린의 브롬화수소산염을 생성시킨다.
브롬화에 이어서, 브롬화 반응으로부터 생성된 슬러리는 과량의 브롬을 소량 함유할 수 있다. 이 경우, 과량의 브롬은 슬러리를 소량의 아황산 나트륨으로 처리하여 환원되고 제거될 수 있다. 임의의 과량의 브롬을 환원한 후, 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린 염산염 또는 브롬화수소산염을 과량의 이소프로필 알콜 또는 다른 C1-C6 알콜, 촉매량의 제1 구리 산화물 또는 다른 제1 구리 염을 먼저 첨가하고, 이어서 약간의 몰 과량의 아질산 나트륨을 첨가하여 디아조화한다.
반응하는 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린을 기준으로 하여 1 몰 당량의 알콜이 디아조늄 염의 환원에 사용된다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 2,4-디플루오로아닐린 배합물을 기준으로 하여 약 6 몰 당량이 허용가능한 반응 수행을 제공하는데 사용된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 이소프로필 알콜 약 9.3 몰 당량이 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 증류에 의한 후속 단리를 개선하기 위해 사용된다.
제1 구리 산화물 촉매 또는 다른 제1 구리 염의 첨가는 디아조늄 염의 환원 속도를 가속시켜 디아조늄 염 축적이 일어나지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 초기의 2,4-디플루오로아닐린 배합물을 기준으로 하여 약 2 몰% 내지 약 20 몰%의 제1 구리 산화물을 첨가한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 초기의 2,4-디플루오로아닐린 배합물을 기준으로 하여 약 6 몰%의 제1 구리 산화물을 첨가한다.
아질산 나트륨을 바람직하게는 자유롭게 흐르는, 흰색의 결정성 고체로서 첨가하지만, 미리 형성된 수성 용액으로서 첨가할 수도 있다. 아질산 나트륨은 디아조늄 염의 형성을 조절하기 위해 잘 교반하면서 서서히 첨가한다. 바람직한 실시양태에서, 첨가되는 아질산 나트륨의 양은 초기의 2,4-디플루오로아닐린 배합물을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2 몰% 과량이다. 아질산 나트륨은 반응 온도를 약 -10 ℃ 이하로 유지하면서 약 1.5 내지 약 2.0 시간에 걸쳐 첨가된다. 바람직한 실시양태에서 아질산 나트륨은 반응이 완결될 때까지 반응으로부터의 질소 기체의 원활한 방출이 유지되는 속도로 첨가된다. 디아조늄 염이 형성됨에 따라, 이소프로필 알콜 및 제1 구리 산화물 촉매는 연속적으로 디아조늄 염을 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠으로 전환하면서 환원시켜 디아조늄 염의 축적을 피하고 여기에 관련된 안전성 우려를 경감시킨다.
디아조화 및 환원 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 pH 약 3 내지 pH 약 4로 중화한다. 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠/이소프로필 알콜/물 공비물의 성분으로서 반응 혼합물로부터 증류한다. 증류 후, 증류액을 증류액 중량의 약 두 배 중량의 양의 물에 첨가한다. 이로 인해 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠이 농밀한 제2 상으로서 분리된다. 본 방법에 따른 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린으로부터의 3,5-디플루오로벤젠의 수율은 약 92%일 수 있다. 만약 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠이 약 0.5 내지 1.0%의 잔류 아세톤을 갖는다면, 아세톤은 바람직하게는 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 물 세척에 의해 제거된다.
분리된 상층 상을 증류하여 재순환할 수 있는 이소프로필 알콜을 회수할 수 있다. 증류액의 소량의 초류물 (forecut)은 용액에 남아있는 아세톤의 벌크를 함유하며 버려질 수 있다. 초류물에 이어서, 이소프로필 알콜, 나머지 아세톤 및 소량의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 함유하는 소량의 중류물 (midcut)이 취해진다. 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 회수하기 위해, 중류물은 다음의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 상 분리로 다시 재순환될 수 있다. 중류물에 이어서, 이소프로필 알콜의 벌크를 이소프로필 알콜/물 공비물로서 증류하고 다시 디아조화 반응으로 재순환시킬 수 있다.
1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 분리에 이어서, 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 촉매량의 제1 구리 산화물의 존재하에 가압에서 과량의 수성 암모니아로 아민화한다. 바람직한 실시양태에서, 29%의 수성 용액 중 수성 암모니아 6몰 당량이 사용된다. 바람직한 실시양태에서 반응하는 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 양을 기준으로 하여 제1 구리 산화물 약 0.02 내지 약 0.04 몰 당량을 아민화 반응을 촉매하는데 사용한다. 바람직한 실시양태에서, 반응 압력은 반응 혼합물의 온도를 약 135 ℃의 초기 온도로 유지시켜 약 20.4 atm (약 300 psig) 이하로 조절하고, 약 4.5시간에 걸쳐 165 ℃로 온도를 서서히 증가시킨다. 그리고나서 온도를 약 165 ℃에 도달 후 약 1시간동안 유지시킨다. 3,5-디플루오로아닐린을 약 95%의 수율로 얻고, 다른 부산물 뿐 아니라 암모늄 브로마이드 1 당량도 또한 얻는다. 3,5-디플루오로아닐린을 유기 용매, 예를 들어 메틸-tert-부틸 에테르로 추출하여 단리한다. 바람직한 실시양태에서, 메틸-tert-부틸 에테르 0.249 kg (0.55 lb.)을 반응 혼합물 0.45 kg (1 pound) 당 사용한다. 수성 암모니아/암모니아 브로마이드 상을 이어서 50%의 수산화 나트륨으로 중화할 수 있다. 전체적으로, 2,4-디플루오로아닐린은 본 발명의 방법에 따라 수율 약 87%로 3,5-디플루오로아닐린으로 전환될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명에 따라 제공되는 바람직한 방법을 예시하는 의도이다. 그러나, 본 발명을 제한하는 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다.
3,5-디플루오로아닐린 45 kg (100 lb.)의 제조
1. 브롬화
3,5-디플루오로아닐린 45 kg (100 lb.)의 제조에 있어서, 2,4-디플루오로아닐린을 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린으로 초기 브롬화시키는 것을 하기와 같이 수행할 수 있다.
첫째로, 적합한 유리 라이너가 있는 반응기에 물 219.86 kg (484.7 lb.), 이어서 32%의 염산 116.94 kg (257.8 lb.)을 배합하였다. 온도를 30 ℃ 미만으로 유지시키면서, 2,4-디플루오로아닐린 52.98 kg (116.8 lb.)을 염산 용액에 첨가하여 2,4-디플루오로아닐린 염산염의 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 20 ℃로 냉각하고, 이어서 브롬 66.18 kg (145.9 lb.)을 50분에 걸쳐 첨가하여 온도를 45 ℃ 미만으로 유지시켰다. 온도를 30분동안 20 ℃ 내지 45 ℃로 유지하였다.
반응 슬러리를 분석하고, 잔류 2,4-디플루오로아닐린이 초기 배합물의 0.5% 미만 (즉, 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린으로 99.5%의 전환)일 때 완결된 것으로 하였다. 반응하지 않은 2,4-디플루오로아닐린을 반응시키는 것이 필요하다면, 반 응하지 않은 2,4-디플루오로아닐린의 각각의 당량에 대해 브롬 1 당량을 첨가하고, 반응을 30분동안 추가로 계속하였다. 반응이 완결될 때, 반응 시료의 유리 브롬을 분석하고, 유리 브롬의 각각의 당량에 대해 고상의 결정성 아황산 나트륨 1 당량을 첨가하였다. 일반적으로 아황산 나트륨 약 0.45 kg (약 1.0 pound)이 충분하며, 용액은 주위 온도에서 30분간 반응하도록 방치하였다.
2. 디아조화 및 환원
상기 기술된 브롬화 반응에서 생성된 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠으로의 전환은 하기와 같이 수행될 수 있다.
약 455.9 kg (약 1005 lb.) 중량의 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린 염산염 슬러리를 최소 -10 ℃로 냉각시키는데 적합한 유리 라이너가 있는 반응기에 넣었다. 슬러리에 이소프로필 알콜 229.1 kg (505 lb.)을 첨가하고, 제1 구리 산화물 3.52 kg (7.76 pound)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, -10 ℃ 내지 -15 ℃로 냉각하였다. 1.5 내지 2.0 시간에 걸쳐 혼합물을 교반하고 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서 고형 아질산 나트륨 28.80 kg (63.5 lb.)을 첨가하였다. 질소 기체의 일정한 방출은 아질산 나트륨의 첨가를 시작한 직후 시작되며, 반응이 진행되고 있음을 나타낸다.
반응 혼합물을 아질산 나트륨 첨가가 완결된 후 1.0 시간동안 -10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 반응하지 않은 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린에 대해 분석하였다. 만약 반응하지 않은 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린이 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠에 대해 0.2 몰% 미만이라면, 반응이 완결된 것으로 본다. 통상 반응하지 않은 아닐린은 검출되지 않는다. 반응 혼합물을 또한 분해되지 않은 디아조늄 염에 대해 분석하였다. 반응기 상의 적합하게 표정된 질소 유량계는 질소 방출의 종결을 측정하는데 있어서 도움이 된다. 만약 현저한 잔류 디아조늄 염이 검출된다면, 반응 혼합물을 -10 ℃ 미만의 온도에서 30분 더 교반하고, 이어서 현저한 잔류 디아조늄 염이 검출되지 않을 때까지 재점검한다.
그리고나서 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하는 냉각수를 사용하면서 반응 혼합물을 50%의 수산화 나트륨 약 77.79 kg (171.5 pound)을 첨가하여 pH 3 내지 4로 중화하였다. 최종 반응 혼합물은 이소프로필 알콜 및 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 포함하는 어두운 자주빛의 상층 상 및 수성 염수의 하층 상으로 이루어진 이중-상 계이다.
반응 혼합물을 3-4 이론 단수를 갖고 환류 조절 장치가 구비된 적합한 증류 장치에 배합하였다. 증류 배합물은 환류되고, 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠/이소프로필 알콜/물 공비물을 약 56 ℃ 내지 약 83 ℃의 오버헤드 온도 및 약 79 ℃ 내지 약 109 ℃의 포트 온도에서 증류하였다. 허용할 수 있는 결과는 약 3:1 내지 약 1:1의 환류 비율로 수득된다. 이소프로필 알콜 약 204.39 kg (약 450.6 lb.), 아세톤 23.86 kg (52.6 lb.), 물 43.09 kg (95.0 lb.), 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 72.85 kg (160.6 lb.), 및 다른 유기물, 주로 디플루오로벤젠 0.68 kg (1.5 lb.)을 함유하는 공비 생성물 총 약 344.91 kg (약 760.4 lb.)을 오버헤드로 수집하였다. 수성 염수 하층 스트림 약 437.7 kg (약 965 lb.)이 처리 및 폐기 처분을 위해 남는다.
1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 공비물을 상분리를 위해 장착된 적합한 교반되는 용기로 옮겼다. 물 689.5 kg (1520 lb.)을 공비물에 첨가하고 혼합하여 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 생성물을 상분리하였다. 교반을 멈추고, 상을 1.0 시간동안 분리하였다. 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 생성물 상 76.3 kg (168.2 lb.)을 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 71.76 kg (158.2 lb.), 이소프로필 알콜 2.68 kg (5.9 lb.), 아세톤 0.68 kg (1.5 lb.), 디플루오로벤젠 0.64 kg (1.4 lb.), 다른 유기물 0.32 kg (0.7 lb.), 및 물 0.23 kg (0.5 lb.)을 함유하는 하층 상으로서 분리하였다. 만약 아세톤이 용액의 1.0%보다 더 많은 것으로 측정된다면, 용액을 물로 더 세척한다. 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 용액을 이어서 아민화하여 3,5-디플루오로아닐린을 얻었다.
3. 아민화
2-브로모-4,6-디플루오로아닐린의 디아조화로 생성된 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠을 3,5-디플루오로아닐린 45 kg (100 lb.)으로 하기와 같이 전환시킬 수 있었다.
최소 압력이 20.4 atm (300 psig)으로 제작된 적합한 압력 반응기에 29%의 수성 암모니아 130.68 kg (288.1 lb.)을 채웠다. 반응기는 반응의 온도 조절에 의해 압력 조절을 제공하도록 제작되었다. 암모니아 배합물에, 제1 구리 산화물 2.13 kg (4.7 lb.)을 첨가하고, 조 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 생성물 76.29 kg (168.2 lb.)을 첨가하였다. 반응 생성물을 최대 압력 20.4 atm (300 psig)를 유지 하기 위해 온도 조절하여 약 130 ℃로 가열하고, 반응 온도를 4.5 시간에 걸쳐 165 ℃로 서서히 증가시켜 반응 압력을 약 20.4 atm (300 psig)로 유지하였다.
반응 혼합물을 추가로 한시간동안 165 ℃로 유지시키고, 이어서 시료를 반응의 완결여부에 대해 분석하였다. 만약 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠이 0.5 중량%가 넘게 반응되지 않고 남아있다면, 반응 혼합물을 1시간 더 165 ℃로 유지하고 재분석한다. 이 과정을 반응하지 않은 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠이 0.5 중량% 미만으로 남아있을 때까지 반복하였다.
반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 50%의 수산화 나트륨 30.35 kg (66.9 lb.)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 교반하여 용해된 암모늄 브로마이드 부산물을 중화하여, 혼합물의 pH를 약 12로 증가시켰다. 중화에 이어서, 메틸-tert-부틸 에테르 115.03 kg (253.6 lb.)을 첨가하고, 이 혼합물을 3,5-디플루오로아닐린을 추출하기 위해 30분간 교반하였다. 교반을 멈추고, 상을 1시간동안 분리되게 하였다. 3-플루오로아닐린 약 0.54 kg (약 1.2 lb.), 1,3-디플루오로벤젠 약 0.68 kg (약 1.5 lb.) 내지 약 0.91 kg (약 2.0 lb.) 및 가능한 더 소량의 다른 반응 부산물 뿐 아니라 3,5-디플루오로아닐린 45 kg (100 lb.)을 함유하는 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠/메틸-tert-부틸 에테르 상을 분리하였다.
본 발명은 바람직한 실시양태를 들어 상당히 상세하게 기술하였다. 그러나, 상기 상세한 설명에서 기술되고 첨부된 청구항에서 정의된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 수많은 변화 및 변형이 있을 수 있다.

Claims (19)

  1. 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 환원제의 존재하에 디아조화제와 반응시켜 디아조늄 염을 형성하고, 상기 디아조화 반응과 동시에 상기 디아조늄 염을 환원시켜 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성하고, 상기 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 아민화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 3,5-디플루오로아닐린 화합물의 제조 방법.
  2. 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 C1-C6 알콜로 구성된 군으로부터 선택한 환원제의 존재하에 디아조화제와 반응시켜 디아조늄 염을 형성하고, 상기 디아조화 반응과 동시에 상기 디아조늄 염을 환원시켜 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 1-할로-3,5-디플루오로벤젠 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 환원제가 이소프로필 알콜인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아조화제가 아질산 나트륨인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매의 존재하에 상기 디아조늄 염을 환원시키는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 촉매가 제1 구리 염인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 촉매가 제1 구리 산화물인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2,4-디플루오로아닐린 화합물을 용매의 존재하에 할로겐화 화합물로 할로겐화하여 상기 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 제공하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용매가 수성 염산인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 할로겐화 화합물이 X가 할로겐인 화학식 X2로 나타내지는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, X가 브롬인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 디아조화제와 반응시키는 상기 단계를 상기 할로겐화 단계의 상기 용매의 존재하에 수행하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 과량의 상기 할로겐화 화합물을 할로겐화 화합물 환원제와 반응시키는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 할로겐화 화합물 환원제가 아황산 나트륨인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염산이 상기 할로겐화 단계에 2,4-디플루오로아닐린 1 당량 당 염산 2.5 당량 내지 4.0 당량의 양으로 존재하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염산이 상기 할로겐화 단계에 2,4-디플루오로아닐린 1 당량 당 염산 2.5 당량의 양으로 존재하는 방법.
  17. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 C1-C6 알콜이 반응하는 2-할로-4,6-디플루오로아닐린 1 당량 당 C1-C6 알콜 1.0 당량 내지 10.0 당량의 양으로 존재하는 방법.
  18. 제8항에 있어서, 2,4-디플루오로아닐린 화합물을 용매의 존재하에 할로겐화 화합물로 할로겐화시켜 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 형성하고, 상기 2-할로-4,6-디플루오로아닐린을 상기 용매 및 환원제의 존재하에 디아조화제와 반응시켜 디아조늄 염을 형성하고, 상기 디아조화 반응과 동시에 상기 디아조늄 염을 환원하여 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 형성하고, 상기 1-할로-3,5-디플루오로벤젠을 아민화하는 것을 포함함을 특징으로 하는 3,5-디플루오로아닐린 화합물의 제조 방법.
  19. 삭제
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