JPH10507202A - プロテイナーゼインヒビター及びモノグリセリドを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロテイナーゼインヒビターのバイオアベイラビリティを増大させる組成物を開示する。組成物は、中鎖−脂肪酸のモノグリセリドを含む薬学的に許容しうる担体を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテイナーゼインヒビター及びモノグリセリドを含む医薬組成物 広範な疾患がレトロウイルスにより引き起こされることは、当該分野ではよく 知られている。 現在までに知られている限り、ＡＩＤＳは、レトロウイルスＨＩＶ（ヒト免疫 不全症ウイルス）により引き起こされる免疫系の疾患である。世界保健機構によ る推計によると約１千万人が罹患しているこの疾患は、拡大を続けており、事実 上全症例において、患者は死に至る。 レトロウイルスＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２は、この疾患の原因として同定され 、分子生物学により性状解析されている。 レトロウイルスプロテアーゼは、活性中心のアスパラギン酸残基のため、アス パラギン酸プロテアーゼと見做され、そして多くのレトロウイルスの増殖周期に おける感染細胞内の新規な感染性ビリオンの成熟に関係する、タンパク質分解酵 素である。 例えば、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２は、各々これらのゲノム中に「ｇａｇ−プ ロテアーゼ」をコードする領域を有する。この「ｇａｇ−プロテアーゼ」は、「 群特異抗原」（ｇａｇ）をコードするゲノム領域から産生される前駆体タンパク 質を正確にタンパク質分解的に切断することを担当している。切断の際に、ウイ ルスコアの構造タンパク質が遊離する。「ｇａｇ−プロテアーゼ」自体は、ＨＩ Ｖ−１及びＨＩＶ−２のｐｏｌ−ゲノム領域によりコードされる前駆体タンパク 質の成分であり、そしてこのタンパク質は、「逆転写酵素」及び「インテグラー ゼ」の領域をも含み、自己タンパク質分解(autoproteolysis)により切断される と考えられる。 「ｇａｇ−プロテアーゼ」は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の主要なコア タンパク質ｐ２４を、優先的にプロリン残基のＮ末端、例えば、二価残基のＰｈ ｅ−Ｐｒｏ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ、又はＴｙｒ−Ｐｒｏにおいて切断する。これは、 活性中心に触媒として活性なアスパラギン酸残基を有するプロテアーゼ、いわゆ るアスパラギン酸プロテアーゼである。 本明細書で使用される、プロテイナーゼインヒビターとは、ウイルス由来のア スパラギン酸プロテアーゼを阻害し、かつ哺乳動物（ヒトと非ヒトの両方）にお いて、ＨＩＶのようなレトロウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の予 防又は治療に有用な化合物を意味する。このようなプロテイナーゼインヒビター のデザインに関する詳細は、例えば、Roberts，N.A．ら，Science，248，358(20 April 1990)；Overton，H.A.ら，Virology，179，508(1990)；Tucker，T.J．ら ，J．Med．Chem.，35，2525(1992)；及びPhylip，L.H.ら，FEBS Letters，314， 449（1992）に見い出すことができる。 プロテイナーゼインヒビターの疎水性及び／又は親油性のため、従来の固体又 は液体の医薬賦形剤とのこれらの製剤処方は、不都合なものになりがちである。 例えば、プロテイナーゼインヒビターが十分に吸収されないかもしれない。吸収 に悪影響を及ぼすことが知られている固有の因子としては、製造方法又は配合方 法；薬剤物質の粒径及び結晶形又は多形；並びに投与剤型を製剤化するのに使用 した希釈剤及び賦形剤（担体、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング 剤、溶媒、懸濁剤、及び染料を含む）がある。 インビボの治療有効性にとって必要なことは、感染細胞において十分に高い濃 度が得られる、及び／又は治療を必要とする宿主における分布を良好とするため に、経腸投与（例えば、経口投与）の場合においても、良好なバイオアベイラビ リティ、例えば、良好な吸収能及び／又は高い血中レ ベルを達成できることである。 これに加えて必要なことは、長期（例えば、約２年間）に簡便に（例えば、冷 蔵することなく、即ち、室温（約２０℃）で）保存することができるように、単 位投与剤型が、良好な安定性又は貯蔵寿命を有することである。 この種の問題を軽減又は克服するための多くの提案が知られているが、これら の提案の多くは、プロテイナーゼインヒビターの領域において不適当であること が認められている。しかし驚くべきことに、製剤の担体成分として使用される、 ある種のグリセリドが、これらの欠点を軽減する助けとなることが見い出された 。詳細には、これらは、良好な吸収を可能とすることによってバイオアベイラビ リティを増大させるため、長期にわたる良好な安定性又は貯蔵寿命が得られる。 したがって本発明は、（ａ）治療的に有効量のプロテイナーゼインヒビター、 薬学的に許容しうるその塩又はエステル（その塩を含む）；及び（ｂ）Ｃ₈−Ｃ_{1 0} 中鎖脂肪酸のモノグリセリドを含む担体を含む、好ましくは単位用量の、医薬 組成物を提供する。成分（ｂ）の薬学的に許容しうる担体中のモノグリセリドの 量は、少なくともプロテイナーゼインヒビターを溶解するのに十分な量である。 好ましくは、成分（ａ）に対する成分（ｂ）のモノグリセリドの比は、少なく とも約１．５、更に好ましくは少なくとも約２．０、更に好ましくは少なくとも 約２．５〜約３．５、そして最も好ましくは少なくとも約３である。好ましくは 、成分（ｂ）は、約２．５、更に好ましくは約０．５以下、更に好ましくは約０ ．２６以下、そして更に好ましくは約０．１以下、そして更になお好ましくは約 ０．０４以下の酸価を有する。 中鎖脂肪酸はまた、約３００〜約５００の分子量のポリエチレングリコール（ これは、エチレンオキシド約６〜約８モルに相当する）で部分的にエトキシ化さ れていてもよい。 Ｃ₈−Ｃ₁₀中鎖脂肪酸のモノグリセリドと部分的にエトキシ化された中鎖脂肪 酸の混合物も考慮することができる。 薬学的に許容しうる担体は、更にポリビニルピロリドンを含んでもよい。 したがって本発明は、（ａ）治療的に有効量のプロテイナーゼインヒビター、 薬学的に許容しうるその塩又はエステル（その塩を含む）；及び（ｂ）Ｃ₈−Ｃ_{1 0} 中鎖脂肪酸のモノグリセリドを含む担体を含む、好ましくは単位用量の、医薬 組成物を提供する。成分（ｂ）の薬学的に許容しうる担体中のモノグリセリドの 量は、プロテイナーゼインヒビターを溶解又は可溶化するのに十分な量で存在す る。好ましくは、（ａ）に対するモノグリセリド（ｂ）の比は、少なくとも約１ ．５である。当業者であれば、従来法により本発明のプロテイナーゼインヒビタ ーを溶解するのに必要なモノグリセリドの量を決定できるであろう。 特に重要なものは、以下のプロテイナーゼインヒビター： Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル −３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミ ノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド 、及びＮ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル 〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ サミド、 更には薬学的に許容しうるこれらの塩又はエステルであり、これらは、米 国特許第5,196,438 号に記載されており、この特許の内容は、参照により明白に 本明細書に取り込まれたものとする。これに加えて、上記化合物のエステル及び その塩も重要である。 更に、以下のプロテイナーゼインヒビター： Ｎ²−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ ニル〕アミノ〕−２（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ¹−t ert−ブチル−Ｌ−プロリンアミド、 Ｎ²−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ ニル〕アミノ〕−２（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ¹− イソブチル−Ｌ−プロリンアミド、 Ｎ²−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ ニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ¹−tert− ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジン−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− 〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕 −２（Ｓ）−ピペリジン−カルボキサミド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ ル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチ ル−オクタヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）−シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２（Ｓ ）−カルボキサミド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ ル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert−ブチ ル−２（Ｓ）−ピペリジン−カルボキサミド、 ２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ ル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕− Ｎ−tert−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド〔３，４−ｂ〕イン ドール−１−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−３−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２− ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−４（Ｒ ）−チアゾリジン−カルボキサミド、 Ｎ¹−tert−ブチル−Ｎ²−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ） −〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル 〕−Ｌ−プロリンアミド−Ｎ²−オキシド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ− アラニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−tert −ブチル−２（Ｓ）−ピペリジン−カルボキサミド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ ル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−４−（tert−ブ トキシカルボニル）−Ｎ−tert−ブチル−２（Ｒ又はＳ）−ピペラジンカルボキ サミド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ− アラニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−４−（te rt−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert−ブチル−２（Ｒ又はＳ）−ピペラジンカ ルボキサミド、 Ｎ²−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ ニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−４（Ｒ）−（ tert−ブトキシホルムアミド）−Ｎ¹−tert−ブチル−Ｌ−プロリンアミド、 １−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−ア スパラギニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ チル〕−Ｎ−tert−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− 〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕 −２−ピペリジン−カルボキサミド １−オキシド、 Ｎ−tert−ブチル−１−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフト イル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル ブチル〕−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド、 ｔｒａｎｓ−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− アスパラギニル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ −tert−ブチルデカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ ルボキサミド、 ４−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−tert−ブチル−１−〔２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ −アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−２（Ｒ又はＳ）−ピペラジンカルボキサ ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（１− ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕−４−フェニル ブチル〕−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド、 ｔｒａｎｓ−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラ ギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ ルボキサミド、及び Ｎ−tert−ブチル−１−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− 〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−システイニル〕アミノ〕ブチル〕− ２（Ｓ）−ピペリジン−カルボキサミド、 更には薬学的に許容しうるその塩が、米国特許第5,157,041 号に記載されている 他の化合物と共に重要である。 更には、以下のプロテイナーゼインヒビターもまた、本発明に関して重要であ る： ａ） Ｂｏｃ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂〕Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−モ ルホリン（ＣＧＰ５３４３７としても知られている；例えば、Alteri，El．ら， Antimicrob．Agents Chemother.，37(10)，2087(1993)を参照のこと）； ｂ） 下記式： （式中、Ｒ₃は、Ｂｏｃ、アセチル、フェニルアセチル、３−ピリジルアセチル 、２−キノリノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 ４−モルホリノ−カルボニルから選択され、そしてＲ₂は、Ｌ−Ｖａｌ又はＤ− Ｖａｌから選択される）、及び下記式： （式中、Ｒ₃は、アセチル又はベンジルオキシカルボニルのいずれかで あり、そしてＰ′₁は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル 、シクロヘキシル、イソプロピルから選択され；特に式中、Ｒ₃は、アセチルで あり、そしてＰ′₁は、シクロヘキシルである（ＣＧＰ５３８２０としても知ら れている））で示される化合物（例えば、Faessler，A.ら，Bioorg．Med．Chem ．Letters，3(12)，2837(1993)を参照のこと）； ｃ） Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ ェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル 〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ サミド及び薬学的に許容しうるその塩の、遊離ヒドロキシ基の水素がアシル基に より置換されているアシル誘導体。このアシル基は、例えば、２５個まで、好ま しくは１９個までの炭素原子を有しており、特に、そのカルボニルにより結合し ているカルボン酸のアシル基、又は非置換若しくは置換アミノ酸のアシル基、更 にはアミノカルボニル、即ちそのアミノカルボニル基により結合しているＮ置換 カルバミン酸の基、又はカルボニルにより結合している炭酸の半エステルの基で ある。 カルボン酸の好適なアシル基は、例えば、非置換アルカノイル、アルケノイル 若しくはアルキノイル、又は置換アルカノイル、アルケノイル若しくはアルキノ イル、特にオクタノイル、デカノイル、ドデカノイル若しくはパルミトイル、非 置換若しくは置換低級アルカノイル、低級アルケノイル又は低級アルキノイルで あり、ここで、置換基は、例えば、ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルコキ シ−低級アルコキシ；低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ；フェ ノキシ；ナフチルオキシ；フェニル−低級アルコキシ；２−クロロアセチルのよ うな２−ハロ−低級 アルカノイル；ジメチルアミノ−低級アルコキシアセチルのようなアミノ−、低 級アルキルアミノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ−２−低級ア ルカノイル；ジメチルアミノ−（２−低級アルコキシエチル）アセチルのような アミノ−、低級アルキルアミノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ −低級アルコキシ−２−低級アルカノイル；低級アルカノイルオキシ；ベンゾイ ルオキシ又はフェニルアセトキシのようなフェニル−低級アルカノイルオキシ； フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン、特にフッ素又は塩素；カルボ キシ；低級アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル 低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキルカルバモイル；ヒドロ キシ−低級アルキルカルバモイル；ジ−低級アルキルカルバモイル；ビス（ヒド ロキシ−低級アルキル）カルバモイル；その窒素原子が、酸素、硫黄、窒素及び 低級アルキル置換（例えば、メチル−又はエチル−置換）窒素から選択される更 なるヘテロ原子を含んでもよい５員〜７員複素環の構成成分である、カルバモイ ル（例えば、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ− カルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニ ル、又は４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルのような４−低級アルキル ピペラジン−１−イル−カルボニル）；シアノ；オキソ；シクロアルキル（例え ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのよう なＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル）；ビシクロ−アルキル（例えば、デカヒドロナフタ −２−イル、エンド−若しくはエキソ−２−ノルボルニル、ビシクロ〔２．２． ２〕オクタ−２−イル又はビシクロ〔３．３．１〕ノナ−９−イルのような、Ｃ₆ −Ｃ₁₂ビシクロアルキル）；トリシクロアルキル（例えば、１−又は２−アダ マンチルのようなＣ₉−Ｃ₁₄トリシクロアルキル）；シクロ アルケニル（例えば、１−シクロヘキセニル又は１，４−シクロヘキサジエニル のようなＣ₄−Ｃ₈シクロアルケニル）；ビシクロアルケニル（例えば、５−ノル ボルネン−２−イル又はビシクロ〔２．２．２〕オクテン−２−イル）；３〜７ 個、好ましくは５〜７個の環原子、並びに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択 される４個まで、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和 又は不飽和環であり、環がそのまま、又は１回若しくは２回、好ましくは１回、 ベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキサ−若しくはシクロヘプタ縮合した型の 、非置換であるか、又は特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ メチルのようなヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び／若しくはトリ フルオロメチルにより置換される複素環（例えば、ピロリル、２，５−ジヒドロ ピロリル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ〔ｂ〕ピ ロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、１，２，３−、１，２，４−、若しくは１，３，４−トリアゾリル のようなトリアゾリル、１−若しくは２−テトラゾリルのようなテトラゾリル、 テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−イソオキサゾリル、テトラヒドロ −チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、 キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピ リミジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリ ノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−若しくは１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリル、又は１，２−ジヒドロ−若しくは１，２，３，４ −テトラヒドロ−イソキノリル）（これらは、非置換であるか、又は上記のよう に、特に、低級アルキルにより（例えば、４−メチ ル−又は４−エチル−ピペラジン−１−イルのような４−低級アルキル−ピペラ ジン−１−イルとして）、低級アルカノイルにより（例えば、４−アセチル−ピ ペラジン−１−イルのような４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルとし て）、若しくはヒドロキシ−低級アルキルにより（例えば、５−ヒドロキシ−メ チルフラン−２−イルカルボニルとして）置換されている）；及びアリール、好 ましくはＣ₆−Ｃ₁₂アリール（例えば、フェニル、１−若しくは２−ナフチルの ようなナフチル、１−若しくは２−インダニルのようなインダニル、インデン− １−イルのようなインデニル、又はフルオレン−９−イルのようなフルオレニル ）であって、非置換であるか、又は、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ −若しくはブロモ−メチルのようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（例えば、フ ッ素又は塩素）、ヒドロキシ、メトキシのような低級アルコキシ、低級アルカノ イルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカ ルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ −若しくはジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、トリフルオロメチルの ようなハロ−低級アルキル、複素環−低級アルキル（ここで、複素環は、上記と 同義である）、特に複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原子により結合し ている）（例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチ ル−若しくは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチルのような４−低級アルキ ル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル のような４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチ ル又はチオモルホリノメチル）、シアノ及び／又はニトロにより、モノ−若しく はポリ−置換、好ましくはモノ−置換されているアリール、そして特にｐ位で上 述の基の１つにより置換されているフェニルよりなる群から選択され る、１個以上の基、好ましくは３個までの基、特に１個又は２個の基から選択さ れ； （カルボン酸の好適なアシル基は、）例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ ニル、ブチリル、メチルプロピオニル、ピバロイル、ｎ−ペンタノイル、ヘキサ ノイル又はｎ−ヘプタノイルのようなヘプタノイルなどの低級アルカノイル；ヒ ドロキシ−低級アルカノイル（例えば、β−ヒドロキシプロピオニル）；低級ア ルコキシ−低級アルカノイル（例えば、メトキシアセチル、３−メトキシプロピ オニル又はｎ−ブトキシアセチルのような、低級アルコキシアセチル又は低級ア ルコキシプロピオニル）；２−（２−メトキシ−エトキシ）アセチルのような低 級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル；２−（２−（２−メトキシ エトキシ）エトキシ）アセチルのような低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級 アルコキシ−低級アルカノイル；フェノキシ−低級アルカノイル（例えば、フェ ノキシ−アセチル）；ナフチルオキシ−低級アルカノイル（例えば、α−又はｂ −ナフチルオキシアセチル）；ベンジルオキシアセチルのようなフェニル−低級 アルコキシ−低級アルカノイル；２−クロロ−アセチルのような２−ハロ−低級 アルカノイル；ジメチルアミノ−低級アルコキシアセチルのようなアミノ−、低 級アルキルアミノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ−２−低級ア ルカノイル；ジメチルアミノ−（２−低級アルコキシエトキシ）アセチルのよう なアミノ−、低級アルキルアミノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ シ−低級アルコキシ−２−低級アルカノイル；低級アルカノイルオキシ−低級ア ルカノイル（例えば、アセトキシアセチル又はβ−アセトキシプロピオニルのよ うな、低級アルカノイルオキシ−アセチル又は低級アルカノイルオキシプロピオ ニル）；ハロ−低級アルカノイル（例えば、α−クロロ−、α−ブロモ−、 α−ヨード−、α，α，α−トリ−フルオロ−若しくはα，α，α−トリクロロ −アセチルのようなα−ハロアセチル、又はβ−クロロ若しくはβ−ブロモ−プ ロピオニルのようなハロプロピオニル）；カルボキシ−低級アルカノイル（例え ば、カルボキシアセチル又は３−カルボキシプロピオニル）；低級アルコキシカ ルボニル−低級アルカノイル（例えば、メトキシカルボニルアセチル、β−メト キシカルボニルプロピオニル、エトキシカルボニルアセチル、β−エトキシカル ボニルプロピオニル、tert−ブトキシカルボニルアセチル又はβ−tert−ブトキ シカルボニルプロピオニルのような、低級アルコキシカルボニルアセチル又は低 級アルコキシカルボニルプロピオニル）；カルバモイル−低級アルカノイル（例 えば、カルバモイルアセチル又はβ−カルバモイルプロピオニル）；低級アルキ ルカルバモイル−低級アルカノイル（例えば、メチルカルバモイルアセチル、又 はβ−（Ｎ−メチル）−、β−（Ｎ−エチル）−、β−（Ｎ−（ｎ−プロピル） ）−カルバモイル−若しくはβ−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル））−カルバモイル−プ ロピオニルのようなβ−（Ｎ−低級アルキル）カルバモイルプロピオニル）；ジ −低級アルキルカルバモイル−低級アルカノイル（例えば、ジメチルカルバモイ ルアセチル、β−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−、β−（Ｎ，Ｎ−ジ−エチル）−、β −（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）−カルバモイル）−若しくはβ−（Ｎ，Ｎ−ジ −（ｎ−ヘキシル））−カルバモイル−プロピオニルのようなβ−（Ｎ，Ｎ−（ ジ−低級アルキル）カルバモイル）プロピオニル）；β−ピロリジノカルボニル プロピオニル；β−モルホリノカルボニルプロピオニル；β−チオモルホリノ− カルボニルプロピオニル；β−ピペリジン−１−イルカルボニルプロピオニル； β−ピペラジン−１−イルカルボニルプロピオニル、又はβ−（４−メチルピペ ラジン−１−イル−カルボニル）プロピオニルのような β−（４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルカルボニル）−プロピオニル； オキソ−低級アルカノイル（例えば、アセトアセチル又はプロピオニルアセチル ）；ヒドロキシ−カルボキシ−低級アルカノイル（例えば、α−ヒドロキシ−α −カルボキシ−アセチル又はα−ヒドロキシ−β−カルボキシプロピオニル）； ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル（例えば、α−ヒド ロキシ−α−エトキシ−若しくは−メトキシ−カルボニルアセチル又はα−ヒド ロキシ−β−エトキシ−若しくは−メトキシ−カルボニルプロピオニル）；α− アセトキシ−α−メトキシカルボニル−アセチル；ジヒドロキシ−カルボキシ− 低級アルカノイル（例えば、α，β−ジヒドロキシ−β−カルボキシ−プロピオ ニル）；ジヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル（例えば 、α，β−ジヒドロキシ−β−エトキシ−又は−メトキシ−カルボニル−プロピ オニル）；α，β−ジアセトキシ−β−メトキシカルボニル−プロピオニル；α −ナフチルオキシ−カルボキシ−低級アルカノイル（例えば、２−α−ナフチル オキシ−４−カルボキシ−ブチリル）；α−ナフチルオキシ−低級アルコキシカ ルボニル−低級アルカノイル（例えば、α−ナフチルオキシエトキシカルボニル −アセチル、２−α−ナフチルオキシ−エトキシカルボニル−プロピオニル又は ２−α−ナフチルオキシ−４−tert−ブトキシ−カルボニルブチリル）；α−ナ フチルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−低級アルカノイル（例えば、２−α −ナフチルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオニル）；α−ナフ チルオキシ−カルバモイル−低級アルカノイル（例えば、２−α−ナフチルオキ シ−４−カルバモイル−ブチリル）；α−ナフチルオキシ−シアノ−低級アルカ ノイル（例えば、α−ナフチルオキシ−シアノ−アセチル又は２−α−ナフチル オキシ−４−シアノブチリル）；α−ナフチルオキシ−オキ ソ−低級アルカノイル（例えば、２−α−ナフチルオキシ−４−オキソ−ペンタ ノイル）；複素環−低級アルカノイル〔例えば、非置換又は置換ピロリルカルボ ニル（例えば、２−又は３−ピロリルカルボニル）、フリルカルボニル（例えば 、２−フリルカルボニル）、５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルカルボニ ル、チエニル−カルボニル（例えば、２−チエニルカルボニル）；ピリジルカル ボニル（例えば、２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）、ピリジルアセチル （例えば、２−ピリジルアセチル）、又はピリジルプロピオニル（例えば、３− （２−ピリジル）−プロピオニル）のようなピリジル−低級アルカノイル；キノ リン−２−イルカルボニルのようなキノリルカルボニル、イソキノリン−３−イ ルカルボニルのようなイソキノリニルカルボニル、非置換又は置換インドリルカ ルボニル（例えば、２−、３−又は５−インドリルカルボニル、１−メチル−、 ５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−又は４， ５−ジメチル−インドリル−２−カルボニル）、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル− ５−カルボニル、ピロリジン−（２−又は３−）イル−カルボニル（好ましくは Ｄ−又はＬ−型のピロリジニル−２−カルボニル（＝プロリル））、ヒドロキシ ピロリジニルカルボニル（例えば、３−又は４−ヒドロキシピロリジニル−２− カルボニル）、オキソ−ピロリジニルカルボニル（例えば、５−オキソピロリジ ニル−２−カルボニル）、ピペリジニルカルボニル（例えば、２−、３−又は４ −ピペリジニルカルボニル）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニ ル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル−２−、−３−又は−４− カルボニル）、又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル（例 えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−、−３−又は−４−カ ルボニル）；イミダゾリルカルボニル（例えば、イミダゾー ル−１−イルカルボニル又はイミダゾール−４−イルカルボニル）、イミダゾリ ルアセチル（例えば、４−イミダゾリルアセチル）、又はイミダゾリルプロピオ ニル（例えば、３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）のようなイミダゾリル −低級アルカノイル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、モル ホリノアセチル、チオモルホリノアセチル、４−メチル−ピペラジノアセチルの ような４−低級アルキル−１−ピペラジノアセチル、インドリルアセチル又はベ ンゾフラニルアセチル〕；低級アルケノイル（例えば、アクリロイル、ビニルア セチル、クロトノイル又は３−若しくは４−ペンテノイル）；低級アルキノイル （例えば、プロピオロイル又は２−若しくは３−ブチノイル）；シクロアルキル カルボニル（例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−又 はシクロヘキシル−カルボニル）；ビシクロアルキルカルボニル（例えば、デカ ヒドロ−ナフチル−２−カルボニル、エンド−若しくはエキソ−ノルボルニル− ２−カルボニル、ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イルカルボニル又はビシ クロ〔３．３．ｆ〕ノナ−９−イルカルボニル）；トリシクロアルキルカルボニ ル（例えば、１−又は２−アダマンチル−カルボニル）；シクロアルケニルカル ボニル（例えば、１−シクロヘキセニルカルボニル又は１，４−シクロヘキサジ エニルカルボニル）；ビシクロアルケニルカルボニル（例えば、５−ノルボルネ ン−２−イルカルボニル又はビシクロ〔２．２．２〕オクテン−２−イルカルボ ニル）；シクロプロピルアセチル；シクロペンチルアセチル；シクロヘキシルア セチル又は３−シクロヘキシルプロピオニル；シクロアルキル−低級アルケノイ ル（例えば、シクロヘキシルアクリロイル）；シクロアルケニル−低級アルカノ イル（例えば、１−シクロヘキセニルアセチル又は１，４−シクロヘキサジエニ ル−アセチル）；フェニル−低級アルカノイル（例えば、ベンゾイ ル、フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル）（これは、非置換である か、又はフェニル基において、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ−若し くはブロモ−メチルのようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素又 は塩素）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）、ピペリジノメチ ル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−若しくは４−エチル−ピペラジ ン−１−イルメチルのような４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、 ４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチルのような４−低級アルカノイル−ピ ペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、シアノ 及び／若しくはニトロによりモノ−若しくはポリ−置換されている）；又はα− ナフチル−若しくはβ−ナフチル−低級アルカノイル（ここで、ナフチルは、非 置換であるか、又は低級アルキル（例えば、メチル）、フェニル、ハロゲン（例 えば、塩素）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）、及び／若し くはニトロにより、モノ−若しくはポリ−置換されている）（ここで、フェニル −、α−ナフチル−又はβ−ナフチル−低級アルカノイル中の低級アルカノイル は、非置換であっても、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのよ うなフェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバ モイル、ジ−低級アルコキシカルバモイル、シアノ及び／若しくはオキソにより 置換されていてもよく、かつ分岐していてもよい）、例えば、４−クロロメチル −、４−ブロモメチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−メトキシ−、４ −モルホリノメチル−、４−チオモルホリノメチル−、４−シアノ−又は４−ニ トロ−ベンゾイル；α−ナフチルアセチル、β−ナフチルアセチル；４−メチル −フェニルアセチルのような低級アルキルフェニルアセチ ル；４−メトキシフェニルアセチルのような低級アルコキシフェニルアセチル； （Ｒ）−又は（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチルのような２−低級ア ルコキシ−２−フェニルアセチル；３−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−プロピ オニル；ジフェニルアセチル；ジ（４−メトキシフェニル）アセチル；トリフェ ニルアセチル；３−α−又は３−β−ナフチルプロピオニル；３−フェニル−又 は３−α−ナフチル−２−ヒドロキシ−プロピオニル；３−フェニル−又は３− α−ナフチル−２−ネオ−ペンチルオキシ−プロピオニルのような３−フェニル −又は３−α−ナフチル−２−低級アルコキシ−プロピオニル；３−フェニル− ２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシ−プロピオニル；３−α−ナフチ ル−２−ピバロイルオキシ−又は−２−アセトキシ−プロピオニル；３−フェニ ル−又は３−α−ナフチル−２−カルボキシメチルプロピオニル；３−α−ナフ チル−２−エトキシカルボニル−プロピオニルのような３−フェニル−又は３− α−ナフチル−２−低級アルコキシカルボニル−プロピオニル；３−フェニル− 又は３−α−ナフチル−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−プロピオニル； ３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−カルバモイル−プロピオニル；３− フェニル−又は３−α−ナフチル−２−tert−ブチルカルバモイル−プロピオニ ル；３−フェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノ−プロピオニル；３−フ ェニル−又は３−α−ナフチル−２−シアノメチル−プロピオニル；３−フェニ ル−又は３−α−ナフチル−２−アセテニル−プロピオニル；２−ベンジル−又 は２−α−ナフチルメチル−４−シアノ−ブチリル；４−フェニル−又は４−α −ナフチル−３−カルボキシ−ブチリル；４−フェニル−又は４−α−ナフチル −３−ベンジルオキシカルボニル−ブチリル；２−ベンジル−又は２−α−ナフ チルメチル−４−オキソ−ペンタノイル；フェニル−低級アルケ ノイル（例えば、β−フェニル−アクリロイル又はβ−フェニルビニルアセチル ）；ナフチルカルボニル（例えば、α−又はβ−ナフチルカルボニル）；インデ ニルカルボニル（例えば、１−、２−又は３−インデニルカルボニル）；又はイ ンダニルカルボニル（例えば、１−又は２−インダニルカルボニル）である。 炭酸の半エステルの好適なアシル基は、例えば、非置換又は置換アルコキシカ ルボニル、特に低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ−、エトキシ−又 はtert−ブトキシカルボニルのようなtert−低級アルコキシ−カルボニル）；２ −ハロ−低級アルコキシ−カルボニル（例えば、２−クロロ−、２−ブロモ−、 ２−ヨード又は２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）；アリール−低 級アルコキシカルボニル（例えば、アリールメトキシカルボニル）〔ここで、ア リールは、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有しており、非置換であるか、又 は例えば、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ−若しくはブロモ−メチル のようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、ヒドロキ シ、メトキシのような低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、 低級アルコキシカルボキシ、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイ ル、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−若しくはジ−ヒドロ キシ−低級アルキルカルバモイル、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アル キル、複素環−低級アルキル（ここで、複素環は、低級アルカノイルの置換基と しての上記と同義である）、特に、複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原 子により結合している）、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメ チル、４−メチル−若しくは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチルのような ４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン− １−イル メチルのような４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリ ノメチル又はチオモルホリノメチル、シアノ及び／若しくはニトロによりモノ− 若しくはポリ−置換されており、好ましくはモノ−置換されており、特に、フェ ニル、１−若しくは２−ナフチル、フルオレニル、又は低級アルキル（例えば、 メチル又はtert−ブチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ又は tert−ブトキシ）、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、 及び／若しくはニトロによりモノ−若しくはポリ−置換されているフェニルであ る〕、例えば、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−低級アルコキシカ ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルのようなジフェニル−低級アルコキ シカルボニル、ジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、トリチルオキ シカルボニル又は９−フルオレニル−メトキシカルボニルのようなフルオレニル −低級アルコキシカルボニル；又は更に複素環−低級アルコキシカルボニル（こ こで、複素環は、アルカノイルの置換基としての上記と同義である）（例えば、 フラン−２−イルメトキシカルボニル又はピリジン−２−、−３−若しくは−４ −イルメトキシカルボニル）である。 Ｎ置換カルバミン酸の好適なアシル基は、アミノカルボニル基｛ここで、アミ ノ基は、相互に独立に、非置換又は置換低級アルキル〔ここで、これの置換基は 、置換低級アルカノイルについて上述のものから選択され、そこで定義された数 で存在し、好ましくは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオ キシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ又はフェニルアセトキシのよ うなフェニル−低級アルカノイルオキシ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のよう なハロゲン、特にフッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニ ルのようなフェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル カルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカル バモイル、ビス（ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル、シアノ、オキソ及 びＣ₆−Ｃ₁₂アリール（例えば、フェニル、１−若しくは２−ナフチルのような ナフチル、１−若しくは２−インダニルのようなインダニル、インデン−１−イ ルのようなインデニル、又はフルオレン−９−イルのようなフルオレニル）であ って、非置換であるか、又は例えば、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ −若しくはブロモ−メチルのようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（例えば、フ ッ素又は塩素）、ヒドロキシ、メトキシのような低級アルコキシ、低級アルカノ イルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキ シカルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル、 モノ−若しくはジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、トリフルオロメチ ルのようなハロ−低級アルキル、シアノ及び／若しくはニトロによりモノ−若し くはポリ−置換されている、好ましくはモノ−置換されているアリール、特にｐ 位で上述の基の１つにより置換されているフェニルから選択される置換基である 〕、特にメチル又はエチルのような非置換低級アルキル；及び 好ましくは６〜１４個の炭素原子を有しており、非置換であるか、又は例えば 、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ−若しくはブロモ−メチルのような ハロ−低級アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、ヒドロキシ、メト キシのような低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アル コキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ −若しくはジ−低級アルキル−カルバモイル、モノ−若しくはジ−ヒドロキシ− 低級アルキルカルバモイル、 トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、複素環−低級アルキル（ここ で、複素環は、低級アルカノイルの置換基としての上記と同義である）、特に、 複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原子により結合している）（例えば、 ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−若しくは４−エ チル−ピペラジン−１−イルメチルのような４−低級アルキル−ピペラジン−１ −イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチルのような４−低級ア ルカノイル−ピペラジン−１−イルメチル、モルホリノメチル又はチオモルホリ ノメチル）、シアノ及び／若しくはニトロによりモノ−若しくはポリ−置換され ており、好ましくはモノ−置換されているアリール、好ましくは、しかるべく置 換されているフェニル又は１−若しくは２−ナフチルから相互に独立に選択され る１つ又は２つの置換基を有する（但し、Ｎ置換カルバミン酸の基は、窒素原子 に１個以下の上述のアリール基を有する）｝であり； Ｎ置換カルバミン酸のアシル基は、特に、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ， Ｎ−ジメチル−若しくはＮ，Ｎ−ジエチル−アミノカルボニルのような、モノ− 若しくはジ−低級アルキルアミノ−カルボニル、又はフェニル−低級アルキルア ミノカルボニル〔ここで、フェニルは、非置換であるか、又はアリールの定義で 挙げられる基（例えば、低級アルキル（例えば、メチル）、クロロ−若しくはブ ロモ−メチル又はトリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（ 例えば、フッ素又は塩素）、ヒドロキシ、メトキシのような低級アルコキシ、カ ルボキシ及び／又はシアノ）により置換されており、好ましくは、相互に独立に 選択される３個までのこれらの置換基により、特に、これらの置換基の１個によ り、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベン ジル）−、Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−又は Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノカルボニルのように、例えばｐ位で置換さ れている〕であり；特に好適なものは、窒素原子で１個の基のみにより置換され ているアミノカルボニル、例えば、Ｎ−メチル−若しくはＮ−エチル−アミノカ ルボニルのようなＮ−低級アルキルアミノカルボニル、又はフェニル−低級アル キルアミノカルボニル〔ここで、フェニルは、非置換であるか、又はアリールの 定義で挙げられる基（例えば、メチルのような低級アルキル、クロロ−若しくは ブロモ−メチル又はトリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、フッ素又 は塩素のようなハロゲン、ヒドロキシ、メトキシのような低級アルコキシ、カル ボキシ及び／又はシアノ）により置換されており、好ましくは、相互に独立に選 択される３個までのこれらの置換基により、特に、これらの置換基の１個により 、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−、Ｎ−（４−クロロベンジ ル）−、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−又はＮ−（４−シアノベン ジル）−アミノカルボニルのように、例えばｐ位で置換されている〕である。 非置換又は置換アミノ酸の好適なアシル基は、カルボニル基により結合してい るα−、β−、γ−、又はδ−アミノ酸、特に、タンパク質中に通常存在するＬ −立体配置を有する天然α−アミノ酸、又はこのようなアミノ酸のエピマー（即 ち、非天然のＤ−立体配置を有する）、若しくはこれのＤ，Ｌ−異性体混合物、 このようなアミノ酸の同族体（例えば、ここで、アミノ酸側鎖が、１個又は２個 のメチレン基により長く又は短くなっており、アミノ基は、β−、γ−、又はδ −位に存在し、かつ／又はメチル基が、水素により置換されている）、置換芳香 族アミノ酸（ここで、芳香族基は、６〜１４個の炭素原子を有する）（例えば、 置換フェニルアラニン又はフェニルグリシン（ここで、フェニルは、低級アルキ ル（例え ば、メチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）、低級アルカ ノイルオキシ（例えば、アセトキシ）、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、 メチルアミノ）、ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、低級ア ルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ又はピバロイルアミノ）、低級アル コキシカルボニルアミノ（例えば、tert−ブトキシ−カルボニルアミノ）、アリ ールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは、好ましくは、６〜１４個 の炭素原子を有する）（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ又は９−フル オレニルメトキシカルボニル−アミノ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭 素又はヨウ素）、カルボキシ及び／又はニトロにより、モノ−又はポリ−置換さ れていてもよい）、α−ナフチルアラニンのような、ベンゾ−縮合フェニルアラ ニン又はフェニルグリシン、あるいはシクロヘキシルアラニン又はシクロヘキシ ル−グリシンのような、水素化フェニルアラニン又はフェニルグリシンのアミノ 酸残基から形成される。 これらのアミノ酸基は、遊離アミノ又はヒドロキシ官能基、好ましくは遊離ア ミノ官能基で、カルボン酸又は炭酸の半エステルのアシル基としてアシルのもと に上述した基の１つにより、非置換又は置換アルキル、特に、メチル、エチル、 イソプロピル、ｎ−プロピル若しくはｎ−ブチルのような低級アルキルにより置 換されていてもよく（ここで、置換基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノ キシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキシ、フッ素、塩素、臭素若しくは ヨウ素のようなハロゲン（特に、フッ素又は塩素）、カルボキシ、低級アルコキ シカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−低級アルコキシカ ルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ−低級アルキ ルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、ビス（ヒドロキシ低級アルキ ル）カルバモイル、シアノ、オキソ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなＣ₃−Ｃ₈シクロア ルキル）、ビシクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタ−２−イル、エンド− 若しくはエキソ−２−ノルボルニル−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル 又はビシクロ〔３．３．１〕ノナ−９−イルのようなＣ₆−Ｃ₁₂ビシクロアルキ ル）、トリシクロアルキル（例えば、１−又は２−アダマンチルのようなＣ₉− Ｃ₁₄トリシクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、１−シクロヘキセニル 又は１，４−シクロヘキサジエニルのようなＣ₄−Ｃ₈シクロ−アルケニル）、ビ シクロアルケニル（例えば、５−ノルボルネン−２−イル又はビシクロ〔２．２ ．２〕オクテン−２−イル）、３〜７個、好ましくは５〜７個の環原子、並びに 窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される４個まで、好ましくは１個又は２個の 上記ヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和又は不飽和環であり、環がそのまま、又 は１回若しくは２回、好ましくは１回、ベンゾ−、シクロペンタ−、シクロヘキ サ−若しくはシクロヘプタ縮合した型で存在し、非置換であるか、又は特に低級 アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシの ようなフェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ低級ア ルキル、ハロゲン、シアノ及び／若しくはトリフルオロメチルにより置換されて いる複素環（例えば、ピロール−２，５−ジヒドロピロリル、フラニル、チエニ ル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル、ピロリジニル、イミ ダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，２，３−、 １，２，４−、若しくは１，３，４−トリアゾリルのようなトリアゾリル、１− 若しくは２−テトラゾリルのようなテトラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル 、テトラヒドロ−イソオキサゾリル、テトラ ヒドロ−チアゾリル、テトラヒドロ−イソチアゾリル、インドリル、イソインド リル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモ ルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、１，２−ジヒドロ−若しくは１， ２，３，４−テトラヒドロキノリル、又は１，２−ジヒドロ−若しくは１，２， ３，４−テトラヒドロ−イソキノリル）、非置換であるか、又は上記のように、 特に、低級アルキルにより（例えば、４−メチル−又は４−エチル−ピペラジン −１−イルのような４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルとして）、又は低 級アルカノイルにより（例えば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルのような ４−低級アルカノイル−ピペラジン−１−イルとして）置換されている上述の基 、及びアリール、好ましくはＣ₆−Ｃ₁₂アリール（例えば、フェニル、１−若し くは２−ナフチルのようなナフチル、１−若しくは２−インダニルのようなイン ダニル、インデン−１−イルのようなインデニル、又はフルオレン−９−イル） であって、非置換であるか、又は、例えば、低級アルキル（例えば、メチル）、 クロロ−若しくはブロモ−メチルのようなハロ−低級アルキル、ハロゲン（例え ば、フッ素又は塩素）、ヒドロキシ、メトキシのような低級アルコキシ、低級ア ルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級ア ルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級アルコキシカルバ モイル、モノ−若しくはジ−ヒドロキシ−低級アルキルカルバモイル、トリフル オロメチルのようなハロ−低級アルキル、複素環−低級アルキル（ここで、複素 環は、上記と同義である）、特に複素環メチル（ここで、複素環は、環窒素原子 により結合している）（例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチ ル、４−メチル−若しくは４−エチル−ピペラジン−１−イ ルメチルのような４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチ ル−ピペラジン−１−イルメチルのような４−低級アルカノイル−ピペラジン− １−イルメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル）、シアノ及び／若 しくはニトロにより、モノ−若しくはポリ−置換、好ましくはモノ−置換されて いる上述のアリール、特にｐ位で上述の基の１つにより置換されているフェニル よりなる群から選択される、例えば１個以上の基から、好ましくは３個までの基 から、特に１個の基から選択される）；特にしかるべく置換されている低級アル キル基、特にしかるべく置換されているメチル、好ましくは、ベンジル、ジフェ ニルメチル、トリチル、２−、３−又は４−ピリジルメチルにより、置換されて いてもよいか、あるいは製造法に関する項に保護基として挙げられる基の１つに より置換されていてもよいか、又はカルボキシ基で誘導体化されていてもよい。 特に好適なものは、グリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａｌａ− ＯＨ）、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、３−アミノペンタ ン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、３−アミノヘキサン酸、 ４−アミノヘキサン酸若しくは５−アミノヘキサン酸、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−Ｏ Ｈ）、ノルバリン（α−アミノ吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、イソ ロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノヘキサン酸、Ｈ−Ｎ ｌｅ−ＯＨ）、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−γ−ヒ ドロキシ酪酸）、トレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ− ＯＨ）、システイン（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−Ｏ Ｈ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロ ロ−フェニルアラニン、４−カルボキシル−フェニルアラニン、β−フェ ニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−ナフ チルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−Ｏ Ｈ）、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）、アスパ ラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＨ）、アミノマ ロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グル タミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨ）、アルギニン（ Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リシン（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、ｄ−ヒドロキシリシン、オ ルニチン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、３−アミノプロパン酸、α，γ−ジアミ ノ酪酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸から選択されるアミノ酸の、そのカル ボニル基により結合している残基、特に、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイ シン、３−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４−アミノ 酪酸、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸、５−アミノペンタン酸、 ３−アミノヘキサン酸、４−アミノヘキサン酸若しくは５−アミノヘキサン酸及 びイソロイシンから選択される脂肪族アミノ酸、又はグリシン、アスパラギン、 グルタミン、メチオニン、リシン及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸 の残基であり、上記各アミノ酸は、Ｄ−、Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−型であってよく 、好ましくはＬ−型であり（例えば、グリシンの場合のように、不斉炭素原子が ない場合を除いて）、 もし存在すれば、α−アミノ基は、非置換であるか、又は例えば、メチル、ｎ −プロピル若しくはｎ−ブチルのような低級アルキルにより、３−アミノプロピ ルのようなアミノ低級アルキルにより、３−フェニルアミノ−プロピルのような フェニル−若しくはナフチル−アミノ−低級アルキルにより、ベンジルのような フェニル−低級アルキルにより、ジフェニル メチルにより、トリチルにより、かつ／又は複素環−低級アルキル（ここで、複 素環は、カルボン酸のアシル基についての上記と同義である）、特に複素環メチ ル（例えば、２−フリルメチルのようなフラニル−低級アルキル、２−チエニル メチルのようなチエニル−低級アルキル、イミダゾール−４−イルメチルのよう なイミダゾリル−低級アルキル、又は２−、３−若しくは４−ピリジル−メチル のような２−、３−若しくは４−ピリジル−低級アルキル）により、モノ−若し くはジ−Ｎ−アルキル化されているか、かつ／又はα−アミノ基は、例えば、上 述のカルボン酸のアシル基により、特に、上記と同義の非置換若しくは置換低級 アルカノイルにより、特に、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、上記と同義 の複素環−低級アルカノイル（例えば、フラン−２−イルカルボニル、５−ヒド ロキシ−メチル−フラン−２−イルカルボニル、２−、３−若しくは４−ピリジ ルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、インドリル アセチル又はベンゾフラニルアセチル）、ベンゾイル若しくはフェニルアセチル のようなアリール−低級アルカノイルにより；又は上述の炭酸の半エステルのア シル基により、特に、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ ニル、若しくはベンジルオキシカルボニルのようなアリール−低級アルコキシカ ルボニルにより、Ｎ−アシル化されており、 側鎖のカルボキシ基は、遊離型又はエステル化若しくはアミド化型、例えば、 メトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルのような低級アルキルエステ ル基、アリールエステル基又はアリール−低級アルキルエステル基（ここで、ア リールは、フェニル、４−ニトロフェニル、ナフチル、フルオレニル又はビフェ ニリルである）（例えば、４−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル又は９−フルオレニルメトキ シカルボニル基）の型、又はカルバモイル、メチルカルバモイルのような低級ア ルキルカルバモイル、ジメチルカルバモイルのようなジ−低級アルキルカルバモ イル；ヒドロキシメチル−カルバモイル若しくはジ（ヒドロキシメチル）カルバ モイルのようなモノ−若しくはジ（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル ；又はカルボキシメチル−カルバモイル若しくはジ（カルボキシメチル）カルバ モイル基のようなモノ−若しくはジ−（カルボキシ−低級アルキル）カルバモイ ル基の型で存在し、 ａ位ではない側鎖のアミノ基は、遊離型又はアルキル化型、例えば、ｎ−ブチ ル−アミノ若しくはジメチルアミノのようなモノ−若しくはジ−低級アルキルア ミノの型で、又はアシル化型、例えば、アセチルアミノ若しくはピバロイルアミ ノのような低級アルカノイル−アミノ、３−アミノ−３，３−ジメチルプロピオ ニルアミノのようなアミノ−低級アルカノイルアミノ、４−ヒドロキシフェニル ブチリルのようなアリール−低級アルカノイルアミノ（ここで、アリールは、６ 〜１４個の炭素原子を有し（例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニル）、 非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ 、カルバモイル若しくはスルファモイルにより置換されている）、tert−ブトキ シ−カルボニルアミノのような低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキ シカルボニルアミノ若しくは９−フルオレニルメトキシ−カルボニルアミノのよ うなアリールメトキシカルボニルアミノ（ここで、アリールは、６〜１４個の炭 素原子を有する）、ピペリジル−１−カルボニル、モルホリノカルボニル、チオ モルホリノカルボニル若しくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−カルボニルの 型で存在するか、かつ／又は側鎖のヒドロキシ基は、遊離型又はエーテル化若し くはエステル化型、例えば、メトキシ若しくはtert−ブトキシのような低級アル コキシ、アリール−低級アルコ キシ、特に、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、アセトキシの ような低級アルカノイルオキシ、若しくは低級アルコキシカルボニルオキシ基（ 例えば、tert−ブトキシカルボニルオキシ基）の型で存在する。 特に好ましくは、アラニル、Ｎ−メチルアラニルのようなＮ−低級アルキルア ラニル、フェニルアラニル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラ ニル、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−フェニルアラニル、アミ ノアセチル（グリシル）、Ｎ−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級 アルキルアミノアセチル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミ ノアセチル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−イミダゾリル−低級アルキルアミノ−アセ チル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ピリジル−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ−低 級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ−カルボニルアミノアセチル、Ｎ−フェニル− 低級アルコキシカルボニル−Ｎ−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ−モルホリノ −若しくはＮ−チオモルホリノ−低級アルキルアミノアセチル（例えば、Ｎ−メ チル−アミノアセチル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ− （ｎ−ブチル）アミノアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル、Ｎ −メチル−Ｎ−（２−又は３−）ピリジルメチルアミノアセチルのようなＮ−メ チル−Ｎ−〔（２−、３−又は４−）ピリジルメチル〕−アミノアセチル、Ｎ− （イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノアセチル、Ｎ−メチル− Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｎ−低級アルキルアミノアセチル、Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノアセチ ル、３−アミノプロピオニル、２−アミノブチリル、３−アミノブチリル、４− アミノブチリル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル、３−アミノペンタ ノイル、 ４−アミノペンタノイル、５−アミノペンタノイル、３−アミノヘキサノイル、 ４−アミノヘキサノイル若しくは５−アミノヘキサノイル、バリル、Ｎ−フェニ ルアセチル−バリル、Ｎ−アセチル−バリル、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル ）−バリル、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）−バリル、Ｎ−メ トキシカルボニル−バリル、Ｎ−イソブトキシカルボニル−バリル、Ｎ−tert− ブトキシカルボニル−バリル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリル、Ｎ−（ モルホリノカルボニル）−バリル、ノルバリル、ロイシル、Ｎ−アセチル−ロイ シル、Ｎ−（２−、３−又は４−ピリジルカルボニル）−ロイシル、Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）−ロイシル、イソロイシル、Ｎ−アセチル−イソロイシ ル、Ｎ−プロピオニル−イソロイシル、Ｎ−（ベンジルオキシ−カルボニル）− イソロイシル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−イソロイシル、メチオニル 、リシル、グルタミル、γ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−グルタミル、 アスパラギル及びβ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アスパラギルから選択 される非置換又は置換アミノ酸のアシル基が挙げられ、アミノ酸残基は、好まし くは（Ｌ）−又は（Ｄ）−若しくは（Ｄ，Ｌ）−型である（例えば、Ｇｌｙの場 合のように、不斉炭素原子がない場合を除いて）。 これらの化合物において、遊離水素原子を有するヒドロキシ又はアミノ基が、 二重結合の元の炭素原子に位置するならば、例えば、置換低級アルケニル又は低 級アルキニルの場合に、互変異性型（ケト／エノール互変異性又はイミン／エナ ミン互変異性から生じる）がありうる。当業者には周知のこれらの互変異性体及 び同様な互変異性体もまた、本出願の範囲に含まれる。好適な化合物は、互変異 性が起こりえない（例えば、二重結合の元の炭素原子への−ＯＨ又は−ＮＨ−の 結合がない場合）これらの化合物 である。 ｃ）において上述した化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、又は幾つか の塩形成基が存在する場合は混合塩、又は適当であれば、分子内塩であり、そし て特に薬学的に許容しうる非毒性の塩である。 ｃ）において上述したこれらの化合物は、更に詳細には、例えば、１９９４年 ４月２７日に公開のヨーロッパ特許公開594,540-A1、及び１９９４年４月２４日 に公開のカナダ特許出願2,108,934-A1に記載されている； ｄ） Ghosh，A.K．ら，J．Med．Chem.，36(16)，2300(1993)；Tucker，T.J. ら，J．Med．Chem.，35(14)，7525(1992)；Vacca，J.P.ら，Proc．Natl．Acad． Sci．USA，91(9)，4096(1994)に見い出される化合物、特に、下記式： で示される構造を有する化合物Ｌ−７３５，５２４； ｅ） Cho，S.Y．ら，Bioorg．Med．Chem．Lett.，4(5)，715(1994)及びShepa rd，T.A.，Bioorg．Med．Chem．Lett.，4(11)，1391（1994）に見い出される化 合物、例えば、ＬＹ−２８９６１２及び下記式： で示されるような誘導体； ｆ） １９９３年２月３日公開のヨーロッパ特許公開526,009-A1に見い出され る化合物； ｇ） 米国特許第4,661,473 号に見い出される、下記式（Ｌ−６８９，５０２ ）： で示されるような化合物； ｈ） 米国特許第5,192,668 号に見い出されるような、下記式（Ｌ−６９４， ７４６）： で示されるような化合物； ｉ） １９９４年７月７日公開の国際特許出願公開番号WO 94/14436 に見い出 されるような、下記式： で示されるような化合物；及び ｊ） １９９４年６月２１〜２５日にユタ州ソルトレークシティーで開催され た第２４回全国医化学シンポジウム(24th National Medicinal Chemistry Sympo sium)で発表された下記式（Ｉ）〜（IX）： で示される化合物。 特に好適なプロテイナーゼインヒビターは、Ｎ−tert−ブチル−デカヒ ドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２− キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド及び薬学的に許容しうるその 塩であり、これは、米国特許第5,196,438 号に見い出される。 本発明において、薬学的に許容しうる担体は、少なくとも１つの中鎖脂肪酸の モノグリセリド及びその混合物を含む。更には、薬学的に許容しうる担体はまた 、中鎖脂肪酸のジ−及びトリグリセリド並びにその混合物を含むことができる。 モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリドはまた、部分的にエトキシ化されていても よい。更に好ましくは、中鎖脂肪酸グリセリドは、Ｃ₈−Ｃ₁₀の中鎖脂肪酸のモ ノグリセリド及びポリエチレングリコールＣ₈−Ｃ₁₀中鎖脂肪酸グリセリドより なる群から選択される。中鎖脂肪酸とは、８〜１０個の炭素原子を有する脂肪酸 を意味する。中鎖脂肪酸の例は、カプリル酸（炭素原子８個）及びカプリン酸（ 炭素原子１０個）である。 グリセリドは、下記式： 〔式中、Ｒ、Ｒ′、及びＲ″は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ₃（ここで 、ｍは、４〜１０の整数である）のいずれかである（但し、Ｒ、Ｒ′、及びＲ″ の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ₃である）〕を有する。Ｒ、 Ｒ′、及びＲ″の１つだけが、−Ｃ（Ｏ）−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ₃である場合に、式 （１）は、モノグリセリドを表す。 Ｒ、Ｒ′、及びＲ″のいずれか２つが、−Ｃ（Ｏ）−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ₃である場 合に、式（１）は、ジグリセリドを表す。Ｒ、Ｒ′、及びＲ″の全てが、−Ｃ（ Ｏ）−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ₃である場合に、式（１）は、トリグリセリドを表す。 好適なグリセリドは、カプマルＭＣＭ（CAPMUL MCM）又はカプマルＭＣＭ９０ （CAPMUL MCM90）（これらのいずれも、アメリカ石油化学者協会（American Oil Chemists’Society）（ＡＯＣＳ）試験法Ｃｄ１１−５７により測定すると、モ ノグリセリド、アルファを少なくとも７０％含む）の商標名のもとに入手可能な 、Ｃ₈−Ｃ₁₀の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸及びカプリン酸）のモノ−及び ジ−グリセリドの混合物である。カプマルＭＣＭ９０は、一般に、モノグリセリ ド約８３〜約９５％を含む。カプマルＭＣＭは、最大２．５の酸価を有する。 本出願に使用される酸価は、ＡＯＣＳ試験法Ｃｄ３ａ−６３により測定される 、物質１．０グラム中の遊離酸を中和するのに必要な水酸化カリウムのミリグラ ム数を意味する。米国薬局方XXII（USP XXII）化学試験／脂肪及び不揮発性油（ ４０１）を参照のこと。 カプマルＭＣＭは、オハイオ州、コロンバスのキャピタルシティー・プロダク ツ社(Capital City Products Co.)、又はスウェーデン、カーシャム（Karshamn ）のアバーテク社（Abertech，Inc.）（カーシャム）から入手可能である。好ま しくは、この物質は、約０．５以下の酸価を有する。更に好適なグリセリドは、 カプマルＭＣＭではあるが、約０．２６以下、更に好ましくは０．１以下、そし て最も好ましくは０．０４以下の酸価を有するものである。別の同様な物質は、 インヴィッター９８８（IMWITTOR 988）（ドイツのヒュエルス(Huels)から）（ グリセロール−モノ−ジ−カプリラート）の商標名のもとで入手可能であり、こ れは、ガ スクロマトグラフィーにより測定すると、モノグリセリドを少なくとも４５％含 む。インヴィッター９８８は、モノグリセリド約５０％、ジグリセリド約４０％ 、及びトリグリセリド約６％（全ての百分率は、ガスクロマトグラフィーにより 測定された）の典型的な組成を有する。インヴィッター９８８は、約２の最大酸 価を有する（mgＫＯＨ/gの単位で）。 部分エトキシ化グリセリドは、好ましくは、遊離ヒドロキシ基が、エチレング リコール又はエチレンオキシドによりエトキシ化されている、モノ−、ジ−、及 びトリグリセリドの混合物である液体である。更に詳細には、部分エトキシ化グ リセリドは、ポリエチレングリコール３００Ｃ₈−Ｃ₁₀中鎖脂肪酸グリセリド組 成物であり、ポリエチレングリコールは、約３００〜約５００の平均分子量（エ チレンオキシド約６〜約８モルと同等）を有する。このようなものは、ソフティ ゲン７６７（SOFTIGEN 767）の商標名のもとで、ヒュエルス社（Huels AG）又は ニュージャージー州、ピスカタウェイ（Piscataway）のヒュエルスアメリカ(Hue ls America)から入手可能である。ソフティゲン７６７は、Ｃ₈−Ｃ₁₀の範囲の鎖 長の天然の偶数の飽和植物性脂肪酸の部分グリセリドの混合物（Ｃ₈及びＣ₁₀脂 肪酸９０％以上とＣ₆及びＣ₁₂脂肪酸２％未満）であり、下記式： Ｒ−ＣＨ₂−ＣＨ〔(Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂)_pＯＨ〕−ＣＨ₂−Ｒ Ｒ−ＣＨ₂−ＣＨ〔(Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂)_pＯＨ〕−ＣＨ₂−(Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂)_pＯＨ （式中、Ｒは、Ｃ_8-10脂肪酸のアシル残基であり、そしてｐは、３又は４である ）で示される構造を有する。 ソフティゲン７６７はまた、そのＣＴＦＡ（化粧品、洗面用品及び香水協会(C osmetics，Toiletry and Fragrance Association)）名のＰＥＧ− ６カプリル酸／カプリン酸グリセリドにより知られている。また、部分エトキシ 化グリセリドは、ニュージャージー州、ウェストウッド（Westwood）のガテフォ セ社（Gattefosse Corporation）から入手可能な、ラブラゾル（LABRASOL）の商 標名（飽和ポリグリコール化Ｃ₈−Ｃ₁₀グリセリド；ＣＴＦＡ名ＰＥＧ−８カプ リル酸／カプリン酸グリセリド）のもとで入手することもできる。 また、本発明に含まれる組成物は、中鎖脂肪酸グリセリドに対して、飽和Ｃ₈ −Ｃ₁₀脂肪酸のモノ−ジグリセリド（例えば、カプマルＭＣＭ）約百パーセント （１００％）及びポリエチレングリコール３００−カプリル酸／カプリン酸グリ セリド（例えば、ソフティゲン７６７）ゼロパーセント（０％）から、ポリエチ レングリコール３００−カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、ソフティ ゲン７６７）約百パーセント（１００％）及び飽和Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸のモノ−ジ グリセリド（例えば、カプマルＭＣＭ）約ゼロパーセント（０％）の製剤を含む 。 組成物はまた、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ８０００（約４００及び８０００の分 子量のポリエチレングリコール）、及びポリオキシル（４０）ヒマシ油（これは 、エチレンオキシド平均４０〜４５モルを有するヒマシ油であり；ＰＥＧ−４０ 硬化ヒマシ油（PEG-40 Hydrogenated Castor Oil）（ＣＦＴＡ名）としても知ら れ；ＢＡＳＦからのクレモホール(Cremophor)ＲＨ−４０として入手可能である ）を含んでもよい。クレモホールＲＨ−４０は、下記の典型的な物性を有する： ≦１．０の酸価；約６０〜８０のヒドロキシル価；及び約５０〜６０のけん化価 。幾つかの他の組成物もまた、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ リマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックポリマー）を含むこ とができる。 考慮しうる種々の単位投与剤型には、例えば、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラ チンカプセル剤、錠剤、カプレット剤、腸溶性コーティング錠、腸溶性コーティ ング硬ゼラチンカプセル剤、腸溶性コーティング軟ゼラチンカプセル剤、ミニカ プセル剤、糖衣錠、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、及び坐剤があり 、軟ゼラチンカプセル剤、腸溶性コーティング軟ゼラチンカプセル剤、ミニカプ セル剤、及び坐剤が、好適な単位投与剤型であり、軟ゼラチンカプセル剤及びミ ニカプセル剤が、特に好適な単位投与剤型である。 ミニカプセル剤を除いて、単位投与剤型のプロテイナーゼインヒビターの量は 、約１０mg〜約３０００mg、好ましくは約２５mg〜約１８００mg、更に好ましく は約２５mg〜約６００mg、更に好ましくは約５０mg〜約４００mg、そして更に好 ましくは約１２０mg〜約３００mgの範囲であり、そして最も好ましくは、約２０ ０mgの量である。ミニカプセル剤について、プロテイナーゼインヒビターの量は 、約０．５〜約２mg（これは、約５〜約１０mg液体の充填容量に対応する）であ る。あるいは、ミニカプセル剤のサイズは、直径約０．５mm〜約５mm、好ましく は直径約１〜約２mmの範囲であることができる。 錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のためには、 プロテイナーゼインヒビターを、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に 加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はこれらの誘導体、タル ク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプ セル剤のためのこのような賦形剤として使用することができる。 軟ゼラチンカプセル剤の適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固 体及び液体ポリオールなどである。 液剤及びシロップ剤の製造のための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール 、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。 注射液の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロー ル、植物油などである。 坐剤の適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液 体ポリオールなどである。 更には、単位用量の医薬組成物は、保存料、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、湿 潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤、コ ーティング剤又は抗酸化剤を含むことができる。好ましくは、抗酸化剤は、約０ ．０１〜約０．５重量％、好ましくは約０．１％〜約０．５％の量で、本発明の 製剤中に存在するｄｌ−アルファ−トコフェロールである。単位用量の医薬組成 物はまた、他の治療上有用な物質を含むことができる。 プロテイナーゼインヒビター約１２０mg〜約３００mg、好ましくは約２００mg を含む組成物では、以下の範囲（組成物の重量パーセントに基づく）の物質を含 むことができる： Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸モノグリセリド （例えば、カプマルＭＣＭ；又はインヴィッター９８８） ４０ 〜８０％ ｄｌ−α−トコフェロール ０．０１〜 ０．５％ ポリビニルピロリドン ０ 〜３０％ ＰＥＧ４００ ０ 〜３０％ ポリオキシル（４０）ヒマシ油 ０ 〜１２％ ＰＥＧ８０００ ０ 〜 ５％ ポリグリコール化Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸グリセリド （例えば、ラブラゾル；又はソフティゲン７６７） ０ 〜１０％ ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー ０ 〜２５％ 好ましくは、プロテイナーゼインヒビター約２００mgを含む組成物には、Ｃ₈ −Ｃ₁₀脂肪酸モノグリセリド約４０〜８０％、ｄｌ−α−トコフェロール約０． ５％、ＰＥＧ−４００約０〜２８％、ポリオキシル（４０）ヒマシ油約０〜１０ ％；及びポリビニルピロリドン約０〜３０％を含む。更に、好適な組成は、全て プロテイナーゼインヒビター約２００mgと共に、（ａ）ｄｌ−α−トコフェロー ル約０．５％とＣ₈−Ｃ₁₀脂肪酸モノグリセリド約７９．５％；及び（ｂ）ｄｌ −α−トコフェロール約０．５％；Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸モノグリセリド約４０〜７ ６．５％、ポリオキシル（４０）ヒマシ油約０〜２７．５％；及びポリビニルピ ロリドン約２０〜３０％である。更に好適な組成（mg/カプセル）は以下のとお りである： 以下の実施例に、プロテイナーゼインヒビターの例としてＮ−tert−ブチル− デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ− （２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａ Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル ボキサミド（本明細書では以降「化合物Ａ」と呼ぶ）及び薬学的に許容しうるそ の塩を使用して行った実験を記載する。当業者であれば、本発明及び実施例が、 上述のプロテイナーゼインヒビター及び一般的な他のプロテイナーゼインヒビタ ーにどのように関連するかも理解するであろう。 実施例１ 以下に試験した種々の製剤及び本発明により考慮される他の製剤を、以下の方 法で製造した。一例として、以下に検討した製剤Ａ−６３は、以下のとおり製造 した： 大きな物質を除去するために化合物Ａを篩過した。 カプマルＭＣＭ７６９．０mg及びｄｌ−α−トコフェロール１．０mgを全て液 体として適切な容器に入れ、撹拌し続けながら５５〜６０℃に加熱した。ポリビ ニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ Ｋ３０；約３０，０００の平均分子量）３０． ０mgをこの容器に加え、溶解するまで撹拌した。篩過した化合物Ａ２００．０mg を、激しく撹拌し、かつ液体の温度を５５〜６０℃に維持しながら、液体中に注 意深く振りまくことにより、この液体にゆっくり加えた。 化合物Ａ全部が溶解したら、容器を熱源からはずし、撹拌を停止し、生じた液 体を室温（約２０℃）になるまで放置した。次に冷却した液体を軟ゼラチンカプ セルに充填した。 低くとも５５℃の加熱温度は、グリセリドに化合物Ａが溶解する時間が長くな るのを防止するために選択した。 実施例２ 本発明の製剤Ａ−２３、Ａ−２４、Ａ−５９、及びＡ−６３は、以下の表１に 示した。製剤Ａ−６３は、上記実施例１に記載されたように調製した。製剤Ａ− ２３、Ａ−２４、及びＡ−５９は、実施例１に記載された方 法と同様な方法で調製した。 実施例３ 本発明製剤のＡ−６３を使用して志願者試験を行い、非本発明製剤の製剤Ａ− １４（硬ゼラチンカプセルに入れた、無水乳糖、６３．３００mg；微結晶セルロ ース（アビセル（Avicel）ＰＨ１０２）、６０．０００mg；デンプングリコール 酸ナトリウム、１６．０００mg；ポビドン（ポリビニルピロリドン）Ｋ３０、８ ．０００mg；及びステアリン酸マグネシウム、４．０００mgの担体中の化合物Ａ −メシル酸塩、２３５．３３７mg〔化合物Ａ２００．０００mgと同等〕（加工の ため精製水、９２．５９０mgを使用））と比較して、バイオアベイラビリティを 評価した。 各試験は、男性志願者１２名で行い、それぞれ食後に化合物Ａ６００mg相当を 投与した：即ち、製剤Ａ−１４の２００mg硬ゼラチンカプセル３カプセルずつ、 及び製剤Ａ−６３の２００mg軟ゼラチンカプセル３カプセルずつである。この２ ００mgは、各硬又は軟カプセルが、化合物Ａ２００mgと同等量を含むことを示す 。 １４日間のスクリーニング期間後、各被験者に、標準化食（（１）朝 食：全乳１００mlと共にコーンフレーク１カップ；ベーコン２切れ；フライドエ ッグ２個；バター付きトースト２切れ；オレンジジュース１００ml；及びカフェ イン抜きコーヒー若しくは紅茶１５０ml、又は（２）昼食：スープ２００ml；パ ン４枚から作ったサンドイッチ；チョコレートビスケット；オレンジ若しくはリ ンゴ；及びカフェイン抜きコーヒー若しくは紅茶１５０mlのいずれか）摂取後５ 分以内に、本発明製剤の製剤Ａ−６３又は非本発明製剤の製剤Ａ−１４のいずれ かの単回用量を投与した。 血液試料は、投与直前及び投与の０．５、１、１．５、２、２．５、３、３． ５、４、４．５、５、６、７、８、１０、１２、１６、２０及び２４時間後に採 血した。少なくとも６日間のウォッシュアウト期間後、各志願者に標準化食後に 各相当製剤第２の用量を投与し、上述の時間に採血を行った。更に少なくとも６ 日間のウォッシュアウト期間後、各志願者に標準化食後に各相当製剤第２の用量 を投与し、上述の時間に採血を行った。 生物学的流体中の化合物Ａの血漿試料を、以下に記載されるように、固相試料 調製及び２３８nmの紫外光検出器による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ／ＵＶ）により分析した。 Ｃ₈高度自動試料処理装置(Advanced Automated Sample Processor)（ＡＡＳＰ ）カートリッジを使用して、血漿試料から化合物Ａを抽出した。定量限界は、各 々０．５％及び９９．１％の精度及び確度で、血漿１．０mlで０．５ng/ml であ った。 静脈血試料（１０ml）を、抗凝固剤としてリチウムヘパリンを含む、ガラスの ベクトン・ディッキンソン・バキュテナー（Becton Dickinson Vacutainers）又 はポリプロピレンのサルスタット・モノベット (Sarstadt monovettes)のいずれかにとり、氷上に置いた。試料を、採取後１時 間以内に１，５００ｇで遠心分離して、血漿を５mlのポリスチレンねじ付き試験 管に移して、−２０℃で凍結保存した。分析実験室に移す前に、ＨＩＶ陽性患者 からの血漿試料は、水浴中で５６℃（±１℃）で２時間の熱処理により不活化し て、存在しうるＨＩＶを壊滅させた。次に試料を−２０℃で再度凍結した。分析 実験室での分析の前に、試料に同じ熱処理を行った。 ０．５モル濃度のモノクロロ酢酸３００μl アリコートを、血漿、標準液、又 は未知液各１mlアリコートに加え、試料をボルテックスミキサーにかけ、次にミ クロフュージ(microfuge)（ＭＳＥ）中で３分間遠心分離した。 ＡＡＳＰプレップステーション（AASP prep station）（ヴァリアン（Varian ）、ウォルトンオンテームズ（Walton on Thames）、イングランド）を使用して 、Ｃ₈結合相ＡＡＳＰカセット（ジョーンズクロマトグラフィー（Jones Chromat ography）、ヘンゴード(Hengoed)、ウェールズ）をメタノール２×１ml及び０． ００１M 酢酸アンモニウム（ｐＨ３）緩衝液２×１mlでプライムした。次に血漿 試料をカセット上に装填し、０．０１M 酢酸アンモニウム２×１ml及び０．０１ M 酢酸アンモニウム（ｐＨ３）緩衝液：メタノール（６０：４０）１mlで洗浄し た。カセットをＡＡＳＰシステムに移し、試料をＨＰＬＣシステム（クラトス・ スペクトロフロー４００ポンプ(Kratos Spectroflow 400 pump)、ＡＢＩ、ウォ リントン（Warrington）、イングランド；ＡＡＳＰミニインジェクター、ヴァリ アン（Varian）、ウォルトンオンテームズ（Walton on Thames）、イングランド ；ＬＫＢ２１４１波長可変検出器、ファルマシア(Pharmacia)／ＬＫＢ、ミルト ンケインズ (Milton Keynes)、イングラン ド）中に溶出した。 ＡＡＳＰカセットを、注入前１０サイクル及び注入後１０サイクル用に設定し た、メタノール：水：氷酢酸（４８．８：４８．８：２．４）の分割量でパージ した。バルブリセット時間は、典型的なサイクル時間及び１５分のラン時間で１ 分にした。 溶離液は、２ml/ 分の流速（これは、約８００psi の逆圧を引き起こした）で 、メタノール：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム：氷酢酸（９０：９．７５：０．２ ５）とした。フェニル・ノバ−パック・ガード−パック（Phenyl Nova-Pak Guar d-Pak）（ウォーターズ（Waters）、ハロー（Harrow）、イングランド）を、ウ ォーターズ（Waters）ＲＣＭ８×１０圧縮ユニット（ウォーターズ（Waters）、 ハロー（Harrow）、イングランド）内に取付けたフェニル・ノバ−パックのカー トリッジ（４ミクロン）（ウォーターズ（Waters）、ハロー（Harrow）、イング ランド）と共に使用した。ＵＶ検出器を２３８nmに設定した。これらの条件によ り、化合物Ａは約１０分の保持時間となった。この保持時間は、分析用カラム（ 残留シラノール基の数による）、移動相における酢酸アンモニウムの濃度、及び メタノールの量に依存していた。内因性成分からの化合物Ａの最適な分離は、移 動相を調製するのに使用される酢酸アンモニウムの濃度を変化させることにより 達成される、１０分の保持時間により達成した。酢酸アンモニウムの濃度は、各 分析用カラムについて確立したが、これは約０．００６〜約０．０１９M の間で あった。 化合物Ａのピークの高さは、コンピュータ積分器（マキシマ（Maxima）８２０ クロマトグラフィーデータ捕捉システム、ウォーターズ（Waters）、ハロー（Ha rrow）、イングランド）により自動的に算出した。ピークの高さ又は化合物Ａの 濃度に対するピーク高さの比を使用し て、線形検量線を作成し、次に一連のＲＯＤＡＳプログラム（ロッシュ・プロダ クツ社(Roche Products Ltd.)、ウェリンガーデンシティー（Welwyn Garden Cit y）、イングランド）を使用して、患者試料の濃度を計算した。検量線は、反復 重み付き線形最小二乗回帰法（iterativelyreweighed linear least squares re gression)を用いて確定した。最大濃度(Ｃ_max)の時間、最大血漿中濃度Ｔ_maxを 達成するまでの時間、及び血漿中濃度−時間のプロフィール下の面積（ＡＵＣ） を、各製剤の血漿中濃度−時間のプロフィールから求めた。統計解析、例えば、 平均値、％変動係数及び中央値も計算した。 非本発明製剤の製剤Ａ−１４に比較した本発明製剤の製剤Ａ−６３の関係する 薬物速度論パラメーターを表２に示す。 表２のデータによれば、本発明製剤の製剤Ａ−６３は、非本発明の製剤Ａ−１ ４の５倍を超えるＣ_maxを示した。本発明製剤の製剤Ａ−６３は、非本発明製剤 の製剤Ａ−１４の３．５倍以上のＡＵＣを示した。この評価結果は、驚異的であ った。 化合物Ａ−メシル酸塩（非本発明の製剤Ａ−１４に使用されている）は、化合 物Ａ塩基よりも高い溶解度を有する（水中室温で２．５５対 ０．０３mg/ml；ｐＨ１．１（ＨＣｌ）中室温で０．０６対０．０５mg/ml ；及 びｐＨ５．４リン酸緩衝液中２．３２対＜０．０１）。化合物Ａのメシル酸塩は 、化合物Ａ塩基に比べて水性媒体への溶解度が高いため、製剤Ａ−１４に使用し た。非本発明の製剤Ａ−１４に化合物Ａ塩基を使用したとしたら、その水溶性の 低さのため、表２に示したよりもバイオアベイラビリティが低かったであろう。 しかし、担体としてグリセリドを含む本発明製剤の製剤Ａ−６３において、遊離 塩基としての化合物Ａは、化合物Ａのメシル酸塩よりも高い溶解度を有していた 。 実施例４ 本発明に含まれる他の製剤は、以下の通りである： 表３の製剤は、以下の方法で作ることができた： アイテム２、３、４、５、６及び７を適切な容器中で撹拌しながら混合 し、この混合物を約５０℃に加温した。化合物Ａ（アイテム１）を混合物に加え て、清澄な溶液が得られるまで混合した。次に室温まで混合物を冷却した。次に ｄｌ−α−トコフェロール（アイテム８）を加え、溶解するまで混合した。サイ ズ１６のだ円形の軟ゼラチンカプセルに充填した。 実施例５ 本発明により考慮される他の製剤の追加例は、以下のとおりである： 表４の製剤は、以下の方法で作ることができた： カプマルＭＣＭ、及び使用する場合はＰＥＧ（４０）ヒマシ油、ＰＥＧ４００ 、ＰＥＧ（８）カプリル酸／カプロン酸グリセリド、及びｄｌ−α−トコフェロ ールを適切な容器中で撹拌しながら混合し、この混合物を約５０℃まで加温した 。化合物Ａを混合物に加えて、清澄な溶液が得られるまで混合した。次に混合物 を室温に冷却した。適切なサイズの硬又は軟ゼラチンカプセルに充填した。硬ゼ ラチンカプセルは、充填物の漏出を防ぐために密閉した。 本明細書中の全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願を、 あたかも具体的、かつ個別に記載することによって、参照により取り込まれるの と同じ程度に、参照により取り込むものとする。 本発明の幾つかの実施態様が本明細書に記載されているが、本発明の組成物及 び方法を利用する他の実施態様を提供するために、これらの実施態様を変更する ことができることは明白である。したがって、本発明の範囲は、前述の明細書中 及び添付した請求の範囲に定義される、全ての代替実施態様及び変法を包含し； そして本発明は、本明細書に実施例として提供した具体的な実施態様により限定 されないことを理解されたい。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１２月３日 【補正内容】 請求の範囲 １． （ａ）治療的に有効量のプロテイナーゼインヒビター、薬学的に許容しう るその塩又はエステル（その塩を含む）；及び （ｂ）Ｃ₈−Ｃ₁₀中鎖脂肪酸のモノグリセリド（ここで、モノグリセリドは、 プロテイナーゼインヒビターを溶解するのに十分な量で存在する）を有する薬学 的に許容しうる担体、 を含む、単位用量医薬組成物。 ２． （ａ）に対するモノグリセリド（ｂ）の重量比が、少なくとも約１．５で ある、請求項１記載の組成物。 ３． （ａ）に対するモノグリセリド（ｂ）の比が、少なくとも約３．０である 、請求項２記載の組成物。 ４． （ｂ）の酸価が、約０．０４以下である、請求項１〜３のいずれか１項記 載の組成物。 ５． 更にポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組 成物。 ６． （ａ）が、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニル−３（Ｓ）−〔［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ ラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）− カルボキサミドである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。 ７． 更に、ｄｌ−α−トコフェロールを組成物の重量の約０．０１〜約０．５ ％含む、請求項６記載の組成物。 ８．ウイルス感染症の治療又は予防用である、請求項１〜７のいずれか１項記載 の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 ＡＢＤ 31/445 ＡＢＤ 31/47 ＡＤＹ 31/47 ＡＤＹ 31/495 31/495 31/535 31/535 47/14 47/14 Ｂ Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 // Ｃ０７Ｄ 207/16 207/16 209/52 209/52 211/60 211/60 213/30 213/30 213/38 213/38 215/48 215/48 217/26 217/26 277/24 277/24 277/28 277/28 295/08 295/08 Ｚ 309/38 309/38 333/32 333/32 333/78 333/78 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２１１ ２１１ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 495/04 １０１ 495/04 １０１ １０５ １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シャー，ナブニット アメリカ合衆国、ニュージャージー 07012、クリフトン、ビバリー・ヒル・ロ ード 203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）治療的に有効量のプロテイナーゼインヒビター、薬学的に許容しう るその塩又はエステル（その塩を含む）；及び （ｂ）Ｃ₈−Ｃ₁₀中鎖脂肪酸のモノグリセリド（ここで、モノグリセリドは、 プロテイナーゼインヒビターを溶解するのに十分な量で存在する）を有する薬学 的に許容しうる担体、 を含む、単位用量医薬組成物。 ２． （ａ）に対するモノグリセリド（ｂ）の重量比が、少なくとも約１．５で ある、請求項１記載の組成物。 ３． （ａ）に対するモノグリセリド（ｂ）の比が、少なくとも約３．０である 、請求項２記載の組成物。 ４． （ｂ）の酸価が、約０．０４以下である、請求項１〜３のいずれか１項記 載の組成物。 ５． 更にポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組 成物。 ６． （ａ）が、Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ ラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）− カルボキサミドである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。 ７． 更に、ｄｌ−α−トコフェロールを組成物の重量の約０．０１〜約０．５ ％含む、請求項６記載の組成物。 ８． 実質的に本明細書に記載される、新規組成物、製剤、化合物並びにこれら の使用及び製造のための方法。