CN115518070A - 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂在制备治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用途。具体而言，本公开提供一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物中的用途，所述EZH2抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述BTK抑制剂为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本公开属于药学领域，提供了一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用途。
背景技术
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分，介导对组蛋白H3K27me3的甲基化修饰以及邻近基因的转录沉默。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高。在一些癌症类型比如滤泡淋巴瘤中，EZH2基因常发生突变，导致其催化酶活性的增强，从而抑制特定基因如IRF4等的转录从而抑制癌细胞的分化并转向增殖。此外在上皮样肉瘤中，INI1基因常发生缺失导致PRC2复合物失去抑制，促进了PRC2的酶催化活性。目前EZH2抑制剂Tazemetostat已获批用于治疗滤泡淋巴瘤以及上皮样肉瘤，并在其它淋巴瘤以及实体瘤中进行临床研究。WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示
BTK是B淋巴细胞特异性受体BCR活化后激活的关键信号，通过活化BCL等抗凋亡信号来促进B淋巴细胞存活，并活化NF-kb等转录信号来促进多种免疫因子的产生。在B细胞淋巴瘤中，由于BCR信号通路上的CD79b、SYK等基因发生过表达及突变，导致BTK信号发生持续活化，从而维持B淋巴瘤细胞的增殖。目前多种BTK抑制剂如Ibrutinib已获批用于治疗B细胞淋巴瘤，包括滤泡淋巴瘤、MCL/MZL等。
WO2016007185涉及一种式(I)化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤，占25％至30％所有淋巴瘤。基因表达谱(GEP)研究已经确定了DLBCL的不同亚型，具体包括：1)生发中心B细胞样(GCB)DLBCL，其中表达的基因是正常生发中心B细胞的标志；2)激活的B细胞样(ABC)DLBCL，它缺乏生发中心B细胞限制性基因的表达，并且具有B细胞在分化为浆细胞过程中所活化的BCR-BTK信号相似的基因表达；3)原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)，其中几个基因是在霍奇金.里德-斯特恩伯格细胞中也具有特征性表达，起源于胸腺B细胞，在世界卫生组织的分类中，PMLBCL现在被视为DLBCL的独立分子实体(M.Testoni等，Genetic lesionsin diffuse large B-cell lymphomas)。化疗和靶向CD20的单克隆抗体的结合仍然是大多数治疗的基础，对于难治或复发患者，二线的化疗可能产生作用，不适合干细胞移植或选择不进行干细胞移植的复发/难治性患者，确实有各种联合化疗方案，有时可以用于治疗。化学疗法如苯达莫司汀或吉西他滨或靶向药物如来那度胺、依鲁替尼、Selinexor是可以与利妥昔单抗或其他单克隆抗体联合用于这些患者的疗法，尽管这些药物或治疗方案均未专门针对DLBCL患者使用。
然而，未见有关于EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合进入肿瘤临床的临床试验或实验的报道。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望开发EZH2抑制剂与BTK抑制剂治疗肿瘤。
发明内容
本公开提供一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物中的用途，所述的弥漫性大B细胞淋巴瘤是激活的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，所述EZH2抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述BTK抑制剂为式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，
本公开中所述EZH2抑制剂的给药剂量选自1-1600mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次。
本公开中所述BTK抑制剂的给药剂量选自1-1000mg，给药频次选自一日一次、一日二次、二日一次、三日一次或一周一次。
可选的实施方案中，所述BTK抑制剂的给药剂量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述BTK抑制剂的给药剂量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为150mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为200mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为250mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为300mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为350mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量为25mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量为50mg，给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次；所述BTK抑制剂的给药剂量为100mg，给药频次为一日一次或一日二次。
本公开中所述的药学上可接受的盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
本公开提供一种包含上述EZH2抑制剂和BTK抑制剂的药物组合物，所述药物组合物除含有EZH2抑制剂和BTK抑制剂外，另含有一种或多种可药用的赋型剂。
本公开中所述的药物组合物可以制备为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明提供一种治疗DLBCL的方法，包括给与患者治疗有效量的上述EZH2抑制剂和治疗有效量的上述BTK抑制剂。
可选的实施方案中，本公开提供一种用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的EZH2抑制剂，所述EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合使用，所述的弥漫性大B细胞淋巴瘤是激活的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
可选的实施方案中，本公开提供一种用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的BTK抑制剂，所述BTK抑制剂与EZH2抑制剂联合使用，所述的弥漫性大B细胞淋巴瘤是激活的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
本公开中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的EZH2抑制剂或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予EZH2抑制剂或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予EZH2抑制剂或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂。
本公开中所述“可药用赋形剂”或药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
附图说明
图1：小鼠在BCLM164模型中的肿瘤生长曲线。
图2：小鼠在BCLM164模型中的体重生长曲线。
图3：小鼠在OCI-LY3模型中的肿瘤生长曲线。
图4：小鼠在OCI-LY3模型中的体重生长曲线。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1、在BCLM164模型中体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
种属：小鼠；品系：NOD/SCID小鼠；周龄及体重：5周龄，体重18-25克；供应商：江苏集萃药康生物科技股份有限公司。
2)实验药物
式I所示化合物(化合物A)，WO2017084494A公开了制备方法。
式II所示化合物(化合物B)，WO2016007185A公开了制备方法。
2、实验方法及步骤
通过解剖收集在NOD/SCID小鼠上持续生长传代的BCLM164肿瘤组织，均匀切分为30mm3左右的组织，无菌条件下，移植于小鼠皮下，每只小鼠接种1块。在接种第25天当分组用小鼠肿瘤平均体积达到约150mm3时，根据瘤体积大小随机分为4组，每组7只。分组当天为第0天，并开始给药，详细的给药方法、给药剂量和给药途径见表1。
表1.药效实验给药和治疗
备注：BID每日两次；QD每日一次；P.O.灌胃给药；N动物只数；给药体积为10μL/g
3、实验结果及结论：
表2.在BCLM164模型中
综上所述，在BCLM164模型(DLBCL PDX)中，单用EZH2抑制剂化合物A具有较弱的肿瘤抑制作用，BTK抑制剂化合物B具有良好的肿瘤抑制的效果，而化合物A与化合物B联用仍具有明显增强化合物B的肿瘤抑制的效果。本次实验过程中，治疗期间所有治疗组小鼠未观察到小鼠体重明显下降(RCBW％<-15％)或其他异常症状，表明荷瘤小鼠对测试剂量下的受试药物治疗均具有良好的耐受性。
实施例2、在OCI-LY3模型中体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
种属：小鼠；品系：NCG小鼠；周龄及体重：6周龄，体重19-24克；供应商：江苏集萃药康生物科技股份有限公司。
2)实验药物
式I所示化合物(化合物A)
式II所示化合物(化合物B)
2、实验方法及步骤
OCI-LY3细胞培养在含20％胎牛血清(FBS)、1％双抗(青霉素和链霉素)以及50μMβ-巯基乙醇(β-ME)的IMDM培养液中。收集指数生长期的OCI-LY3细胞，HBSS重悬至5×107/mL(包含50％Matrigel)，无菌条件下，移植于NCG小鼠皮下，每只小鼠接种1×107/0.2mL个细胞。在接种第21天当分组用小鼠肿瘤平均体积达到162.05mm3时，根据瘤体积大小随机分为6组，每组8只。分组当天为第0天，并开始给药，详细的给药方法、给药剂量和给药途径见表3。
表3.药效实验给药和治疗
备注：BID每日两次；QD每日一次；P.O.灌胃给药；N动物只数；给药体积为10μL/g
3、实验结果及结论：
表4.在OCI-LY3模型中
综上所述，在OCI-LY3模型(DLBCL CDX)中，单用EZH2抑制剂化合物A或BTK抑制剂化合物B均完全无肿瘤抑制效果，而化合物A与化合物B联用具有一定的肿瘤抑制的效果。本次实验过程中，治疗期间所有治疗组小鼠未观察到小鼠体重明显下降(RCBW％<-15％)或其他异常症状，表明荷瘤小鼠对测试剂量下的受试药物治疗均具有良好的耐受性。
Claims (6)
1.一种EZH2抑制剂与BTK抑制剂联合在制备治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的用途，所述的弥漫性大B细胞淋巴瘤是激活的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤，所述EZH2抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述BTK抑制剂为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的用途，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自1-1600mg，给药频次为一日一次或一日二次。
3.根据权利要求2所述的用途，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，给药频次为一日一次或一日二次。
4.根据权利要求1所述的用途，所述BTK抑制剂的给药剂量选自1-1000mg，给药频次选自一日一次、一日二次、二日一次、三日一次或一周一次。
5.根据权利要求4所述的用途，所述BTK抑制剂的给药剂量选自25mg、35mg、50mg或100mg，给药频次为一天一次或一天二次。
6.一种包含权利要求1至5任一项所述的EZH2抑制剂和BTK抑制剂的药物组合物，进一步含有一种或多种可药用的赋型剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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