BG63711B1

BG63711B1 - Фармацевтичен препарат, съдържащ протеиназен инхибитор и моноглицерид

Info

Publication number: BG63711B1
Application number: BG102106A
Authority: BG
Inventors: Anne BAILEY; Josephine FERDINANDO; Navnit Shah
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2002-10-31
Also published as: CY2373B1; MX9709193A; IL122353A0; EP0831826A1; EA001413B1; BR9610842A; DE69624354T2; SK162797A3; OA10546A; CZ380397A3; TR199701541T1; NO975665D0; BG102106A; CA2224125C; EP0831826B1; IS2661B; CN1186434A; IS4627A; HK1010136A1; HU223899B1

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който се използва за лечение на вирусни заболявания, по-специално за профилактика и лечение на вирусни инфекции, причинени от ретровируси, например вируса на СПИН. Съставът съдържа а) от 0,5 до 3000 mg протеиназен инхибитор N-трет-бутил-декахидро-2- [ (R)-хидрокси-4-фенил-3(S) - {[ N-(2-хинолилкарбонил]-L-аспарагинил-амино) бутил] -[4aS,8aS]-изохинолин-3(S)-карбоксамид; б) моноглицерид на мастна киселина със средна дължина на веригата С8-С10, като тегловното съотношение на компонентите б) и а) енай-малко 1,5; в даден случай съдържа поливинилпиролидон; от 0 до 0,5% тегл. dl-алфа-токоферол, и други фармацевтично приемливи носители или ексципиенти. Съставите имат повишена бионаличност на протеиназния инхибитор и добра стабилност.

Description

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН ПРЕПАРАТ, СЪДЪРЖАЩ ПРОТЕИНАЗЕН

ИНХИБИТОР И МОНОГЛИЦЕРИД

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтичен препарат, който съдържа протеиназен инхибитор и моноглицерид и притежава подобрена бионаличност, и може да се използва в медицинската практика за профилактика или лечение на вирусни инфекции, причинени от ретровируси.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е от нивото на техниката, че голям брой заболявания са причинени от вируси.

Понастоящем е известно, че СПИН е заболяване на имунната система, причинено от ретровируса HIV (Human Immunodeficiency Virus). По данни на Световната здравна организация заболяването, което засяга около 10 милиона болни, продължава да се разпространява и фактически всички случаи завършват със смърт на болния.

Ретровирусите HIV-1 и HIV-2 бяха идентифицирани като причина за заболяването и бяха охарактеризирани чрез молекулярна биология. Ретровирусната протеаза е протеолитичен ензим, който вследствие на един аспартатен остатък в активния център, се отнася като аспартатна протеаза и участва в матурацията на нови инфекционни вириони в инфектираните клетки в репродуктивния цикъл на известен брой ретровируси. Например всеки от HIV-1 и HIV-2 имат в техния геном област, която кодира “gag-протеаза”. Тази “gag-протеаза” е отговорна за правилното протеолитично отцепване на прекурсорните протеини, които се продуцират от геномните области, кодиращи “групата специфични антигени” (gag). По време на отцепването структурните протеини в сърцевината на вируса се освобождават. Самата “gag-протеаза” е компонент на прекурсорния протеин, кодиран от полюсната-геномна област на HIV-1 и HIV-2, който протеин също съдържа областите за “реверсивната транскриптаза” и “интегразата” и се смята, че се отцепва чрез автопротеолиза.

“Gag-протеазата” отцепва главния среден протеин р24 па HIV-1 и HIV-2, за предпочитане N-терминала на пролиновите остатъци, например в бивалентни остатъци Phe-Pro, Leu-Pro, или Tyr-Pro. Тя е протеаза с каталитично активен аспартатен остатък в активния център, така наречената аспартатна протеаза.

Използваният тук протеиназен инхибитор се отнася до тези съединения, които инхибират аспартатни протеази от вирусен произход, и които се използват за профилактика или лечение на вирусни инфекции, причинени от ретровируси като HIV, при топлокръвни животни и хора. Такива протеиназни инхибитори по-подробно са описани например в Roberts, N.A., et al., Science, 248, 358 (20.4.1990); Overtons H.A.. et al., Virology, 179, 508 (1990); Tucker T.J., et al., J. Med. Chem., 35, 2525 (1992); и FEBS Letters, 314, 449 (1992). Заради хидрофобния и/или хидрофилен характер на протеиназните инхибитори, техните фармацевтични препарати с конвенционални твърди или течни фармацевтични ексципиенти проявяват тенденция към някои недостатъци. Например протеиназният инхибитор може недостатъчно да се абсорбира. Измежду известните фактори, които могат да повлияят абсорбцията са методът на производство или методът на свързване; размерът на частиците и кристалната форма или полиморфната форма на лекарствената субстанция; използваните разтворители и ексципиенти за формулиране на дозирани форми, включващите носители, пълнители, свързващи вещества, дезинтегриращи вешества, лубриканти, обвиващи вещества, разтворители, суспендиращи вещества и багрила.

Например известно е, че в WO95/07696 се описва фармацевтичен състав, който съдържа разтвор на HIV протеиназен инхибитор във фармацевтично приемлив разтворител, който съдържа фармацевтично приемлив алкохол. Съставът може да съдържа и фармацевтично приемлива киселина или киселини и този разтвор се капсулира в твърди или меки желатинови капсули. Разтворът евентуално може да се гранулира с фармацевтично приемлив гранулиращ агент.

Изискването за терапевтична ефективност in vivo е постигането на добра бионаличност, например добър абсорбционен капацитет и/или високо кръвно ниво, също в случай на ентерално, например перорално приложение, за да се получат достатъчно високи концентрации в заразените клетки и/или добро разпределяне в гостоприемника в случай на третиране.

Допълнително изискване е единичната дозирана форма да има добра стабилност или полуживот, така, че да може да се съхранява подходящо (например без хладилник, при стайна температура около 20° С) за дълъг период от време ( около две години).

Тъй като са известни много начини за подобряване или разрешаване на тези проблеми, установено беше, че много от тези начини са неподходящи в областта на протеиназните инхибитори. Обаче изненадващо беше намерено/ че някои видове глицериди, използвани като носители при формулирането, действително могат да подпомагат подобряването на тези несъответствия. По-специално те позволяват постигането на по-добра абсорбция и така повишават бионаличността и имат добра стабилност или живот на разпадане за по-дълъг период от време.

Същност на изобретението

Фармацевтичният състав съгласно изобретението съдържа а) от 0.5 mg до 3000 mg протеиназен инхибитор Г4-трет-бутил-декахидро-2-[( И)-хидрокси-4фенил-3(5)-{[Т4-(2-хинолилкарбонил]-Е-аспарагинил-амино)бутил]-[4а5,8а8]изохинолин-3(5)-карбоксамид и б) моноглицерид на мастна киселина със средна дължина на веригата С₈ -С₁₀, като тегловното съотношението на компонентите б) към а ) е най-малко 1,5; съдържа евентуално поливинилпиролидон и от 0 до 0.5 тегловни % dl -а- токоферол, и други фармацевтично приемливи носители или ексципиенти.

Съотношението на моноглицерида към протеиназния инхибитор или неговите фармацевтично приемливи соли или естери е най-малко 1.5, или съотношението на моноглицерида към протеиназния инхибитор или неговите фармацевтично приемливи соли или естери е до 3, а киселинното число на моноглицерида на мастната киселина със средна верига С₈ - С₁₀ е най-малко или равно на 0.04.

Съгласно изобретението лекарствената форма се получава в единична фармацевтична доза, съдържаща а) терапевтично ефективно количество протеиназен инхибитор или негови фармацевтично приемливи соли или естери (включително и техни соли), и б) носител, съдържащ моноглицерид на мастни киселини с С₈ -С₁₀ средна верига.

Количеството на моноглицерида във фармацевтично приемливия носител на компонента (б) е най-малко достатъчното, за да разтвори протеиназния инхибитор.

За предпочитане съотношението на моноглицерида от компонент (б) към компонент (а) е поне около 1.5. по-предпочитано е поне 2.0 или 2.5 до около 3.5, и най-предпочитано съотношението поне 3.0. За предпочитане компонентът (б) има киселинно число около 2.5, за предпочитане най-малко или равно на 0.26, или друго предпочитано число е 0.1, и най-предпочитано е около 0.04.

Веригата от мастни киселини също може частично да бъде етоксилирана с полиетиленгликол с молекулно тегло от около 300 до 500, което е еквивалентно на около 6 до 8 мола етиленоксид.

Наблюдавани са също смеси от моноглицерид на мастни киселини с С₈-С₁₀средна верига и частично етоксилирани разклонени мастни киселини. Освен това фармацевтично приемливият носител може също да съдържа поливинилпиролидон.

Съгласно изобретението се получава фармацевтичен състав, за предпочитане в единична доза, съдържащ (а) терапевтично ефективно количество от протеиназен инхибитор, негови фармацевтично приемливи соли или естери (включително техни соли): и (б) носител, съдържащ моноглицерид на мастни киселини с С₈-С₁₀ разклонена средна верига. Количеството на моноглицерида във фармацевтично приемливия носител от компонента (б) трябва да е достатъчно за да разтвори или солубилизира протеиназния инхибитор. За предпочитане тегловното съотношение на моноглицерида (б) към (а) е поне около 1.5. Средният специалист в областта ще бъде в състояние да определи количеството на моноглицерида, което е необходимо, за да се разтвори протеиназният инхибитор, според настоящето изобретение, по известни начини.

Специален интерес представляват следните протеиназни инхибитори, както и техните фармацевтично приемливи соли или естери:

Г4-трет.-бутил-декахидро-2-[2 (R)- хидрокси-4-фенил-З (S)[[№(2-хинолилкарбонил)- L - аспарагинил]амино]бутил]-4а8, 8aSизохинолин-3(8)-карбоксамид, и №трет.-бутил-декахидро-2[2 (R)- хидрокси4-фенил-З (S)- [[N-бензилоксикарбонил)- L - аспарагинил]- амино] бутил] (4aS,8aS)- изохинолин- 3 (Бфкарбоксамид, които са описани в патент САЩ 5 196 438, съдържанието на който е цитирано тук накратко. Освен това, естерите и солите на горните съединения също представляват интерес. Също така интерес представляват и следващите протеиназни инхибитори, както и техните фармацевтично приемливи соли:

N²-[3 (S)-[[N-(бензилоксикарбонил)- L- аспарагинил]амино]- 2 (R или S)хидрокси-4-фенилбутил]- ГЩтрет.-бутил-Ь-пролиинамид, №-[3 (5)-[[]\-(бензилоксикарбонил)- L -аспарагинил]амино]- 2 (R или S) хидрокси-4-фенилбутил]-№-изобутил- L -пролинамид, №-[3 (8)-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-аспарагинил]амино]- 2Щ)-хидрокси-4фенилбутил]-№-трет.-бутил-4Щ)-тиазолидин-карбоксамид,

1Ч-трет.-бутил-1-[2Щ)-хидрокси-4-фенил-3(8)-[[М-(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]-2 (Бфпиперидинкарбоксамид,

-[3(8)-[[Т4-(бензилоксикарбонил)-Е-аспарагинил]амино]-2 (R)- хидрокси-4фенилбутил]-М-трет.-бутил-октахидро-(За8,6а8)-циклопента[Ь]пирол-2(8)карбоксамид,

1-[3(5)-[[Г4-(бензилоксикарбонил)-Е-аспарагинил]амино]-2Щ)-хидрокси-4фенил бутил ] - N -трет. - бутил - 2( S )-пиперидинкарбоксамид,

2-[3(5)-[[П-(бензилоксикарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенилбутил]-№трет.-бутил-1,2,3,4-тетрахидропиридо[3,4-Ь]индол-1карбоксамид,

Н-трет.-бутил-3-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[М-(2-нафтоил)-Ь-аспарагинил] амино]4-фенилбутил]-4(И)-тиазолидинкарбоксамид, №-трет.-бутил-№-[2(К)-хидрокси-4-фенил^З(5)-[^-(2-хин()Лилкарбонил)-1аспарагинил]амино]бутил]-Ь-пролинамид-№-оксид,

1-[3(8)-[[Н-(бензилоксикарбонил)-3-циано-Ь-аланил]амино-2(Р)-хидрокси-4фенилбутил]-№трет.-бутил-2(8)-пиперидинкарбоксамид,

1-[3 (S)-[[N-( бензилоксикарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]-2 (R)- хидрокси-4фенилбутил]-4-(трет.бутоксикарбонил)-1Ч-трет.бутил-2(Н или S)пиперазинкарбоксамид, 1-[3(8)-[[К-(бензилоксикарбонил)-3-циано-Ь-аланил]амино]-2(Р)- хидрокси4-фенилбутил]-4-(трет.бутоксикарбонил)-П-трет.бутил-2(Е или S)пиперазинкарбоксамид, №-[3 (8)-[[П-(бензилоксикарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]-2(К)- хидрокси-4фенилбутил]-4 (К)-(трет.-бутоксиформамидо)-№-трет.-бутил-Ь-пролиамид, 1-[3 (S)-[|N-(3 -бензилокси-2-нафтоил)-Б-аспарагинил]амино]-2 (R )хидрокси-4-фенилбутил]-Ц-трет.-бутил-2 (З)-пиперидинкарбоксамид, П-трет.-бутил-1-[2(Р)-хидрокси-4-фенил-3(8)-[[И(-2хинолилкарбонил) -Ь-аспарагинил]амино]бутил]-2-пиперидин-карбоксамид 1-оксид, №трет.-бутил-1-[3 (8)-[[П-(3-хидрокси-2-нафтоил)-Ь-аспарагинил] амино-2(Р)-хидрокси-4-фенилбутил]-2 (З)-пиперидинкарбоксамид, транс-2-[3 (8)-[[Н-(бензилоксикарбонил)-Ьаспарагинил]амино]-2(Р)хидрокси -4-фенилбутил]-Н-трет.-бутилдекахидро-(4аР, 8а8)-изохинолин-3 (З)-карбоксамид,

4-(трет.-бутоксикарбонил)-Г4-трет.-бутил-1-[2 (Р)-хидрокси-4-фенил-3 (S)[[1\[-(2-хинолилкарбонил)- Ь-аспарагинил]амино]бутил]-2 (R или S)пиперазинкарбоксамид,

N-трет,-бутил-1 -[2 (R)-XHflpoKCH-3(S)-[[N-( 1 -хидрокси-2-нафтоил)-Ьаспарагинил] амино]-4-фенилбутил]-2 (З)-пиперидинкарбоксамид, транс-П-трет.-бутил-декахидро-2-[2 (Р)-хидрокси-4-фенил-3 (S)-[[N(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]-(4аР, 8aS)- изохинолин- 3 (З)-карбоксамид, и

1Ч-трет.-бутил-1-[2 (Р)-хидрокси-4-фенил- 3 (8)-[[№(2-хинолил-карбонил)-Ьцистеинил]амино]бутил]-2 (5)-пиперидинкарбоксамид, заедно с другите съединения, описани в патент САЩ 5 157 041.

Освен това във връзка с настоящето изобретение интерес представляват и следващите протеиназни инхибитори:

а) Вос-Р11е\|/[СН(ОН)СН₂]Р11е-Уа1-морфолин, /също известен като

CGP 53437, виж например Alter!, El., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 37, 10, 2087, 1993/.

б) съединения със следващата формула където R³ е избран от Вос, ацетил, фенилацетил, 3-пиридил-ацетил,

2-хинолиноил, бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-морфолинокарбонил, и R² е или L-Val, или D-Val;

където R³ е или ацетил, или бензилоксикарбонил, и Р\ е избран от групата на фенил, 4-флуорофенил, 4-цианофенил, циклохексил, изопропил, и по-специално където R³ е ацетил, и P’j е циклохексил (също известен като CGP 53820); виж Fassler, A., et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 3 (12), 2837 (1993);

в) ацилни деривати на П-трет.-бутил-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-4-фенил3(5)-[[И-(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]- (4aS, 8aS)изохинолин-3(5)-карбоксамид и негови фармацевтично приемливи соли, в които водородът от свободната хидрокси група е заместен с ацилна група. Ацилната група има например до 25, за предпочитане до 19 въглеродни атома, но по-специално ацилна група от карбоксилна киселина, свързана чрез нейния карбонил или ацилната група на незаместена или заместена аминокиселина, също и аминокарбонил или радикалът на N-заместена карбаминова киселина, свързана чрез нейната аминокарбонилна група или радикала на семиестера на карбонова киселина, свързана чрез карбонил. Предпочитани ацилни групи на карбоксилната киселина са например незаместен алканоил, алкеноил или алкиноил, или заместен алканоил, алкеноил или алкиноил, особено октаноил, деканоил, додеканоил или палмитоил, незаместен или заместен нисш алканоил, нисш алкеноил или нисш алкиноил, където заместителите са избрани от един или повече радикали, за предпочитане до три радикала, по-специално един или два радикала, избрани от групата, съдържаща хидрокси, нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкокси-нисш алкокси, фенокси, нафтилокси, фенил-нисш алкокси. 2-хало-нисш алканоил, като 2хлороацетил, амино-, нисш алкиламино- или ди-нисш алкиламино-нисш алкокси-2 нисш алканоил. като диметиламино-нисш алкоксиацетил, амино-, нисш алкиламино- или ди-нисш алкиламино-нисш алкокси-нисш алкокси-2нисш алканиол като диметиламино-(2-нисш алкоксиетил) ацетил, нисш алканоилокси, фенил-нисш алканоилокси като бензоилокси или фенилацетокси, халоген като флуор, хлор, бром или йод, по-специално флуор или хлор, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, карбамоил, нисш алкил-карбамоил, хидрокси-нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкилкарбамоил, бис(хидрокси-нисш алкил) карбамоил, карбамоил, чиито азотен атом се съдържа в 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който може освен това да съдържа и атоми като кислород, сяра, азот и заместен нисш алкил като метил-, или етил-заместен азот, например пиролидинокарбонил, морфолино-карбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1 -илкарбонил или 4-нисш алкилпиперазин-1-илкарбонил като 4-метилпиперазин-1-илкарбонил, циано, оксо, циклоалкил, например С₃- С₈ циклоалкил като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, бицикло-алкил, например С₆ -С₁₂бициклоалкил, като декахидронафт-2-ил, ендо- или екзо-2-норбонил, бицикло[2.2.2]окт-2-ил или бицикло[3.3.1]нон-9-ил, трициклоалкил, например С₉- С_]4 трициклоалкил, като 1- или 2-адамантил, циклоалкенил, например С₄-С₈ циклоалкенил като 1-циклохексенил или 1,4-циклохексадиенил, бициклоалкенил, например 5-норборнен-2-ил или бицикло[2.2.2]октин-2-ил, хетероциклил, който е наситен, частично наситен или ненаситен пръстен, съдържащ 3 до 7, за предочитане 5 до 7 пръстенни атоми и до четири хетероатоми, независимо избрани от азот, сяра и кислород, за предпочитане 1 до 2 от споменатите хетероатоми, като пръстенът присъства еднократно или двукратно, за предпочитане еднократно, бензо-, циклопента- или циклопента-кондензирана форма, като хетероциклил е незаместен или заместен, специално с нисш алкил, нисш алканоил, хидрокси, нисш алкокси, фенил-нисш алкокси като бензилокси, с хидрокси-нисш алкил като хидроксиметил, халоген, циано и/или с трифлуорометил, например пиролил,

2,5-дихидропиролил, фуранил, тиенил, тетрахидрофуранил, циклохепта[Ь]пиролил, пиролидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил като 1,2,3-, 1,2,4- или 1,3,4триазолил, тетразолил като 1- или 2-тетразолил, тетрахидро-оксазолил, тетрахидро-изоксазолил, тетрахидро-тиазолил, тетрахидро-изотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил,бензимидазолил, бензофуранил, пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, S,Sдиоксотиоморфолино, 1,2-дихидро- или 1,2,3,4-тетрахидрохинолил, или 1,2дихидро- или 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, като споменатите радикали са незаместени или заместени както е посочено по-горе, специално с нисш алкил, например както в 4-нисш алкил-пиперазин -1-ил, като 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-ил, чрез нисш алканоил, например както в 4-нисш алканоил-пиперазин-1-ил, като 4-ацетил-пиперазин -1-ил, или чрез хидрокси-нисш алкил, както в 5-хидрокси-метилфуран-2-ил-карбонил; и арил, за предпочитане С_б- С₁₂ арил, например фенил, нафтил, като 1- или 2нафтил, инданил, като 1- или 2-инданил, инденил като инден-1-ил, или флуоренил като флуорен-9-ил, при което арил е незаместен или моно- или поли-заместен, за предпочитане моно-заместен, например с нисш алкил като метил, с хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, с халоген като флуор или хлор, с хидрокси, нисш алкокси като метокси, с нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-нисш алкилкарбамоил, халонисш алкил като трифлуорометил, хетероциклил-нисш алкил, където хетероциклил е както е дефинирано по-горе, специално хетероциклилметил, където хетероциклил е свързан чрез пръстенен азотен атом, например пиперидинометил, пиперазин-1-илметил, 4-нисш алкил-пиперазин-1-илметил като 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-илметил, 4-нисш алканоил-пиперазин-

1- илметил като 4-ацетил-пиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано и/или с нитро, и специално фенил, субституиран в р-позиция чрез един от споменатите радикали; например нисш алканоил като формил, ацетил, пропионил, бутирил, метилпропионил, пивалоил, ппентаноил, хексаноил или хептаноил като n-хептаноил, хидрокси-нисш алканоил като β-хидроксипропионил, нисш алкокси-нисш алканоил, например нисш алкоксиацетил или нисш алкоксипропионил като метоксиацетил, 3-метоксипропионил или n-бутоксиацетил, нисш алкоксинисш алкокси-нисш алканоил като 2-(2-метоксиетокси)ацетил, нисш алкоксинисш алкокси-нисш алкокси-нисш алканоил като 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси)ацетил, фенокси-нисш алканоил, например фенокси-ацетил, нафтилокси-нисш алканоил като а- или b-нафтилоксиацетил, фенил-нисш алкокси-нисш алканоил като бензилоксиацетил, 2-хало-нисш алканоил като

2- хлоро-ацетил, амино, нисш алкиламино- или ди-нисш алкиламино-нисш алкокси-2-нисш алканоил като диметиламино-нисш алкоксиацетил, амино-, нисш алкиламино- или ди-нисш алкил-амино-нисш алкокси-нисш алкокси-2нисш алканоил като диметиламино-(2-нисш алкоксиетокси)ацетил, нисш алканоилокси-нисш алканоил, например нисш алканоилокси-ацетил или нисш алканоилоксипропионил като ацетоксиацетил или βацетоксипропионил, хало-нисш алканоил, като α-халоацетил с α-хлоро, абромо, а-йодо, α,α,α-трифлуоро, или α,α,α-трихлоро-ацетил или халопропионил като β-хлоро или β-бромо-пропионил, карбокси-нисш алканоил, например карбоксиацетил или 3-карбоксипропионил, нисш алкоксикарбонил-нисш алканоил, например нисш алкоксикарбонилацетил или нисш алкоксикарбонилпропионил като метоксикарбонилацетил, βметокси-карбонилпропионил, етоксикарбонилацетил, β-етоксикарбонилпропионил, трет-бутокси-карбониланетил или β-трет-бутоксикарбонилпропионил, карбамоил нисш алканоил, например карбамоилацетил или βкарбамоилпропионил, нисш алкилкарбамоил-нисш алканоил, като метилкарбамоилацетил или Ь-(К-нисш алкил)карбамоилпропионил, като β(N-метил)-, β-(Ν-επ^)-, β-(N-(π-πpoπил))-κapбaмoил- или 3-(Н-(п-хексил))карбамоил-пропионил, ди-нисш алкилкарбамоил-нисш алканоил, например диметилкарбамоилацетил, β-(Ν.Ν-(ππ-ΗΗθΐυ алкил)- карбамоил)пропионил като β-(Ν,Ν-ΛΗΜεΏυι)-, β-(Ν,Ν-πκ6τ?:π)-, β-(Ν,Ν-ΛΗ(η-προπ№ΐ)-Κ3ρ63ΜθΗπ)или β-(Ν,Ν-ΛΗ-(η-Χ6Κ0Ηπ))κ3ρ03Μ0ΗππροπΗθΗΗΠ, β-пиролидинокарбонилпропионил, β-морфолинокарбонил-пропионил, β-тиоморфолино-карбонилпропионил, β-пиперидин-1 -ил-карбонилпропионил, β-пиперазин-1 илкарбонилпропионил или β-(4-ΗΗ0ΐο алкил-пиперазин-1-илкарбонил)пропионил като β-(4 -метилпиперазин-1 -ил-карбонил)пропионил, оксо-нисш, алканоил, напр. ацетоацетил или пропионилацетил, хидрокси-карбокси-нисш алканоил, напр. α-хидрокси-а-карбокси-ацетил или а-хидрокси-β- карбоксипропионил, хидрокси-нисш алкоксикарбонил-нисш алканоил, например а-хидрокси-а-етокси- или -метокси-карбонилацетил или ахидрокси^-етокси- или -метоксикарбонилпропионил, а-ацетокси-аметоксикарбонил-ацетил, дихидрокси-карбокси-нисш алканоил, например а^-дихидрокси^-карбоксипропионил, дихидрокси-нисш алкоксикарбонилнисш алканоил, например а^-дихидрокси^-етокси- или -метоксикарбонилпропионил а^-диацетокси-З-метоксикарбонилпропионил, анафтилоксикарбокси-нисш алканоил. например 2-а-нафтилокси-4-карбоксибутирил, α-нафтил-окси-нисш алкоксикарбонил, нисш алканоил, например α-нафтилоксиетокси-карбонил-ацетил, 2-а-нафтилокси-етоксикарбонилпропионил или 2-а-нафтилокси-4-трет-бутокси-карбонилбутирил, анафтилокси-бензилоксикарбонил-нисш алканоил, например 2-а-нафтилокси-

3-бензилоксикарбонил-пропионил, α-нафтилокси-карбамоил-нисш алканоил, например 2-а-нафтилокси-4-карбамоил-бутирил, α-нафтилокси-циано-нисш алканоил, например α-нафтилокси-циано-ацетил или 2-а-нафтилокси-4цианобутирил, α-нафтилокси-оксо нисш алканоил, например 2-анафтилокси-4-оксо-пентаноил, хетероциклил-висш алканоил, например незаместен или заместен пиролилкарбонил, например 2- или 3пиролилкарбонил, фурилкарбонил, например 2-фурилкарбонил, 5хидроксиметил-фуран-2-илкарбонил, тиенилкарбонил, например 2тиенилкарбонил, пиридил-нисш алканоил като пиридилкарбонил, например 2-, 3- или 4-пиридил-карбонил, пиридилацетил, например 2-пиридилацетил или пиридил-пропионил, например 3-(2-пиридил)-пропионил, хинолилкарбонил като хинолин-2-илкарбонил, изохинолинилкарбонил като изохинолин-3-ил-карбонил, незаместен или заместен индолилкарбонил, например 2-, 3- или 5-индолилкарбонил, Ι-метил-, 5-метил-, 5-метокси-,

5-бензил-окси-, 5-хлоро- или 4,5-диметил-индолил-2-карбонил, циклохепта[Ь]- пиролил-5-карбонил, пиролидин-(2- или 3)ил-карбонил)пиролил-5-карбонил (пролил) за предпочитане да е в D- или L-форма), хидроксипиролидинилкарбонил, например 3- или 4-хидроксипиролидинил-2карбонил, оксо, пиролидинилкарбонил, например 5-оксопиролидинил-2карбонил, пиперидинилкарбонил. например 2-, 3- или 4пиперидинилкарбонил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолилкарбонил, например 1,2,3,4тетрахидрохинолилкарбонил, например 1,2,3,4-тетрахидрохинолил-2-, 3- или -4-карбонил, или 1,2,3,4-тетра- хидроизохинолилкарбонил, например 1,2,3,4тетрахидроизохинолил-Ι-, -3- или -4-карбонил, имидазолил-нисш алканоил имидазолилкарбонил, например имидазол-1-илкарбонил или имидазол-4илкарбонил, имидазолилацетил, например 4-имидазолилацетил или имидазолилпропионил, например 3-(4-имидазолил)пропионил, молфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, морфолиноацетил, тиоморфолиноацетил, 4-нисш алкил-1-пиперазиноацетил като 4-метилпиперазиноацетил, индолилацетил или бензофуранилацетил, нисш алкеноил, например акрилоил, винилацетил, кротоноил или 3- или 4-пентеноил, нисш алкиноил, например пропионил или 2- или 3-бутиноил, циклоалкилкарбонил, например циклопропил-, циклопентил- или циклохексил-карбонил, бициклоалкилкарбонил, например декахидро-нафтил-2-карбонил, ендо- или екзо-норборнил-2-карбонил, бицикло[2,2,2]окт-2-илкарбонил или бицикло[3,3.1]нон-9-илкарбонил, трициклоалкилкарбонил, например 1- или 2адамантил-карбонил, циклоалкенилкарбонил, например 1-циклохексенилкарбонил или 1,4-циклохексадиенилкарбонил, бициклоалкенилкарбонил, например 5-норборнен-2-илкарбонил или бицикло[2,2,2]октен-2-илкарбонил, циклопропилацетил, циклопентилацетил, циклохексилацетил или 3циклохексилпропионил, циклоалкил-нисш алкеноил, например циклохексилакрилоил, циклоалкенил-нисш алканоил, например 1циклохексенилацетил или 1,4-циклохексадиенил-ацетил, фенил нисш алканоил, например бензоил, фенилацетил или 3-фенилпропионил, който е незаместен или моно- или полизаместен във фениловия радикал чрез нисш алкил, например метил, хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, халоген, например флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси, например метокси, пиперидинометил, пиперазин-1-илметил, 4-нисш алкил-пиперазин-

1- илметил като 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-илметил, 4-нисш алканоилпиперазин-1-ил-метил като 4-апетил-пиперазин-1-илметил, морфолинометил, тиоморфолинометил, циано и/или чрез нитро или α-нафтил- или β-нафтил нисш алканоил, където нафтил е незаместен или моно- или поли заместен чрез нисш алкил, например метил, фенил, халоген като хлор, хидрокси, нисш алкокси, например метокси и/или чрез нитро, и нисш алканоил във фенил-, α-нафтил- или β-нафтил-нисш алканоил, който може да бъде незаместен или заместен, например чрез хидрокси, нисш алкокси, нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкоксикарбамоил, циано и/или чрез оксо и може да бъде разклонен, например 4-хлорометил-, 4-бромометил-, 4-флуоро-, 4-хлоро-, 4-метокси-, 4морфолинометил-, 4-тиоморфолинометил-, 4-циано- или 4-нитро-бензоил, анафтилацетил, β-нафтилацетил, нисш алкилфенилацетил като 4-метилфенилацетил, нисш алкоксифенилацетил като 4-метоксифенилацетил, 2-нисш алкокси-2-фенилацетил като (R)- или (5)-2-метокси-2-фенилацетил, 3 (рхидрокси-фенил)-пропионил, дифенилацетил, ди(4-метоксифенил)ацетил, трифенилацетил, 3-а- или З^-нафтилпропионил, 3-фенил- или 3-а-нафтил-

2- хидрокси-пропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил-2-нисш алкокси-пропионил като 3-фенил или З-а-нафтил-2-нео-пентилокси-пропионил, З-фенил-2пивалоилокси- или -2-ацетокси-пропионил, З-а-нафтил-2-пивалоилокси- или -2-ацетокси-пропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил-2-карбоксиметилпропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил-2-нисш алкоксикарбонил-пропионил като З-а-нафтил-2-етоксикарбонил-пропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил-2бензилоксикарбонилметил-иропионил, 3-фенил- или З-ос-нафтил-2-третбутилкарбамоил-пропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил-2-циано-пропионил, 3фенил- или З-а-нафтил-2-цианометил-пропионил, 3-фенил- или З-а-нафтил2-ацетенил-пропионил, 2-бензил- или 2-а-нафтилметил-4-циано-бутирил, 4фенил- или 4-а-нафтил-З-карбоксибутирил, 4-фенил- или 4-а-нафтил-Збензилоксикарбонил-бутирил, 2-бензил- или 2-а-нафтилметил-4-оксопентаноил, фенил-нисш алкеноил, например β-фенил-акрилоил или βфенилвинилацетил, нафтилкарбонил, например а- или β-нафтил-карбонил, инденилкарбонил, например 1-, 2- или 3-инденилкарбонил, или инданилкарбонил, например 1- или 2-инданилкарбонил.

Предпочитани ацилни групи на семиестера на карбоновата киселина са например незаместен или заместен алкоксикарбонил, специално нисш алкоксикарбонил, например метокси-, етокси- или трет-нисш алкокси карбонил като трет-бутоксикарбонил. 2-хало-нисш алкокси карбонил, например 2-хлоро-, 2-бромо-, 2-йодо- или 2,2,2-трихлоро-етоксикарбонил; арил нисш алкоксикарбонил, например арилметоксикарбонил, като арил за предпочитане има от 6 до 14 въглеродни атома и е незаместен или моноили поли-заместен, за предпочитане моно-заместен, например с нисш алкил като метил, хало нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, халоген като флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкоксикарбонил. фенил-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-нисш алкилкарбамоил, моно- или ди-хидрокси нисш алкилкарбамоил, хало-нисш алкил като трифлуорометил, хетероциклил нисш алкил, където хетероциклил е както е дефиниран както е по-горе като заместител на нисш алканоил, специално хетероциклилметил , където хетероциклил е свързан чрез пръстенен азотен атом, например пиперидинометил, пиперазин-1-илметил, 4-нисш алкил-пиперазин-1-илметил като 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-илметил, 4-нисш алканоил-пиперазин1-илметил като 4-ацетил-пиперазин-1-илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано и/или чрез нитро, и е по-специално фенил,

1- или 2-нафтил, флуоренил или фенил моно- или поли-субституиран с нисш алкил, например метилл или трет-бутил, нисш алкокси, например метокси, етокси или трет-бутокси, хидрокси, халоген, например флуор, хлор или бром, и/или с нитро, например фенил-нисш алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилокси-карбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенил-нисш алкоксикарбонил като дифенилметоксикарбонил, ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, тритилоксикарбонил или флуоренил-нисш алкоксикарбонил като 9-флуоренилметоксикарбонил; или също хетероциклил-нисш алкоксикарбонил където хетероциклил е както е дефиниран по-горе като заместител на алканоил, например фуран-2-илметоксикарбонил или пиридин-2-, -3- или -4-илметоксикарбонил. Предпочитана ацилна група на N-субституираната карбаминова киселина е аминокарбонилов радикал, в който амино групата носи един или два заместители, избрани независимо един от друг между незаместен или заместен нисш алкил, заместителите на който са избрани от споменатите погоре за субституиран нисш алканоил и присъстват в изброените тук, като предпочитани се заместителите, избрани от хидрокси, нисш алкокси, фенокси, нафтилокси, нисш алканоилокси, фенил-нисш алканоилокси като бензоилокси или фенилацетокси, халоген като флуор, хлор, бром или йод, особоно флуор или хлор, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, хидрокси-нисш алкилкарбамоил , ди-нисш алкилкарбамоил, бис(хидрокси нисш алкил )-карбамоил, циано, оксо и С₆ -С₁₂ арил, например фенил, нафтил като 1- или 2-нафтил, инданил като 1- или 2-инданил, инденил като инден-1-ил или флуоренил като флуорен-9-ил, арил, който е незаместен или моно- или поли-субституиран, за предпочитане моносубституиран, например с нисш алкил, като метил, хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, халоген, например флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди-нисш алкилкарбамоил, моно или ди-хидрокси-нисш алкилкарбамоил, хало-нисш алкил като трифлуорометил, циано и/или с нитро, особено фенил, заместен на р-място с един от споменатите радикали; специално незаместен нисш алкил като метил или етил; и арил, който за предпочитане има от 6 до 14 въглеродни атома и е незаместен или моно- или поли-заместен, за предпочитане моно-заместен, например с нисш алкил като метил, хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, халоген, например флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкок- сикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или динисш алкил-карбамоил, моно- или ди-хидрокси-нисш алкилкарбамоил, халонисш алкил като трифлуорометил, хетероциклил-нисш алкил, където хетероциклил е както е дефиниран по-горе като заместител на нисш алканоил, специално хетероциклилметил, където хетероциклил е свързан чрез пръстенен азотен атом, например пиперидинометил, пиперазин-1илметил, 4-нисш алкил-пиперазин-1-илметил като 4-метил- или 4-етилпиперазин-1-илметил, 4-нисш алканоил-пиперазин-1-ил -метил като 4ацетил-пиперазин-1 -илметил, морфолинометил или тиоморфолинометил, циано и/или с нитро, за предпочитане евентуално субституиран фенил или 1- или 2-нафтил, като радикалът на N-субституираната карбаминова киселина носи не повече от един от споменатите арилови радикали при азотния атом; ацилната група на N-субституираната карбаминова киселина е по-специално моно- или ди-нисш алкиламино-карбонил като Ν-метил-, Nетил-, Ν,Ν-диметил- или N.N-диетил-аминокарбонил, или фенил нисш алкиламинокарбонил, където фенил е незаместен или заместен с радикалите, споменати в определението за арил, например с нисш алкил като метил, хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил или трифлуорометил, халоген, например флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, карбокси и/или с циано, за предпочитане с до три от тези заместители, избрани независимо един от друг, по-специално с един от тези заместители, например този на р-мястото, както в Ν-бензил-, К-(4-флуоробензил)-, N-(4хлоробензил)-, №(4-трифлуорометил-бензил)- или №(4-цианобензил)аминокарбонил; особено предпочитан е аминокарбонил, заместен само с един радикал при азотния атом, например N-нисш алкиламинокарбонил както е Ν-метил- или N-етил-аминокарбонил, или фенил-нисш алкиламинокарбонил, където фенил е незаместен или заместен с радикалите, споменати в определението за арил, например чрез нисш алкил като метил, хало-нисш алкил, като хлоро- или бромо-метил или трифлуорометил, халоген като флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, карбокси и/или чрез циано, за предпочитане до три от тези заместители, избрани независимо един от друг, по-специално с един от тези заместители, например на рмястото, както в Ν-бензил-, 1Ч-(4-флуоробензил)-, ?1-(4-хлоробензил)-, N-(4трифлуорометилбензил)- или М-(4-цианобензил)-аминокарбонил. Предпочитани ацилни групи на незаместената или заместената амино киселина са образувани от аминокиселинния остатък на една α-, β-, γ-, или δ-амино киселина, която е свързана чрез нейната карбонилна група, поспециално на природна α-амино киселина с L-конфигурация, като тези, които обикновено се намират в протеините или епимера на такава амино киселина, за която е казано, че има D-конфигурация, която не се среща в природата, или О,Ь-изомерна смес от тях, хомолог на такава амино киселина, например когато аминокиселинната странична верига е била удължена или. скъсена с една или две метиленови групи, където амино групата е на β-, γ-, или δ-позиция и/или където металната група е била заместена с водород, субституирана ароматна амино киселина, в която ароматният радикал има от 6 до 14 въглеродни атома, например субституиран фенилаланин или фенилглицин, където фенилът може да бъде моно- или поли-субституиран с нисш алкил, например метил, хидрокси, нисш алкокси като метокси, нисш алканоилокси, например ацетокси, амино, нисш алкиламино, например метиламино, ди-нисш алкиламино например диметиламино, нисш алканоиламино, например ацетиламино или пивалоиламино, нисш алкоксикарбониламино, например трет-бутокси-карбониламино, арилметоксикарбониламино, където арил за предпочитане има 6 до 14 въглеродни атома, например бензилоксикарбониламино или 9-флуоренилметоксикарбониламино, халоген, например флуор, хлор, бром или йод, карбокси и/или чрез нитро, бензо-кондензиран фенилаланин или фенилглицин като α-нафтилаланин или хидрогениран фенилаланин или фенилглицин, като циклохексилаланин или циклохексилглицин.

Тези аминокиселинни радикали могат да бъдат заместени при свободните амино или хидрокси функции, за предпочитане при свободната амино функция с един от радикалите, споменати при ацил като ацилната група на карбоксилната киселина или семиестера на карбоновата киселина, чрез незаместен или заместен алкил, специално нисш алкил, като метил, етил, изопропил, η-пропил или n-бутил, където заместителите са избрани например между един или повече радикали, за предпочитане до три радикала, поспециално с един радикал, избран от групата, съдържаща хидрокси, нисш алкокси, фенокси, нафтилокси, нисш алканоилокси, халоген като флуор, хлор, бром или йод, особено флуор или хлор, карбокси, нисш алкоксикарбонил, карбамоил, нисш алкилкарбамоил, хидрокси-нисш алкилкарбамоил, ди-нисш алкил -карбамоил, бис(хидрокси-нисш алкил)карбамоил, циано, оксо, циклоалкил, например С₃- С₈ циклоалкил като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, бициклоалкил, например С₆- С₁₂ бициклоалкил като декахидронафт-2-ил, ендо- или екзо-2норборнил-бицикло[2,2,2]окт-2-ил или бицикло[3,3,1]нон-9-ил, трициклоалкил, например С₉ -С_и трициклоалкил като 1- или 2-адамантил, циклоалкенил, например С₄ -С₈ циклоалкенил като 1-циклохексенил или 1,4циклохексадиенил, бициклоалкенил, например 5-норборнен-2-ил или бицикло[2,2,2]октен-2-ил, хетероциклил, който е наситен, частично наситен или ненаситен пръстен, съдържащ от 3 до 7, за предпочитане 5 до 7 пръстенни атоми и до четири хетероатоми независимо избрани от азот, сяра и кислород, за предпочитане 1 или 2 от споменатите хетероатоми, като пръстенът присъства като такъв, или в еднократна или двукратна, за предпочитане еднократна бензо-, циклопента-, циклохекса- или циклохептакондензирана форма, като хетероциклилът е незаместен или заместен специално с нисш алкил, нисш алканоил, хидрокси, нисш алкокси, фенилнисш алкокси като бензилокси, хидрокси-нисш алкил като хидроксиметил, халоген, циано и/или с трифлуорометил, например пирол-2,5-дихидропиролил, фуранил, тиенил, тетрахидрофуранил, циклохепта[Ь]пиролил, пиролидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил като 1,2,3-, 1,2,4- или 1,3,4-триазолил, тетразолил като 1- или 2тетразолил, тетрахидро-оксазолил, тетрахидро-изоксазолил, тетрахидротиазолил, тетрахидро-изотиазолил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензофуранил, пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, 8,Б-диоксотио морфолино, 1,2-дихидро- или 1.2,3,4-тетрахидро-изохинолинол, като споменатите радикали са незаместени или са заместени както е споменато по-горе, специално чрез нисш алкил. например както в 4-нисш алкилпиперазин-1-ил, с 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-ил, или чрез нисш алканоилокси, като в 4-нисш алканоил-пиперазин-1 -ил с 4-ацетилпиперазин-1-ил, и арил, за предпочитане С_б -С₁₂ арил, например фенил, нафтил като 1- или 2-нафтил, инданил като 1- или 2-инданил, инденил като инден-1-ил, или флуорен-9-ил, споменатите арилови радикали са незаместени или моно- или поли-заместени, за предпочитане моносубституирани, например с нисш алкил като метил, хало-нисш алкил като хлоро- или бромо-метил, халоген, например флуор или хлор, хидрокси, нисш алкокси като метокси, нисш алканоилокси, карбокси, нисш алкоксикарбонил, фенил-нисш алкоксикарбонил. карбамоил, моно- или ди-нисш алкоксикарбамоил, моно- или ди-хидрокси-нисш алкилкарбамоил, хало-нисш алкил като трифлуорометил, хетеропиклил-нисш алкил, където хетероциклил е както е дефиниран по-горе, особено хетероциклилметил, в който хетероциклил е свързан през пръстенен азотен атом, например пиперидинометил, пиперазин-1-илметил, 4-нисш алкил-пиперазин-1-илметид като 4-метил- или 4-етил-пиперазин-1-илметил, 4-нисш алканоил-пиперазин-

1- илметил като 4-ацетил-пиперазин-1-илметил, морфолинометил, тиоморфолинометил, циано и/или чрез нитро, специално фенил, субституиран на р-мястото с един от споменатите радикали, особено съответно субституиран метил, за предпочитане бензил, дифенилметил, тритил, 2-, 3- или 4-пиридилметил. или може да бъде субституиран с един от радикалите, споменати като защитни групи в раздела, отнасящ се до метода, или може да бъде превърнат в карбокси групи.

Особено предпочитан е остатъкът, свързан чрез неговата карбонилна група с амино киселина, избрана от глицин(Н-С1у-ОН), аланин (Н-А1а-ОН),

2- аминомаслена киселина, 3-аминомаслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина, 4-амино-пентанова киселина, 5аминопентанова киселина, 3-аминохексанова киселина, 4-аминохексанова киселина или 5-аминопентанова киселина, валин (H-Val-OH), норвалин (ааминовалерианова киселина) левцин (H-Leu-OH), изолевцин (Н-Ие-ОН), норлевцин (α-аминохексанова киселина, H-Nle-OH), серин (H-Ser-OH), хомосерин (α-амино-у-хидроксимаслена киселина), треонин (H-Thr-OH), метионин (H-Met-OH), цистеин (H-Cys-OH), фенилаланин (H-Phe-OH), тирозин (Н-Туг-ОН), 4-аминофенилаланин, 4-хлоро-фенилаланин, 4карбоксил-фенилаланин, β-фенилсерин (β-хидроксифенилаланин), фенилглицин, α-нафтилаланин (H-Nal-OH), циклохексилаланин (H-Cha-OH), циклохексилглицин, триптофан (Н-Тгр-ОН), аспартамова киселина (H-AspОН), аспарагин H-Asn-OH), аминомалонова киселина, моноамид на аминомалонова киселина, хистидин (H-His-OH), аргинин (H-Arg-OH), лизин (H-Lys-OH), d-хидролизин, орнитин, (α,δ-диамино-валерианова киселина), 3аминопропанова киселина, α,γ-диамино-маслена киселина и α,βдиаминопропионова киселина, по-специално остатъкът на алифатна амино киселина, избрана от аланин, валин, норвалин, левцин, 3-аминопропионова киселина, 2-аминомаслена киселина, 3-амино-маслена киселина, 4-аминомаслена киселина, 3-аминопентанова киселина. 4-аминопентанова киселина,

5-аминопентанова киселина, 3-аминохексанова киселина,

4-аминохексанова киселина или 5-аминохексанова киселина и изолевцин или аминокиселина, избрана между глицин, аспарагин, глутамин, метионин, лизин и фенилаланин, като е възможно всяка от споменатите аминокиселини да бъде в D-, L- или (D,Ц-форма, за предпочитане в L- формата ( с изключение на случаите когата няма асиметрични въглеродни атоми, например в случая на глицин).

Ако присъства α-амино група, тя е незаместена или е моно- или ди-Nалкилирана, например с нисш алкил като метил, η-пропил или п-бутил, с амино нисш алкил като 3-аминопропил, с фенил или нафтиламино нисш алкил като 3-фениламинс-пропил, с фенил нисш алкил като бензил, с дифенилметил, с тритил и/или с хетероциклил нисш алкил, където хетероциклил е както е дефиниран по-горе за ацилната група на карбоксилната киселина, по-специално с хетероциклилметил, например фуранил-нисш алкил като 2-фурилметил, тиенил-нисш алкил като 2тиенилметил, имидазолил-нисш алкил като имидазол-4-илметил, или 2-, 3или 4-пиридил-нисш алкил като 2-, 3- или 4-пиридилметил и/или е Νацилирана, например с ацилните групи на карбоксилната киселина, спомената по-горе, специално с незаместен или заместен нисш алканоил, както вече е дефиниран, по-специално с ацетил, пропионил, пивалоил, хетероциклил-нисш алканоил, както е дефиниран по-горе, например фуран2-илкарбонил, 5-хидрокси-метил-фуран-2-ил-карбонил, 2-, 3- или 4пиридилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, индолилацетил или бензофуранилацетат, арил-нисш алканоил като бензоил или фенилацетил, или ацилните групи на семиестера на споменатата карбонилна киселина, особено нисш алкоксикарбонил като трет-бутоксикарбонил, или арил-нисш алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, карбоксилни групи от страничната верига присъстват в свободна форма или под формата на естер или амид, например под форма на нисша алкилна естерна група като метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, арилна естерна група или арил-нисш алкил естерна група, където арил е фенил, 4нитрофенил, нафтил, флуоренил, или бифенил, например под формата на 4нитрофеноксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или 9-флуоренил-метсжсикарбонилна група, или под формата на карбамоил, нисш алкилкарбамоил като метилкарбамоил ди-нисш алкилкарбамоил като диметилкарбамоил, моно- или ди(хидрокси-нисш алкилкарбамоил като хидроксиметилкарбамоил, или ди(хидроксиметил)карбамоил, или моно- или ди(карбоксинисш алкил)- карбамоилна група като карбоксиметил-карбамоилна или ди(карбоксиметил)карбамоилна група, една амино група от страничната верига, която не е на α-мястото, присъства в свободна форма или в алкилирана форма, например под формата на моно- или ди-нисш алкиламино като п-бутиламино или диметиламино, или в ацилирана форма, например под формата на нисш алканоил-амино като 3-амино-3,3диметилпропиониламино, арил-нисш алканоиламино, където арил има от 6 до 14 въглеродни атома, например фенил, нафтил или флуоренил, и е незаместен или заместен с нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, карбокси, карбамоил или със сулфамоил като 4-хидроксифенилбутирил, нисш алкоксикарбониламино като трет-бутокси-карбониламино, арилметоксикарбониламино, където арил има 6 до 14 въглеродни атома като бензилоксикарбониламино или 9-флуоренилметокси-карбониламино, пиперидил-1-карбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил или S,S22 диоксотиоморфолино-карбонил и/или хидрокси група от страничната верига присъства в свободна форма или в етерифицирана или естерифицирана форма, например като нисш алкокси, като метокси или трет-бутокси, арилнисш алкокси, особено фенил-нисш алкокси като бензилокси, нисш алканоилокси като ацетокси, или нисш алкоксикарбонилокси група, например трет-бутоксикарбонилокси група.

По-специално предпочитание е дадено на ацилните групи на незаместена или заместена амино киселина, избрана от аланин, N-нисш алкилаланин като N-метилаланин, фенилаланин, 1\^т-(бензилокси-карбонил)-фенилаланин, Ь[-(9-флуоренилметоксикарбонил)- фенил -аланин, аминоацетил(глицил), Nнисш алкиламиноацетил, Ν,Ν-ди-нисш алкиламиноацетил, N-нисш алкил-Nфенил-нисш алкиламино-ацетил, N-нисш алкил-М-имидазолил-нисш алкиламино-ацетил, N-нисш алкил-И-пиридил-нисш алкиламиноацител, Nнисш алкил-М-нисш алкоксикарбониламиноацетил, N-фенил-нисш алкоксикарбонил-И-нисш алкиламиноацетил, N-морфолино- или Nтиоморфолино-нисш алкиламиноацетил, например N-метиламиноацетил, Ν,Νдиметиламиноацетил, П-метил-П-(п-бутил)аминоацетил, N-Mernji-Nбензиламиноацетил, N-MeTWi-N-[(2-. 3- или 4-)пиридилметил]-аминоацетил като N-MeTWi-N-(2- или 3-)пиридил метил аминоацетил, №(имидазол-4-илметил)-1\1-метиламиноацетил, К-мети.ч-М-трет-бутоксикарбониламиноацетил, М-бензилоксикарбонил-И-нисш алкиламиноацетил, Nморфолинокарбониламиноацетил, 3-аминопропионил, 2-аминобутирил,

3-аминобутирил, 4-аминобутирил, 4-(^,№диметиламино)бутирил,

3- аминопентаноил, 4-аминопентаноил, 5-аминопентаноил, 3-аминохексаноил,

4- аминохексаноил или 5-аминохексаноил, валил, N- фенилацетил-валил, N-ацетил-валил, 1Ч-(3-фенилпропионил)-валил, N-(2-, 3- или 4пиридилкарбонил)-валил, N-метоксикарбонил-валил, N-изобутоксикарбонил-валил, N-трет-бутоксикарбонил-валил, Nбензоилоксикарбонил-валил, П-(морфолинокарбонил)-валил, норвалил, левцил, N-ацетил-левцил, N-(2-, 3- или 4-пиридилкарбонил)-левцил, N-бензилоксикарбонил-левцил, изолевцил, N-ацетил-изолевцил, N-пропионил-изолевцил, метионил, лизил, глутамил, у-(П-бензилоксикарбонил)-глутамил, аспарагил и р-{М-бензилоксикарбонил)аспарагил, като аминокиселинните остатъци за предпочитане са в (L)- или-(D)или (D,Ц-форма / с изключение на случая когато няма асиметричен въглероден атом, например в случая на Gly).

При тези съединения ако хидрокси или амино групите, имащи свободен водороден атом се намират при въглеродния атом, от който излиза двойната връзка, например в случая на заместен нисш алкенил или нисш алкинил, са възможни тавтомерни форми (в резултат на кето/енолна тавтомерия или имино/енамино тавтомерия). Тези и подобни тавтомери, чието наличие е известно на средния специалист от свластта на техниката, също се включват в обхвата на настоящата заявка. Предпочитани са тези съединения, в които не може да се появи тавтомерия (налоимер когато няма свързване на -ОН или -NH към въглеродните атоми, от които излиза двойна връзка).

Соли на гореспоменатите съединения в параграф в) са по-специално присъединителни соли, соли с основи или когато присъстват няколко солеобразуващи групи, смесени соли или вътрешни соли и най-вече фармацевтично приемливи нетоксични соли.

Тези гореспоменати съединения от параграф в) са по-пълно описани в патентна заявка ЕР 594 540 А1, ст 27.04.1994, и патентна заявка от Канада 2 108 934 А1, от 24.04.1994 г.

г) съединения, описани в Ghosh, А.К.. et al., J.Med. Chem., 36 (16), 2300 (1993); Tucker, T.J., et al, J. Meo. Chem., 35,(14),7525 (1992);

Vacca, J.P., et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 91(9), 4096 (1994), особено съединение L-735524, което има следната структура:

д) съединения, описани в Cho. S.Y.. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,

4(5), 715 (1994), и Shepard, T.A., Bi:>org. Med. Chem. Lett., 4(11),

1391 (1994), например LY-289612 и производни като

I, X = СН2

II, X = CH2S

е) съединения, описани в патентна заявка ЕР 526 009 А1 от 03.02.1993;

ж) съединения като това, със следващата формула (L- 689 502),

описано в патент САЩ 4 661 473.

з) съединения, като това със следната формула (L-694746)

както е описано в патент САЩ 5 192 668;

и) съединения като това, със следващата формула:

както е описано в заявка PCT/WO 94/14436, от 07.07.1994; и

к) следните съединения, представени на 24th National Medicinal Chemistry Symposium, Salt Lake City, Utah, 21-25 юни 1994.

A-85883

(ЕРА 560 268-Al, 15.09.1983)

Ο //

IV

VX-478 ^СНз

Специално предпочитан е протеиназният инхибитор N-трет-бутил-декахидро2-[2 (И)-хидрокси-4-фенил-3 (5)-[[М-(2-хинолилкарбонил)- L-аспарагинил] амино]6ynui]-(4aS, 8а5)-изохинолин- 3(Б)-карбоксамид и неговите фармацевтично приемливи соли, описани в патент US 5 196 438. Както е предвиден тук фармацевтично приемливият носител съдържа поне един моноглицерид на мастна киселина със средна верига и техни смеси. Допълнително фармацевтично приемливият носител също може да съдържа ди- и триглицериди на мастни киселини със средна верига и техни смеси. Моно-, ди- и триглицеридите също могат да бъдат частично етоксилирани. Предпочитани са глицеридите на мастни киселини със средна верига, избрани от групата, съдържаща моноглицерид на мастни киселини със средна верига от С₈ -С₁₀ и полиетиленгликоли на глицериди на мастни киселини с С₈ -С_!0 средна верига. Под мастни киселини със средна верига се разбират мастни киселини, имащи от осем (8) до десет (10) въглеродни атома. Примери за мастни киселини със средна верига са каприлова (осем въглеродни атома) и капринова (десет въглеродни атома).

Глицеридите имат следващата формула:

ch₂-o-r

I

CH₂-O-R (1)

I

СН₂ -O-R където R, R’ и R” преставляват или Н или -С(О)-(СН₂)_т-СН₃, като m е цяло число от 4 до 10, което включва, че поне едно от R, R’ и R” да бъде -С(О)(СН₂)_т-СН₃. В случай когато само един от R, R’ и R” е -С(О)-(СН₂)_т-СН₃ формула (1) представлява моноглицерид.

В случай когато някои два от R, R’ и R” са -С(О)-(СН₂)_т-СН₃, формула (1) представлява диглицерид. В случая когато всичките R, R’ и R” са -С(О)-(СН₂)_т-СН₃, формула (1) представлява триглицерид.

Предпочитаният глицерид е смес от моно- и ди-глицерид на наситени

С₈ до С₁₀ (например каприлова и капринова ) мастни киселини, достъпни под търговска марка CAPMUL МСМ или CAPMUL МСМ90, всяка от които съдържа минимум 70% алфа моноглицериди, определени от American Oil Chemist’s Society (AOCS) Test Method Cd 11-57. CAPMUL MCM90 обикновено съдържа около 83% до 95% моноглицериди, CAPMUL МСМ има минимално киселинно число около 2.5.

Киселинните числа, използвани в тази заявка са определени чрез

AOCS Test Method Cd3a-63, и киселинно число означава количеството милиграми калиев хидроксид, необходими за неутрализиране на свободните киселини в 1.0 g от субстанцията.

/Виж USP XXII Chemical Tests/ Fats и Fixed Oils (401)/.

CAMPUL MCM е търговски достъпен от Capital City Products Co., Columbus, Ohio или Abertech Inc., (Karlshamn), Karlshamn, Sweden. За предпочитане този материал има киселинно число по-малко или равно на 0.5.

Най-предпочитан глицерид трябва да бъде CAMPUL МСМ, имащ киселинно число по-малко от еквивалентното на 0.26, или на 0.1, и найпредпочитано е да бъде поне еквивалентно на 0.04. Друг подобен материал е достъпен с търговска марка IMWITTOR 988 (от Hills, Германия) (глицеролмоно-ди-каприлат), който съдържа минимум 45% моноглицериди, определени чрез газ хроматография. IMWITTOR 988 има типичен състав от 50 % моноглицериди, около 40% диглицериди и около 6% триглицериди (всички проценти са определени чрез газ хроматография). IMWITTOR 988 има максимално киселинно число около 2 ( в единици mg KOH/g).

Частично етоксилираният глицерид за предпочитане е течен, което е смес от моно-, ди- и триглицериди, в които свободната хидрокси група е етоксилирана с етилен гликол или етиленов оксид. По-специално частично етоксилираният глицерид е композиция от полиетиленгликол 300 на глицерид на мастна киселина със средна верига С₈-С₁₀, като полиетиленгликолът има средно молекулно тегло от около 300 до около 500 (еквивалентно на около 6 до около 8 мола етилен оксид).

Такъв продукт е наличен под търговска марка SOFTIGEN 767, достъпен от Hills AG или Hills America, Piscataway, New Jersey. SOFTIGEN 767 е съчетаване от частични глицериди на природни наситени и дори известен брой растителни мастни киселини с дължина на веригата от С₈ до С₁₀ ( повече от 90% С₈ до С₁₀ мастни киселини и по-малко от 2% С₆ и С_]2мастни киселини) и има структурата/те:

R-CH₂-CH[(O-CH₂-CH₂)_pOH]-CH₂-R

R-CH₂-CH[(O-CH₂-CH₂)_pOH]-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_pOH където R е ацилен остатък на С₈.₁₀ мастна киселина, и р е 3 или 4.

SOFTIGEN 767 също е известен, чрез неговото CTFA (Cosmetics, Toiletry and Fragrance Association) име PEG-6 каприлови/капринови глицериди. Частично етоксилираният глицерид може също да бъде получен с търговско име LABRASOL (наситени полигликолизирани С₈ -С₁₀ глицериди; CTFA наименован PEG-8 каприлови/капринови глицериди), налични от Gattefosse Corporation, Westwood, New Jersey.

Съставите, които също се разглеждат в това изобретение, включват и форми с глицериди на мастни киселини със средна верига с около 100% моно-диглицерид на наситени С₈ до С₁₀ мастни киселини (например CAPMUL, МСМ) и с 0% полиетиленгликол 300-каприлов/ капринов глицерид (SOFTIGEN 767). или със 100% полиетилен гликол 300-каприлов/капринов глицерид (SOFTIGEN 767) и около 0% монодиглицерид на наситени С₈-С_]0 мастни киселини (CAPMUL,МСМ). Съставите също могат да включват PEG 400 и PEG 8000 (полиетилен гликоли с молекулно тегло около 400 и 8000, и полиокси(40) касторово масло (който представлява касторово масло със средно 40-45 мола етилен оксид, също известен като PEG-40 Hydrogenated Castor Oil (CFTA марка); достъпен като Cremophor RH-40 от BASF). Cremophor RH-40 има следните типични физични свойства: киселинно число < 1.0, хидроксилна стойност около 60-80, и осапунване около 50-60. Някои други композиции също могат да съдържат полиоксиетилен-полиокси-пропиленов кополимер (блок полимер от етиленов оксид и пропиленов оксид).

От известните различни единични дозирани форми като твърди желатинови капсули, меки желатинови капсули, таблети, каплети, ентеросолвентни обвити таблети, ентеросолвентни обвити твърди желатинови капсули, ентеросолвентни обвити меки желатинови капсули, микрокапсули, дражета, разтвори, емулсии, суспенсии, сиропи, спрей и супозитории, меките желатинови капсули, ентеросолвентните обвити меки желатинови капсули, микрокапсулите и супозиториите са предпочитани единични дозирани форми, а меките желатинови капсули и микрокапсулите са особено предпочитани единични дозирани форми.

Количеството на протеиназния инхибитор за единичните дозирани форми, с изключение на микрокапсулите, варира от около 10 mg до около 3000 mg, за предпочитане около 25 mg до около 600 mg, още по-предпочитано от 50 mg до около 400 mg, и още по-предпочитано е от около 120 mg до около 300 mg и най-предпочитано е количество от около 200 mg. За микрокапсули количеството на протеиназния инхибитор е от около 0.5 до 2 mg ( което съответства на пълен обем около 5 до 10 mg течност). Алтернативно размерът на микрокапсулите може да варира от около 0.5 mm до около 5 mm в диаметър, за предпочитане от около 1 до около 2 mm в диаметър. За производството на таблети, обвити таблети, драже и твърди желатинови капсули протеиназните инхибитори могат да се обработят с фармацевтично инертни неорганични или органични ексципиенти.

Лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли и т.н. могат да бъдат използвани например като такива ексципиенти за таблети, дражета и твърди желатинови капсули. Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са например растителни масла, восък, мазнини, полутвърди и течни полиоли и др. Подходящи ексципиенти за производството на разтвори и сиропи са например вода, полиоли. захароза, инвертва захар, глюкоза и др. Подходящи ексципиенти за инжекциони разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицериол, растителни масла и др.

Подходящи ексципиенти за супозитории са например природни или твърди масла, восък, мазнини, полутвърди или течни полиоли и др.

Освен това единичните дозирани фармацевтични композиции могат да съдържат консервиращи агенти, солубилизатори, вещества повишаващи вискозитета, стабилизатори, омокрящи вещества, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизатори, соли, променящи осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества или антиоксиданти.

За предпочитане антиоксидантът е dl-алфа токоферол, който присъства в състава от изобретението в количество около 0.01 до около 0.5% тегловни, за предпочитане около 0.1% до около 0.5% тегловни.

Единичните дозирани фармацевтични композиции също могат да съдържат и други терапевтични активни вещества.

За съставите, съдържащи от около 120 mg до около 300 mg протеиназен инхибитор, и за предпочитане около 200 mg , композициите могат да съдържат продуктите в следния ред (като тегловни проценти от състава):

Моноглицерид на С₈ -С₁₀ мастна киселина (CAPMUL МСМ или IMWITTOR 988).....................................40-80% dl-алфа-токоферол...........................................................................0.01-0.5% поливинилпиролидон..........................................................................0- 30%

PEG 400...................................................................................................0- 30% полиоксил (40) касторово масло.................... 0 -12%

PEG 8000 ................................................................................................0 - 5% полигликолизирани глицериди на С₈ -С₁₀ мастна киселина ( LABRASOL; или SOFTIGEN 767)................................................0 -10% полиоксиетилен-полиоксипропилен кополимер...........................0 -25%

За предпочитане композициите, съдържащи около 200 mg протеиназен инхибитор, съставите съдържат около 40-80% моноглицериди на С₈ -С]₀мастна киселина, около 0.5% dl-алфа-токоферол, около 0-28% PEG 400, около 0-10% полиокси (40) касторово масло; и около 0-30% поливинилпиролидон. Освен това предпочитани състави са всички, съдържащи около 200 mg протеиназен инхибитор, а) около 0.5% dl-алфатокоферол и около 79.5% моноглицериди на С₈- С₁₀ мастна киселина; и б) около 0.5% dl-алфа-токоферол; около 40-76.5% моноглицериди на С₈ -С_]0мастни киселини, около 0- 27.5% полиоксил (40) касторово масло; и около 20-30% поливинилпиролидон. Най-предпочитани композиции (mg/капсула) са следните:

ТАБЛИЦА А

Продукт	А23	А24	А25
Протеиназен инхибитор	200	200	200
dl - алфа - токоферол	5	5	5
CAPMUL МСМ	795	765	400
PEG 400			275
полиоксил(40)касторово масло			100
поливинилпиролидон		30	20
общо	1000	1000	1000

Следващите примери описват проведените работи при използване на П-трет-бутил-декахидро-2-[2(Р)-хидрокси-4-фенил-3(5)-[[М-(2хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]-(4а5, 8аЗ)-изохинолин3(5)-карбоксамид ( означено по-нататък като “Съединение А”) и негови фармацевтично приемливи соли като пример за протеиназен инхибитор.

ПРИМЕР 1

Различните форми, изпитани по-долу и другите, които са включени в настоящето изобретение са направени по следния начин. Като пример Състав А-63, описан по-долу, е приготвен както следва:

Съединение А се пресява за да се отделят едрите материали. 769.0 mg CAPMUL МСМ и 1.0 mg dl-алфа-токоферол като течности се поставят в подходящ съд и се загряват до 55 -60 С с непрекъснато разбъркване. В съда се прибавят 30.0 mg поливинилпиролидон КЗО (PVP КЗО средно молекулно тегло около 30000 ) и се разбърква до разтваряне. Съединение А се пресява и 200.0 mg бавно се прибавят към течността чрез внимателно разпръскване, като силно се разбърква и се поддържа температурата при 55 - 60° С. Когато цялото количество от Съединение А е разтворено съдът се отстранява от източника на нагряване, разбъркването спира и получената течна смес се оставя на стайна температура (около 20°С ). Охладената течност след това се пълни в меки желатинови капсули. Температурата на загряване от поне 55° С е избрана за да се избегне прекалено дългото време на разтваряне на Съединение А в глицерида.

ПРИМЕР 2

Разработените съгласно изобретението състави А-23, А-24, А-59 и А-63 са представени в Таблица 1 по-долу. Съставът А-63 е получен както е описано в Пример 1 по-горе. Съставите А-23 и А-24 и А-59 са получени по аналогичен начин, на този, описан в Пример 1.

ТАБЛИЦА 1

Матеоиал	та/капсула
	1състав А-23	Състав А-24 Състав А-59	Състав А-63
Съединение А	200.0	200.0	200.0	200.0
CAPMUL МСМ90	795.0	765.0	599.2	769.0
DL-cc—токоферол	5.0	5.0	0.8	1.0
PVP КЗО		30.0		30.0
Обшо	1000.0	1000.0	800.0	1000.0

ПРИМЕР 3

Изследване при доброволци се провеждалата се използва състава според изобретението А-63, сравнен със състав А-14, който не е част от изобретението и представлява Съединение А-мезилатна сол, 235.337 mg, еквивалентно на 200.000 mg от Съединение А, с пълнители 63.300 mg безводна лактоза; 60.000 mg микрокристална целулоза (Aviccl PH 102), 16.000 mg натриев нишестен гликолат, 8.000 mg поливинилпиролидон (повидон КЗО, и 4.000 mg магнезиев стеарат, и се използва за процеса 92.590 mg пречистена вода, напълнени в твърди желатинови капсули за подобряване на бионаличността.

За всяко изследване са използвани дванадесет мъже дороволци като на всеки се дават еквивалентно количество на 600 mg Съединение А след хранене, което представлява три капсули, всяка по 200 mg твърда желатинова капсула състав А-14 и три капсули всяка от 200 mg мека желатинова капсула със състав А-63. Това означава, че всяка капсула от 200 mg -мека или твърда, съдържа еквивалент на 200 mg от Съединение А. След 14 дни скрининг период всеки пациент получава единична доза или от съединението съгласно изобретението състав А-63 или състав А-14, пет минути по-късно след получаване на стандартизирана храна (или 1закуска: купа от корнфлейке със 100 ml пълноценно мляко, два тънки резена бекон, две пържени яйца, две филии тоаст с масло, 100 ml портокалов сок, и 150 ml декафеинирано кафе или чай, или 2-обяд: 200 ml супа, сандвич с четири парчета хляб, шоколадова бисквита, един портокал или ябълка и 150 ml декафеинирано кафе или чай. Кръвните проби се вземат веднага и преди дозирането на 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 и 20 часа след дозирането. След период от минимум шест дни всеки доброволец получава втора доза от всеки съответен състав, след като стандартизираната храна и кръвната проба е дадена в предварително определените времена. След още шест дневен период всеки доброволец получава втора доза от всеки от съответните състави след стандартизирано хранене и проба в предварително определените времена. Плазмените проби от съединение А в биологична течност се анализират чрез препарат от твърдофазова проба и високо ефективна течна хроматография с ултравиолетов детектор при 238 nm (HPLC/UV) както е описано по-долу. Използвани са С₈ ленти от процесор с подобрени автоматизирани образци (AASP) за екстрахиране на Съединение А от плазмените проби. Границите на определяне са 0.5 ng/ml с 1.0 mi плазма с точност и вярност от 0.5% и 99.1% съответно.

Проби от венозна кръв по 10 ml се вземат или в стъкленици Becton Dickinson Vacutainers или в полипропиленови Sarstadt моновети, съдържащи литиев хепарин като антикоагулант, и се поставят в лед.

Пробите се центрофугират за 1 час/ато се събират 1500 g,H плазмата са пренася в 5 ml полистиренови завинтени тубички и се съхранява при охлаждане до -20°С. Преди да се трансферират в аналитичната лаборатория плазмените проби от HIV положителни пациенти се инактивират чрез топлинно обработване на водна баня за 2 h при 56°С ( + 1°С ), за да се разруши наличието на всякакъв HIV. След това пробите се охлаждат отново до -20°С. Преди да се анализират в аналитичната лаборатория пробите се подлагат на същото горещо третиране.

Количество от 300 ml, съизмеримо с 0.5 моларна монохлорооцетна киселина, се прибавя към всеки 1 ml от плазма, стандартна или неизвестна и пробите се завихрят и после се центрофугират за 3 min в микроцентрофуга (MSE). Като се използват AASP препарати (Varian,Walton on Thames,England) AASP касети, свързани във фаза C_s (Jones Chromatography, Hengoed, Wales) се зареждат c 2 x 1 ml метанол и 2 x 1 ml 0.001 M амониев ацетатен буфер c pH 3. След това плазмените проби се зареждат в касетите и се промиват с 2 х 1 ml 0.01 М амониев ацетат и 1 ml от 0.01М амониев ацетат с pH 3 като съотношението буфер : метанол е 60 : 40. Касетите се пренасят в AASP системата и пробите се елуират в HPLC система (Kratos Spectroflow 400, помпа ABI, Warrington, England; мининжектор Varian, Walton on Thames, England; LKB 2141 детектор c променлива дължина на вълните, Pharmacia/LKB, Milton Keynes, England).

Касетите AASP се пречистват c аликвоти от метанол-вода-ледена оцетна киселина ( 48.8 :48.8 :2.4), разпределени в 10 пред-инжекционни цикли и 10 пост-инжекционни цикли. Времето за поставяне отново на клапан е нагласено на 1 min чрез типичен цикломер за време и времето за провеждане на цикъла е 15 min.

Елуентът е метанол : 0.01М амониев ацетат : ледена оцетна киселина ( 90 : 9.75 : 0.25) при скорост на потока 2 ml/min, което води до ответно налягане от 800 psi. Използва се лента от фенил Nova-Pak Guard-Pak (Waters, Harrow, England) c фенил Nwa-Pak (4 микрона) (Watters, Harrow, England), напълнена c RCM 8x10 комлресионна единица (Waters, Harrow, England). UV детекторът е нагласен на 238 nm. Тези условия дават като резултат време на задържане от около 10 min за Съединение А. Времето на задържане зависи от аналитичната колона ( в зависимост от броя на остатъчните силанолни групи), концентрацията на амониев ацетат в подвижната фаза и количеството на метанол. Оптималното разделяне на Съединение А от ендогенни компоненти се постига с време на задържане 10 min, придружено от променяне концентрацията на амониев ацетат, използван за получаване на мобилната фаза. Концентрацията на амониевия ацетат се изчислява за всяка аналитична колона и е между 0.006 и 0.019М. Пиковите височини на Съединение А се отчитат автоматично чрез компютърен интегратор ( възприета система за хроматографски данни Maxima 820, Waters, Harrow, England). Пиковите височини или съотношенията на пиковите височини в сравнение с концентрациите на Съединение А се използват за построяване линейната калибрирана крива и изчисляването на получените концентрации от пробите при пациентите, като се използва комплекта от програми RODAS или (Roche Products Ltd., Welwyn Garden City, England). Калибрираните криви се отчитат като се използва повтаряща се пренатоварвана линейна регресия на най-малкото натоварване.

Времето на максималната концентрация (С_тах ), времето за достигане на максимална плазмена концентрация Т_тах и областта под плазмената концентрация - профила време (AUC) се определя от плазмената концентрация и профила време за всеки състав. Статистическият анализ, например средно число, %-ен коефициент на изменение и среда също са пресметнати.

Релевантните фармакокинетични параметри на формулирания според изобретението Състав А-63 в сравнение със известния Състав А-14 са представени в Таблица 2.

Таблица 2

Състав	Статистика	Параметър (единици)
		С max	Ттах	tlag	AUC*
		(пц/mL)	(h)	(h)	(ng.h/mL)
Състав А-63	Средно	334.6	-	-	701.4
	%CV	70.9			80.9
	Среда	273.6	1.5	0	530.1
Състав А-14	Средно	61.85	-	-	194.9
	%CV	62.3			59.3
	Среда	57.17	4.5	0.5	189.9

*AUC е изчислено към последната измерима плазмена концентрация.

Данните от Таблица 2 показват, че формулираният съгласно изобретението Състав А-63 има С_тах над пет пъти от тази на известния състав А-14. Формулираният съгласно изобретението състав А-63 показва AUC над 3.5 пъти от тази на известния състав А-14. Резултатите от това измерване са изненадващи.

Съединението А-мезилатна сол (което се използва в известния състав А-14) има по-голяма разтворимост отколкото Съединение А база ( 2.55 в сравнение с 0.03 mg/ml при стайна температура във вода; 0.06 в сравнение с 0.05 mg/ml при стайна температура при pH 1.1 (HCL); и 2.32 в сравнение с <0.01 при pH 5.4 фосфатен буфер). Мезилатната сол на Съединение А се използва в Състав А-14 благодарение на нейната по-висока стабилност във водна среда в сравнение със Съединение А база. Ако в известния състав А-14 беше използвано Съединение А база бионаличността щеше да бъде по-ниска от показаната в Таблица 2 поради нейната ниска водоразтворимост.

Обаче във формулирания съгласно изобретението Състав А-63, който съдържа глицериди като помощни вещества, Съединение А под формата на свободна база има по-висока разтворимост ,отколкото мезилатната сол на Съединение А.

ПРИМЕР 4

Други състави, получени и описани съгласно настоящето изобретение са следващите, които са представени в Таблица 3.

ТАБЛИЦА 3

No. Материал # (mg/капсула	Състав А-25	Състав А-28	Състав А-29
1.Съединение А	200.0	200.0	200.0
2. CAPMUL МСМ	400.0	750.0	550.0
3. PEG 400	275.0	0	0
4. PEG 8000	0	49.65 0
5. PEG (40) касторово масло 100.0	0	0
6. Полиоксиетилен-
полиоксипропиленов
кополимер	0	0	249.65
7. PVP30	20.0	0	0
8. dl-а-токоферол	5.0	0.35	0.35
общо тегло (mg)	1000.0	1000.0	1000.0

Съставите от Таблица 3 могат да бъдат получени по следния начин:

Смесват се продуктите от точки 2, 3, 4, 5, 6 и 7 в подходящ съд и сместа се разбърква и загрява до около 50°С. Към сместа се прибавя съединение А (от точка 1)_} докато се получи бистър разтвор. После се охлажда до стайна температура. След това се прибавя dl-а-токоферол (от точка 8) и се размесва докато се разтвори. Пълни се в меки желатинови капсули размер 16 облонг.

ПРИМЕР 5

Допълнителни примери за други състави, приготвени чрез настоящето изобретение _?са следните:

ТАБЛИЦА 4

Съставка mg/капсула

Съединение А 200	200	200	300
CAPMUL МСМ 795	400		400		695
РЕС(40)касторово масло 0	120		0		0
PEG 400 0		275		295		0
PEG (8)каприлов/капронов 0		0		100		0
глицерид
dl-а-токоферол 5		5		5		5
ОБЩО 1000		1000		1000		1000

Съставите от Таблица 4 могат да бъдат получени по следния начин:

Към CAPMUL МСМ се смесват РЕС(40)касторово масло, PEG 400, PEG (8) каприлов/капронов глицерид и dl-а-токоферол в подходящ съд с разбъркване и загряване на сместа до около 50°С. Към сместа се прибавя Съединение А като се разбърква докато се получи бистър разтвор. След това сместа се охлажда до стайна температура. Пълни се в меки или твърди желатинови капсули с подходящ размер. Твърдите желатинови капсули могат да бъдат запечатани за да се предпази всякакво изтичане на материала на пълнежа.

Всички публикации и патентни заявки, които са цитиранидук са използвани до такава степен, както ако всяка отделна публикация или патентна заявка е била специфично и индивидуално посочена, и е представена чрез цитиране.

Макар че известен брой изпълнения на това изобретение са описани тук, очевидно е, че тези изпълнения могат да бъдат променяни, за да се получат други изпълнения, които използват съставите и процедурите на това изобретение. Все пак, то ще бъде оценено по-добре ако в обхвата на изобретението се включат всички алтернативни изпълнения и варианти, които са дефинирани в представеното тук описание и чрез тук прибавените претенции, като изобретението не се ограничава чрез специфичните изпълнения, които са представени чрез примерните изпълнения.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа а) от 0.5 до 3000 mg 1\-трет-бутил-декахидро-2-[2 (И)-хидрокси-4-фенил3(5)-[[К-(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил]амино]бутил]-(4а5, 8aS)изохинолин-3(5)-карбоксамид и б) моноглицерид на мастна киселина със средна верига С₈ - С_;о, при което тегловното съотношение на компонентите б) към а) е поне 1.5, и евентуално съдържа поливинилпиролидон и от 0 до 0.5% тегловни dl-α - токоферол и други фармацевтично приемливи носители или ексципиенти.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение на компонентите б) към а) е до 3.0
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че киселинното число на моноглицерида на мастната киселина със средна верига C₈-C_J0?e по-малко или равно на 0.04.