MXPA00009188A - Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de cisteina proteasa para profilaxis y terapia para el deterioro del tejido cerebral. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica para la profilaxis y terapia para el deterioro del tejido cerebral, que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto de formula ( I ) en la cual R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1-4 atomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 atomos de carbono que es opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa hidrogeno o un grupo alquilo que tiene de 1-4 atomos de carbono o R2 y R3 pueden conjuntamente formar un anillo que tiene 3-7 atomos de carbono; R4 representa un grupo alquilo inferior que es opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, o residuo heterociclico aromatico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE UN INHIBIDOR DE CISTEINA PROTEASA PARA PROFILAXIS Y TERAPIA PARA EL DETERIORO DEL TEJIDO CEREBRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cerebro descarga una función multilateral que incluye la regulación del sistema nervioso autónomo, el control del movimiento, el entendimiento de los sentidos, así como las actividades mentales de alto orden tales como el pensamiento. Cuando el flujo sanguíneo cerebral se ve involucrado, la ingesta de glucosa y oxígeno que es esencial para ia función del cerebro se detiene y el cerebro ya no puede mantener más su homéostasis, con el resultado que las funciones del cerebro se ven seriamente invalidadas. El deterioro del tejido cerebral resulta de la insuficiencia de flujo sanguíneo cerebral debido a varios factores o debido al resultado de una interacción complicada de factores sistémicos tales como cardiopatía. Además, el tejido cerebral se ve deteriorado no solamente por encefalotlipsis secundaria por trauma cerebral, edema cerebral, tumor cerebral, etc., sino también por las disminuciones en el flujo sanguíneo cerebral debido a eventos sistémicos que involucran una depresión marcada de la presión sanguínea tal como hemorragia masiva, infarto al miocardio, administración de un fármaco hipotensivo, y arritmia. La enfermedad provocada por dicho deterioro del tejido cerebral incluye, más no se limita a, vasospasmo cerebral, trombosis cerebral, infarto al cerebro, embolia cerebral, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensa, ataque isquémico transitorio, demencia por infartos múltiples, arteriosclerosis, y enfermedad de Huntington. La farmacoterapia actual para el deterioro del tejido cerebral incluye la administración de vasodilatadores cerebrales tales como cinarizina, ciclandelato, y pentoxifilina; el activador del metabolismo cerebral tal como clorhidrato de meclofenoxato, ácido tióctico, y GABA; anticoagulantes tales como sodio heparina; fármacos trombolíticos tales como urocinasa; e inhibidores de la adhesión de plaquetas tales como aspirina y dipiridamol. Sin embargo, ninguno de estos fármacos es lo suficientemente efectivo; y por lo tanto los problemas siguen sin ser resueltos. Como se ha reportado recientemente, la leupeptina que tiene una actividad inhibitoria de calpaína protege las neuronas contra el daño por isquemia cerebral [Lee K. S., Frank S., Vanderklish, P., Arai A., Lynch G., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieglstein J., Brain Res., 609, 67-70 (1993), WO92/11850]. Sin embargo, en aquellos estudios reportados, el fármaco es administrado directamente en el ventrículo cerebral animal considerando la incapacidad de la leupeptina para cruzar la barrera sangre-cerebro. Es decir, que la tecnología no puede ser aplicada realísticamente al hombre. Se describe en WO92/11850 que, administrado intraperitonealmente, ciertos compuestos tales como el inhibidor I de calpaína protegían las neuronas de factores exitotóxicos. Sin embargo, el inhibidor I de calpaína se ha reportado como citotóxico [Inoue S., Sharma R. C, Schimke R. T., Simoni R. D., J. Biological Chem., 268 (8), 5894-5898 (19993)] y no puede ser utilizado de forma segura en el hombre. Recientemente, se ha reportado que, administrado intravenosamente, el inhibidor Cbz-Val-Phe-H de calpaína inhibió la citopatía por isquemia cerebral en ratas [Hong S. C, Goto Y., Lanxino G., Soleau S., Kassell N. F., Lee K. S., Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)] pero su acción no es lo suficientemente fuerte y, por lo tanto, dicho fármaco no ha sido clínicamente aplicado como tal todavía. La presente invención tiene como objetivo el proveer un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral, que ha superado las desventajas arriba mencionadas, y un método para la profilaxis y terapia de dicho deterioro.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención se empeñaron en desarrollar un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral, que cruzaría la barrera hematoencefálica con facilidad y sería útil para su uso, y descubrieron que un compuesto de la siguiente fórmula (I) en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono o R2 y R3 pueden conjuntamente formar un anillo que tiene 3-7 átomos de carbono; R4 representa un grupo alquilo inferior que es opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, o residuo heterocíclico aromático, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que presenta una eficacia considerable profiláctica o terapéutica contra el deterioro del tejido cerebral. La presente invención se ha desarrollado en base al descubrimiento anterior. En el contexto de la presente invención, el deterioro del tejido cerebral incluye no solamente el deterioro de tejidos cerebrales asociados con isquemia cerebral o con hemorragia cerebral sino también por el deterioro secundario del tejido cerebral debido a encefalotlipsis provocada por trauma cerebral, edema cerebral, tumor cerebral, etc y el deterioro del tejido cerebral asociado con la insuficiencia circulatoria del cerebro debido a eventos sistémicos que involucran una depresión marcada de la presión sanguínea tal como hemorragia masiva, infarto al miocardio, administración de un fármaco hipotensivo , arritmia, y así sucesivamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una representación esquemática del efecto sobre la citopatía en la región CA1 del hipocampo de gerbos. La ordenada representa el número de células nerviosas normales en la región CA1 del hipocampo. En el diagrama, a) indica una diferencia significativa (p<0.01) del grupo normal mediante prueba t de Student, b) indica una diferencia significativa (p<0.05) del grupo de control mediante una prueba t de Student. La figura 2 es una representación esquemática del efecto sobre la apoptosis en la región CA1 del hipocampo de gerbos. La ordenada representa el número de células nerviosas apoptóticas en la región CA1 del hipocampo. En el diagrama, a) indica una diferencia significativa (p<0.01) del grupo normal mediante la prueba t de Student; b) indica una diferencia significativa (p<0.01 ) del grupo de control mediante la prueba t de Student. El compuesto de la fórmula (I) para su uso en la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son compuestos conocidos que se describen en la Publicación no examinada de la Patente Japonesa No. 43464/1997 (EP0771565) y pueden ser producidos de forma típica mediante los procedimientos descritos en la misma.

Con referencia a la fórmula (I), cuando las porciones de aminoácido existen como isómeros ópticos, son L-isómeros a menos que se indique de otra forma. Con referencia además a la fórmula (I), el grupo alquilo lineal de C1-C4 lineal o ramificado mencionado para R1 incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. Entre ellos, el metilo es preferido. El grupo arilo de Cß-C-io para R1 incluye fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y así subsecuentemente. Fenilo y naftilo son preferidos. El grupo sustituyente que puede estar presente en el grupo arilo incluye, como ejemplo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, etc), alquilo de C1- C5 lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo y similares) trifluorometilo, alcoxi de C1-C5 lineal o ramificado (metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, ter-pentoxi y similares), hidroxi, aciloxi de C2-C5 (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi y similares), carboxil, y acilo de C2-C5 (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, ¡sovalerilo, pivaroilo y similares). Halógeno y alquilo de C1-C5 son preferidos. Los más preferidos son flúor, cloro, y metilo. Ejemplos preferidos del grupo arilo de C6-C-?o opcionalmente sustituido para R1 son 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, p-tolilo, y 2-naftilo.

El grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado mencionado para R y R3 incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo y similares. Preferidos son propilo, ¡sopropilo, y ter-butilo. El más preferido es isopropilo. En referencia a R2 y R3, uno de ellos es preferiblemente hidrógeno y el otro es propilo, isopropilo, isobutilo, o ter-butilo. Muy preferiblemente, R2 es propilo, isopropilo, isobutilo, o ter-butilo y R3 es hidrógeno. Todavía más preferible, R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno. El anillo C -C7 puede ser formado conjuntamente mediante R2 y R3 que incluye ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, c?clohexilideno, cicloheptilideno, y así sucesivamente. Ciclopentilideno y ciclohexilideno son particularmente preferidos. El grupo alquilo inferior mencionado para R4 incluye grupos lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y similares. Preferidos son metilo e isobutilo. El grupo alquilo inferior anteriormente mencionado puede ser sustituido por los siguientes grupo arilo, grupos cicloalquilo, o residuo heterocíclico aromático. El grupo arilo incluye fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, y así sucesivamente. Fenilo es el particularmente preferido.

El grupo cicloalquilo preferiblemente incluye cicloalquilo de C3-C6; por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y así sucesivamente. Ciciohexilo es particularmente preferido. El residuo heterocíclico aromático incluye residuos heteromonocíclicos que cada uno contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre como un elemento de anillo y residuos heterocíclicos fusionados correspondientes. El residuo heteromonocíclico incluye, más no se limita a pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, o triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y similares. El residuo heterocíclico fusionado incluye, más no se limita a, indoiilo, quinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo y similares. Particularmente preferido es indolilo. Ejemplos preferidos del grupo alquilo inferior que puede ser sustituido por arilo, cicloalquilo o residuo de heterocíclico aromático como es expresado por R4 son isobutilo, bencilo, ciciohexilmetilo, y ¡ndol-3-ilmetilo. Compuestos representativos de fórmula (I) son N-(2-naftalensulfonil)-L-valil-L-leucinal, N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal, N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal N-(4-metilfenilsulfonil)-L-valil-L-leuc¡nal N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal N-(2-naftalenesulfonil)-L-valil-L-fenilalaminal N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal N-(4-metilfenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalan¡nal N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-triptofanal N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-c¡clohex¡lalaninal, N-(2-naftalenesulfonil)-L-valil-L-ciclohexilalaninal N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-c¡clohexilalaninal, y y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente preferidos son N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (l) incluye sales con bases orgánicas; por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc., sales con metales alcalino tórreos tales como calcio, magnesio, etc., sal de aluminio, sal de amonio, etc., sales con bases orgánicas tales trimetilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc.; sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, p-toluensulfónico, etc.; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico, y así sucesivamente. El fármaco profiláctico y terapéutico de la presente invención puede opcionalmente ser provisto en cualquier forma de dosificación conocida en la técnica, que puede ser fabricada mediante una tecnología conocida farmacéuticamente que comprende, por ejemplo, mezclar o disolver el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable o vehículo. De dichas formar de dosificación, la forma de dosificación oral para su uso en humanos incluye polvos, granulos, tabletas, cápsulas, jarabes y otras preparaciones líquidas. Los polvos, granulos, tabletas y similares pueden ser fabricados utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables opcionales que son adecuados para preparaciones sólidas, tales como excipientes (por ejemplo, almidón, glucosa, fructuosa, sacarosa, lactosa, etc.), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, etc.), desintegradores (por ejemplo, almidón, celulosa cristalina, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, etc.) y así sucesivamente. Dicha preparación sólida puede ser opcionalmente recubierta con un agente de recubrimiento (por ejemplo, gelatina, sacarosa, etc.) o un recubrimiento entérico (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros metacrílicos, goma de laca, etc.), de tal forma que el compuesto activo pueda ser liberado específicamente en los intestinos. Para la fabricación de jarabes y otros líquidos, varios aditivos tales como estabilizadores (por ejemplo, edetato de sodio, etc.), agentes suspensores (por ejemplo, goma arábiga, caramelosa, etc.), correctores (por ejemplo, jarabe, glucosa, etc.), perfumes, etc., se pueden agregar en forma apropiada. La forma de dosificación para la administración sistémica no oral no incluye inyecciones, supositorios, etc. Las inyecciones pueden ser fabricadas utilizando solventes (por ejemplo, agua para inyecciones, etc.), estabilizadores (por ejemplo, edetato de sodio, etc.), agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, manitol, etc.), agentes de control de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido de sodio, etc.), agentes suspensores (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), y otros aditivos adecuados. Para la fabricación de un supositorio, se puede utilizar de forma apropiada una base de supositorio (por ejemplo, manteca de cacao, macrogol, etc.) y similares. El fármaco profiláctico y terapéutico de la presente invención es útil para la prevención y tratamiento del deterioro del tejido cerebral en animales de sangre tibia (por ejemplo, humanos, gerbilos, ratas, ratón, conejo, vaca, cerdo, perro, gato, y similares). La enfermedad asociada con el deterioro de tejido cerebral, incluye, mas no se limita a, vasospasmo cerebral, trombosis cerebral, infarto al cerebro, embolia cerebral, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensa, ataque isquémico transitorio, demencia por infartos múltiples, arteriosclerosis cerebral, y enfermedad de Huntington. La dosificación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención depende de la enfermedad objetivo, del estado clínico y de otras condiciones de los pacientes, y de la vía de administración, y otros factores. Generalmente hablando, el efecto objetivo se puede lograr en una dosis general de 1-1000 mg, preferiblemente 10-500 mg, para administración oral a un paciente adulto o generalmente 0.1-300 mg, preferiblemente 1-150 mg, para administración parenteral a un paciente adulto, una vez a varias veces al día. A menos que sea lo contrario al objetivo de la presente invención, el fármaco profiláctico y terapéutico de la presente invención se puede utilizar junto con otros ingredientes activos. Los ingredientes concomitantes que se pueden utilizar particularmente son vasodilatadores cerebrales tales como cinarizina, ciclandelato, pentoxifilina, etc., activadores del metabolismo cerebral tal como clorhidrato de meclofenoxato, ácidos tióctico GABA, etc.; anticoagulantes tales como sodio heparina, etc.; fármacos trombolíticos tales como urocinasa etc.; inhibidores de adhesión de plaquetas tales como aspirina, dipiridamol etc.; adrenocorticoides tales como hidrocortisona, dexametasona, etc.; soluciones hipertónicas tales como soluciones de glicerol y manitol; fármacos hipotensivo s tales como reserpina, clorhidrato de hidralazina, etc.; antibióticos tales como penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, etc.; y sedantes/anticonvulsionantes tales como clorpromazina, diazepam, primidona, carbamazepina, etc.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba tienen la intención de ilustrar la presente invención a mayor detalle y por ningún medio deberá ser considerado como definitivo para el alcance de la invención. En los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba, el compuesto 1 significa N-(4-flurofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal.

EJEMPLO 1 Tabletas Compuesto 1 50 mg Lactosa 80 mg Almidón 17 mg Estearato de magnesio 3 mg Celulosa cristalina 10 mg Utilizando los materiales componentes anteriores por tableta, se fabricaron las tabletas mediante el procedimiento farmacéutico establecido. Donde sea necesario, se pueden recubrir las tabletas con un recubrimiento entérico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), un recubriimiento de azúcar, o una película (por ejemplo, etilcelulosa).

EJEMPLO 2 Cápsulas Compuesto 1 75 mg Manitol 75 mg Almidón 17 mg Estearato de calcio 3 mg Utilizando los materiales componentes anteriores por cápsula se mezclaron uniformemente, se granularon mediante el procedimiento farmacéutico establecido, y se rellenaron en estructuras de cápsulas duras. Cuando sea necesario, antes del relleno, los granulos pueden ser recubiertos con un recubrimiento entérico convencional (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), un revestimiento de azúcar, o una película (por ejemplo, etilcelulosa).

EJEMPLO 3 Suspensión parenteral Compuesto 1 750 mg Carboximetilcelulosa de sodio 500 mg Agua para inyección hasta lograr 100 ml Utilizando los materiales componentes anteriores, se elaboró una suspensión parenteral mediante el procedimiento farmacéutico estéril establecido.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Efecto en el trastorno isquémico del cerebro Método: Las arterias carótidas comunes bilaterales de gerbilos (machos, pesos corporales 60-80 g) se expusieron bajo anestesia con éter.

Posteriormente, en un estado consciente, se ocluyeron las arterias carótidas con pinzas de aneurisma para detener el flujo sanguíneo durante 10 minutos.

Se confirmó la isquemia al verificar la suspensión de flujo sanguíneo retinal con un dispositivo medidor de flujo sanguíneo (Advance láser flow meter (ALF21 N), Advance Co. Ltd.) y la observación de síntomas isquémicos tales como convulsiones, enfermedad del rodeo, y ptosis. Después de la remoción de las pinzas, se confirmó la reperfusión con el aparato de medición de flujo sanguíneo. Cinco días después de la reperfusión, el animal fue anestesiado con éter y fue perfundido con solución salina a través del ventrículo izquierdo para la remoción de sangre y adicionalmente con 4% de formaldehído para la fijación del tejido cerebral. El tejido se incrustó en parafina y se prepararon secciones delgadas y se tiñeron con hematoxilina-eosina en una forma rutinaria. Se observaron las células nerviosas en la región CA1 del hipocampo bajo un microscopio de luz y se contaron las células nerviosas normales que permanecían en un tramo de 1.0 mm de la región CA1 del hipocampo. En forma separada, utilizando Equipo de Detección de apoptosis in situ Wako (Wako Puré Chemical Ind., Ltd.), se detectó la apoptosis en la muestra de tejido cerebral incrustado en parafina y utilizando el microscopio de luz, se contaron las células nerviosas apoptóticas en un tramo de 1.0 mm de la región CA1 del hipocampo. En el grupo normal, se expusieron las arterias carótidas comunes pero no se introdujo isquemia. Al igual que el fármaco de prueba, se administró por vía intraperitonial una suspensión parenteral preparada como en el ejemplo 3, en una dosis de 100 mg de compuesto 1 por kilogramo de peso coforal 15 minutos antes de la isquemia, inmediatamente después de la reperfusión, y posteriormente una vez al día (grupo de administración del compuesto 1 ). En el grupo de control y en el grupo de normal, el vehículo utilizado en el ejemplo 3 fue administrado en forma similar. Como un control positivo, se administraron en forma similar 100 mg/kg de peso corporal de Cbz-Val-Phe-H [MDL;S.C. Hong et al., Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)], (grupo de administración MDL) Resultados Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2. La isquemia provocó una disminución significativa en el número de células nerviosas normales en la región CA1 del hipocampo y un incremento significativo en el número de células nerviosas apoptóticas comparadas con las del grupo normal. En el grupo de administración del compuesto 1 , la disminución inducida por isquemia en el número de células nerviosas normales en la región CA1 del hipocampo se inhibió significativamente y el incremento en el número de células nerviosas apoptoticas también fue significativamente inhibido. En el grupo de administración de MDL, se encontró poco efecto inhibidor sobre la disminución de células nerviosas normales o el incremento de células nerviosas apoptóticas en la región CA1 Del hipocampo. Los resultados anteriores indican que, comparado con el grupo MDL, el compuesto 1 activo de la presente invención atraviesa la barrera hematoencefálica de manera más eficiente y es útil para la protección del tejido cerebral contra el deterioro.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Estudio de toxicidad Método Se administró por vía oral a ratas Wistar de 5 semanas de edad (machos, pesos corporales 80-105 g), una suspensión al 3.3 % p/v del compuesto 1 en carboximetilcelulosa al 0.5% p/v en una dosis de 1000 mg como el compuesto 1 por kg del peso corporal. Se observaron las ratas para verificar su condición y comportamiento generales inmediatamente después de la dosificación ?A, ?A, 1 ,2,3, y 5 hrs. después de la dosificación, y posteriormente una vez al día durante 14 días. Se registraron los pesos corporales antes de la dosificación y una vez al día durante 14 días después de la dosificación. Se desarrolló la autopsia después de sacrificarlas por exsanguinación bajo anestesia con éter después de 14 días y los órgano sno se examinaron detalladamente. El grupo de control recibió carboximetilcelulosa al 0.5 p/v.

Resultados (1 ) Condición y comportamiento general Tanto el grupo de control como el grupo de administración del compuesto 1 no mostraron ningún cambio en la condición o en el comportamiento generales (2) Peso corporal Entre el grupo de control y el grupo de administración del compuesto 1 , no se encontró diferencia en cuanto a ganancia de peso corporal. (3) Hallazgos de la autopsia Entre el grupo de control y el grupo de administración del compuesto 1, no se encontró diferencia alguna en cuanto a los hallazgos de la autopsia.

Aplicación industrial El fármaco profiláctico y terapéutico de acuerdo con la presente invención es útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades que surgen por el deterioro del tejido cerebral, tal como vasospasmo cerebral, trombosis cerebral, infarto al cerebro, embolia cerebral, hemorragia ¡ntracerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensa, ataque isquémico transitorio, demencia por infartos múltiples, artereosclerosis cerebral, enfermedad de Huntington y así sucesivamente. Además, el fármaco puede ser utilizado en forma segura en la profilaxis y terapia del deterioro secundario del tejido cerebral que surge de la encefalotlipsis asociada con trauma cerebral, edema cerebral, tumor cerebral, etc. Y el deterioro del tejido cerebral que surge de la insuficiencia circulatoria del cerebro debido a eventos sistémicos que involucran una depresión marcada de la presión sanguínea tal como hemorragia masiva, infarto almiocardio, administración de fármaco hipotensivo , arritmia y así sucesivamente. La presente invención se basa en la Solicitud número 72280/1998 presentada en Japón, cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para la profilaxis o terapia para el deterioro del tejido cerebral, que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la siguiente fórmula (I) : en la cual R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o R2 y R3 pueden conjuntamente formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 representa un grupo alquilo inferior que es opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, o residuo heterocíclico aromático, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 en la fórmula (I) es fenilo o naftilo, los cuales pueden estar sustituidos con flúor, cloro o metilo.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 en la fórmula (I) es un grupo que se selecciona del grupo que consiste de metilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, p-tolilo, y 2-naftilo.

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, en la fórmula (I), R2 es propilo, isopropilo, o ter-butilo y R3 es hidrógeno.

5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, en la fórmula (I), R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, en la fórmula (I), R2 y R3 juntos forman ciclopentilideno o ciclohexilideno.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, en la fórmula (I), R4 es un grupo que se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, bencilo, ciciohexilmetilo e indol-3-il metilo.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente activo es N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-leucinal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el deterioro del tejido cerebral está asociado con insuficiencia circulatoria del cerebro.

10. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono o R2 y R3 pueden conjuntamente formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos de carbono; R4 representa un grupo alquilo inferior que es opcionalmente sustituido por arilo, cicloalquilo, o residuo heterocíclico aromático, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de deterioro del tejido cerebral.

11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde R1 en la fórmula (I) es fenilo o naftilo, los cuales pueden estar sustituidos con flúor, cloro o metilo.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde R1 en la fórmula (I) es un grupo que se selecciona del grupo que consiste de metilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, p-tolilo, y 2-naftilo.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde, en la fórmula (I), R2 es propilo, isopropilo, o ter-butilo y R3 es hidrógeno.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde, en la fórmula (I), R2es isopropilo y R3 es hidrógeno.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde, en la fórmula (I), R2 y R3 juntos forman ciclopentilideno o ciclohexilideno.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde, en la fórmula (I), R4 es un grupo que se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, bencilo, ciciohexilmetilo e indol-3-il metilo.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el ingrediente activo es N-(4- fluorofenilsulfonil)-L-valil-leucinal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en donde el deterioro del tejido cerebral está asociado con insuficiencia circulatoria del cerebro.

19.- Un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y material escrito asociado con el mismo, indicando dicho material escrito que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para prevenir o tratar el deterioro de tejido cerebral.