CZ380397A3 - Jednotková dávka farmaceutického prostředku, který je inhibitorem proteinázy - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor proteinázy a monoglycerid

Dosavadní stav techniky

V lékařství je dobře známo, že velká řada nemocí je způsobována retroviry.

Pokud je v současné době známo, je AIDS onemocnění imunitního systému způsobované retrovirem HIV (Human Immunodeficiecy Virus). Podle zjištění světové zdravotnické organizace postihuje toto onemocnění přibližně 10 milionů lidí a dále se šíří a v téměř všech případech končí smrtí pacienta.

Retroviry HIV-1 a HIV-2 byly identifikovány jako příčina onemocnění a charakterizovány molekulární biologií.

Retrovirální proteáza je proteolytický enzym mající aspartátový zbytek v aktivním středu, je považována za aspartátovou proteázu a podílí se na dozrávání nových infekčních virů v napadených buňkách v reproduktivním cyklu řady retrovirů.

Například HIV-1 a HIV-2 nají každý ve svém genomu oblast, která kóduje gag-proteázu. Tato gag-proteáza“ zodpovídá za korektní proteolytické štěpení prekurzorových proteinů, jež se vytvářejí z genomových oblastí kódujících skupinu specifických antigenů (“Group Specific Antigenes, gag). V průběhu štěpení • · • · se uvolňují strukturální proteiny virového jádra. Gag proteáza samotná je složkou prekurzorového proteinu zakódovaného pol-genomovou oblastí HIV-1 a HIV-2, kterýžto protein také obsahuje oblasti pro “reversní transkriptázu a integrázu“ a má se zato, že je štěpen autoproteolysou.

''Gag-proteáza štěpí hlavní jádrový protein p24 HIV-1 a HIV-2 přednostně N-terminálnich prolinových zbytků, například dvojmocných zbytků Phe-Pro nebo Tyr-Pro. Je to proteáza mající katalyticky aktivní aspartátový zbytek v aktivním středu, tak zvaná aspartátová proteáza.

Zde používaný termín proteinázový inhibitor se vztahuje na ty sloučeniny, které inhibuji aspartátové proteázy virového původu, jež jsou užitečné v profylaxi a léčení virálních infekcí způsobovaných retroviry, jako jsou HIV u savců lidí nebo jiných živočichů. Detaily konstrukce takových proteinázových inhibitorů jsou popsány v literatuře (například Roberts N.A. a

Med.

ters

Science

Virology

Chem. 35,

314, str.

Vzhledem prote i názových

248, str.

358,

20. dubna 1990;

Overton H.A. a

179, str.

508,

1990; Tucker

T.J. a kol., J.

str.

449,

2525,

1992;

a Phyllp L.H.

a kol. FEBS Let1992).

k hydrofobnímu inhibitorů maj í a/nebo 1 i pof i 1ní mu charakteru jejich farmaceutické formulace s konvenčními pevnými nebo tekutými excipienty sklon k nevýho dám. Například proteinový inhibitor nemůže být uspokojivě absorbován. Mezi inherentní činitele o nichž je známo, že ovlivňují absorpcí, patří způsob výroby nebo způsob slučování; velikost částic a krystalická nebo polymorfní forma drogové substance a ředidla nebo excipienty používané k formulování dáv kové formy, včetně nosičů, plnidel, vazebních a desintegrač ních činidel, mazadel, povlaků, rozpouštědel suspendačních činidel a barviv.

Požadavkem léčebné účinnosti in vivo je dosahování dobré biologické dostupnosti, například dobré absorpční kapacity a/nebo vysoká hladina v krvi, také v případě enterálního podávání, jako je orální podávání, dosažení dostatečně vysokých koncentrací v infikovaných buňkách a/nebo dobré rozptýlení v ošetřovaném jedinci.

Dalším požadavkem je, aby jednotková dávkovači forma měla dobrou stálost nebo životnost, aby mohla být uspokojivě skladována (například bez zmrazování), tedy při teplotě místnosti (přibližně 20 C) dlouhodobě (například 2 roky).

I když je mnoho známých návrhu jak čelit problémům tohoto druhu, zjistilo se, že mnohé z těchto návrhů jsou nevhodné v oboru inhibitorů proteinázy. S překvapením se však zjistilo, že některé třídy glyceridů, používané jako nosiče, pomáhají řešit uvedené požadavky. Zejména jsou schopné dodat lepší absorpci a tím usnadnit biologickou dostupnost a dobrou stálost a dlouhodobou životnost.

Podstata vynálezu

Jednotková dávka farmaceutického prostředku spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje (a) terapeuticky účinné množství inhibitoru proteinázy, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esterů (včetně jejich solí) (b) farmaceuticky přijatelný nosič mající monoglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku, přičemž je monoglycerid obsažen v množství postačujícím k rozpuštění inhibitoru proteinázy.

Poměr monoglyceridu sloučeniny (b) ke sloučenině (a) je nejméně 1,5, výhodněji přibližně 2, ještě výhodněji přibližně

2,5 až přibližně 3,5 a nej výhodně ji alespoň 3. Složka (b) má hodnotu pH přibližně 2,5, výhodněji přibližně 60,26a ještě výhodněji <s přibližně 0, 1 a nejvýhodněji přibližně «s 0,04.

Mastné kyseliny se středním řetězcem mohou být také částečně ethoxylované polyethylenglykolem s molekulovou hmotností přibližně 300 až 500, což je ekvivalent přibližně 6 až 8 mol ethylenoxidu.

Začlenit lze také směsi monoglyceridu mastných kyselin se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku a částečně ethoxylované mastné kyseliny se středním řetězcem.

Farmaceuticky přijatelný nosič může dále obsahovat polyv i ny1pyrro1 i don.

Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku, s výhodou v jednotkové dávce, který tvoří (a) terapeuticky účinné množství inhibitoru proteinázy, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo estery (včetně jeho solí) (b) farmaceuticky přijatelný nosič mající monoglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku, kde je monoglycerid obsažen v množství postačujícím k rozpuštění inhibitoru proteinázy. S výhodou je poměr monoglyceridu (b) ke složce (a) nejméně přibližně 1,5. Zkušený pracovník v oboru je schopen určit množství monoglyceridu potřebné k rozpuštění inhibitoru proteinázy podle vynálezu běžnými technikami.

Obzvláště se vynález týká následujících inhibitorů proteinázy, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů:

N-terč.-butyl-dekahydro-2-12(R)-hydroxy-4-fenyl -3( S) [[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparginylJamino]butyl]-(4aS, 8aS)isochinolin-3(S)karboxamid a N-terč.-butyldekahydro2[ 2( R) - hydroxy-4- fenyl -3( S) - [ [ N-benzyloxykarbonyl) -L-asparagi • ·

nyl]anino]butyl] - (4aS,8aS)isochino1in-3(S)karboxamid, které jsou popsány v americkém patentovém spise číslo

196 438. Vynálež se týká také esteru a solí uvedených sloučenin .

Dále v úvahu přicházejí následující inhibitory proteínázy i jejich farmaceuticky přijatelné soli:

N²-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]-anino]-2( R nebo S)-hydroxy-4-fenylbutyl] - N¹ - terč.-butyl-L-prolinamid,

N² - [ 3( S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]anino]-2(R nebo

S)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N¹-isobutyl-L-prolinamid,

N²-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyllanino]-2(R)-hydroxy-4- fenylbutyl]-N¹- terč.-butyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid, N-terč.-butyl- 1 -[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyllaninoJbutyl]-2(S)-piperidinkarboxamid, 1 -[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.-butyloktahydro-(3aS,6aS)-cyklopentatbJpyrrol-2(S)-karboxamid,

-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2( R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.-butyl-2(S)-piperidinkarboxamid, 2-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.-butyl-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4b]indol - 1-karboxamid,

N-terč.-butyl-3-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-( 2-naftoyl-L-asparaginyl]amino]-4-fenylbutyl]-4(R)-thiazolidinkarboxamid,

N¹ - terč.-butyl- N² - [ 2( R) -hydroxy-4-feny1-3(S)-[[N-(2-chi noly1 karbonyl)-L-asparaginyllami no]butyl]-L-prolinamid-N²-oxid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.-butyl-2(S)-piperidinkarboxamid, l-I3(S)-IIN-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2( R)hydroxy-4-fenylbutyl1-4-( terč.-butoxykarbonyl)-N-terč.-butyl2(R nebo S)-piperazinkarboxamid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-4-(terč.-butoxykarbonyl)-N-terč.butyl-2(R nebo S)-piperazinkarboxamid,

N²-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2( R)hydroxy-4-fenylbutyl]-4(R)-(terč.-butoxyformam i do-N¹- terč.butyl-L-prolinamid, l-I3(S)-[ÍN-(3-benzyloxy-2-naftoyl)-L-asparaginyl1amino]2( R) -hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(terč.-butyl)-2(S)-piperidinkarboxamid,

N-terč.-butyl- 1 - [ 2( R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chi nolylkarbonyl)-L-asparaginyllaminojbutyl]-2-piperidinkarboxamid1-oxid,

N-terč.-butyl- 1 - [ 3( S)-[IN-(3-hydroxy-2-naftoyl-L-asparaginyl1 aminol-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-2(S)-piperidi nkarboxam id, trans-2-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl1amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.-butyldekahydro-(4aR,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

- (terč.-butoxykarbonyl)-N-terč.-butyl-1-[2(R)-hydroxy-4fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyllaminojbutyl]2(R nebo S)-piperazinkarboxamid,

N-terč.-butyl-1-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(1-hydroxy-2-naftoyl)L-asparaginyl]amino]-4-fenylbutyl]-2(S)-piperidinkarboxamid, trans-N-terč.-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3( S) [[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyllamino]-butyl-(4aR,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamid a

N-terč.-butyl- 1 - [ 2( R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-cyste inyllaminojbutyl-2(S)-piperidinkarboxamid, spolu s ještě jinými sloučeninami, jež jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 5 157 041.

Z hlediska vynálezu jsou také zajímavé následující inhibitory proteinázy:

a) Boc-Phe0[CH(OH)CHa]Phe-Val-Phe-morfolin, známý též pod označením CGP 53437 (například Alteri El. a kol., Antimicrob. Agents Chemoter. 37(10), str. 2087 (1993).

b) sloučeniny obecného vzorce • · • ·

kde znamená

R3 skupinu BOC, acetylovou, fenylacetylovou, 3-pyridylacetylovou, 2-chinolinoylovou, benzy1oxykarbonylovou, 4morfolinokarbonylovou a

R2 L-Val nebo D-Val;

kde znamená

R3 skupinu acetylovou nebo benzy1oxykarbonylovou a

P 1 skupinu fenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4-kyanofenylovou, cyklohexylovou nebo isopropylovou a zvláště znamená R3 acetylovou skupinu a P 1 skupinu cyklohexylovou (také známou jako CGP 53820 (například A. Fassler a kol. Bioorg. Med. Chem., Letters 3 (12), str. 2837, 1993);

c) acylové deriváty N-terč.-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4fenyl -3(S)-[[N-( 2-chinolylkarbonyl) -L-asparaginyl lamino] butyl]-(4aS, 8aS)isochinolin-3(S)-karboxamid a jeho farmaceuticky vhodné soli, přičemž je vodík volné hydroxylové skupiny nahrazen acylovou skupinou. Acylová skupina má například až 25 s výhodou až 19 atomu uhlíku a zvláště je to acylová skupina karboxylové kyeliny, vázaná přes karbonylovou nebo acylovou skupinu nesubstituované nebo substituované aminokyseliny, rovněž aminokarbonylová skupina nebo radikál N-substituované karbamové kyseliny vázané prostřednictvím aminokarbonylové skupiny nebo radikál semiesteru karboxylové kyseliny vázané přes karbonylovou skupinu,

V následně uváděných skupinách jsou alk podíly důsledně míněny nižší alk podíly, pokud není uvedeno jinak.

Výhodnými acylovými skupinami karboxylové kyseliny jsou například nesubstituovaná skupina alkanoylová, alkenoylová nebo alkinoylová nebo substituovaná skupina alkanoylová, alkenoylová nebo alkinoylová, zvláště skupina oktanoylová, dekanoylová, dodekanoylová nebo palmitoylová skupina, nesubstiuovaná nebo substituovaná skupina nižší alkanoylová, nižší alkenoylová nebo nižší alkinoylová, přičemž substituované skupiny mají Například jeden nebo několik substituentů, s výhodou jeden až tři substituenty, především jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoxyalkoxyskupinu, fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu, fenylalkoxyskupinu, 2-halogenakanoylovou skupinu, jako je skupina 2-chloracetylová, aminoalkylaminoalkoxy-2-alkanoylovou skupinu nebo aminodialkylaminoalkoxy-2-alkanoylovou skupinu, jako je dlmethylaminoalkoxyacetylová skupina, aminoalkylaminoalkoxyalkoxy-2-alkanoylovou skupinu nebo aminodialky1aminoalkoxyalkoxy-2-alkanoylovou skupinu, jako je dimethyl amino-2-alkoxyethylacetylová skupina, alkanoyloxyskupinu, fenylalkanoyloxyskupinu, jako je benzoyloxyskupina nebo fenylacetoxyskupinu, atom halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště fluoru nebo chloru, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu, jako je skupina benzyloxykarbonylová, skupinu karbamoylovou, alkylkarbamoylovou, hydroxyalkylkarbamoylovou, dialkylkarbamoylovou, bis(hydroxyalkyl)karbamoylovou, skupinu karbamoylovou, jejíž atom dusíku je člemen pětičlenného až sedmičlenného heterocyklického kruhu, který může obsahovat další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, dusíku a alkylovou skupinou, jako je skupina methylová nebo ethylová, substituovaný atom dusíku, jako je skupina pyrrolidinokarbonylová, morfolinokarbonylová, thiomorfolinokarbonylová, piperi din-1-ylkarbonylová, piperazin-1-ylkarbonylová, nebo 4-alkylpiperazin-1-ylkarbonylová, jako je skupina

- y1karbonylová; kyanoskupinu, oxoskupinu, pinu, jako je skupina cykloalkylová s 3 až

4-methylpi peraz i ncykloalkýlovou sku8 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.

bicykloalkylovou skupinu, například s 6 až 12 atomy uhlíku, jako je skupina dekahydronaft-2yl ová.

endo- 2-norborny1ovou nebo exo-2-norborny1ovou skupinu.

skupinu bicyklo[2.2.21okt-2-y1ovou nebo bicyklo[3.3.1lnon-2 ylovou například skupinu tricykloalkylovou s 9 až 14 atomy uh líku, jako je skupina 1-adamantylová nebo 2-adamantylová, sku pinu cykloalkenylovou se 4 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina 1 -cyklohexenylová nebo 1,4-cyklohexadienylová, skupinu bicykloalkenylovou například 5-norbornen-2-ylovou nebo bicyklo12.2.21okten-2-ylovou, skupinu heterocyklylovou, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 3 až 7, s výhodou 5 až 7 atomů v kruhu a až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž skupina obsahuje s výhodou 1 nebo 2 shora uvedené heteroatomy a kruh je jako takový nebo je kondenzo- 10 ván s jednou nebo se dvěma, s výhodou s jednou benzoskupinou, cyklopentaskupinou, cyklohexaskupinou nebo cykloheptaskupinou, přičemž je heterocyklylová skupina nesubstituována nebo je substituována zvláště skupinou alkylovou, alkanoylovou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou, jako je benzyloxyskupina, hydroxyalkýlová skupina, například hydroxymethylová skupina, atomem halogenu, kyanoskupinou a/nebo trif1uormethy1ovou skupinou, jako je skupina pyrrolylová, 2,5-di hydropyrrolylová, furanylová, vá, cyklohepatb]pyrrolylová, thienylová, tetrahydrofuranylopyrrolidinylová, imidazolylová, imidazolidinylová, pyrazolinylová, pyrazolidinylová, triazoly lová, jako je skupina 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová nebo 1,3,4-triazolylová skupina, skupina tetrazolylová, jako je skupina 1 -tetrazolylová nebo 2-tetrazolylová, tetrahydrooxazolylová, tetrahydroiisoxazolylová, tetrahydrothiazolylová, tetrahydroisothiazolylová, indolylová, isoindolylová, chinolylová, isochinolylová, benzimidazolylová, benzofuranylová, pyridylová, pyrimidinylová, piperídinylová, piperazin-1-ylová, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, S,S-dioxothiomorfoli noskupina, 1,2-dihydrochinolylová skupina nebo 1,2, 3, 4-tetrahydrochinolylová skupina nebo 1,2-dihydroisochinolylová nebo

1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovány nebo jsou substituovány, jak shora uvedeno, zvláště alkylovou skupinou, jako je například skupina

4-alkylpiperazin-1-ylová, jako je skupina 4-methylpiperazin-1ylová nebo 4-ethylpiperazin-1-ylová, alkanoylovou skupinou jako je například skupina 4-alkanoylpíperazin-1-ylová, jako je skupina 4-acetylpiperazin-1-ylová, nebo hydroxyalkýlovou skupinou, jako je například 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylová skupina; a arylová skupina, s výhodou arylová skupina s 6 až 12 atomy uhlíku, například skupina fenylová, naftylová, jako je skupina 1-naftylová, nebo 2-naftylová, indanylová jako je skupina 1-indanylová nebo 2-indanylová, indenylová, jako je skupina inden-1-ylová nebo fluorenylová, jako je skupina fluo11

ren-9-ylová, přičemž je taková arylová skupina nesubstituována nebo je monosubstituována nebo polysubstituována, s výhodou monosubstituována například skupinou alkylovou,jako je skupina methylová, halogenalkylovou, jako je skupina chlořmethylová nebo brommethylová, atomem halogenu, jako je atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina, alkanoyloxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkoxykarbonylovou, fenylalkoxykarbonylovou, karbamoylovou, monoalkylkarbamoylovou, díalkylkarbamoylovou, monohydroxyalkylkarbamoylovou, dihydroxyalkylkarbamoylovou, halogenalkylovou, jako je skupina trif1uormethy1ová, heterocyklylalkylovou skupinou, přičemž heterocyklylový podíl je shora definovaný, zvláště heterocyklylmethylovou skupinou, přičemž je heterocyklylový podíl vázaný prostřednictvím atomu dusíku kruhu, například skupinou pieridinomethylovou, piperazin-1 -ylmethylovou, 4-alkylpiperazin-1 -ylmethylovou, jako je skupina 4-methylpiperaziη-1 ylmethylová nebo 4-ethyl-piperazin-1 -ylmethylová, 4-alkanoylpiperazin-1-ylmethylovou, jako je skupina 4-acetylpiperazin-1ylmethylová, skupinou morfolinomethylovou nebo thiomorfolinomethylovou, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou, a obzvláště fenylovou skupinou substituovanou v poloze para jednou ze shora uvedených skupin; například alkanoylová skupina, jako je skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, methyl propionylová, pivaloylová, n-pentanoylová, hexanoylová a heptanoylová skupina, jako je skupina n-heptanoylová, hydroxyalkanoylová skupina, jako je skupina beta-hydroxypropionylová, skupina alkoxyalkanoylová, jako je skupina alkoxyacety1ová nebo alkoxypropionylová, jako skupina methoxyacetylová, 3-methoxypropionylová nebo n-butoxyacetylová, alkoxyalkoxyalkanoylová skupina, jako je skupina 2-(2-methoxyethoxy)acetylová, skupina alkoxyaloxyalkoxyalkanoylová, jako je skupina 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetylová, skupina fenoxyalkanoylová, jako je skupina fenoxyacetylová, skupina naftyloxyalkanoylová, jako je skupina alfa-naftyloxyacetylová nebo beta-naftyloxyacetylová, skupina fenylalkoxyalkanoylová, jako je skupina benzyloxyacetylová, skupina 2-halogenalkanoylová, jako je skupina 2-chloracetylová, aminoalkylaminoalkoxy-2-alkanoylová, aminodialkylaminoalkoxy-2-alkanoylová, dimethylaminoakoxyacetylová, aminoa1ky1aminoalkoxyalkoxy-2-alkanoylová, aminodialkylaminoalkoxyalkoxy-2-alkanoylová, jako je skupina dimethylaminoí2-alkoxyethoxy)acety1ová, skupina a1kanoy1oxyalkanoy1ová, jako je skupina alkanoyloxyacetylová nebo alkanoyloxypropionylová, jako acetoxyacetylová skupina nebo beta-acetoxypropionylová skupina, skupina halogenalkanoylová, jako je skupina alfa-halogenacetylová, jako skupina a1fa-chloracety1ová, alfa-bromacetylová, alfa-jodacetylová, alfa,alfa,alfa-trifluoracetylová, alfaalfa, alfa-trichloracetylová, nebo skupina halogenpropionylová, jako skupina beta-chlorpropionylová nebo beta-broapropionylová, skupina karboxyalkanoylová, jako je skupina karboxyacetylová nebo 3-karboxypropionylová, skupina alkoxykarbonylalkanoylová, jako je skupina alkoxykarbonylacetylová nebo alkoxykarbonylpropionylová, jako skupina methoxykarbony1acety1ová nebo beta methoxykarbonylpropionylová, ethoxykarbonylacetylová nebo beta-ethoxykarbonylpropionylová, terč, -butoxykarbonylacetylová beta-terč.-butoxykarbonylpropionylová, skupina karbamoylalkanoylová, jako je skupina karbamoylacety1ová nebo beta-karbamoylpropionylová, skupina alkylkarbamoylalkanoylová, jako je skupina methylkarbamoylacetylová nebo beta-(N-alkyl)karbamoyl propionylová, jako beta-(N-methyl)karbamoylpropionylová, beta( N-ethyl) karbamoyl propionylová, beta - ( N-propyl) karbamoylpropi onylová nebo beta-(N-(n-hexyl))karbamoylpropionylová skupina dialkylkarbamoylalkanoylová, jako je skupina dimethylkarbamoylacetylová nebo beta-(N,N-dialkyl)karbamoylpropionylová, jako beta - ( N, N-dimethyl)karbamoylpropionylová, beta-(N,N-diethyl)karbamoylpropionylová, beta-(N,N-di(n-propyl)karbamoyl)propionylová nebo beta-( N, N-di(n-hexyl))karbamoylpropionylová, betapyrrol idinokarbonylpropionylová, beta-morfol inokarbonylpropionylová, beta-thiomorfolinokarbonylpropionylová, beta-piperi• · · ·

din-1-ylkarbonylpropionylová, beta-pipera2in-1 -ylkarbony1 pro pionylová, beta-(4-alkylpiperazin-1-ylkarbonyl)propionylová, jako skupina beta-(4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl)propionylová, skupina oxo-alkanoylová, jako je skupina acetoacetylová nebo propionylacetylová, skupina hydroxykarboxya1kanoy1ová jako je skupina alfa-hydroxy-alfa-karboxyacetylová nebo alfahydroxy-beta-karboxypropionylová, skupina hydroxyalkoxykarbonylalkanoylová, jako je skupina alfa-hydroxy-alfa-ethoxykarbonylacetylová nebo alfa-hydroxy-alfa-methoxykarbonylacetylová nebo alfa-hydroxy-beta-ethoxykarbonylpropionylová nebo alfahydroxy-beta-methoxykarbonylpropiomylová, skupina alfa-acetoxy-alfa-methoxykarbony1acety1ová, d i hydroxykarboxya1kanoy1ová, jako je skupina alfa,beta-dihydroxy-beta-karboxypropionylová, skupina dihydroxyalkoxykarbonylalkanoylová, jako je skupina alfa,beta-dihydroxy-beta-ethoxykarbonylpropionylová nebo alfabeta-dihydroxy-beta-methoxykarbonylpropionylová, skupina alfabeta-diacetoxy-beta-methoxykarbonylpropionylová, alfa-nafthyloxykarboxyalkanoy1ová, jako je 2-alfa-naftyloxy-4-karboxybutyrylová, alfa-naftyloxyalkoxykarbonylalkanoy1ová, jako je skupina alfa-naftyloxyethoxykarbonylacety1ová, 2-alfa-naftyloxyethoxykarbonylpropionylová nebo 2-alfa-naftyloxy-4-terč.-butoxykarbony1butyry1ová, alfa-naf ty1oxybenzy1oxykarbony1a1kanoylová, jako je skupina 2-alfa-naftyloxy-3-benzyloxykarbonylpropionová, alfa-naftyloxyethoxykarbamoylalkanoylová, jako je skupina 2-alfa-naftyloxy-4-karbamoylbutyrylová, alfa-naftyloxykyanoa1kanoy1ová,jako je skupina alfa-naftyloxykyanoacetylová nebo 2-alfa-naftyloxy-4-kyanobutyrylová, skupina alfa-naftyloxyoxoalkanoylová, jako je skupina 2-alfa-naftyloxy-4-oxopentanoylová, skupina heterocyklylalkanoylová, jako je skupina nesubstituovaná nebo substituovaná pyrrolylkarbony1ová, jako 2-pyrrolylkarbonylová nebo 3-pyrrolylkarbonylová, skupina furylkarbonylová, jako je skupina 2-furylkarbonylová, skupina 5hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylová, thienylkarbonylová, jako je skupina 2-thienylkarbonylová, skupina pyridylalkanoylová,

jako je skupina pyridylkarbonylová, jako skupina 2-pyridylkarbonylová, 3-pyridylkarbonylová nebo 4-pyridylkarbonylová, skupina pyridylacetylová, jako je skupina 2-pyridylacetylová, nebo skupina pyridylpropionylová, jako je skupina 3-(2-pyridyl)propionylová, skupina chinolylkarbonylová, jako je skupina chinolin-2-ylkarbonylová, skupina isochinolinylkarbony1ová, jako je skupina isochinolin-3-ylkarbonylová, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina indolylkarbonylová, jako je skupina 2-indolylkarbonylová, 3-indolylkarbonylová, nebo 5-indolylkarbonylová, 1-methylindolyl-2-karbonylová, 5-methylindolyl-2karbonylová, 5-methoxyindolyl-2-karbonylová, 5-benzyloxyindoly 1 - 2- karbonyl ová, 5-chlorindoly1-2-karbonylová, nebo 4,5-dimethylindolyl-2-karbonylová, skupina cykloheptaíblpyrrolyl-5karbonylová, pyrrolidin-2-ylkarbonyl(pyrrolidinyl-2-karbonylová nebo pyrrolidin-3-ylkarbonyl(pyrrolidinyl-2-karbonylová (=prolylová) , s výhodou v D- nebo v L-formě, hydroxypyrrolidinylkarbonylová, jako je skupina 3-hydroxypyrrolidinyl-2-karbonylová nebo 4-hydroxypyrrolidinyl-2-karbonylová skupina oxopyrrolidinylkarbonylová, jako je skupina 5-oxopyrrolidinyl-2karbonylová, jako je skupina piperidinylkarbonylová,jako je skupina 2-piperidinylkarbonylová, 3-piperidinylkarbonylová nebo 4-piperidinylkarbonylová, skupina 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonylová, jako je skupina 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2karbonylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-3-karbonylová nebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-4-karbonylová nebo skupina 1,2,3,4tetrahydroisochinolylkarbonylová, jako je skupina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl- 1-karbonylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-karbonylová nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-4-karbonylová nebo skupina imidazoylalkanoylová, jako je skupina imidazolylkarbonylová například imidazol-1 -ylkarbonylová nebo imidazol-4-ylkarbonylová, skupina imidazolylacetylová, jako je skupina 4-imidazolylacetylová, skupina imidazolylpropionylová, jako je skupina 3-(4-imidazolyl)propionylová, skupina morfolinokarbonylová, thiomorfolinokarbonylová, morfolinoacetylová,

thiomorfol inoacetylová, 4-alkyl - 1 -piperazinoacetylová, jako je skupina 4-methylpiperazinoacetylová, indolylacetylová nebo benzofuranylacetylová, skupina alkenoylová, jako je skupina akryloylová, vinylacetylová, krotonylová nebo 3-pentenoylová nebo 4-pentenoylová, skupina alkiInoylová, jako je skupina propionylová nebo 2-butinoylová neno 3-butinoylová skupina cykloalkylkarbonylová, jako je skupina cyklopropylkarbonylová, cyklobutylkarbonylová, cyklopentylkarbonylová nebo cyklohexylkarbonylová, skupina bicykloalkylkarbonylová, jako je skupina dekahydronaftyl -2-karbonyl ová, endo-norbornyl -2-karbonylová, nebo exo-norbornyl-2-karbonylová, skupina bicyklot2.2.2]okt-2ylkarbonylová nebo bicyklo[3.3.f1non-2-ylkarbony1ová, skupina tricykloalkylkarbonylová, jako je skupina 1-adamantylkarbonylová nebo 2-adamantylkarbonylová, skupina cykloakenylkarbonylová, jako je skupina 1 -cyklohexenylkarbonylová nebo 1,4-cyklohexadienylkarbonylová, skupina bicykloakenylkarbonylová, jako je skupina 5-norbornen-2-ylkarbonylová nebo bicyklo[2.2.21 okten-2-ylkarbonylová, skupina cyklopropylacetylová, cyklopentylacetylová, cyklohexylacetylová nebo 3-cyklohexylpropionylová, skupina cykloalkylalkenoylová, jako je skupina cyklohexylakryloylová cykloalkenylalkanoylová například 1-cklohexenylacetylová nebo 1,4-cyklohexadienylacetylová, skupina fenylalkanoylová, jako je skupina benzoylová, fenylacetylová nebo 3-fenylpropionylová, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná ve fenylovém podílu alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogenalkýlovou skupinou například chlormethylovou nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu například atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, skupinou piperidinomethylovou, piperazin-1-ylmethylovou, 4-alkylpiperazin-1-ylmethylovou, jako je skupina 4-methylpiperazin-1-ylmethylová, 4-ethylpiperazin-1-ylmethylová, skupina 4alkanoylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako je skupina 4acetylpiperazin-1-ylmethylová, morfolinomethylovou skupinou.

* • * · · · ·

thiomorfolinomethylovou skupinou, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou skupina alfa-naftylalkanoylová nebo beta-naftylalkanoylová, přičemž je naftylová podíl nesubstituován nebo nonosubstituován nebo polysubstituován alkylovou skupinou například methylovou skupinou, fenylovou skupinou, atomem halogenu například atomem chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, a/nebo nitroskupinou a alkanoylový podíl ve fenylalkanoylové skupině, alfa-naftylalkanoylové skupině nebo v beta-naftylalkanoylové skupině je nesubstituován nebo substituován, například hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkoxykarbonylovou, fenylalkoxykarbonylovou, například benzyloxykarbonylovou skupinou, skupinou karbamoylovou, alkylkarbamoylovou, dialkoxykarbamoylovou, kyanoskupinou a/nebo oxoskupinou a muže mít rozvětvený řetězec, jako je skupina 4-chlormethylbenzoylová, 4-brommethylbenzoylová, 4-fluorbenzoylová, 4-chlorbenzoylová, 4-methoxybenzoylová, 4-morfolinomethylbenzoylová, 4thiomorfolinomethylbenzoylová, 4-nitrobenzoylová, skupina alfa-naftylacetylová, beta-naftylacetylová, alkylfenylacetylová například 4-methylfenylacetylová, alkoxyfenylacetylová, jako je skupina 4-methoxyfenylacetylová, 2-alkoxy-2-fenylacetylová, jako je skupina (R)-2-methoxy-2-fenylacetylová, nebo ( S)-2-methoxy-2-fenylacetylová, 3-(p-hydroxyfenyl)propionylová, difenylacetylová, di ( 4-methoxyfenyl)acetylová, trifenylacetylová, 3-alfa-naftylpropionylová nebo 3-beta-naftylpropionylová, 3-fenyl-2-hydroxypropionylová nebo 3-alfa-naftyl-2hydroxypropionylová 3-fenyl-2-alkoxypropionylová nebo 3-alfanaf tyl-2-alkoxypropionylová, jako je skupina 3-fenyl-2-neopentyloxypropionylová nebo 3-naftyl-2-neopentyloxypropionylová, 3-fenyl-2-pivaloyloxypropionylová nebo 3-fenyl-2-acetoxypropionylová 3-alfa-naftyl-2-pivaloyloxypropionylová nebo 3al fa-naftyl-2-acetoxypropionylová, 3-fenyl-2-karboxymethy1propionylová nebo 3-alfa-naftyl-2-karboxymethylpropionylová, 3fenyl-2-alkoxykarbonylpropionylová. 3-alfa-naftyl-2-alkoxykar• ·

která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná, s výhodou monosubstituovaná například alkylovou skupinou jako methylovou skupinou, halogenalkýlovou skupinou jako chlormethylovou nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, jako fluoru nebo chloru, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbony1ovou skupinou, fenylalkoxykarbonylovou skupinou, skupinou karbamoylovou, monoalkylkarbamoylovou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou monohydroxyalkylkarbamoylovou nebo dihydroxyalkylkarbamoylovou skupinou, halogenalkylΟνου skupinou, jako je skupina trifluormethylová, heterocyklylalkylovou skupinou, přičemž heterocykly1ový podíl je definován shora jakožto substituent alkanoylové skupiny, zvláště heterocyklylmethylovou skupinou, přičemž je heterocyklyl vázán prostřednictvím atomu dusíku kruhu, jako je skupina piperidinomethylová, piperazin-1-ylmethylová,

4-alkylpiperazin-1-ylmethylová, jako 4-methylpiperazin-1 -ylmethylová, 4-ethylpipera zin-1-ylmethylová, 4-alkanoylpiperazin-1 -ylmethylová, jako 4acetylpiperazin-1-ylmethylová, skupina morfolinomethylová nebo thiomorfolinomethylová, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou a je to zvláště skupina fenylová, 1-naftylová nebo 2-naftylová, fluorenylová nebo fenylová skupina monosubstituovaná nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, například skupinou methylovou nebo terč.-butylovou, nižší alkoxyskupinou například methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nebo terč.-butoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu a/nebo hitroskupinou, jako je skupina fenylalkoxykarbonylová jako benzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, difenylalkoxykarbonylová, například difenylmethoxykarbonylová, di(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová, tri tyloxykarbonylová nebo fluorenylalkoxykarbonylová, například 9-fluorenylmethoxykarbonylová, nebo heterocykl ylal koxykarbony 1 ová skupina, přičemž heterocyklyl má shora uvedený význam jakožto substituent alkanoylové skupiny.

například skupina furan-2-ylmethoxykarbonylová nebo skupina pyr idin-2-ylme thoxykarbony1ová, pyr idin-3-ylme thoxykarbony1 o vá, nebo pyridin-4-ylmethoxykarbonylová.

Výhodnou acylovou skupinou N-substituované karbamové kyseliny je aminokarbony1ová skupina, přičemž aminoskupina má jeden nebo dva substituenty volené na sobě nezávisle ru zahrnujícího nesubstituovanou nebo susbituovanou ze souboalkylovou skupinu, jejíž substituenty jsou voleny ze shora uvedeného souboru pro substituovanou alkanoylovou skupinu v počtu uvedeném v případě této skupiny, přičemž jsou subtituenty s výhodou voleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, fenylalkanoyloxyskupinu, například benzoyloxyskupinu nebo fenylacetoxyskupinu, atom halogenu například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště fluoru nebo chloru, karboxyskupinu, skupina alkoxykarbonylovou, fenylalkoxykarbonylovou, například benzy1oxykarbony1ovou, skupina karbamoylovou, alkyl karbamoylovou, hydroxyalkylkarbamoylovou, dialkylkarbamoylovou.

bis(hydroxyalkyl)karbamoylovou, kyanoskupi nu, oxoskupinu a arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, jako je skupina feny2-naf ty1ová, indanylová jako je skupina 1-indanylová nebo 2-indanylová, sku pinu indenylovou, jako je skupina inden- 1 -y1ová nebo skupinu fluorenylovou, jako je skupina fluoren-9-ylová, přičemž je a rylový podíl nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo po1ysubstituovaný, s výhodou však monosubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího například alkylovou skupinou jako methylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou jako chlormethylΟνου nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, jako fluoru nebo chloru, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, fenylalkoxykarbonylovou skupinou, skupinou karbamoylovou, monoalkylkarbamoylovou nebo dialkylkarba20 • · · « ·· ······ ···· ···· ·· · • · · · ··»· • · ·· · ······ • ♦ · β * · · • · ··· ·«····· ·· · moylovou skupinou monohydroxyalkylkarbamoylovou nebo dihydroxyalkylkarbamoy1ovou skupinou, halogenalkýlovou skupinou, jako je skupina trif1uormethy1ová, kyanoskupinou a n i troskup i nou, přičemž je fenylový podíl subobzvláště fenylovou skupinou, stituován zvláště v poloze para jednou ze shora uvedených sku pin; zvláště nesubstituovanou alkylovou skupinou, jako je sku pina methylová nebo ethylová; a arylová skupina, která má s výhodou 6 až 14 atomů uhlíku a je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná, s výhodou však mono substituovaná skupinou se souboru zahrnujícího například alky lovou skupinou jako methylovou skupinou, halogenalkylovou sku pinou jako chlořmethylovou nebo brommethylovou skupinou, ato mem halogenu, jako fluoru nebo chloru, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, kar boxyskupinou, a1koxykarbony1ovou skupinou, fenylalkoxykarbony lovou skupinou, skupinou karbamoy1ovou, monoalkylkarbamoy1ovou nebo dialkylkarbamoy1ovou skupinou monohydroxyalkylkarbamoylo vou nebo dihydroxyalkylkarbamoy1ovou skupinou, halogenalkylo vou skupinou, jako je skupina trifluormethylová, heterocyklyl alkylovou skupinou, přičemž heterocyklyl má shora uvedený vý znám jakožto substituent alkanoylové skupiny zvláště hetero cyklylmethylovou skupinou, přičemž je heterocyklyl vázaný pro střednictvím atomu dusíku kruhu, jako je skupina piperidino methylová, piperazin-1 -ylmethylová, 4-alkylpiperaziη-1-ylmet hylová, jako 4-methylpiperazi η-1 -ylmethylová, 4-ethylpiperazin

-ylmethylová, 4-alkanoylpiperazin-1 -ylmethylová, jako 4-ace tylpiperazin-1-ylmethylová, skupina morfolinomethylová nebo thiomorfolinomethylová, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou a je to zvláště odpovídajícím způsobem substituovaná skupina fe nylová, 1-naftylová nebo 2-naftylová, přičemž radikál N-subst i tuované karbamové kyseliny nemá vedených arylových skupin na atomu

N-substituované karbamové kyseliny více než jednu ze shora udusíku; acylovou skupinou je zvláště skupina monoalkylaminokarbonylová nebo dialkylaminokarbonylová, jako je sku• · ·· ····

pina N-methylaminokarbonylová, N-ethylaminokarbonylová, N,Ndimethylaminokarbonylová, N,N-diethylaminokarbonylová, nebo fenylalkylaminokarbonylová skupina, přičemž je fenylový podíl nesubstituován nebo substituován shora uvedenými skupinami pro případ arylové skupiny, jako například alkylovou skupinou jako methylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou jako chlor methylovou nebo brommethy1ovou skupinou nebo trifluormethylo vou skupinou, atomem halogenu, jako fluoru nebo chloru, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, karboxyskupinou a/nebo kyanoskupinou, s výhodou až třemi těmito skupinám i volenými na sobě nezávisle, zvláště jedním ze shora uvedených substituentú například v poloze para.

j ako j e skupí na N-benzylaminokarbonylová, N-(4-f1uorbenzy1)aminokarbonylová,

N-(4-chlorbenzyl)aminokarbonylová, N-(4-tri f1uormethylbenzyl) aminokarbonylová, nebo N-( 4-kyanobenzy1)aminokarbonylová skupina; zvláště s výhodou je aminokarbonylová skupina substituována jedinou skupinou na atomu dusíku, a je to například skupina N-alkylamínokarbonylová jako N-methylaminokarbonylová nebo N-ethylaminokarbonylová skupina nebo skupina fenylalkylaminokarbonylová, přičemž je fenylový podíl nesubstituován nebo substituován shora uvedenými skupinami pro případ arylové skupiny, jako například alkylovou skupinou jako methylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou jako chlormethy1ovou nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, jako fluoru nebo chloru, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, karboxyskupinou a/nebo kyanoskupi nou, s výhodou až třemi těmito skupinami volenými na sobě nezávisle, zvláště jedním ze shora uvedených substituentú například v poloze para, jako je skupina N-benzylaminokarbonylová, N-(4-fluorbenzyl)aminokarbonylová, N-( 4-chlorbenzyl)aminokarbonylová, N-(4-trifluormethylbenzyl)aminokarbonylová, nebo N-(4-kyanobenzy1)aminokarbonylová skupina.

Výhodné acylové skupiny nesubstituované nebo substituova• · · ·

né aminokyseliny jsou tvořeny aminokyselinovými zbytky alfa-aminokyseliny, beta-aminokyseliny, gama-aminokyse1 iny, nebo delta-aminokyseliny a jsou vázány karbonylovou skupinou, zvláště přírodní alfa-aminokyse1 iny mající L-konfiguraci, jako jsou alfa-aminokyseliny normálně se vyskytující v proteinech, nebo epimer

D-konf iguraci, takové aminokyseliny, to je mající nepřirodní nebo jejich D,L-isomerní směs, homolog takové am i nokyse1 i ny například přičemž aminokyselinový postranní řetězec je prodloužený nebo zkrácený jednou nebo dvěma methylenovými skupinami.

ného delta poloze a/nebo přičemž methylová skupina je nahrazena atomem vodíku, substituovaná aromatická aminokyselina, při čemž aromatický podíl má 6 až 14 atomu uhlíku, například sub stituovaný fenylalanin nebo fenylglycin, přičemž je fenylový podíl nesubstituován nebo mnosubstituován nebo polysubstituo ván alkylovou skupinou jako methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou jako methoxyskupinou, alkanoyloxyskupinou například acetoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, například methylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, například dimethylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, například acetylaminoskupinou nebo pivaloylaminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou například terč.-butoxykarbonylaminoskupinou, ary1methoxykarbonylaminoskupinou, přičemž má arylový podíl 6 až 14 atomů uhlíku, jako je například benzyloxykarbonylaminoskupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylaminoskupina, atomem halogenu například atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, karboxyskupinou a/nebo nitroskupinou substituovaný benzokondenzovaný fenylalanin nebo fenylgylcin, jako je alfa-naftylalanin nebo hydrogenovaný fenylalanin nebo fenylglycin, například cyklohexylalanin nebo cyklohexylglycin.

Tyto aminokyselinové skupiny mohou být substituovány na volných aminoskupinách nebo hydroxyskupinách, s výhodou na volné aminoskupině jednou ze shora uvedených skupin pro pří• · · · pad acylové skupiny karboxylové kyseliny nebo semiesteru karboxylové kyseliny, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, zvláště nižší alkylovou skupinou, jako je skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-propylová nebo n-butylová, přičemž jsou substituenty jedna až tři skupiny, s výhodou tři skupiny ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, nafty1oxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, atom halogenu například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru, karboxyskupinu, skuinu alkoxykarbonylovou, fenylalkoxykarbonylovou, jako je skupina benzyloxykarbonylová, skupinu karbamoylovou, alky 1 karbamoyl ovou, hydroxyalkylkarbamoylovou, dialkylkarbamoylovou, bis(hydroxyalkyl)karbamoylovou, kyanoskupinu, oxoskupinu, cykloalkylovou skupinu například cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina, bicykloalkylovou skupinu například s 6 až 12 atomy uhlíku, jako je skupina dekahydronaft-2-ylová, skupinu endo-2-norbornylbicyklo[2.2.21okt-2-ylovou nebo exo-2-norbornylbicyklo[2.2.2]okt2-ylovou endo-2-norbornylbicykloE3.3.1lnon-9-ylovou nebo exo

2-norbornylbicyklo[3.3.1]non-9-y1ovou například skupinu tricykloalkylovou například tricykloalkylovou skupinu s 9 až 14 atomy uhlíku, jako je skupina 1 -adamanty1ová nebo 2-adamantylová, skupinu cykloalkenylovou například cykloalkenylovou se 4 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina 1-cyklohexenylová nebo 1,4cyklohexadienylová, skupinu bicykloalkenylovou například 5norbornen-2-ylovou nebo bicyklo[2.2.2]okten-2-ylovou, skupinu heterocyklylovou, která je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená a obsahuje 3 až 7, s výhodou 5 až 7 atomu v kruhu a až čtyři heteroatomy volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičem skupina obsahuje s výhodou 1 nebo 2 shora uvedené heteroatomy a kruh je jako takový nebo je kondenzován s jednou nebo se dvěma, st výhodou s jednou benzoskupinou, cyklopentaskupinou, cyklohexaskupinou skupina alkylonebo cykloheptaskupinou, přičemž je heterocyklylová nesubstituována nebo je substituována zvláště skupinou vou, alkanoylovou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou, jako je benzyloxyskupina, hydroxyalkylová skupina, například hydroxymethylová skupina, atomem halogenu, kyanoskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, jako je skupina pyrrolylová, 2,5-dihydropyrrolylová, furanylová, thienylová, tetrahydrofuranylová, cyklopentalb]pyrrolylová, pyrrolidinylová, imidazolylová, imidazolidinylová, pyrazolinylová, pyrazolidiny1ová, triazolylová, jako je skupina 1,2, 3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová nebo 1,3,4-triazoly1ová, skupina tetrazolylová, jako je skupina 1 -tetrazoly1ová nebo 2-tetrazolylová, tetrahydrooxazolylová, tetrahydroiisoxazolylová, tetrahydrothiazolylová, tetrahydroisothiazolylová, indolylová, isoindolylová, chinolylová, isochinolylová, benzimidazolylová, benzofuranylová, pyridylová, pyrimidinylová, piperidinylová, piperazin-1-ylová, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, S,Sdioxothiomorfolinoskupina, 1,2-dihydrochinolylová skupina nebo

1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina nebo 1,2-dihydroisochi nolylová nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová skupina, přičemž jsou tyto skupiny nesubstituovány nebo jsou substituovány, jak shora uvedeno, zvláště alkylovou skupinou, jako je například skupina 4-alkylpiperazin-1-ylová, jako je skupina 4methylpiperazin-1-ylová nebo 4-ethylpiperazin-1-ylová, alkanoylovou skupinou jako je například skupina 4-alkanoylpiperazin1-ylová, jako je skupina 4-acetylpiperazin-1-ylová, a arylová skupina, s výhodou arylová skupina s 6 až 12 atomy uhlíku, například skupina fenylová, naftylová, jako je skupina 1-naftylová, nebo 2-naftylová, indanylová jako je skupina 1-indanylová nebo 2-indanylová, indenylová, jako je skupina inden-1ylová nebo fluoren-9-ylová, přičemž je taková arylová skupina nesubstituována nebo je monosubstituována nebo polysubstituována, s výhodou monosubstituována například skupinou alkylovou, jako je skupina methylová, halogenalkylovou, jako je sku25

pina chlormethylová je atom fluoru nebo jako je methoxyskupina, skupinou alkoxykarbonylovou, ylovou, monoalkylkarbamoylovou, hydroxyalkylkarbamoylovou, genalkylovou skupinou, jako terocyklylalkylovou skupinou, shora definovaný, zvláště přičemž je heterocyklylový podíl dusíku kruhu, například skupinou nebo brommethylová, atomem chloru, hydroxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylalkoxykarbonylovou, dialkylkarbamoylovou, d i hydroxya1ky1karbamoy1ovou, je skupina tr i f1uormethy1ová, přičemž heterocyklylový halogenu, jako a1koxyskup i nou, karboxyskupinou, karbamomonohalohepodíl je skupinou, vázaný prostřednictvím atomu pyridinomethylovou, piperaheterocyklylmethylovou zin-1-ylmethylovou, 4-alkylpiperaziη-1 -ylmethylovou, jako je skupina 4-methylpiperazin-1-ylmethylová nebo 4-ethylpiperazin1-ylmethylová, 4-alkanoylpiperaziη-1-ylmethylovou, jako je skupina 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová, skupinou morfolinomethylovou nebo thiomorfolinomethylovou, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou, zvláště fenylová skupina substituovaná v poloze para jednou ze shora uvedených skupin; obzvláště odpovídajícím způsopem substituovaná skupinou ze souboru alkylová skupina, zvláště odpovídajícím způsobem substituovaná methylová skupi na, s výhodou skupina benzylová, difenylmethy1ová, tritylová, 2-pyridylmethylová, 3-pyridylmethylová nebo 4-pyridylmethylová nebo může být substituována jednou ze shora uvedených skupin jakožto chránící skupiny ve stati týkající se způsobu přípravy, nebo může být derivatizována na karboxyskupině.

Obzvláště výhodnou je skupina vázaná přes alfa-karbonylovou skupinu aminokyseliny vybraná ze souboru zahrnujícího glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), 2-aminomáselnou kyselinu, 3-aminomáselnou kyselinu, 4-aminomáselnou kyselinu, 3-aminopentanovou kyselinu, 4-aminopentanovou kyselinu, 5-aminopentanovou kyselinu, 3-aminohexanovou kyselinu, 4-aminohexanovou kyselinu, nebo 5-aminohexanovou kyselinu, valin (H-Val-OH), norvalin (alfa-aminovalerová kyselina), leucin (H-Leu-OH),

·· ·· · · · · isoleucin

N-Nle-OH), (H-Ile-OH), norleucin (alfa-aminophexanová kyselina serin (H-Ser-OH), homoserin ( alfa-amino-gama-hydroxymáselná kysel ina) threonin (H-Thr-OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH),

4-ai nofenylalanin,

4-chlorfenylalanin, 4-karboxylfenylalanin, beta-fenylserin (beta-hydroxyfenylalaniη), fenylglycin, alfanaftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin (H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), aparagová kyselina (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), aminomalonová kyselina, monoamid aminomalonové kyseliny, glutamová kyselina (H-Glu-OH), glutamin, (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), d-hydroxylysin, ornithin, (alfa,delta-diaminovalerová kyselina), 3-aminopropanová kyselina, alfa-gama-diaminomáselná kyselina, a alfa,beta-diaminopropionová kyselina.

zvláště zbytek alifatické aminokyseliny ze souboru zahrnujícího alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, 2-aminomáslenou, 3-aminomáslenou, 4-aminomáslenou, 3-aminopentanovou, 4-aminopentanovou, 5-aminopentanovou, 3-aminohexanovou, 4-aminohexanovou, 5-aminohexanovou kyselinu, a isoleucin nebo aminokyseliny vybrané ze souboru zahrnujícího glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, přičemž je možné, aby každá z uvedených kyselin byla v D-formě , v L-formě nebo v (D,L)formě, s výhodou však v L-formě (s výjimkou případů, kdy není obsažen žádný asymetrický atom uhlíku, například v případě glycinu), přičemž případná alfa-aminoskupina je nesubstituována nebo je mono-N-alkylováná nebo di-N-alkylovaná například skupinou alkylovou, jako je skupina methylová, n-propylová nebo n-butylová, aminoalkylovou, jako je skupina 3-aminopropy1ová, skupinou fenylaminoalkylovou nebo naftylaminoalkylovou, jako je skupina 3-fenylaminopropylová, fenylalkylovou, jako je skupina benzylová, difenylmethylovou, tri tylovou a/nebo heterocyklylalkylovou, přičemž heterocyklyl má shora uvedený význam v souvislosti se skupinou acylovou karboxylové kyseliny, obzvláště heterocyklylmethylovou, jako je skupina například furany1alkylová, jako hy 1 ová, skupina hylová.

skupi na

2-furylmet2-thienylmethylová.

thienylalkylová, jako je skupina imidazolylalkylová, jako je skupina imidazol-4-ylmet2-pyridylalkylová, 3-pyridylalkylová, 4-pyridylalkylová, jako je skupina 2-pyridylmethylová, 3-pyridylmethylová nebo 4-pyridylmethylová, a/nebo je N-acylována například acylovými skupinami shora uvedené karboxylové kyseliny, zvláště nesubstituována nebo substituována alkanoylovou skupinou shora definovanou, zvláště skupinou acetylovou, propionylovou, pi valoylovou, heterocyklylalkanoylovou, shora def inovanou.

jako jsou například skupina furan-2-ylkarbonylová,

5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylová,

2-pyridylkarbonylová.

3-pyr i dy1karbonylová, 4-pyridylkarbonylová, morfolinokarbonylová, thiomorfolinokarbonylová, indolylacetylová nebo benzofuranylacetylová, arylalkanoylová, jako je skupina benzoylová nebo fenylacetylová, nebo acylové skupiny semi esteru shora uvedené karboxylové kyseliny, zvláště skupina a 1koxykarbony1ová, jako je skupina terč.-butoxykarbonylová, nebo arylalkoxykarbonylová, jako je skupina benzyloxykarbonylová, přičemž je karboxylová skupina postranního řetězce obsažena ve volné formě nebo v esterifiko váné nebo v amidováné formě, například ve formě alkylesterové skupi ny, bonyl ové přičemž jako skupiny methoxykarbony1ové nebo terč.-butoxykar arylesterová skupina nebo arylalkylesterová skupina, arylovým podílem je fenylová, 4-nitrofenylová, nafty lová, fluorenylová nebo bifenylylová skupina například ve for mě skupiny 4-nitrofenoxykarbonylové, benzyloxykarbonylové nebo

9-fluorenylmethoxykarbonylové nebo ve formě skupiny karbamoylové, alkylkarbamoylové.

jako methylkarbamoylové, dialkylkarb amoylové, jako dimethylkarbamoylové, monohydroxyalkylkarbamo ylové nebo dihydroxyalkylkarbamoylové, jako je skupina monohydroxymethylkarbamoy1ová nebo dihydroxymethylkarbamoy1ová, monokarboxyalkylkarbamoylová nebo dikarboxyalkylkarbamoylová, jako je skupina karboxymethylkarbamoylová nebo dikarboxymet hylkarbamoylová, přičemž aminoskupina postranního řetězce, • · · · · fc <· » · · · ·*«· • · ·· · ···»»♦ • · · e · > · • · · · · ······· · < · která není v poloze alfa, je v alkylované formě, například nebo dialkylaminoskupiny, jako methy1am i noskupi na, obsažena ve volné formě nebo ve formě monolakylaminoskupiny je n-butylaminoskupina nebo dinapříklad ve formě nebo v acylováné formě, alkanoylaminoskupiny, jako je například acetylaminoskupina nebo pivaloylaminoskupina, aminoalkanoyloaminoskupina, jako je

3-amino-3,3-dimethylpropionylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, přičemž aryl má 6 až 14 atomů uhlíku, jako je skupina fenylová, naftylová nebo f1uoreny1ová, která je nesubstituována nebo je substituována alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoy1ovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, například 4-hydroxyfenylbutyrylovou skupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou, například terč.-butoxykarbo nyl am i noskupi nou, arylmethoxykarbonylaminoskupinou, kde arylový podíl má 6 až 14 atomu uhlíku, jako je benzyloxykarbonylaminoskupina, nebo 9-f luorehylmethoxykarbonylaminoskupina, sku pinou piperidyl - 1-karbonylovou, morfolinokarbony1ovou, thiomorfol inokarbonylovou nebo nebo S, S-dioxomorfol inokarbony 1 ovou, a/nebo hydroxyskupina postranního řetězce je ve volné formě nebo v etherifi kované nebo v sterifikované formě, například ve formě alkoxyskupiny jako methoxyskupiny nebo terč.-butoxyskupiny, arylalkoxyskupiny zvláště fenylalkoxyskupiny, jako je benzyloxyskupina, alkanoyloxyskupiny, jako je acetoxyskupina nebo alkoxykarbonyloxyskupiny, například terč.-butoxykarbonyl oxyskupiny.

Přednost se dává zvláště acylovým skupinám né nebo substituované aminokyseliny, jako jsou hylalanyl, fenylalanyl, alkylalanyl, například fenylalanyl, N-(benzyloxykarbonyl)fenylalanyl, nesubst i tuovaskupiny N-metN-methylalanyl,

N- (9-fluorenylmethoxykarbonyl)alanyl, aminoacetyl (glycyl), a1kýlaminoace tyl , N, N-dialkylaminoacetyl, N-alkylfenylalkylaminoacetyl, N alkyl-N-imidazolylalkylaminoacetyl, N-alkyl -N-pyridylalkylami noacetyl, N-alkyl-N-alkoxykarbonylaminoacetyl, N-fenylalkoxy• · » · • · · ·

- 29 karbony1aminoacety1, N-morfolinoalkylaminoacety 1 , N-thiomorfolinoalkylaminoacetyl, například N-methylaminoacetyl , N,N-dimethylaminoacetyl, N-methyl-N-(n-butyl)aminoacetyl, N-methylN-benzylaminoacetyl, N-methyl-N-2-pyridylmethylaminoacetyl, Nmethyl-N-3-pyridylmethylaminoacetyl, N-methyl-N-4-pyridylmethyl aminoacetyl , N-(im idazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetyl, N-methyl-N-terč, -butoxykarbonylaminoacetyl, N-benzyloxykarbonyl-N-alkylaminoacetyl, N-morfolinokarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 2-aminobutyry1, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyryl,

4-(N,N-dimethylamino)butyryl, 3-aminopentanoyl, 4-aminopentanoyl, 5-aminopentanoyl, 3-aminohexanoy1, 4-aminohexanoyl, 5-a- minohexanoyl, valyl, N-feny1acety1va1y1 , N-acetylvalyl , N-(3fenylpropionyl)valyl, N-(2-pyridylkarbonyl)valyl , N-(3-pyridylkarbony1)valyl, N-(4-pyridylkarbonyl)valyl , N-methoxykarbonylvalyl, N-isobutoxykarbonylvalyl, N-terč.-butoxykarbonylvalyl, N-benzyloxykarbonylvalyl, N-(morfolinokarbonyl)valyl, norvalyl, leucyl, N-acetyl1eucyl, N-(2-pyridylkarbonyl)1eucyl , N-( 3-pyr idylkarbonyl ) leucyl nebo N-( 4-pyr idylkarbonyl ) leucyl , N- ( benzyloxykarbonyl) leucyl, N- (benzyloxykarbonyl) isoleucyl, N-acetylisoleucyl, N-propiony1isoleucyl , N-(benzyloxykarbonyl) isoleucyl , N-(terč. -butoxykarbonyl)isoleucyl , methionyl, lysyl, glutamyl, gama-(N-benzyloxykarbonyl)glutamyl, asparagyl a beta-(N-benzyloxykarbonyl)asparagyl, přičemž aminokyselinovým zbytkem je s výhodou (L)- forma nebo (D)- forma nebo (D,L)forma (s výjimkou případů, kdy chybí asymetrický atom uhlíku, jako například v případě Gly).

V těchto sloučeninách, jestliže mají hydroxyskupiny nebo aminoskupiny volný atom vodíku na atomu uhlíku s dvojnou vazbou, například v případě substituovaných nižších alkenylových nebo alkinylových skupin, jsou možné tautomerní formy (podmíněné tautomerismem keto/enol nebo tautomerismem imin/enamin). Takové a podobné tautomery, které pracovníci v oboru dobře znají, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Přednost se • · · · dává sloučeninám, ve kterých se tautomerismus nemůže objevit (například kde není vazba -OH nebo -NH skupin na atomy uhlíku s dvojnou vazbou).

Solemi sloučenin uvedených pod c) jsou obzvláště kyselé adiční soli, soli se zásadami nebo v případě přítomnosti více skupin vytvářejících sůl, smíšené nebo interní soli a jsou to obzvláště farmaceuticky přijatelné netoxické soli.

Tyto uvedé sloučeniny v c) jsou podrobněji popsány například v evropské přihlášce vynálezu číslo 594 540-AI (27. dubna 1994) a v kanadské přihlášce vynálezu 2 108 934-AI (24. dubna 1994).

d)	Sloučeniny, které	popsal	Ghosh	A.	K. a kol.	(J. Med.	Chem.
36 (16) ,	2300, 1993);	Tucker	T. J.	a	kol. (H.	Med. Chem	35
(14)	, str.	7525, 1992:	Vacca,	J.P.	a	kol. (Proč. Nati.	Acad.
Sc i .	USA.	91(9), str.	4096,	1994)		zviáště	sloučenina L-

735524, která má tuto strukturu:

e) sloučeniny které objevili Cho S.Y. a kol., (Bioorg. Med.

Chem. Lett. 5(5) str. 715, 1994 a Shjepard T.A. Bioorg. Med.

Chem. Lett. 4(11) str.1391, 1994), například LY-289612 a deriváty jako • · · ·

I, X = ch₂

Π, X = ch₂s

f) sloučeniny uvedené v evropské přihlášce vynálezu číslo

516 009 Al, zveřejněné 3. února 1993,

g) sloučeniny jako sloučenina (L-689 502), vzorce

podle amerického patentového spisu číslo 4 661 473

h) sloučeniny jako sloučenina (L-694 746) vzorce

O podle amerického patentového spisu číslo 5 192 668;

popsané v mezinárodní přihlášce vynálezu čislo WO 94/14436, zveřejněné 7. června 1994 a následující sloučeniny uváděné na 24. národním symposiu lékařské chemie, Salt Lake City,

Utah (21. až 25. června 1994):

A-85883 • · · · • ·

AG-1343

(viz též evropskou přihlášku vynálezu číslo EPA 560 268-A1, zveřejněnou 15. 2áří 1983)

ch₃ ch₃

IV

IX • · · ·

Obzvlášť výhodným inhibitorem proteinázy je N-terc.-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L- asparginyllaminolbutyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3( S)karboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli, popsaný v americkém patentovém spise číslo 5 196 438.

Jak se zde předpokládá, představuje farmaceuticky přijatelný nosič alespoň jeden monoglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a jeho směsi. Kromě toho může farmaceuticky přijatelný nosič obsahovat di- a tri-glyceridy mastné kyseliny se středním řetězcem a jeho směsi. Mono-, di- a triglyceridy mohou být také částečně ethoxylované. Výhodněji se glyceridy mastné kyseliny se středním řetězcem volí ze souboru zahrnujícího monoglycerid mastných kyselin se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku a polyethylenglykol mastných kyselin se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku. Označením mastné kyseliny se středním řetězcem se míní mastné kyseliny mající 8 až 10 atomů uhlíku. Příklady mastných kyselin se středním řetězcem jsou kyselina kapronová (s 8 atomy uhlíku) a kaprinová (s 10 atomy uhlíku.).

Glyceridy mají obecný vzorec;

CH2O-R í

CH2O-R' (1)

I

CH20-R'' kde znamená R, R a R atom vodíku nebo skupinu

-C(0) -(CH2)_mCH3, kde znamená m číslo 4 až 10 včetně, přičemž alespoň jeden ze symbolů R, R a R znamená skupinu -C(0)-(CH2)mCH3. V případě, kde alespoň jeden ze symbolů R, R a R znamená skupinu -C( 0) - ( CH2) H1CH3, představuje vorec (1) monoglycerid. V případě, kdy kterékoli dva symboly R, R a R znamenají skupinu • · · · · ·

• · a

Λ « · · • · · · · · vzorec (1) diglycerid. V případě,

vzorec (1) triglycerid.

-C(O)-(CH2)mCH3, představuje kdy všechny symboly R, R a -C(0)-(CH₂)mCH₃, představuje

Výhodný glycerid je směsí monoglyceridu a diglyceridu nasycených mastných kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku (například kyseliny kaprylové a kaprinové) obchodně dostupné pod obchodním názvem CAPMUL MCM nebo CAPMUL MCM90, z nichž každý obsahuje minimálně 70 % monoglyceridu alfa, jak bylo stanoveno společností Američan Oil Chemist s Society (AOCS) zkušební metodou Cd 11-57. CAPMUL MCM90 obvykle obsahuje přibližně 83 až Přibližně 95 % monoglyceridů. CAPMUL MCM má maximální číslo kyselosti 2,5.

Čísla kyselosti, zde zváděná, jsou stanovena AOCS zkušební metodou Cd3a-63, přičemž číslo kyselosti znamená počet miligramu hydroxidu draselného, potřebného k neutrálizování volné kyseliny v 1,0 g látky (USP XXII Chemical Tests/Fats and Fixed Oils (401).

CAPMUL MCM je obchodním produktem společnosti Capital City Products Co, Columbus, Ohio, nebo Abertech, lne. (Karlshamn), Krshamn, Švédsko. S výhodou má tento materiál číslo kyselosti <5 přibližně 0,5. Výhodnějším glyceridem by byl CAPMUL MCM, pokud by měl číslo kyselosti <5 přibližně 0,26, dále výhodně <s 0, 1 a nejvýhodněji <5 0,04. Jiný podobný materiál je obchodním produktam INWITTOR 988 (společnosti Huls, Německo) (glycerolmono-di-kaprylát), který obsahuje minimálně 45 % monoglyceridů zjištěných plynovou chromatografií. INWITTOR 988 má typické složení přibližně 50 % monoglyceridů, přibližně 40 % diglyceridů a přibližně 6 % triglyceridů (všechna procenta jsou míněna hmotnostně a jsou stanovena plynovou chromatografií). INWITTOR 988 má maximální hodnotu kyselosti přibližně 2 (v jednotkách mg KOH/g).

• · · ·

Částečně ethoxylovaný glycerid je s výhodou tekutina, která je směsí monoglyceridu, diglyceridu a triglyceriduů, přičemž volná hydroxylová skupina je ethoxylovaná ethylenglykolem nebo ethylenoxidem. Zvláště ethoxylováným glyceridem je polyethylenglykol 300, což je glyceridu mastné kyseliny se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku, přičemž polyethylenglykol má střední molekulovou hmotnost přibližně 300 až 500 (ekvivalent přibližně 6 až 8 mol ethylenoxidu). Je to obchodní produkt SOFTIGEN 767 společnosti Hiils AG nebo Huls Amerika, Piscatavay, New Jersey. SOFTIGEN 767 je směs částečných glyceridu přírodních, nasycených, stejně očíslovaných rostlinných mastných kyselin s délkou řetězce 8 až 10 atomu uhlíku (více než 90 % mastných kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku a méně než 2 % mastných kyselin s 6 až 12 atomy uhlíku a má tuto strukturu :

R-CH₂-CH[(0-CHz-CH₂)pOH]-CIfe-R

R-CH₂-CH[ (O-CH₂-CH₂)pOHJ -CH₂ - ( 0-CH₂ - CH₂) pOH, kde znamená R acylový podíl mastné kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku a p číslo 3 nebo 4.

SOFTGEN 767 je též znám CFTA (Cosmetics, Toilery and Fragrance Association) jménem PEG-6 kaprylově/kapri nové glyceridy. Částečně ethoxylovaný glycerid lze také získat pod jménem LABRASOL (nasycené polyglýkolyžované glyceridy) s 8 až 10 atomy uhlíku, CFTA jménem PEG-8 kaprylové/kaprinové glyceridy společnosti Gattefossé Corporation, Westwood, New Jersey.

Prostředky rovněž uvažované podle vynálezu zahrnují formulace s ohledem na glyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, jsou přibližně sto procentními monoglyceridy nasycených kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku (například CAPMUL MCM) a s 0% obsahem polyethylenglykolu 300-kaprylového/kaprinového glyceridu (například SOFTIGEN 767) až po přibližně stoprocent• · • · · · ní polyethylenglykolu 300-kaprylový/kaprinový glyceridu (například SOFTIGEN 767) a po přibližně 0% obsah monoglyceridu nasycených mastných kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku (například CAPMUL MCM).

Prostředky mohou také zahrnovat PEG 400 a PEG 8000 (polyethylenglykoly s molekulovou hmotností 400 a 8000 a polyoxy(40) ricinový olej (což je ricinový olej s přibližně 40 až 45 mol ethylenoxidu: také známý jako PEG-40 hydrogenovaný ricinový olej (CFTA Name), dosažitelný jako Cremophor RH-40 společnosti BASF). Cemophor RH-40 má následující typické fyzikální vlastnosti: hodnotu kyselosti <5 1,0, hydroxylovou hodnotu přibližně 60 až 80 a číslo zmýdelnění přibližně 50 až 60. Určité jiné prostředky mohou obsahovat také polyoxyethylenpolyoxypropy1enový kopolymer (blokový polymer ethylenoxidu a propylenoxidu).

Z různých forem jednotkového dávkování, jež mohou připadat v úvahu, jsou to například tvrdé želatinové kapsle,, měkké želatinové kapsle, tablety, kaplety, enterické povlečené tvrdé želatinové kaple, enterické povlečené měkké želatinové kaple, minikapsle, dražé, roztoky, emulse, suspense, sirupy, spreje a čípky, měkké želatinové kapsle, enterické povlečené měkké želatinové kapsle, přičemž minikapsle a Čípky jsou obzvlášť vý hodnými formami jednotkových dávek.

Množství inhibitoru proteinázy pro formu jednotkových dávek, s výjimkou minikapslí, činí přibližně 10 mg až přibližně 3000 mg, s výhodou 25 mg až 1800 mg, výhodněji 25 mg až 600 mg, ještě výhodněji přibližně 50 mg přibližně 400 mg a ještě výhodněji přibližně 120 mg až přibližně 300 mg a nejvýhodněji přibližně 200 mg. U minikapslí je množství inhibitoru proteinázy přibližně 0,5 až přibližně 2 mg (což odpovídá náplňovému objemu přibližně 5 až přibližně 10 mg tekuti39

ny). Alternativně je průměr minikapslí přibližně 0,5 mm až přibližně 5 mm, s výhodou přibližně 1 až přibližně 2 mm.

Při výrobě tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou inhibitory proteinázy zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickýni nebo organickými excipienty. Laktosa, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její například jako takové excipienty pro soli se mohou aplikovat tablety, dražé a tvrdé želat inové kapsle.

Vhodným i excipienty pro měkké želat inové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a tekuté po1 yo1y.

Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, scharosa, invertní cukr a glukosa.

Vhodnými excipienty pro vstrikovatelné roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oje.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo vytvrzované oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté po lyoly.

Kromě toho může jednotková dávka farmaceutických prostředků obsahovat konzervační činidla, rozpouštědla, látky zvyšující viskositu, stabilizační činidla, smáčedla, emulgační činidla, sladidla, barviva, ochucovací činidla, soli k měnění osmotického tlaku, pufry, povlaky a antioxidanty. Výhodným antioxidantem je dl-alfa tocoferol, který je obsažen v prosředku podle vynálezu ve hmotnostním množství přibližně 0,01 až přibližně 0,5 X, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 0,5 X. Jed40 notková dávka farmaceutických prostředku může obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.

Prostředky, obsahující přibližně 120 až přibližně 300 mg a s výhodou přibližně 200 mg inhibitoru proteázy mohou mít následující složení (přičemž jsou procenta míněna hmotnostně a vztahují se na prostředk jako celek):

Monoglycerid mastné kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku (například CAPMUL MCM nebo INWITTOR 988)............40 - 80 % dl-al fa-tocoferol................................0,01 - 0,5 % polyvinylpyrrol i don............................... 0 - 30 %

PEG 400........................................... 0 - 30 %

Polyoxy (40) ricinový olej......................... 0 - 12%

PEG 8000.......................................... 0 - 5 %

Polyglýkolyžované glyceridy mastné kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku, ( např. LABRASOL nebo SOFTIGEN 767)................. 0 - 10 % kopolymer polyoxyethylenpolyoxypropylenu.......... 0 - 25 %

Prostředky, obsahujících přibližně 200 mg inhibitoru pro teinázy, obsahují přibližně 40 kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku, lu, přibližně 0 - 28 % PEG-400, až 80 % monoglyceridů mastných přibližně 0,5 % dl-h-tokoferopřibližně 0-10 % Polyoxyl(40)ricinového oleje a přibližně 0-30 % polyvinylpyrrolidonu. Dále jsou výhodné prostředky obsahující vždy přibližně 200 mg inhibitoru proteinázy, (a) přibližně 0,5 % dl-h-tocoferolu a přibližně 79,5 % monoglyceridů mastných kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku, a (b) přibližně 0,5 % dl-h-tocoferolu, přibližně 40 až

76,5 % monoglyceridů mastných kyselin s 8 až 10 atomy uhlíku, přibližně 0 až 27,5 % polyoxy(40)ricinového oleje, a přibližně až 30 % polyvinylpyrrolidonu. Výhodnější prostředky mají toto složení (uváděné jako mg/kapsli):

Tabulka A
Materiál	A23	A24	A25
Inhibitor proteázy	200	200	200
dl-η-tocoferol	5	5	5
CAPMUL MCM	795	765	400
PEG 400			275
Polyoxyl(40)ricinový olej			ÍOO
Po1yv i ny1pyrro1 i don		30	20
Ce1kem	1000	1000	1000

Následující příklady popisují práce provedené za použití N-terč.-butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginy1Janinolbutyl ]- ( 4aS, 8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu, dále uváděného jako sloučenina A” a jeho farmaceuticky přijatelných solí jakožto vzorku inhibitoru proteinázy. racovníci v oboru hodnotili, jak se vynález a příklady vztahují ke shora uvedeným inhibitorům proteázy a k jiným inhibitorům proteázy obecně. Tyto příklady vynález toliko objasňují, nijak však neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Různé níže testované formulace a jiné, navrhované tímto vynálezem se provádějí následujícím způsobem. Jako příklad slouží formulace A-63:

Sloučenina A se prošije k odstranění hrubšího materiálu.

Do vhodné nádoby se umístí v tekuté formě 769,0 mg CAPMUL

MCM a 1,0 mg dl-h-tocopherolu a za stálého míchání se zahřeje

4

na teplotu 55 až 60 C. Do nádoby se přidá 30,0 mg polyvinylpyrrolidonu K30 (PVP K30) s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 30 000) a míchá se až do rozpuštění. Do tekutiny se pomalu a opatrně vnese za intenzivního míchání 200,0 mg přesáa té sloučeniny A při teplotě udržované na 55 až 60 C.

Když se sloučenina A úplně rozpustí, odstaví se nádoba ze zdroje ohřevu, míchání se zastaví a výsledná tekutina se nechá o vychladnout na teplotu místnosti (přibližně 20 C). Vychladlá tekutina se pak plní do měkých želatinových kapslí.

o

Teplota ohřevu na alespoň 55 C je volena k urychlení rozpouštění sloučeniny A v glyceridu.

Příklad 2

Formulace podle vynálezu A-23, A-24, A-59, a A-63 jsou sestaveny v tabulce I. Formulace A-23, A-24 a A-59 se připraví obdobně jako podle příkladu 1.

Tabulka I

Materiál	mg/kapsle
	A-23	Formulace	A-63
A-24	A-59
Sloučenina A	200. 0	200, O	200, 0	200, 0
CAPMUL MCM90	795, 0	765. O	599, 2	769. 0
DL-h-tocopherol	5, 0	5. 0	0,8	1.0
PVP K30		30. 0		30. 0
Celkem	1000,0	1000,0	1000,0	1000,0

Příklad 3

S dobrovolníky se provedla studie s použitím sloučeniny A-63 podle vynálezu v porovnání se sloučeninou nespadající do rozsahu vynálezu. Formulace A-14 (sloučenina A-mesylátová sul, 235,337 mg [ekvivalent 200,000 mg sloučeniny A] v bezvodé laktose jako nosiči, 63,300 mg; mikrokrystalická celulosy (Avicel PH 102), 60,000 mg; natriumškrobový glykolát, 16,000 mg; Povidon (polyvinylpyrrolidon) K30, 8,000 mg; a stearát horečnatý 4,000 mg (čištěná voda použitá v procesu 92,590 mg) v kapsli z tvrdé želatiny k posouzení biologické dostupnosti.

V každé studii bylo 12 mužských dobrovolníků a každému se po jídle podal ekvivalent 600 mg sloučeniny A: tedy 3 tvrdé želat i nové kapsle, každá s 200 mg formulace A-14 a 3 kapsle po 200 mg měkké želatinové kapsle formulace A-63. Hmotnost 200 mg znamená, že každá jak kapsle měkká, tak tvrdá obsahuje 200 mg sloučeniny A.

Po čtrnáctidenní periodě dostal každý subjekt jedinou dávku prostředku A-63 podle vynálezu nebo prstředku A-14 nespadajícího do rozsahu vynálezu v průběhu 5 minut při standardním jídle (každý (1) k snídani: misku kornfleiků se 100 ml plnotučného mléka, 2 plátky slaniny, dvě smažená vejce, dva plátky toustů s máslem 100 ml oranžády a 150 ml be2kofeinové kávy nebo čaje nebo (2) k obědu: 200 ml polévky, sendviče ze 4 kousků chleba, čokoládovou sušenku, pomeranč nebo jablko a 150 ml bezkofeinové kávy nebo čaje).

Vzorky krve se odebraly bezprostředně před dávkou a při 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 , 4,5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 a 24 hodinách po dávce. Po minimáně šest idenní periodě vymývání dostane každý dobrovolník druhou dávku každého příslušného prostředku po standardním jídle a vzorky krve se odeberou jak shora uvedeno. Po další minimálně 6-denní vymývací periodě dostal každý dobrovolník další dávku každé příslušného prostředku po standardním jídle a vzorky krve se odebraly jak shora uvedeno.

Plasmové vzorky sloučeniny A v biologické kapalině se analyzují přípravou vzorků pevné fáze a vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s ultrafialovým detektorem při 238 nm (HPLC/UV) jak dále popsáno.

K extrahování sloučeniny A ze vzorků plasmy se použije patron Cs Advanced Automated Sample Processor (AASP). Kvant ifikační meze byly 0,5 ng/ml s 1,0 ml plasmy s přesností 0,5% a správností 99,1%.

Vzorky krve z žíly (10 ml) se naberou do skleněných zkumavek Becton Dickinson Vacutainers nebo do polypropylenových nádobek Sarstadt obsahujících 1 ithiumheparin jako antikoagulant a uloží se k ledu. Vzorky se odstředí v 1 hodině při 1500 g a plasma se převede do 5 ml polystyrénových lahviček se šroubovým uzávěrem a uloží se ve zmrazeném stavu při teplotě o

-20 C. Před přenesením do analytické laboratoře se vzorky plasmy od HIV-pozitivních pacientů inaktivují tepelným zpracoo a váním ve vodní lázni dvě hodiny při teplotě 56 C (Μ 1 C) ke zničení veškerého přítomného HIV. Pak se vzorky opět zmrazí na o teplotu -20 C. Před rozborem v analytické laboratoři se vzorky podrobí témuž tepelnému zpracování.

Do každého 1 ml podílu plasmy standardní nebo neznámé se přidá 300 ul podíl 0,5 mol monochloroctové kyseliny a vzorky se vortexují a pak odstředí 3 minuty v mikroodstředivce (MSE).

Za pomoci preparační stanice AASP (Varian, Walton on Thames, Anglie) se kazety AASP fáze, vázaná na Cs (Jones Chromatography, Hengoed, Wales) smísí s 2x1 ml methanolu a 2x1 ml pufru 0,001 M octanu amonného (pH 3). Vzorky plasmy se pak vloží do kazety a promyjí se 2x1 ml 0,01M octanu amonného a 1 ml 0,01M octanu amonného (pH 3) pufr:methanol (60:40). Kazety se přemístí do systému AASP a eluují do systému HPLC (vývěva Kratos, Spectroflow 400, ABI, Warrington, Anglie, AASP mininjektor, Varian Walton on Thames , Anglie, LKB 2141 variabilní detektor vlnové délky, Pharmacia/LKB, Milton Keynes, Anglie).

Kazety AASP se vyčistí podílem systému methanol:voda:1edová kyselina octová (48,8=48,8:2,4) pro 10 cyklů před ínjektováním a 10 cyklů po injektování. Doba přepínacího ventilu se nastaví na 1 minutu s celkovým trváním cyklu 15 minut.

Elučním činidlem je systém methanol ·'0, 01M octanu amonného·' ledová kyselina octová (90:9,75=0,25) při průtočné rychlosti 2 ml/min, což se projeví zpětným tlakem přibližně 5520 kPa. Použije se Phenyl Nova-Pak Guard Pak (Waters, Harrow, Anglie) s patronou Phenyl Nova-Pak (4 mikrometry) (Waters,Harrow, Anglie) vybavenou kompresorovou jednotkou Waters RCM 8x10 (Waters, Harrow, Anglie). Detektor UV-záření se nastaví na 238 nm. Tyto podmínky vedou k retenční době přibližně 10 minut pro sloučeninu A. Retenční doba závisí na analytickém sloupci (v důsledku počtu zbytkových silanolových skupin), na koncentraci octanu amonného v mobilní fázi a na množství methanolu. Optimální separace sloučeniny A od endogenních součástí se dosáhne retenční dobou 10 minut, doplněnou měněním koncentrace octanu amonného, použitého k přípravě mobilní fáze. Koncentrace octanu amonného se stanoví pro každý analytický sloupec a je přibližně 0,006 až přibližně 0,019 M.

Výška vrcholů sloučeniny A se vypočte automaticky počítačovým integrátorem (Maxima 820 chromatography data acquisition systém, Waters, Harrow, Anglie). Poměru výšky vrcholů ke koncentracím sloučeniny A se použije ke konstrukci lineárních kalibračních křivek a výpočtu následných koncentrací u pacientů

pomocí následných programů RODAS (Roche Products Ltd. , Welwyn Garden City, Anglie). Kalibrační křivky se ustaví pomocí iterativně vážených regresí nejmenších čtverců. Doba pro maximální koncentaci (Cmax), doba k dosažení maximální koncentrace plasmy Tmax a plocha pod koncentaci plasmy - časový profil (AUC) se určí z koncentrace plasmy - časový profil každé formulace. Statistické analysy, například průměr, pprocento součinitele variability a medián se rovněž vypočtou.

Relevantní farmako1ogické parametry formulace A-63 podle vynálezu v porovnání s formulací A-14 nespadající do rozsahu vynálezu obsaženy v tabukce II.

Tabulka II

Formulace	Statistické	Parametr	(jednotky)
		Cmax	Tmax	t lag	AUC x
		(ng/ml)	(h)	(h)	(ng.h/ml
Formulace	A-63 Střed	334, 6			701.4
	% CV	70, 9	— „	- -	80. 9
	medián	273, 6	1,5	0	530, 1
Formulace	A-14 střed	61.85		- -	194, 9
	%CV	62, 3			59, 3
	medián	57.17	4.5	0. 5	189, 9

x AUC vypočteno pro poslední měřitelnou koncentraci plasmy

Podle údaje v tabulce II má formulace A-63 podle vynálezu Cmax pětinásobnou hodnotu oproti formulaci A-14. Formulace A-63 podle vynálezu má AUC více než 3,5-násobnou oproti formulaci A-14. Výsledky tohoto vyhodnocení jsou překvapující.

Mesylátová sůl sloučeniny A (použitá ve formulaci nespadající do rozsahu vynálezu A-14) má větší rozpustnost než báze

sloučeniny A (2,55 oproti 0,03 mg/ml při teplotě místnosti ve vodě; 0,06 oproti 0,05 mg/ml při teplotě místnosti a hodnotě pH 1,1 (kyselina chlorovodíková; a 2,32 oproti <0,01 ve fosfátovém pufru s hodnotou pH 5,4). Mezylátová sůl sloučeniny A byla použita ve formulaci A-14 díky větší rozpustnosti ve vodném prostředí ve srovnání s bází sloučeniny A. Kdyby se byla použila báze sloučeniny A ve formulaci A-14, nespadající do rozsahu vynálezu, byla by biologická dostupnost menší, než jak je uvedeno v tabulce II pro její nižší rozpustnost ve vodě. Avšak ve formulaci A-63 podle vynálezu, která obsahuje jako nosič glyceridy, má sloučenina A jakožto volná báze větší rozpustnost než mesylátová sul sloučeniny A.

Příklad 4

Další formulace přicházející v úvahu podle vynálezu jsou:

Tabulka III

Složka Materiál	Formulace A-28	A-29
tt (mg/kapsle)	A-25
1	sloučenina A	200,00	200,00	200,00
2	CAPMUL MCM	400.00	750,00	550.00
3	PEG 400	275. 0	0	0
4	PEG 8000	0	49.0	0
5	PEG(40) ricin. olej	100,0	0	0
6	polyoxyethylen polyoxypropylen kopolymer	0	0	249,65
7	PVP 30	20,0	0	0
8	dl-H-tokoferol	5. 0	0, 35	0. 35
	Celková hmotnost (mg)	1000.0	1000,0	1000,0

Formulace uvedené v tabulce III lze pořipravit takto:

Smísí se složky 2, 3, 4, 5, a 7 ve vhodné nádobě s mícháo ním a s udržováním ohřevem na teplotě přibližně 50 C. Přidá se sloučenina A (položka 1) a směs se míchá až do vyčeření. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se dl-Htokoferol (položka 8) a směs se míchá až do jeho rozpuštění. Plní se do měkkých želat inových kapslí velikosti 16.

Příklad 5

Přídavné příklady jiných formulací podle vynálezu jsou v následující tabulce:

Tabulka IV

Složka	mg/kapsl i
Sloučenina A	200	200	200	300
CAPMUL MCM	795	400	400	695
PEG ( 40) r i c i n . ol e j	0	120	0	0
PEG 400	0	275	295	0
PEG (8) kaprylový/ kaprinový glyceryl	0	0	100	0
dl-H-tokoferol	5	5	5	5
Celkem	1000	1000	1000	1000

Formulace podle tabulky IV lze připravit následovně:

Ve vhodné nádobě se smísí CAPMUL MCM a případdně použitý ricinový olej PEG(40), PEG 400, PEG (8), kaprylový/kapri nový glycerid a dl-h-tokoferol a za stálého míchání se směs o zahřeje na teplotu 50 C. Přidá se sloučenina A a míchá se až do vyčeření. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Plní se do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí přiměřené velikosti. Tvrdé želatinové kapsle mohou být utěsněny k zabránění úniku náplně.

• · • · · ·

I když je zde popsána řada provedení, je zřejmé, že provedení mohou být změněna za využití sloučenin a postupů podle vynálezu. Rozsah vynálezu zahrnuje všechna alternativní provedení a varianty, jež jsou definovány v popisu a v patentových nárocích a vynález není omezen specifickým provedením, uvedeným v příkladech.

‘ Průmyslová využitelnost

Jednotková dávka farmaceutického prostředku, který je inhibi* torem proteinázy, obsahující (a) terapeuticky účinné množství inhibitoru proteinázy, (b) farmaceuticky přijatelný nosič mající monoglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem Ca-io v dostatečném množství k rozpuštění inhibitoru proteinázy.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Jednotková dávka farmaceutického prostředku který je inhibitorem proteinázy, vyznačující se tím, že obsahuje (a) terapeuticky účinné množství inhibitoru proteinázy, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esterů (včetně jejich solí) (b) farmaceuticky přijatelný nosič mající monoglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem s 8 až 10 atomy uhlíku, při- i čemž je monoglycerid obsažen v množství postačujícím k rozpuštění inhibitoru proteinázy.
2. 2. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačující se t ím, že poměr monoglyceridů (b) kw aložce (a) je hmotnostně nejméně 1,5.
3. 3. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že poměr monoglyceridu (b) ke složce (a) je hmotnostně nejméně 3,0.
4. 4. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že číslo kyselosti složky (b) je <s 0,04.
5. 5. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje dále polyvinylpyrrolidon.

   ,
6. 6. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že složkou (a) je N-terč.-butyldekahydro- 2-[ 2(R)-hydroxy-4-fenyl-3( S)-[[N(2-chinolylkarbonyl)-L-asparag inyl]ami nolbutyl1 - ( 4aS, 8aS) isochinolin-3( S)-karboxamid.

   • · · · • · • · · ·
7. 7. Jednotková dávka farmaceutického prostředku podle nároku 6,vyznačující se tím, že obsahuje hmot, nostně 0,01 až 0,5 % dl -h-tokoferolu.
8. 8. Nové prostředky, formulace, sloučeniny a procesy pro jejich použití a výrobu, jak jsou zde v podstatě popsány.