JP2002507579A - 脳組織障害の予防および治療用システインプロテアーゼインヒビター含有医薬組成物 - Google Patents
脳組織障害の予防および治療用システインプロテアーゼインヒビター含有医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を示し；Ｒ２とＲ３は同一または異なってよく、それぞれ水素または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ２とＲ３とが連結して炭素数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ４はアリール、シクロアルキルまたは芳香族複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有してなる脳組織障害の予防および治療用医薬組成物。
Description
【０００１】
本発明は、脳組織障害の予防および治療剤に関する。
【０００２】
脳は、自律神経系の制御活動、運動支配、五感の認識、思考等の高等な精神活
動を含む多面な機能を果たしている。脳の血流が障害を受けると、脳機能にとっ
て必要不可欠なグルコースや酸素が取り込まれなくなり、脳の恒常性をもはや維
持することができなくなり、脳の機能に重篤な影響を与えることとなる。
動を含む多面な機能を果たしている。脳の血流が障害を受けると、脳機能にとっ
て必要不可欠なグルコースや酸素が取り込まれなくなり、脳の恒常性をもはや維
持することができなくなり、脳の機能に重篤な影響を与えることとなる。
【０００３】 脳組織障害は、種々の要因による脳血流の不全により、また心疾患等の全身的
要因が複雑に組合わさることにより生じる。また、脳組織は、脳外傷、脳浮腫、
脳腫瘍等を原因とする脳圧迫等による２次性のものだけでなく、大出血、心筋梗
塞、降圧剤の投与、不整脈等血圧の著しい低下をきたす全身的要因により脳の血
流量が低下することによっても損なわれる。そのような脳組織の障害によって引
き起こされる疾患としては、特に限定はなく、脳血管攣縮、脳血栓症、脳梗塞、
脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性脳虚血発作、多発梗
塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病が挙げられる。
要因が複雑に組合わさることにより生じる。また、脳組織は、脳外傷、脳浮腫、
脳腫瘍等を原因とする脳圧迫等による２次性のものだけでなく、大出血、心筋梗
塞、降圧剤の投与、不整脈等血圧の著しい低下をきたす全身的要因により脳の血
流量が低下することによっても損なわれる。そのような脳組織の障害によって引
き起こされる疾患としては、特に限定はなく、脳血管攣縮、脳血栓症、脳梗塞、
脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性脳虚血発作、多発梗
塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病が挙げられる。
【０００４】 現在、脳組織障害の薬物療法としては、シンナリジン、シクランデレート、ペ
ントキシフィリン等の脳血管拡張剤、塩酸メクロフェノキサート、チオクト酸、
ＧＡＢＡ等の脳代謝賦活剤、ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤、ウロキナーゼ等
の血栓溶解剤、アスピリン、ジピリダモール等の血小板凝集抑制剤等の投与が挙
げられる。しかし、それらの薬物の効果は十分でなく、問題は解決されないまま
である。
ントキシフィリン等の脳血管拡張剤、塩酸メクロフェノキサート、チオクト酸、
ＧＡＢＡ等の脳代謝賦活剤、ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤、ウロキナーゼ等
の血栓溶解剤、アスピリン、ジピリダモール等の血小板凝集抑制剤等の投与が挙
げられる。しかし、それらの薬物の効果は十分でなく、問題は解決されないまま
である。
【０００５】 近年、カルパイン阻害活性を有するロイペプチンが脳虚血による神経細胞障害
を抑制することが報告された〔Lee K.S., Frank S., Vanderklish, P., Arai A.
, Lynch G., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieg
lstein J., Brain Res., 609, 67-70 (1993), WO92/11850〕。しかし、これらの
報告された研究では、ロイペプチンが脳血液関門を通過できないことを考慮して
、動物の脳室に直接薬物が投与されている。即ち、当該技術を実際にヒトに応用
することはできない。WO92/11850には、カルパインインヒビターＩなどの化合物
が、腹腔内投与で興奮毒性要因から神経細胞を保護することを見出した旨の開示
がされている。しかし、カルパインインヒビターＩには、細胞毒性がある旨の報
告もあり〔Inoue S., Sharma R.C., Schimke R.T., Simoni R.D., J. Biologica
l Chem., 268 (8), 5894-5898 (1993)〕、ヒトに安全に使用することはできない
。近年、カルパインインヒビターであるＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈが、静脈内
注射でラットの脳虚血による細胞障害を抑制した旨の報告がされているが〔Hong
S.C., Goto Y., Lanzino G., Soleau S., Kassell N.F., Lee K.S., Stroke, 2
5 (3), 663-669 (1994) 〕、その作用は十分に強いものとはいえず、それゆえ当
該薬物は未だ臨床応用されていない。
を抑制することが報告された〔Lee K.S., Frank S., Vanderklish, P., Arai A.
, Lynch G., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieg
lstein J., Brain Res., 609, 67-70 (1993), WO92/11850〕。しかし、これらの
報告された研究では、ロイペプチンが脳血液関門を通過できないことを考慮して
、動物の脳室に直接薬物が投与されている。即ち、当該技術を実際にヒトに応用
することはできない。WO92/11850には、カルパインインヒビターＩなどの化合物
が、腹腔内投与で興奮毒性要因から神経細胞を保護することを見出した旨の開示
がされている。しかし、カルパインインヒビターＩには、細胞毒性がある旨の報
告もあり〔Inoue S., Sharma R.C., Schimke R.T., Simoni R.D., J. Biologica
l Chem., 268 (8), 5894-5898 (1993)〕、ヒトに安全に使用することはできない
。近年、カルパインインヒビターであるＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈが、静脈内
注射でラットの脳虚血による細胞障害を抑制した旨の報告がされているが〔Hong
S.C., Goto Y., Lanzino G., Soleau S., Kassell N.F., Lee K.S., Stroke, 2
5 (3), 663-669 (1994) 〕、その作用は十分に強いものとはいえず、それゆえ当
該薬物は未だ臨床応用されていない。
【０００６】
本発明は上記の問題を解決した脳組織障害の予防および治療剤を提供すること
、並びにそのような障害の予防および治療方法を提供することを目的とする。
、並びにそのような障害の予防および治療方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、血液脳関門を容易に通過し、かつ使用するのに安全な脳組織障
害の予防および治療剤を開発すべく努力し、下式（Ｉ）
害の予防および治療剤を開発すべく努力し、下式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
【０００９】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６ 〜１０のアリール基を示し；Ｒ2とＲ3は同一または異なってよく、それぞれ水素
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物およびその医薬上許容される塩が、強い脳組織障害の予防または治療効
果を発揮することを見出した。本願は上記発見に基づいて完成した。 なお、本発明における脳組織障害には、脳虚血、脳出血による脳組織障害だけ
でなく、脳外傷、脳浮腫、脳腫瘍等を原因とする脳圧迫等による２次性脳組織障
害、大出血、心筋梗塞、降圧剤の投与、不整脈等、血圧の著しい低下をきたす全
身的要因により脳の血流が不全するためにおこる脳組織障害をも含めるものとす
る。
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物およびその医薬上許容される塩が、強い脳組織障害の予防または治療効
果を発揮することを見出した。本願は上記発見に基づいて完成した。 なお、本発明における脳組織障害には、脳虚血、脳出血による脳組織障害だけ
でなく、脳外傷、脳浮腫、脳腫瘍等を原因とする脳圧迫等による２次性脳組織障
害、大出血、心筋梗塞、降圧剤の投与、不整脈等、血圧の著しい低下をきたす全
身的要因により脳の血流が不全するためにおこる脳組織障害をも含めるものとす
る。
【００１０】
本発明で使用する式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩は、特開
平９−４３４６４号（ＥＰ０７７１５６５）に開示されている公知の化合物であ
り、例えば、そこに開示されている製造法によって一般的に製造することができ
る。
平９−４３４６４号（ＥＰ０７７１５６５）に開示されている公知の化合物であ
り、例えば、そこに開示されている製造法によって一般的に製造することができ
る。
【００１１】 式（Ｉ）において、アミノ酸分子が光学異性体として存在する場合、特に明示
しなければそれらはＬ体である。
しなければそれらはＬ体である。
【００１２】 また、式（Ｉ）において、Ｒ1で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖 状または分岐鎖状であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。それら
のうちメチルが好ましい。
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。それら
のうちメチルが好ましい。
【００１３】 Ｒ1で表される炭素数６〜１０のアリール基としては、例えばフェニル、ナフ チル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。好ましくはフェニルおよびナフ
チルである。該アリール基に存在していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素等）、直鎖状または分岐鎖状である炭素数１〜５のア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ−ペンチル等）、トリフルオロメチル、直鎖状または分岐鎖状であ
る炭素数１〜５のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ等）、
ヒドロキシ、炭素数２〜５のアシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ等）、カルボキ
シル及び炭素数２〜５のアシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等）が挙げられる。好まし
くはハロゲンおよび炭素数１〜５のアルキル基である。より好ましくはフッ素、
塩素およびメチルである。
チルである。該アリール基に存在していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン（例えば、フッ素、塩素等）、直鎖状または分岐鎖状である炭素数１〜５のア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ−ペンチル等）、トリフルオロメチル、直鎖状または分岐鎖状であ
る炭素数１〜５のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ等）、
ヒドロキシ、炭素数２〜５のアシルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ等）、カルボキ
シル及び炭素数２〜５のアシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等）が挙げられる。好まし
くはハロゲンおよび炭素数１〜５のアルキル基である。より好ましくはフッ素、
塩素およびメチルである。
【００１４】 Ｒ1で表される置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基の好適な具 体例としては、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび
２−ナフチルである。
２−ナフチルである。
【００１５】 直鎖状または分岐鎖状である、Ｒ2およびＲ3で表される炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。好ましくはプロピル、イ
ソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくはイソプロピルである
。
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。好ましくはプロピル、イ
ソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくはイソプロピルである
。
【００１６】 Ｒ2とＲ3において、好ましくはそれらの一方が水素であって、他方がプロピル
、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくは、
Ｒ2がプロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、 Ｒ3が水素である。さらにより好ましくは、Ｒ2がイソプロピルであって、Ｒ3が 水素である。
、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくは、
Ｒ2がプロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであって、 Ｒ3が水素である。さらにより好ましくは、Ｒ2がイソプロピルであって、Ｒ3が 水素である。
【００１７】 Ｒ2とＲ3とが連結して形成してもよい炭素数３〜７の環としては、シクロプロ
ピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン等が挙げられる。とりわけシクロペンチリデンおよびシクロヘキ
シリデンが好ましい。
ピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン等が挙げられる。とりわけシクロペンチリデンおよびシクロヘキ
シリデンが好ましい。
【００１８】 Ｒ4で表される低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状である炭素数１ 〜６のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル
等が挙げられる。好ましくはメチルおよびイソブチルである。上記低級アルキル
基は、下記のアリール基、シクロアルキル基または芳香族複素環残基で置換され
ていてもよい。
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル
等が挙げられる。好ましくはメチルおよびイソブチルである。上記低級アルキル
基は、下記のアリール基、シクロアルキル基または芳香族複素環残基で置換され
ていてもよい。
【００１９】 該アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ
る。とりわけフェニルが好ましい。
る。とりわけフェニルが好ましい。
【００２０】 該シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。とりわけシクロヘキシルが好ましい。
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。とりわけシクロヘキシルが好ましい。
【００２１】 該芳香族複素環残基としては、酸素、窒素およびイオウからなる群より選ばれ
る少なくとも１つのヘテロ原子をそれぞれ含む単環式複素環残基および対応の縮
合型複素環残基が挙げられる。単環式複素環残基としては、特に限定はなく、ピ
ロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル等が挙げられる。縮合型複素環残基としては、特に限定はなく、
インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、キナゾ
リニル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。とりわけインドリルが
好ましい。
る少なくとも１つのヘテロ原子をそれぞれ含む単環式複素環残基および対応の縮
合型複素環残基が挙げられる。単環式複素環残基としては、特に限定はなく、ピ
ロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル等が挙げられる。縮合型複素環残基としては、特に限定はなく、
インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、キナゾ
リニル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。とりわけインドリルが
好ましい。
【００２２】 Ｒ4で表される、アリール、シクロアルキルまたは芳香族複素環残基で置換さ れていてもよい低級アルキル基の好適な具体例は、イソブチル、ベンジル、シク
ロヘキシルメチルおよびインドール−３−イルメチルである。
ロヘキシルメチルおよびインドール−３−イルメチルである。
【００２３】 代表的な式（Ｉ）の化合物は、 Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール、 Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール、 Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール、 Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナール、 Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニ
ナール、 Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナール
、 Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナ
ール、 Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナ
ール、 Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−トリプトファナー
ル、 Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシル
アラニナール、 Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ナール、および Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニナール、並びにこれらの医薬上許容される塩である。 とりわけＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシ
ナールおよびその医薬上許容される塩が好ましい。
ナール、 Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナール
、 Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナ
ール、 Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニナ
ール、 Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−トリプトファナー
ル、 Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシル
アラニナール、 Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ナール、および Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニナール、並びにこれらの医薬上許容される塩である。 とりわけＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシ
ナールおよびその医薬上許容される塩が好ましい。
【００２４】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等、無機塩基との塩；トリメチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等
の有機塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；アルギニン、リジン、オルニチン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
ウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等、無機塩基との塩；トリメチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等
の有機塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；アルギニン、リジン、オルニチン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
【００２５】 本発明の予防および治療剤は、所望により、例えば医薬上許容される担体また
は賦形剤と合して、活性化合物を混合、溶解することを含む公知の製剤技術に従
って製剤化できる、自体公知のいかなる剤型としても提供できる。そのような剤
型のうち、ヒトに経口的に投与される剤型としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤およびその他の液剤等が挙げられる。粉末、顆粒、錠剤等は、
固形製剤に適した任意の製薬担体、例えば賦形剤（例えば、デンプン、ブドウ糖
、果糖、白糖、乳糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、結晶セルロース等）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビアゴム等）等を用いて製剤化することができる。
そのような固形製剤は、コーティング剤（例えば、ゼラチン、白糖等）または腸
溶性コーティング剤（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メタクリル酸コポリマー、セラック等）でコーティングされていてもよく、これ
により活性化合物を特に腸で放出することができる。シロップやその他の液剤の
製剤化においては、安定剤（例えば、エデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例え
ば、アラビアゴム、カルメロース等）、矯味剤（例えば、単シロップ、ブドウ糖
等）、芳香剤等の様々な添加剤を適宜に選択して添加することができる。非経口
投与するための剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤は、溶剤（
例えば、注射用水等）、安定剤（例えば、エデト酸ナトリウム等）、等張化剤（
例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、マンニトール等）、ｐＨ調整剤（例え
ば、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）およびその他の適当な添加剤
を用いて製剤化することができる。坐剤の製剤化においては、例えば坐剤基剤（
例えば、カカオ脂、マクロゴール等）等を適宜に選択して使用することができる
。
は賦形剤と合して、活性化合物を混合、溶解することを含む公知の製剤技術に従
って製剤化できる、自体公知のいかなる剤型としても提供できる。そのような剤
型のうち、ヒトに経口的に投与される剤型としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤およびその他の液剤等が挙げられる。粉末、顆粒、錠剤等は、
固形製剤に適した任意の製薬担体、例えば賦形剤（例えば、デンプン、ブドウ糖
、果糖、白糖、乳糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、結晶セルロース等）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビアゴム等）等を用いて製剤化することができる。
そのような固形製剤は、コーティング剤（例えば、ゼラチン、白糖等）または腸
溶性コーティング剤（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メタクリル酸コポリマー、セラック等）でコーティングされていてもよく、これ
により活性化合物を特に腸で放出することができる。シロップやその他の液剤の
製剤化においては、安定剤（例えば、エデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例え
ば、アラビアゴム、カルメロース等）、矯味剤（例えば、単シロップ、ブドウ糖
等）、芳香剤等の様々な添加剤を適宜に選択して添加することができる。非経口
投与するための剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤は、溶剤（
例えば、注射用水等）、安定剤（例えば、エデト酸ナトリウム等）、等張化剤（
例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、マンニトール等）、ｐＨ調整剤（例え
ば、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）およびその他の適当な添加剤
を用いて製剤化することができる。坐剤の製剤化においては、例えば坐剤基剤（
例えば、カカオ脂、マクロゴール等）等を適宜に選択して使用することができる
。
【００２６】 本発明の予防および治療剤は、温血動物（例えば、ヒト、スナネズミ、ラット
、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）の脳組織障害の予防および治療
に有用である。脳組織障害による疾患としては、特に限定はなく、脳血管攣縮、
脳血栓症、脳梗塞、脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性
脳虚血発作、多発梗塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病が挙げられる。
、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）の脳組織障害の予防および治療
に有用である。脳組織障害による疾患としては、特に限定はなく、脳血管攣縮、
脳血栓症、脳梗塞、脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性
脳虚血発作、多発梗塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病が挙げられる。
【００２７】 本発明における式（Ｉ）の化合物やその医薬上許容される塩の投与量は、対象
となる疾患、患者の症状やその他の条件、投与方法、その他の要因等に依存する
。一般的に、成人患者の一回あたりの投与量は、経口投与では通常１〜１０００
ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ、注射剤では通常０．１〜３００ｍｇ、好ま
しくは１〜１５０ｍｇであり、これを一日に１回〜数回投与することにより、所
望の効果が得られる。
となる疾患、患者の症状やその他の条件、投与方法、その他の要因等に依存する
。一般的に、成人患者の一回あたりの投与量は、経口投与では通常１〜１０００
ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ、注射剤では通常０．１〜３００ｍｇ、好ま
しくは１〜１５０ｍｇであり、これを一日に１回〜数回投与することにより、所
望の効果が得られる。
【００２８】 本発明の予防または治療剤は、本発明の目的を損なわない限り、他の活性成分
と併用することもできる。特に併用できる成分としては、シンナリジン、シクラ
ンデレート、ペントキシフィリン等の脳血管拡張剤、塩酸メクロフェノキサート
、チオクト酸、ＧＡＢＡ等の脳代謝賦活剤；ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤；
ウロキナーゼ等の血栓溶解剤；アスピリン、ジピリダモール等の血小板凝集抑制
剤；ハイドロコーチゾン、デキサメサゾン等の副腎皮質ホルモン剤；グリセロー
ル、マンニトール等の高浸透圧溶液；レセルピン、塩酸ヒドララジン等の降圧剤
；合成ペニシリン製剤、セファロスポリン系製剤等の抗生物質；クロルプロマジ
ン、ジアゼパム、プリミドン、カルバマゼピン等の鎮静、抗痙攣剤等である。
と併用することもできる。特に併用できる成分としては、シンナリジン、シクラ
ンデレート、ペントキシフィリン等の脳血管拡張剤、塩酸メクロフェノキサート
、チオクト酸、ＧＡＢＡ等の脳代謝賦活剤；ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤；
ウロキナーゼ等の血栓溶解剤；アスピリン、ジピリダモール等の血小板凝集抑制
剤；ハイドロコーチゾン、デキサメサゾン等の副腎皮質ホルモン剤；グリセロー
ル、マンニトール等の高浸透圧溶液；レセルピン、塩酸ヒドララジン等の降圧剤
；合成ペニシリン製剤、セファロスポリン系製剤等の抗生物質；クロルプロマジ
ン、ジアゼパム、プリミドン、カルバマゼピン等の鎮静、抗痙攣剤等である。
【００２９】
本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明は
これらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および試験例に
おいて、化合物１はＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−ロイシナールを意味する。 実施例１ 錠剤 化合物１ ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として用いて、確立された製剤法により錠剤とした
。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えばフタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、糖衣およびフィルム（例えばエチル
セルロース）でコーティングしてもよい。
これらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および試験例に
おいて、化合物１はＮ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−ロイシナールを意味する。 実施例１ 錠剤 化合物１ ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として用いて、確立された製剤法により錠剤とした
。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えばフタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、糖衣およびフィルム（例えばエチル
セルロース）でコーティングしてもよい。
【００３０】 実施例２ カプセル剤 化合物１ ７５ｍｇ マンニトール ７５ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ 以上の成分を１カプセル剤の材料として用いて、均一に混合し、確立された製
剤法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。充填する前に、顆粒は必要に応
じて通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、糖衣またはフィルム（例えば、エチルセルロース）でコ
ーティングしてもよい。
剤法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。充填する前に、顆粒は必要に応
じて通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えば、フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、糖衣またはフィルム（例えば、エチルセルロース）でコ
ーティングしてもよい。
【００３１】 実施例３ 懸濁注射剤 化合物１ ７５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５００ｍｇ 注射用水 全量 １００ｍｌ 以上の成分を材料として用いて、確立された無菌的製剤法により懸濁注射剤と
した。
した。
【００３２】 試験例１ 脳虚血障害に対する作用 方法： エーテル麻酔下でスナネズミ（雄性、体重６０〜８０ｇ）の両側総頸動脈を露
出させた。その後、覚醒下において頸動脈を動脈瘤クリップにより、１０分間、
血流遮断をおこなった。虚血は網膜血流の停止を血流計（（株）アドバンス、ア
ドバンスレーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｎ））で確認するとともに、痙攣、旋回、
眼瞼垂下などの虚血症状を観察して確認した。クリップを解除した後、血流回復
を血流計で確認した。血流再開５日後、動物をエーテル麻酔し、左心室から生理
食塩水を灌流して脱血し、更に４％ホルムアルデヒドを灌流して脳組織を固定し
た。常法に従い、該組織をパラフィン包埋し、薄切標本を作成し、ヘマトキシリ
ン−エオシン染色を行った。光学顕微鏡下で、海馬ＣＡ１領域の神経細胞を観察
するとともに、海馬ＣＡ１領域１．０ｍｍ幅あたりに残存している正常神経細胞
をカウントした。別途、アポトーシス in situ 検出キットワコー（和光純薬工 業株式会社製）を用いてパラフィン包埋脳組織標本のアポトーシスを検出し、光
学顕微鏡を用いて海馬ＣＡ１領域１．０ｍｍ幅あたりのアポトーシス神経細胞を
カウントした。 正常群においては、総頸動脈の露出のみ行い、虚血とはしなかった。試験薬剤
として実施例３の懸濁注射剤を、化合物１の投与量が１００ｍｇ／ｋｇ体重とな
るよう、虚血１５分前、血流再開直後およびその後毎日１回腹腔内に投与した（
化合物１投与群）。対照群および正常群において、実施例３で用いた基剤を同様
に投与した。陽性対照としては、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ［ＭＤＬ；S.C. H
ong ら，Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)］１００ｍｇ／ｋｇ体重を同様に投与
した（ＭＤＬ投与群）。
出させた。その後、覚醒下において頸動脈を動脈瘤クリップにより、１０分間、
血流遮断をおこなった。虚血は網膜血流の停止を血流計（（株）アドバンス、ア
ドバンスレーザー血流計（ＡＬＦ２１Ｎ））で確認するとともに、痙攣、旋回、
眼瞼垂下などの虚血症状を観察して確認した。クリップを解除した後、血流回復
を血流計で確認した。血流再開５日後、動物をエーテル麻酔し、左心室から生理
食塩水を灌流して脱血し、更に４％ホルムアルデヒドを灌流して脳組織を固定し
た。常法に従い、該組織をパラフィン包埋し、薄切標本を作成し、ヘマトキシリ
ン−エオシン染色を行った。光学顕微鏡下で、海馬ＣＡ１領域の神経細胞を観察
するとともに、海馬ＣＡ１領域１．０ｍｍ幅あたりに残存している正常神経細胞
をカウントした。別途、アポトーシス in situ 検出キットワコー（和光純薬工 業株式会社製）を用いてパラフィン包埋脳組織標本のアポトーシスを検出し、光
学顕微鏡を用いて海馬ＣＡ１領域１．０ｍｍ幅あたりのアポトーシス神経細胞を
カウントした。 正常群においては、総頸動脈の露出のみ行い、虚血とはしなかった。試験薬剤
として実施例３の懸濁注射剤を、化合物１の投与量が１００ｍｇ／ｋｇ体重とな
るよう、虚血１５分前、血流再開直後およびその後毎日１回腹腔内に投与した（
化合物１投与群）。対照群および正常群において、実施例３で用いた基剤を同様
に投与した。陽性対照としては、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ［ＭＤＬ；S.C. H
ong ら，Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)］１００ｍｇ／ｋｇ体重を同様に投与
した（ＭＤＬ投与群）。
【００３３】 結果： その結果を図１および２に示す。 虚血により、正常群と比較して、海馬ＣＡ１領域の正常神経細胞数は有意に減
少し、アポトーシス神経細胞数が有意に増加した。化合物１投与群においては、
虚血による海馬ＣＡ１領域の正常神経細胞数の減少を有意に抑制し、アポトーシ
ス神経細胞数の増加も有意に抑制した。ＭＤＬ投与群においては、海馬ＣＡ１領
域の正常神経細胞の減少およびアポトーシス神経細胞の増加を抑制する効果は殆
ど認められなかった。 以上の結果は、本発明の活性化合物１がＭＤＬと比してより効率的に血液脳関
門を通過し、障害に対して脳組織を保護するのに有用であることを示している。
少し、アポトーシス神経細胞数が有意に増加した。化合物１投与群においては、
虚血による海馬ＣＡ１領域の正常神経細胞数の減少を有意に抑制し、アポトーシ
ス神経細胞数の増加も有意に抑制した。ＭＤＬ投与群においては、海馬ＣＡ１領
域の正常神経細胞の減少およびアポトーシス神経細胞の増加を抑制する効果は殆
ど認められなかった。 以上の結果は、本発明の活性化合物１がＭＤＬと比してより効率的に血液脳関
門を通過し、障害に対して脳組織を保護するのに有用であることを示している。
【００３４】 試験例２ 毒性試験 方法： ５週齢のウイスターラット（雄性、体重８０〜１０５ｇ）に化合物１を３．３
ｗ／ｖ％となるよう０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースに懸濁した液を
、化合物１が１０００ｍｇ／ｋｇ体重となるよう経口投与した。ラットの一般状
態および行動は、投与直後、１５、３０分、１、２、３、５時間、その後は１日
１回１４日間観察された。体重は投与前および投与後１４日間１日１回測定した
。１４日後にエーテル麻酔下で放血致死させた後に解剖を行い、各器官を肉眼で
観察した。対照群には、０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースを投与した
。
ｗ／ｖ％となるよう０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースに懸濁した液を
、化合物１が１０００ｍｇ／ｋｇ体重となるよう経口投与した。ラットの一般状
態および行動は、投与直後、１５、３０分、１、２、３、５時間、その後は１日
１回１４日間観察された。体重は投与前および投与後１４日間１日１回測定した
。１４日後にエーテル麻酔下で放血致死させた後に解剖を行い、各器官を肉眼で
観察した。対照群には、０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースを投与した
。
【００３５】 結果： （１）一般状態および行動 対照群および化合物１投与群は、共に一般状態および行動に変化を示さなかっ
た。 （２）体重 対照群および化合物１投与群の体重増加に差は認められなかった。 （３）病理解剖学的所見 対照群および化合物１投与群の病理解剖学的所見に差は認められなかった。
た。 （２）体重 対照群および化合物１投与群の体重増加に差は認められなかった。 （３）病理解剖学的所見 対照群および化合物１投与群の病理解剖学的所見に差は認められなかった。
【００３６】
本発明の予防および治療剤は、脳組織障害による疾患、例えば脳血管攣縮、脳
血栓症、脳梗塞、脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性脳
虚血発作、多発梗塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病等の予防および治療
に有用である。また、脳外傷、脳浮腫、脳腫瘍等を原因とする脳圧迫による２次
性脳組織障害の他、大出血、心筋梗塞、降圧剤の投与、不整脈等、血圧の著しい
低下をきたす全身的要因により脳の血流が不全するためにおこる脳組織障害の予
防および治療に安全に使用できる。
血栓症、脳梗塞、脳塞栓症、脳内出血、クモ膜下出血、高血圧性脳症、一過性脳
虚血発作、多発梗塞性痴呆、脳動脈硬化症、ハンチントン病等の予防および治療
に有用である。また、脳外傷、脳浮腫、脳腫瘍等を原因とする脳圧迫による２次
性脳組織障害の他、大出血、心筋梗塞、降圧剤の投与、不整脈等、血圧の著しい
低下をきたす全身的要因により脳の血流が不全するためにおこる脳組織障害の予
防および治療に安全に使用できる。
【００３７】 本出願は日本で出願された平成１０年特許願第７２２８０号を基礎としており
、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 スナネズミの海馬ＣＡ１領域の細胞障害に対する効果を示したグラフである。
縦軸は海馬ＣＡ１領域の正常神経細胞数を示す。図中、ａ）はＳｔｕｄｅｎｔ’
ｓ ｔ法による正常群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０１）。ｂ）はＳｔｕｄ
ｅｎｔ’ｓ ｔ法による対照群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
縦軸は海馬ＣＡ１領域の正常神経細胞数を示す。図中、ａ）はＳｔｕｄｅｎｔ’
ｓ ｔ法による正常群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０１）。ｂ）はＳｔｕｄ
ｅｎｔ’ｓ ｔ法による対照群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
【図２】 スナネズミの海馬ＣＡ１領域のアポトーシスに対する効果を示したグラフであ
る。縦軸は海馬ＣＡ１領域のアポトーシス神経細胞数を示す。図中、ａ）はＳｔ
ｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ法による正常群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０１）。ｂ
）はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ法による対照群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０
１）。
る。縦軸は海馬ＣＡ１領域のアポトーシス神経細胞数を示す。図中、ａ）はＳｔ
ｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ法による正常群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０１）。ｂ
）はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ法による対照群に対する有意差を示す（ｐ＜０．０
１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｄ 209/14 // Ｃ０７Ｄ 209/14 Ａ６１Ｋ 37/64 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA14 DC02 NA14 ZA151 ZA152 ZA361 ZA362 4C086 BC13 MA01 NA14 ZA15 ZA36 4C204 BB01 CB03 DB16 EB02 FB01 GB01 4C206 JA11 JA13 MA01 NA14 ZA15 ZA36 4H045 AA10 AA30 BA11 BA50 DA56 EA20
Claims (37)
- 【請求項１】 有効成分として、下式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６ 〜１０のアリール基を示し；Ｒ2とＲ3は同一または異なってよく、それぞれ水素
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物またはその医薬上許容される塩を含有してなる脳組織障害の予防または
治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）におけるＲ1がフッ素、塩素もしくはメチルで置換 されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、請求項１記載の医薬組成物
。 - 【請求項３】 式（Ｉ）におけるＲ1がメチル、４−フルオロフェニル、４ −クロロフェニル、ｐ−トリルおよび２−ナフチルからなる群より選ばれる基で
ある、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｒ2がプロピル、イソプロピルまたはｔ ｅｒｔ−ブチルであり、かつＲ3が水素である、請求項１記載の医薬組成物。
- 【請求項５】 式（Ｉ）において、Ｒ2がイソプロピルであり、かつＲ3が水
素である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）において、Ｒ2とＲ3とが連結してシクロペンチリデ
ンまたはシクロヘキシリデンを形成する、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジル、シクロヘ キシルメチルおよびインドール−３−イルメチルからなる群より選ばれる基であ
る、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 有効成分が、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｌ
−バリル−Ｌ−ロイシナールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記
載の医薬組成物。 - 【請求項９】 脳組織障害が、脳血流の不全に起因するものである、請求項
１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 有効量の、式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６ 〜１０のアリール基を示し；Ｒ2とＲ3は同一または異なってよく、それぞれ水素
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物またはその医薬上許容される塩を温血動物に投与することを含む、脳組
織障害の予防または治療方法。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）におけるＲ1がフッ素、塩素もしくはメチルで置 換されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、請求項１０記載の方法。
- 【請求項１２】 式（Ｉ）におけるＲ1がメチル、４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび２−ナフチルからなる群より選ばれる基
である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 式（Ｉ）において、Ｒ2がプロピル、イソプロピルまたは ｔｅｒｔ−ブチルであり、かつＲ3が水素である、請求項１０記載の方法。
- 【請求項１４】 式（Ｉ）において、Ｒ2がイソプロピルであり、かつＲ3が
水素である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１５】 式（Ｉ）において、Ｒ2とＲ3とが連結してシクロペンチリ
デンまたはシクロヘキシリデンを形成する、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１６】 式（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジル、シクロ ヘキシルメチルおよびインドール−３−イルメチルからなる群より選ばれる基で
ある、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１７】 有効成分が、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１
０記載の方法。 - 【請求項１８】 脳組織障害が、脳血流の不全に起因するものである、請求
項１０〜１７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１９】 脳組織障害の予防または治療用医薬を製造するための、下
式（Ｉ） 【化３】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６ 〜１０のアリール基を示し；Ｒ2とＲ3は同一または異なってよく、それぞれ水素
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 - 【請求項２０】 式（Ｉ）におけるＲ1がフッ素、塩素もしくはメチルで置 換されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、請求項１９記載の使用。
- 【請求項２１】 式（Ｉ）におけるＲ1がメチル、４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび２−ナフチルからなる群より選ばれる基
である、請求項１９記載の使用。 - 【請求項２２】 式（Ｉ）において、Ｒ2がプロピル、イソプロピルまたは ｔｅｒｔ−ブチルであり、かつＲ3が水素である、請求項１９記載の使用。
- 【請求項２３】 式（Ｉ）において、Ｒ2がイソプロピルであり、かつＲ3が
水素である、請求項１９記載の使用。 - 【請求項２４】 式（Ｉ）において、Ｒ2とＲ3とが連結してシクロペンチリ
デンまたはシクロヘキシリデンを形成する、請求項１９記載の使用。 - 【請求項２５】 式（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジル、シクロ ヘキシルメチルおよびインドール−３−イルメチルからなる群より選ばれる基で
ある、請求項１９記載の使用。 - 【請求項２６】 有効成分が、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナールまたはその医薬上許容される塩である、請求項１
９記載の使用。 - 【請求項２７】 脳組織障害が、脳血流の不全に起因するものである、請求
項１９〜２６のいずれかに記載の使用。 - 【請求項２８】 有効量の、下式（Ｉ） 【化４】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよい炭素数６ 〜１０のアリール基を示し；Ｒ2とＲ3は同一または異なってよく、それぞれ水素
または炭素数１〜４のアルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3とが連結して炭素
数３〜７の環を形成してもよく；Ｒ4はアリール、シクロアルキルまたは芳香族 複素環残基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕 の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有す
る、脳組織障害の予防または治療用医薬組成物。 - 【請求項２９】 式（Ｉ）におけるＲ1がフッ素、塩素もしくはメチルで置 換されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、請求項２８記載の組成物
。 - 【請求項３０】 式（Ｉ）におけるＲ1がメチル、４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、ｐ−トリルおよび２−ナフチルからなる群より選ばれる基
である、請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３１】 式（Ｉ）において、Ｒ2がプロピル、イソプロピルまたは ｔｅｒｔ−ブチルであり、かつＲ3が水素である、請求項２８記載の組成物。
- 【請求項３２】 式（Ｉ）において、Ｒ2がイソプロピルであり、かつＲ3が
水素である、請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３３】 式（Ｉ）において、Ｒ2とＲ3とが連結してシクロペンチリ
デンまたはシクロヘキシリデンを形成する、請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３４】 式（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジル、シクロ ヘキシルメチルおよびインドール−３−イルメチルからなる群より選ばれる基で
ある、請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３５】 有効成分が、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシナールまたはその医薬上許容される塩である、請求項２
８記載の組成物。 - 【請求項３６】 脳組織障害が、脳血流の不全に起因するものである、請求
項２８〜３５のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項３７】 請求項２８〜３５のいずれかに記載の医薬組成物、および
該医薬組成物を脳組織障害の予防または治療用途に使用することができる、また
は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パ
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