KR20210081338A

KR20210081338A - Iv형 콜라겐 질환의 치료를 위한 비페닐 설폰아미드 화합물

Info

Publication number: KR20210081338A
Application number: KR1020217010358A
Authority: KR
Inventors: 라드코 코머스; 셀리아 젠킨슨
Original assignee: 트래버르 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2018-10-04
Filing date: 2019-10-03
Publication date: 2021-07-01
Also published as: MX2021003606A; JP2022514152A; US11207299B2; CN113286587A; BR112021006132A2; IL281965A; AU2019354784A1; EP3860594A1; MA53817A; CA3114434A1; US20200147050A1; WO2020072814A1

Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하거나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 알포트 증후군 및 IV형 콜라겐 결핍과 관련된 기타 질환을 치료하고, 이와 관련된 청력 상실을 예방하는 방법이 제공된다.
화학식 I

Description

IV형 콜라겐 질환의 치료를 위한 비페닐 설폰아미드 화합물

본 개시내용은 알포트 증후군(Alport syndrome)과 같은 IV형 콜라겐 결핍 또는 이상과 관련된 질환의 치료에서 이중 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제인 비페닐 설폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.

안지오텐신 II (AngII) 및 엔도텔린-I (ET-1)은 현재 알려진 가장 강력한 내인성 혈관활성 펩티드 중 두 가지이며 당뇨병성 신병증, 심부전, 및 만성 또는 지속적으로 상승된 혈압을 포함한 다양한 질환과 관련된 혈관 긴장 및 병리학적 조직 재형성 둘 다를 제어하는데 역할을 하는 것으로 여겨진다. AngII의 활성을 차단하는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)는 당뇨병성 신병증, 심부전증, 만성 또는 지속적으로 상승된 혈압의 치료제로서 사용되어 왔다. 또한 ET-1 활성을 차단하는데 있어 ET 수용체 길항제 (ERA)의 잠재적인 치료 이점을 입증하는 데이터가 증가하고 있다. 또한, AngII와 ET-1은 혈압 조절 및 병리학적 조직 재형성에서 함께 작동하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, ARB는 이의 수용체에서 AngII의 작용을 차단할 뿐만 아니라 ET-1의 생산을 제한한다. 유사하게, ERA는 ET-1 활성을 차단하고 AngII의 생성을 억제한다. 결과적으로, AngII 및 ET-1 활성을 동시에 차단하면 두 물질 중 어느 하나를 단독으로 차단하는 것보다 더 나은 효능을 제공할 수 있다. 인간 만성 또는 지속적으로 상승된 혈압의 래트 모델에서, ARB와 ERA의 조합은 상승 효과를 초래하는 것으로 나타났다. 또한, ARB가 당뇨병성 신병증을 가진 환자를 위한 치료 기준이기는 하지만, 2상 임상 개발에서 ERA의 병용-투여로 인한 효능 개선이 보고되었다.

알포트 증후군은 신장 관여, 청력 상실(hearing loss), 및 눈 이상과 관련된 희귀 유전 질환이다. 이것은 IV형 콜라겐의 생산에 관여하는 COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자의 돌연변이로 인해 유발된다 (van der Loop et al., Kidney Int 58:1870-1875, 2000). X-연관 알포트 증후군은 사례의 약 80%에 기여하며, 나머지는 상염색체 열성 및 상염색체 우성 돌연변이로 인해 발생한다. 알포트 증후군은 전형적으로 신장 기능의 점진적인 상실을 특징으로 한다. 알포트 증후군을 가진 환자는 종종 신장의 비정상적인 기능을 나타내는 상태인 혈뇨 (뇨 중의 혈액) 및 단백뇨 (뇨 중의 단백질)를 갖는다. 신장이 더 손상됨에 따라, 알포트 증후군을 가진 환자는 자주 말기 신장 질환(ESRD)으로 진행된다. 신장 질환 외에도, 알포트 증후군은 내이의 이상 및 늦은 유년기 또는 초기 청소년기 동안 감각신경성 청력 상실의 발달과 관련이 있다. 알포트 증후군은 때때로 눈의 기형인 수정체 (전방 원추수정체) 및 망막의 비정상적인 착색과 관련이 있지만, 이러한 눈 이상은 전형적으로 시력 상실로 이어지지 않는다.

X-연관 알포트 증후군을 가진 남성의 약 50%는 성인 초기까지 투석 또는 신장 이식을 필요로 하며, 약 90%는 40세 이전에 ESRD를 발병할 것으로 추정된다. ESRD는 X-연관 알포트 증후군을 가진 여성 환자에서 덜 흔하지만, 여성 환자의 무려 12%가 또한 40세까지 ESRD를 발병하며; 이것은 60세까지 30%로 증가한다.

ET-1, Ang-II, 또는 둘 다의 효과를 차단하면 알포트 증후군과 같은 신장 관련 질환이나 장애를 가진 환자에게 치료적 이득을 제공할 수 있다. 예를 들면, 사구체 내피 세포에서 ET-1의 변형-매개된 유도는 사구체간질 세포에서 ET 유형 A (ETA) 수용체를 활성화시켜, 사구체간질 사상위족(mesangial filopodia)에 의한 사구체 모세혈관의 침입을 개시한다. 사구체 기저막 (GBM)의 사상위족 침착 기질 (filopodia deposit matrix)은 족세포에서 NFκB 활성의 자극 및 전염증성 사이토카인의 발현을 초래하여 결국 사구체 경화증 (glomerulosclerosis) 및 간질 섬유증 (interstitial fibrosis)을 야기한다 (Delimont et al., PLoS ONE 9(6):e99083, 2014). 시탁센탄을 사용한 ETA 수용체 차단 (Dufek et al., Kidney Int 90:300-310, 2016) 및 라미프릴을 사용한 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제 (Gross et al., Kidney Int 63:438-446, 2003) 둘 다가 알포트 증후군의 뮤린 모델에서 사구체 경화증 (glomerulosclerosis) 및 간질 섬유증 (interstitial fibrosis)을 개선하는 것으로 나타났다. 또한, ETA 길항제 시탁센탄은 알포트 마우스의 귀 달팽이관에서 기저막을 보호하는 것으로 나타났다 (Meehan et al., Hearing Research 341:100-198, 2016).

현재 알포트 증후군에 대한 특별한 치료법은 없으며 치료 기준은 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEi) 또는 ARB로 제한되며, 이것은 질환의 진행을 늦출 수 있지만 ESRD를 예방하지 못하며 질환과 자주 관련된 청력 손실을 예방하지 못한다.

IV형 콜라겐 유전자의 돌연변이는 다른 질환과도 관련이 있다. 예를 들면, COL4A3 유전자의 미스센스 돌연변이는 1형 당뇨병성 신장 질환 (Salem et al., JASN 30:2000-2016, 2019) 및 2형 당뇨병성 ESRD (Guan et al., Hum. Genet. 135(11):1251-1262, 2016)와 관련이 있다.

따라서, 알포트 증후군 및 IV형 콜라겐의 결핍 또는 이상과 관련된 기타 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군을 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

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일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 알포트 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 당뇨병을 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 이들 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명 참조시 명백해질 것이다.

도 1. 알포트 마우스에서 스파르센탄(sparsentan)을 사용한 실험 연구의 개략도. 파일럿 연구에서, 알포트 마우스를 3-7주령부터 스파르센탄 (경구로 제공된 60 또는 200 mg/kg, n=3-4/그룹) 또는 비히클 (n=4)로 매일 1회 처리하였다. 조기 개입 연구에서, 야생형 또는 알포트 마우스를 3-7주령부터 스파르센탄 (경구로 제공된 120 mg/kg; n=8/그룹) 또는 로사르탄 (losartan) (3-4주령부터 경구로 제공된 20 mg/kg 및 4-7주령부터 식수에 제공된 10 mg/kg; n=7-8/그룹) 또는 비히클 (n=8)로 매일 1회 처리하였다. 후기 개입 그룹에서, 야생형 또는 알포트 마우스를 5-7주령부터 스파르센탄 (경구로 제공된 120 mg/kg; n=8/그룹), 로사르탄 (식수에 제공된 10 mg/kg; n=8/그룹), 또는 비히클 (n=8)로 매일 1회 처리하였다. 혈압 (BP)은 파일럿 연구 동안 매주 측정하였다. 신장 연구를 위해, 각각 백혈구 침윤, 사구체 경화증 (glomerulosclerosis), 및 세뇨관간질 섬유증 (tubulointerstitial fibrosis)의 평가로서 신장 절편에서 CD45, 피브로넥틴 및 콜라겐 1 단백질 (COL1)의 면역조직화학 (IHC) 측정과 함께 연구 종료시 혈중 요소 질소 (BUN) 및 뇨 단백질/크레아티닌 비율(UP/C)을 측정하였다. 청력의 평가를 위해 마우스는 8.5주령까지 투여받았다. 청각 뇌간 반응 (ABR)은 조기 개입 투여 후 7 내지 8주령과 소음에 10시간 노출 후 5일 사이에 측정하였다; n=5-7/그룹. 8.5주령에 연구 종료시 투과 전자 현미경 이미지로부터 선조 모세관 기저 너비를 또한 측정하였다; n=5/그룹.
도 2a. 파일럿 연구 동안 관찰된 알포트 마우스에서의 사구체 경화증에 대한 스파르센탄의 영향. 데이터는 개별 마우스에 대해 표시되며, 막대는 그룹 평균 ± SD를 나타낸다. *P<0.05 vs 비히클. AP 7 wk V=비히클 투여된 알포트 마우스; AP SP60=60 mg/kg의 스파르센탄이 투여된 알포트 마우스; AP SP200=200 mg/kg의 스파르센탄이 투여된 알포트 마우스. IF =면역형광. 스파르센탄으로의 처리는 3주령에서 시작하여 4주간 투여된 7주령 알포트 마우스에서 용량-의존적인 방식으로 사구체 경화증의 증가를 예방하였다.
도 2b. 파일럿 연구 동안 관찰된 알포트 마우스에서의 혈중 요소 질소 (BUN) 수준에 대한 스파르센탄의 영향. 데이터는 개별 마우스에 대해 표시되며, 막대는 그룹 평균 ± SD를 나타낸다. *P<0.05 vs 비히클. AP 7 wk V=비히클 투여된 알포트 마우스; AP SP60=60 mg/kg의 스파르센탄이 투여된 알포트 마우스; AP SP200=200 mg/kg의 스파르센탄이 투여된 알포트 마우스. 4주 투여 후 7주령 알포트 마우스에서의 BUN 수준.
도 3. 조기 개입 연구에서, 비히클-처리된 야생형 마우스 (좌측), 비히클-처리된 알포트 마우스 (중앙), 및 120 mg/kg의 스파르센탄으로 처리된 알포트 마우스 (우측)에서 사구체의 투과 전자 현미경 이미지. 알포트 마우스의 스파르센탄 처리는 GBM 초미세 구조 형태의 변화를 방지하고 (*로 표시) 족세포 소실 (화살표로 표시)를 줄였다.
도 4a. 5주령에서 시작하여 14일 동안 비히클 (WT-V), 120 mg/kg 스파르센탄 (WT-SP) 또는 10 mg/kg 로사르탄 (WT-LOS)으로 처리된 야생형 마우스 또는 비히클 (AP-V)로 처리된 알포트 마우스, 또는 120 mg/kg 스파르센탄 (AP-SP) 또는 10 mg/kg 로사르탄 (AP-LOS)으로 처리된 알포트 마우스에서 후기 개입 연구 동안 관찰된 단백뇨 (UP/C 수준, mg/mg)에 대한 스파르센탄 및 로사르탄의 영향. 데이터는 개별 마우스에 대해 표시되며, 막대는 그룹 평균 ± SD를 나타낸다. *P<0.05 120 mg/kg 스파르센탄 (APSP) 또는 10 mg/kg 로사르탄 (AP-LOS)으로 처리된 알포트 마우스 vs. 비히클 (AP-V)로 처리된 알포트 마우스.
도 4b. 5주령에서 시작하여 14일 동안 비히클 (WT-V)로 처리된 야생형 마우스, 비히클 (AP-V)로 처리된 알포트 마우스, 120 mg/kg 스파르센탄 (AP-SP) 또는 10 mg/kg 로사르탄 (AP-LOS)로 처리된 알포트 마우스에서 후기 개입 연구 동안 관찰된 혈중 요소 질소 (BUN) 수준 (mg/dL)에 대한 스파르센탄 및 로사르탄의 영향. 데이터는 개별 마우스에 대해 표시되며, 막대는 그룹 평균 ± SD를 나타낸다. *P<0.05 120 mg/kg 스파르센탄으로 처리된 알포트 마우스 (AP-SP) vs. 비히클로 처리된 알포트 마우스 (AP-V) 또는 10 mg/kg 로사르탄으로 처리된 알포트 마우스 (AP-LOS).
도 5a. 스파르센탄은 5주령부터 7주령까지 2주간 투여된 알포트 마우스에서 간질성 섬유증 및 CD45⁺ 백혈구 침윤의 증가를 방지하였다. 항-COL1 항체 (적색; 상부 패널 및 하부 패널) 및 항-CD45 항체 (녹색; 중간 패널 및 하부 패널)로 염색된, 5주령의 비처리된 알포트 마우스 (AP 5 wk UT); 비히클로 처리된 7주령 야생형 마우스 (WT V 7wk); 비히클로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP 7 wk V); 및 120 mg/kg 스파르센탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP 7 wk SP)로부터의 피질 절편. Zeiss 형광 현미경으로 200배 배율로 이미지를 촬영하였다. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스로부터의 피질 절편은 항-COL1 항체 (적색) 및 항-CD45 항체 (녹색)로 염색 후 감소된 형광을 나타내었다.
도 5b. 비히클로 처리된 7주령 야생형 마우스 (WT V), 5주령의 비처리된 알포트 마우스 (AP 5 wk UT), 비히클로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP V), 120 mg/kg 스파르센탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP SP), 및 10 mg/kg 로사르탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP LOS)에 대한, 피질 절편에서 COL1에 대한 염색 면적 퍼센트. *P<0.05 vs AP V; $P<0.05 vs AP 5 wk UT.
도 6a. 스파르센탄은 5주령부터 7주령까지 2주간 투여된 알포트 마우스에서 경화성 사구체의 상대적인 양의 증가를 방지하였다. 항-피브로넥틴 항체 (적색; 상부 패널 및 하부 패널) 및 항-CD45 항체 (녹색; 중간 패널 및 하부 패널)로 염색된, 5주령의 비처리된 알포트 마우스 (AP 5 wk UT); 비히클로 처리된 7주령 야생형 마우스 (WT V 7wk); 비히클로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP 7 wk V); 및 120 mg/kg 스파르센탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP 7 wk SP)로부터의 피질 절편. 도 5a에서와 동일한 동물로부터의 절편으로부터 Zeiss 형광 현미경으로 200배 배율로 이미지를 촬영하였다. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스로부터의 신장 절편은 피브로넥틴 (FN) (적색) 및 CD45 (녹색)에 대한 항체로 공동-염색한 후 사구체에서 감소된 형광을 나타내었다.
도 6b. 스파르센탄 및 로사르탄은 5주령부터 7주령까지 2주간 투여된 알포트 마우스에서 경화성 사구체의 상대적인 양의 증가를 방지하였다. 5주령부터 7주령까지 2주간 투여된 스파르센탄-처리된 알포트 마우스에서 경화성 사구체의 백분율은 시각적 평가 후 비히클 처리된 마우스에 비해 현저하게 감소하였다. 비히클로 처리된 7주령 야생형 마우스 (WT V), 5주령의 비처리된 알포트 마우스 (AP UT), 비히클로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP V), 120 mg/kg 스파르센탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP SP), 및 10 mg/kg 로사르탄으로 처리된 7주령 알포트 마우스 (AP LOS)에 대한 값이 표시된다. *P<0.05 vs. AP V; $P<0.05 vs AP UT.
도 7. 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 플롯으로 표시된, 알포트 마우스의 수명 (일). 스파르센탄 또는 로사르탄으로 처리된 마우스의 수명 중간값은 다르지 않았지만 둘 다 비히클-처리된 마우스보다 유의하게 더 컸다.
도 8a. 비히클-처리된 야생형 마우스 (WT V), 스파르센탄-처리된 WT 야생형 마우스 (WT Spar), 로사르탄-처리된 야생형 마우스 (WT LOS), 비히클-처리된 알포트 마우스 (알포트 V), 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Spar), 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 LOS)에서 소음 노출 전 청각 뇌간 반응 (ABR)에 의해 결정된 청력. 소음 전 청력은 7-8주령 129/Sv 야생형 마우스의 경우 정상 범위 내에 있었으며 알포트 마우스나 스파르센탄 또는 로사르탄 처리 후와 유의하게 다르지 않았다. 평균이 표시된다. dB=데시벨; SPL= 음압 수준.
도 8b. 비히클-처리된 야생형 마우스 (WT V), 스파르센탄-처리된 WT 야생형 마우스 (WT Spar), 로사르탄-처리된 야생형 마우스 (WT LOS), 비히클-처리된 알포트 마우스 (알포트 V), 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Spar), 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 LOS)에서 소음 노출 5일 후 청각 뇌간 반응 (ABR)에 의해 결정된 청력. 평균이 표시된다. dB=데시벨; SPL= 음압 수준.
도 9a. 로사르탄은 그렇지 않지만 스파르센탄은 소음-유도 청력 상실을 방지하였다. 비히클-처리된 야생형 마우스 (WT V), 스파르센탄-처리된 야생형 마우스 (WT Spar), 로사르탄-처리된 야생형 마우스 (WT Los), 비히클-처리된 알포트 마우스 (알포트 V), 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Spar), 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Los)에서 (소음-후 역가 - 소음-전 역가로서 계산된) 도 8a 및 8b에 나타낸 ABR 역가로부터 유래된 청력 상실. 시험된 주파수에 걸친 청력 상실; 데이터는 명확성을 위해 평균 + SD (알포트 V 및 알포트 Los) 또는 WT V, WT Spar, WT Los 및 알포트 Spar에 대해서는 - SD로서 나타냄 (n=5-6). 알포트 비히클-처리된 그룹은 저-중 주파수 (8-24 kHz)에서 경미한 청력 상실을 발생하였으며, 이것은 8 kHz 및 16 kHz에서 비히클-처리된 야생형 마우스에 비해 유의하였다. 알포트 스파르센탄-처리된 그룹에서의 청력 상실은 16 kHz 주파수에서 알포트 비히클-처리된 그룹에 비해 유의적으로 감소되었다. 시험된 어떠한 주파수에서도 알포트 비히클-처리된 그룹과 알포트 로사르탄-처리된 그룹에서 청력 상실 간에 유의한 차이는 없었다. #P<0.05 WT V와 비교한 알포트 V; * P<0.05 알포트 Spar와 비교한 알포트 V.
도 9b. 로사르탄은 그렇지 않지만 스파르센탄은 소음-유도 청력 상실을 방지하였다. 비히클-처리된 야생형 마우스 (WT V), 스파르센탄-처리된 야생형 마우스 (WT Spar), 로사르탄-처리된 야생형 마우스 (WT Los), 비히클-처리된 AP 알포트 마우스 (알포트 PV), 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Spar), 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Los)에서 (소음-후 역가 - 소음-전 역가로서 계산된) 도 8a 및 8b에 나타낸 ABR 역가로부터 유래된 청력 상실. 데이터는 개별 동물로부터 표시된다 (n=5-6). 16 kHz에서의 청력 상실. *P<0.05 알포트 V와 비교한 알포트 Spar; #P<0.05 WT V와 비교한 알포트 V. 스파르센탄으로 처리된 알포트 마우스는 16kHz에서 비히클-처리된 알포트 마우스에서 관찰된 소음-후 청력 상실을 나타내지 않았으며 (*P<0.05 알포트 Spar vs. 알포트 V) 비히클-처리된 야생형 마우스에 비해 유의적으로 다르지 않았다 (NS 알포트 Spar vs. WT V). 비히클-처리된 알포트 마우스와 로사르탄-처리된 알포트 마우스 간에 청력 상실에서 유의한 차이는 없었다.
도 10. 선조 모세관 기저막 너비. 스파르센탄 또는 로사르탄으로의 3-8.5주령 알포트 마우스의 처리는 비히클-처리된 알포트 마우스에서 관찰된 SCBM 너비의 증가를 방지하였다. 비히클-처리된 야생형 마우스 (WT V), 스파르센탄-처리된 야생형 마우스 (WT Spar), 비히클-처리된 알포트 마우스 (알포트 V), 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Spar), 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (알포트 Los). SCBM= 선조 모세관 기저막. 데이터는 개별 동물로부터 표시된다 (n=5). *P<0.05 알포트 V와 비교한 알포트 Spar 또는 알포트 Los; #P<0.05 WT V와 비교한 알포트 V.
도 11. 비히클-처리된 알포트 마우스에서 달팽이관 하부 첨단부 (lower apical cochlear turn)의 TEM 이미지.
도 12. 비히클-처리된 알포트 마우스로부터의 혈관 선조의 고배율 TEM 이미지.
도 13. 비히클-처리된 알포트 마우스의 선조로부터의 TEM에 의한 모세관의 부분도.
도 14. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스에서 달팽이관 하부 첨단부의 TEM 이미지.
도 15. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스로부터의 혈관 선조의 고배율 TEM 이미지.
도 16. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스의 선조로부터의 TEM에 의한 모세관의 부분도.
도 17. 로사르탄-처리된 알포트 마우스에서 달팽이관 하부 기저부 (lower basal cochlear turn)의 TEM 이미지.
도 18. 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (도 17과는 상이한 마우스)의 혈관 선조의 고배율 TEM 이미지.
도 19. TEM에 의한 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (도 18과 동일한 마우스)의 선조 조직의 확대도.
도 20. 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (도 17-19과는 상이한 마우스)에서 선조 병리의 TEM 이미지.
도 21. 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (제4 및 제5 마우스 실시예)에서 중증 선조 병리의 TEM 이미지.
도 22. 로사르탄-처리된 알포트 마우스에서 중증 선조 병리의 TEM 이미지.
도 23. 로사르탄-처리된 알포트 마우스에서 중증 선조 병리의 TEM 이미지.
도 24. 스파르센탄은 알포트 마우스의 선조에서 세포외 기질 단백질 라미닌 α2의 축적을 방지하였다. 비히클로 처리된 야생형 마우스 또는 3 내지 7주령부터 비히클, 스파르센탄 (200 mg/kg), 또는 로사르탄 (10 mg/kg)으로 처리된 알포트 마우스로부터의 선조의 면역형광 이미지. 면역형광 이미지는 라미닌 α2에 대한 항체와 함께 배양한 후이다.

본 개시내용은 일반적으로 알포트 증후군과 같은 IV형 콜라겐 결핍 또는 이상과 관련된 질환의 치료에서 이중 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제인 비페닐 설폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.

하기 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태에 대한 철저한 이해를 제공하기 위해 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업계의 숙련가는 본 발명이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 특정 용어는 하기 정의된 의미를 가질 수 있다.

문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다 (comprise)", 및 "포함하다 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만, 이에 제한되지 않는 (including, but not limited to)"으로 해석되어야 한다.

명세서 및 청구 범위에 사용된 바와 같이, "포함하는 (including)" 및 "포함하다 (include)" 및 "포함하다 (includes)"와 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 하며; 즉, 이것은 "포함하지만, 이에 제한되지 않는 (including, but not limited to)"과 동일하다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하다 (include)" 및 "갖다 (have)"는 동의어로 사용되며, 이 용어 및 이의 변형은 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.

본원에서 사용되는 "예를 들어 (such as)"라는 문구는 비제한적인 예를 지칭한다.

본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태 (one embodiment)" 또는 "실시양태 (an embodiment)"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "하나의 실시양태에서 (in one embodiment)" 또는 "실시양태에서 (in an embodiment)"라는 문구의 출현이 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

명세서 및 청구 범위에 사용된 바와 같이, "하나의(a)", "한(an)" 및 "그(the)"에 대한 단수는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "세포 (a cell)"는 이들의 혼합물을 포함한 복수의 세포를 포함한다. 유사하게, 본원에 기술된 바와 같은 약제의 제조의 치료를 위한 "화합물"의 사용은 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 이러한 치료 또는 제조를 위해 본 발명의 하나 이상의 화합물을 사용하는 것을 고려한다.

대안 (alternative) (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

"임의의 (optional)" 또는 "임의로 (optionally)"는 이후에 기술되는 상황의 이벤트가 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약 (about)" 및 "대략 (approximately)"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도를 고려해 볼 때 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 지칭한다. 전형적인, 예시적 오차 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20%, 10%, 또는 5% 내에 있을 수 있다. 대안적으로, 및 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 한 자릿수 이내, 잠재적으로 주어진 값의 5배 또는 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우, "약" 및 "대략"이라는 용어는 값과 동일하거나, 해당 값의 20% 이내를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 수량 (numerical quantity)은 보고된 유효 숫자의 수에 반영되는 정도까지 정확하다. 예를 들면, 0.1의 값은 0.05 내지 0.14를 의미하는 것으로 이해된다. 또 다른 예로서, 값 0.1 내지 0.2의 간격은 0.05 내지 0.24의 범위를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 염을 포함하며, 이것 또한 본 개시내용의 범위내에 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물은 염기성 잔기와 산성 잔기 둘 다를 함유하기 때문에, 양쪽성 이온 ("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 (즉, 비독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서 등가량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조함으로써 형성될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물일 수 있다. 임의의 호변이성체도 고려된다.

종종 결정화는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이며, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본원에 개시된 화합물은 단지 부정성 물 (adventitious water)을 보유하거나 물과 일부 부정성 용매의 혼합물이다.

본원에 개시된 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은, 예를 들면, 주로 효소적 과정으로 인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 동물, 예를 들어 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간에게 검출 가능한 용량으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 이의 전환 산물을 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제(therapeutic agent)로의 제형화를 견디기에 충분할 정도로 강건한 화합물을 나타낸다.

용어 "대상체"는 포유동물, 예를 들어 가축 (예를 들면, 개 또는 고양이), 또는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환 또는 장애가 있는 것으로 진단된 환자이다.

어구 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여될 때 질환에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.

용어 "투여 단위 형태"는 약제학적 제품이 사용을 위해 판매되는 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적 제품의 형태이다. 예는 환제, 정제, 캡슐제, 및 액체 용액 및 현탁액을 포함한다.

"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제함 (예를 들어, 병리 또는 증상의 추가 발병을 저지함); 또는 (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선함 (예를 들어, 병리 또는 증상을 역전시킴); 또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 측정 가능한 감소를 초래함을 포함한다.

추가의 정의가 본 개시내용의 전반에 걸쳐 제시된다.

화학적 화합물 및 제조방법

본 개시내용은 일반적으로 이중 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제인 비페닐 설폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 비페닐 설폰아미드 화합물에 관한 것이다:

화학식 I

.

화학식 I의 화합물은 스파르센탄으로도 알려져 있다. 스파르센탄은 엔도텔린 (A형) 수용체 ("ET_A" 수용체) 및 안지오텐신 II 수용체 (1형) ("AT₁" 수용체)에 대한 친화성을 갖는 선택적 이중-작용 수용체 길항제이다 (Kowala et al., JPET 309: 275-284, 2004).

화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO2018/071784 A1호에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 미국 특허 출원 공개 제US 2015/0164865 A1호 및 미국 특허 제US 6,638,937 B2호에 인용된 방법에 의해 제조될 수 있다.

약제학적 조성물 및 사용 방법

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 활성 성분의 투여를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여와 같은 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약제학적 조성물은, 예를 들면, 화합물을 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "생리학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용 가능한 것으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함하여 활성 성분의 활성을 방해하지 않는 생리학적 및 약제학적으로 적합한 무독성 및 불활성 물질 또는 성분을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 아래에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법 또한 본 개시내용의 범위내에 있다.

하나의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알포트 증후군의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알포트 증후군을 치료하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알포트 증후군을 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 알포트 증후군을 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

일부 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 알포트 증후군의 치료에 유용하다.

여전히 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 유용성의 결과로 일반적인 이환율 또는 사망률의 감소에 유용하다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사구체 여과율을 유지하는데 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "사구체 여과율" ("GFR")은 신장 기능의 척도이며 단위 시간당 신장의 사구체를 통해 여과된 체액의 양을 지칭한다. GFR은 혈청 크레아티닌 수준을 측정하고 CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 크레아티닌 방정식을 사용하여 추정할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "추정된 사구체 여과율" ("eGFR")은 CKD-EPI 크레아티닌 방정식을 사용하여 수득된 GFR의 추정치를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 eGFR 수준을 유지하는데 (즉, 알포트 증후군과 관련된 GFR의 감소를 방지하는데) 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하면 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전의 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "eGFR의 유지"는 eGFR 수준의 임상적으로 의미있는 감소가 없음을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 알포트 증후군을 가진 환자의 치료와 관련하여, "eGFR을 일정하게 유지하는"이라는 문구는 치료 개시 전에 가장 최근에 계산된 eGFR 수준과 임상적으로 동등하거나 더 나은 수준으로 대상체의 eGFR을 유지하는 치료를 의미한다. 일부 실시양태에서, eGFR은 투여 후 수개월 또는 수년 동안 유지된다. 대상체의 eGFR 수준이 일정하게 유지되는 기간은 전형적으로 적어도 12개월이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알포트 증후군과 관련된 청력 상실 또는 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실의 치료 (예를 들어, 예방)에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법을 제공한다. 일부 추가의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 예방 또는 예방하는"은 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 저지하거나 청력 상실의 속도를 늦추는 것을 지칭한다. 예를 들면, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 예방하는 것은 청력을 안정시키는 것 뿐만 아니라 청력 저하를 늦추는 것을 포함한다.

일부 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 알포트 증후군과 관련된 청력 상실 또는 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법에 유용하다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실의 치료 (예를 들어, 예방)에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 당뇨병 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 당뇨병 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1형 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1형 당뇨병 및 COL4A3 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 미스센스 돌연변이)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다.

일부 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 당뇨병과 관련된 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법에서, 또는 당뇨병을 갖는 대상체에서 유용하다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실의 치료 (예를 들어, 예방)에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이 (예를 들어, 미스센스 돌연변이)를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 COL4A3 유전자에 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 COL4A4 유전자에 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 COL4A5 유전자에 있다.

일부 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이 (예를 들어, 미스센스 돌연변이)를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료 (예를 들어, 예방)하는 방법에서 유용하다.

또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IV형 콜라겐 결핍을 가진 환자의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알포트 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알포트 증후군 및 COL4A5 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 미스센스 돌연변이)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1형 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1형 당뇨병 및 COL4A3 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 미스센스 돌연변이)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다.

일부 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법에서 유용하다.

일부 실시양태에서, 상기한 용도 또는 치료 방법 중의 어느 것은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 다른 치료제 또는 진단제와 같은 하나 이상의 또 다른 활성 성분과 병용하여 투여함을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 병용 산물은 아래 기술된 투여량 범위 내의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 활성 성분을 사용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈액투석과 병용하여 사용된다.

상기한 용도 또는 치료 방법의 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 50 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 100 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 200 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 300 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 400 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 500 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 600 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 700 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 800 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 900 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 1000 mg/일의 양으로 투여함을 포함한다.

상기한 용도 및 치료 방법의 일부 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 200 mg/일의 양으로 8주, 26주, 또는 8개월 동안 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 400 mg/일의 양으로 8주, 26주, 또는 8개월 동안 투여함을 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 투여 섭생은 화학식 I의 화합물을 800 mg/일의 양으로 8주, 26주, 또는 8개월 동안 투여함을 포함한다.

상기한 실시양태 중의 어느 것에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 200 mg/일 내지 약 800 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 400 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 600 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 700 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 800 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 900 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 약 1000 mg/일이다.

상기한 용도 및 치료 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 1일당 1 mg/kg 내지 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 1일당 3 mg/kg 내지 12 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 1일당 3 mg/kg 내지 6 mg/kg이다. 이러한 실시양태의 일부에서, 대상체는 어린이 (예를 들어, 18세 미만; 2 내지 6세; 5 내지 10세; 6 내지 12세)이다.

상기한 실시양태 중의 어느 것에서, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물일 수 있다.

상기한 실시양태 중의 어느 것에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.

상기한 실시양태 중의 어느 것에서, 대상체는 성인일 수 있거나 18세 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 5 내지 10세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 6 내지 12세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2 내지 6세이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상기한 방법에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상기한 치료적 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 개시내용은 또한 추가의 실시양태를 제공한다:

1. 알포트 증후군을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

화학식 I

.

2. COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

화학식 I

.

3. 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는, 실시양태 2에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

4. 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는, 실시양태 2에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

5. 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는, 실시양태 2에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

6. 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이인, 실시양태 2-5 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

7. 알포트 증후군을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

화학식 I

.

8. 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는, 실시양태 7에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

9. 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는, 실시양태 7 또는 실시양태 8에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

10. 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

화학식 I

.

11. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 10에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

12. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 11에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

13. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 10에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

14. IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:

화학식 I

.

15. 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는, 실시양태 14에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

16. 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 15에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

17. 상기 대상체가 당뇨병을 갖는, 실시양태 14에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

18. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 17에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

19. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 17 또는 실시양태 18에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

20. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 17에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

21. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 알포트 증후군을 가진 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:

화학식 I

.

22. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에게 투여함을 포함하여, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:

화학식 I

.

23. 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는, 실시양태 22에 따르는 방법.

24. 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는, 실시양태 22에 따르는 방법.

25. 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는, 실시양태 22에 따르는 방법.

26. 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이인, 실시양태 22-25 중의 어느 하나에 따르는 방법.

27. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 알포트 증후군을 치료하는 방법:

화학식 I

.

28. 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는, 실시양태 27에 따르는 방법.

29. 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는, 실시양태 27 또는 실시양태 28에 따르는 방법.

30. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 당뇨병을 가진 대상체에게 투여함을 포함하여, 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:

화학식 I

.

31. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 30에 따르는 방법.

32. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 31에 따르는 방법.

33. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 30에 따르는 방법.

34. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법:

화학식 I

.

35. 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는, 실시양태 34에 따르는 방법.

36. 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 35에 따르는 방법.

37. 상기 대상체가 당뇨병을 갖는, 실시양태 34에 따르는 방법.

38. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 37에 따르는 방법.

39. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 37 또는 실시양태 38에 따르는 방법.

40. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 37에 따르는 방법.

41. 알포트 증후군을 가진 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:

화학식 I

.

42. COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:

화학식 I

.

43. 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는, 실시양태 42에 따르는 용도.

44. 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는, 실시양태 42에 따르는 용도.

45. 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는, 실시양태 42에 따르는 용도.

46. 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이인, 실시양태 42-45 중의 어느 하나에 따르는 용도.

47. 알포트 증후군의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:

화학식 I

.

48. 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는, 실시양태 47에 따르는 용도.

49. 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는, 실시양태 47 또는 실시양태 48에 따르는 용도.

50. 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:

화학식 I

.

51. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 50에 따르는 용도.

52. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 51에 따르는 용도.

53. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 50에 따르는 용도.

54. IV형 콜라겐 결핍의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:

화학식 I

.

55. 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는, 실시양태 54에 따르는 용도.

56. 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 54에 따르는 용도.

57. 상기 대상체가 당뇨병을 갖는, 실시양태 54에 따르는 용도.

58. 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 실시양태 57에 따르는 용도.

59. 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 실시양태 57 또는 실시양태 58에 따르는 용도.

60. 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 실시양태 57에 따르는 용도.

61. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

62. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 3 mg/kg 내지 약 12 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

63. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

64. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

65. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 3 mg/kg 내지 약 12 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

66. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

67. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

68. 상기 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 200 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 실시양태 67에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

69. 상기 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 실시양태 67에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

70. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일 또는 1000 mg/일인, 실시양태 67에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

71. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 200 mg/일인, 실시양태 64에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물.

72. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 400 mg/일인, 실시양태 64에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

73. 상기 대상체에게 투여되는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 800 mg/일인, 실시양태 64에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

74. 상기 화합물이 화학식 I을 갖는, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

75. 상기 대상체가 하나 이상의 추가의 치료제를 투여받는, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

76. 상기 대상체가 성인인, 임의의 이전 실시양태에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

77. 상기 대상체가 18세 이하인, 실시양태 1-75 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

78. 상기 대상체가 12세 이하인, 실시양태 1-75 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

79. 상기 대상체가 6세 내지 12세인, 실시양태 1-75 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

80. 상기 대상체가 2세 내지 6세인, 실시양태 1-75 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

81. 상기 약제학적 조성물이 경구 투여용 액체 제형인, 실시양태 77-80 중의 어느 하나에 따르는 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에서의 용도.

약제학적 제형

하나의 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제형화 및 투여를 위한 기술은, 예를 들면, 문헌 ("Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990)에서 찾아볼 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 아래에 기술된 바와 같이 제형화된다.

일부 실시양태에서, 부형제는 치료제를 대상체에게 전달하기 위한 담체, 희석제, 보조제, 또는 비히클로서 사용되거나, 이의 취급 또는 저장 특성을 개선하거나 경구 투여에 적합한 캡슐, 정제, 필름 코팅 정제, 캐플릿, 젤 캡, 환제, 펠렛, 비드 등과 같은 별개의 물품으로 조성물의 용량 단위의 형성을 허용하거나 촉진하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는, 그 자체가 치료제가 아닌, 임의의 물질을 포함한다. 예를 들면, 부형제는 표면 활성제 (또는 "계면활성제"), 담체, 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활택제, 코팅 또는 코팅 보조제, 필름 형성 물질, 감미제, 가용화제, 평활제, 현탁제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐하거나 방해하기 위해 첨가되는 물질, 향미, 착색제, 향료, 또는 조성물의 외관을 개선하기 위해 첨가되는 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다.

허용되는 부형제는, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스 일수화물, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 하이드로클로라이드, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 및 407, 및 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 182 디벤조에이트 407 등), 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 이산화 규소 등을 포함한다. 정제 및 캡슐에 적합한 부형제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예는 식물유, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올을 포함한다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 및 글루코스를 포함한다. 화합물은 또한 마이크로캡슐화된 형태로 만들어질 수 있다. 경우에 따라, 흡수 향상 제제 (예를 들면, 리포솜)가 사용될 수 있다. 치료적 사용을 위한 허용 가능한 부형제는 약제학적 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients," 5th edition (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Sian C Owen, eds. 2005), and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에 기술되어 있다.

일부 실시양태에서, 계면활성제가 사용된다. 경구 약물 형태에서 습윤제로서의 계면활성제의 사용은 문헌에, 예를 들면, 문헌 (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2nd edition, Thieme 1989, page 260)에 기술되어 있다. 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, pages 163-183]에 공개된 바와 같은 다른 논문으로부터, 특히 약제학적 활성 화합물의 투과 및 생체이용률을 개선하기 위해 계면활성제를 사용하는 것이 가능하다는 것이 알려져 있다. 계면활성제의 예는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리(옥시에틸렌) 스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌) 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리(옥시에틸렌) 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 지방산염, 담즙염, 알킬 설페이트, 레시틴, 담즙염과 레시틴의 혼합 미셀, 글루코스 에스테르 비타민 E TPGS (D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 나트륨 라우릴 설페이트 등, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 통합을 촉진하는 화학적 화합물을 정의한다. 예를 들면, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직으로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진하기 때문에 일반적으로 사용되는 담체이다. 본원에서 사용된 용어 "희석제"는 관심 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 희석된 화학적 화합물을 정의한다. 완충 용액에 용해된 염이 당업계에서 희석제로서 일반적으로 사용된다. 일반적으로 사용되는 완충 용액 중 하나는 인산염 완충 염수이며, 그 이유는 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 수크로스, 프럭토스, 글루코스, 갈락토스, 락토스, 말토스, 전화당, 탄산칼슘, 락토스, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤과 같은 약제학적으로 허용되는 폴리올, 폴리덱스트로스, 전분 등, 또는 이들의 임의의 혼합물 중의 하나 이상으로부터 선택된 희석제가 사용된다. 치료적 사용을 위해 허용되는 담체 또는 희석제는 약제학적 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기술되어 있다.

일부 실시양태에서, 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 또는 가교결합된 중합체와 같은 붕해제가, 예를 들면, 투여 후 정제 붕해를 촉진하기 위해 사용된다. 적합한 붕해제는, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL), 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 메타크릴산 DYB, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분, 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 미량의 무독성 보조 물질; 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결합제가, 예를 들면, 제형에 응집 특성을 부여하고, 이에 따라 생성된 투여 형태가 압축 후에 온전하게 유지되도록 보장하기 위해 사용된다. 적합한 결합제 물질은 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 말토덱스트린 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 포비돈, 셀룰로스 중합체 (예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등 포함) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 주요 부형제(들)의 압축성을 향상시키기 위해 적어도 하나의 결합제를 포함한다. 예를 들면, 제형은 다음 결합제 중의 적어도 하나를 다음 범위로 포함할 수 있다: 약 2% 내지 약 6% w/w 하이드록시프로필 셀룰로스 (Klucel); 약 2% 내지 약 5% w/w 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 약 1% 내지 약 5% w/w 메틸셀룰로스; 약 2% 내지 약 5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 약 1% 내지 약 5% w/w 에틸셀룰로스; 약 1% 내지 약 5% w/w 나트륨 카복시 메틸셀룰로스; 등. 당업계의 통상의 숙련가는 본원에 기술된 제형에 사용될 수 있는 추가의 결합제 및/또는 양을 인지할 것이다. 당업계의 통상의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 개시된 제형에 혼입될 때, 주요 충전제(들) 및/또는 다른 부형제의 양은 투여 형태의 전체 단위 중량을 변경하지 않고 유지하기 위해 첨가된 결합제의 양을 수용하도록 그에 따라 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 결합 활성을 증가시키기 위해 용액, 예를 들어, 습식 과립화로부터 분무된다.

일부 실시양태에서, 윤활제가 특정 투여 형태의 제조에 사용된다. 예를 들면, 윤활제는 정제를 제조할 때 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 정제화 단계 직전에 첨가될 수 있으며, 양호한 분산성을 수득하기 위해 최소 시간 동안 다른 성분과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 윤활제가 사용될 수 있다. 적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체 (예를 들면, 미시간주 미들랜드에 소재하는 Dow Chemical Company로부터 폴리에틸렌 글리콜의 경우 Carbowax® 및 폴리에틸렌 옥사이드의 경우 Polyox®의 등록 상표로 이용 가능함), 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드성 실리가, 및 당업계에 공지된 바와 같은 기타 물질을 포함한다. 전형적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물이다. 윤활제는 정제 중량의 약 0.25% 내지 약 50%, 전형적으로 약 1% 내지 약 40%, 보다 전형적으로 약 5% 내지 약 30%, 가장 전형적으로 20% 내지 30%를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 스테아레이트가, 예를 들면, 분말 유동을 개선하고, 블렌드가 정제화 장비 및 펀치 표면에 부착되는 것을 방지하고, 정제가 정제 다이로부터 깨끗하게 배출될 수 있도록 윤활을 제공하기 위해 윤활제로서 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.1% 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.25% 내지 약 4% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.75% 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.8% 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.85% 내지 약 1.25% w/w, 또는 약 0.9% 내지 약 1.20% w/w, 또는 약 0.85% 내지 약 1.15% w/w, 또는 약 0.90% 내지 약 1.1.% w/w, 또는 약 0.95% 내지 약 1.05% w/w, 또는 약 0.95% 내지 약 1% w/w 범위의 농도로 약제학적 제형에 첨가될 수 있다. 위의 범위는 전형적인 범위의 예이다. 당업계의 통상의 숙련가는 본원에 기술된 제형에 사용될 수 있는 추가 윤활제 및/또는 양을 인지할 것이다. 당업계의 통상의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 개시된 약제학적 조성물에 혼입될 때, 주요 충전제(들) 및/또는 다른 부형제의 양은 투여 형태의 전체 단위 중량을 변경하지 않고 유지하기 위해 첨가된 윤활제(들)의 양을 수용하도록 그에 따라 감소될 수 있다.

일부 실시양태에서, 활택제가 사용된다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말상 셀룰로스, 전분, 활석, 및 인산칼슘 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제형은 코팅, 예를 들면, 필름 코팅을 포함할 수 있다. 필름 코팅이 포함되는 경우, 코팅 제제는, 예를 들면, 필름-형성 중합체, 가소제 등을 포함할 수 있다. 또한, 코팅은 안료 또는 불투명화제를 포함할 수 있다. 필름-형성 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 전분을 포함한다. 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 피마자유, 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 게다가, 안료 및 불투명화제의 예는 다양한 색상의 산화철, 여러 색상의 레이크 염료, 이산화티탄 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 색상 첨가제가 포함된다. 착색제는 투여 형태 강도를 구별하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물에 사용하기 위해 승인된 색상 첨가제 (21 C.F.R. pt. 74 참조)가 정제 강도를 구별하기 위해 시판 제형에 첨가된다. 다른 약제학적으로 허용되는 착색제 및 이들의 조합의 사용도 본 개시내용에 의해 포함된다.

본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 개선된 전이, 전달, 내약성 등을 제공하는 임의의 다른 제제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은, 예를 들면, 분말, 페이스트, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예를 들어 Lipofectin®), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, Carbowax의 에멀젼 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 Carbowax를 함유하는 반고체 혼합물을 포함할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 알콜, 에스테르, 황산화 지방족 알콜 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로스, 만니톨, 경질 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스 등이 부형제로서 사용될 수 있고; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 경화유 등이 평활제로서 사용될 수 있고; 코코넛유, 올리브유, 호마유, 땅콩유 및 대두가 현탁제 또는 윤활제로서 사용할 수 있고; 셀룰로스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐의 유도체로서의 메틸 아세테이트메타크릴레이트 공중합체, 또는 에스테르 프탈레이트와 같은 가소제가 현탁제로서 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 하나 이상의 방부제, 안정제, 염료, 감미제, 향료, 방향제 등을 추가로 포함한다. 예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 아스코르브산, 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 포함될 수 있다. 항산화제 및 현탁제가 또한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.

본원에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 단일요법으로 사용되는 것 외에도 병용 요법에서 또한 사용될 수 있다. 효과적인 병용 요법은 다중 활성 성분을 포함하는 단일 약제학적 조성물 또는 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 달성될 수 있다. 대안적으로, 각 치료법은 수 분 내지 수 개월 범위의 간격으로 다른 치료법을 선행하거나 뒤따를 수 있다.

일부 실시양태에서, 열거된 부형제 중의 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합은 구체적으로 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 방법으로부터 포함되거나 제외될 수 있다.

약제학적 조성물 중의 하나 이상의 활성 성분이 제형에 의해 불활성화되지 않고 제형이 투여 경로와 생리학적으로 상용성이고 내약성인 한, 전술한 제형 중 어느 것이라도 본원의 개시내용에 따른 치료 및 치료법에 적합할 수 있다 (또한, 문헌 [Baldrick P., "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul . Toxicol . Pharmacol . 32(2):210-8 (2000); Charman W.N., "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J. Pharm . Sci . 89(8):967-78 (2000)], 및 제약 화학자에게 잘 알려진 제형, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보에 대한 인용 참조).

일부 실시양태에서, 상기 부형제는 총 조성물 중량의 최대 약 95%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 85%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 75%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 65%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 55%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 45%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 43%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 40%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 35%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 30%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 25%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 20%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 15%, 또는 총 조성물 중량의 최대 약 10%, 또는 그 미만의 양으로 존재할 수 있다.

당업계의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 부형제의 양은 약물 투여량 및 투여 형태 크기에 의해 결정될 것이다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 200 mg 내지 800 mg이다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 200 mg이다. 본원에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 400 mg이다. 본원에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 800 mg이다. 당업계의 숙련가는 다양한 중량이 만들어질 수 있고 본 개시내용에 의해 포함된다는 것을 인지할 것이다.

본 개시내용의 약제학적 조성물은 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연마, 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제, 필름 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 젤 캡, 펠릿, 비드, 또는 당의정 투여 형태로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 저용량 제형을 제공할 수 있다. 본원에 개시된 제형은, 예를 들면, 신속한 정제 프레스 속도, 감소된 압축력, 감소된 방출력, 블렌드 균일성, 함량 균일성, 균일한 색상 분산, 가속된 붕해 시간, 신속한 용해, 낮은 마손도 (포장, 선적, 픽-앤-팩 등과 같은 다운스트림 가공에 바람직함) 및 투여 형태 물리적 특성 (예를 들어, 중량, 경도, 두께, 마손도)를 포함하는 유리한 약물 가공 품질을 거의 변화없이 제공할 수 있다.

적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 적합한 경로는, 예를 들면, 경구, 직장, 경점막, 국소 또는 장내 투여; 및 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 척수강내, 직접 심실내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 사전 결정된 속도로 장기간 또는 시간을 두고 펄스 투여를 위해 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피 (전자수송 포함) 패치 등을 포함하는 서방출 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.

주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 하이드로클로라이드 등을 포함할 수 있다. 또한, 경우에 따라, 주사 가능한 약제학적 조성물은 습윤제, pH 완충제 등과 같은 미량의 무독성 보조 물질을 함유할 수 있다. 생리학적으로 상용성인 완충제는 행크액, 링거액 또는 생리 식염수 완충액을 포함한다. 경우에 따라, 흡수 증진 제제 (예를 들면, 리포솜)가 사용될 수 있다.

경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다.

예를 들어, 농축괴 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 호마유와 같은 지방 오일, 또는 대두, 자몽 또는 아몬드 오일과 같은 기타 유기 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 적합한 안정제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제, 또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 피로겐-비함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

경구 투여를 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료하고자 하는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 화합물이 정제, 필름 코팅 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 겟캡, 펠릿, 비드, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다.

경구 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)일 수 있다. 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 적절한 코팅을 갖는 당의정 코어도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 래커 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제형은 허용 가능한 즉시 방출 용해 프로파일 및 견고하고 확장 가능한 제조 방법을 갖는다.

경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.

협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.

안내, 비내 및 귀내 전달을 포함하는 용도를 위한 약제학적 분야에 잘 알려진 다양한 약제학적 조성물이 추가로 본원에 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 안내 전달을 위한 약제학적 조성물은 점안액과 같은 수용성 형태 또는 젤란 검 (Shedden et al., Clin . Ther . 23(3):440-50, 2001) 또는 하이드로겔 (Mayer et al., Ophthalmologica 210(2):101-3, 1996)의 활성 화합물의 수성 안과 용액; 안과용 연고; 액체 담체 매질에 현탁된 미세 미립자, 약물-함유 소형 중합체 입자와 같은 안과용 현탁액 (Joshi, J. Ocul. Pharmacol . 10(1):29-45, 1994), 지용성 제형 (Alm et al., Prog . Clin . Biol. Res. 312:447-58, 1989), 및 미소구체 (Mordenti, Toxicol . Sci . 52(1):101-6, 1999); 및 안구 삽입물을 포함한다. 이러한 적합한 약제학적 제형은 안정성과 편안함을 위해 무균성, 등장성 및 완충성이도록 제형화될 수 있다. 비내 전달을 위한 약제학적 조성물은 또한 정상적인 섬모 작용의 유지를 보장하기 위해 다수의 측면에서 비강 분비물을 모방하기 위해 종종 준비되는 점적 및 스프레이를 포함할 수 있다. 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시되고, 당업계의 숙련가들에게 잘 알려진 바와 같이, 적합한 제형은 가장 자주 그리고 바람직하게는 등장성이고, pH 5.5 내지 6.5를 유지하기 위해 약간 완충되고, 가장 자주 그리고 바람직하게는 항균 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 약제학적 제형은 귀에 국소 적용하기 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 청각 제형을 위한 일반 용매는 글리세린과 물을 포함한다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 좌제 또는 정체 관장, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 것과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.

전술한 제형에 추가하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지효성 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

소수성 화합물의 경우, 적합한 약제학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템은 무수 에탄올로 용적까지 채운 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80^TM, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액인 VPD 공용매 시스템이다. 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 또한, 공용매 성분의 정체는 다양할 수 있다: 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80^TM 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.

대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 일부 실시양태에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다.

추가로, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 있으며 당업계의 숙련가들에 의해 알려져 있다. 서방성 캡슐은, 이들의 화학적 성질에 따라, 몇 주 내지 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용될 수 있다.

세포내로 투여되도록 의도된 제제는 당업계의 통상의 숙련가에게 잘 알려진 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제제는 리포솜으로 캡슐화될 수 있다. 리포솜 형성시 수용액에 존재하는 분자는 수성 내부로 통합된다. 리포솜 내용물은 외부 미세 환경으로부터 보호되며, 리포솜이 세포막과 융합되기 때문에 세포질로 효율적으로 전달된다. 리포솜은 조직-특이 항체로 코팅될 수 있다. 리포솜은 원하는 기관에 표적화되고 선택적으로 흡수될 것이다. 대안적으로, 작은 소수성 유기 분자는 세포내로 직접 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 스파르센탄의 액체 제형이 본원에 기술된 조성물 및 방법에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 스파르센탄 및 물과 같은 희석제 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 (a) 칼륨 소르베이트 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 방부제; (b) 수크랄로스 또는 나트륨 사카린과 같은 감미제; (c) 방향제; (d) 크산탄 검, 미세결정질 셀룰로스/나트륨 카복시메틸셀룰로스 복합체, 메틸 셀룰로스, 또는 하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 점도 조절제; 또는 (e) 시트르산, 타르타르산, 또는 나트륨 시트레이트과 같은 pH 조절제; 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 스파르센탄의 액체 제형은 스파르센탄, 희석제 또는 비히클로서의 물, 나트륨 벤조에이트, 수크랄로스, 방향제, 크산탄 검, 및 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 18세 이하, 12세 이하, 6 내지 12세, 또는 2 내지 6세인 대상체에게 경구 투여된다.

투여 방법

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 예는 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽, 및 기타 이러한 형태로의 투여를 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제 등으로 드립, 스프레이, 좌제, 고약, 연고 등으로의 투여를 포함하는 직장, 질, 요도내, 안내, 비내, 및 귀내와 같은 비-경구 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하여, 주사, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내 등을 통한 투여; (d) 신장 또는 심장 부위에서의 직접 주사, 예를 들어, 데포 이식에 의한 것과 같은 국부 투여; 및 (e) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 살아있는 조직과 접촉시키기 위해 당업계의 숙련가들에 의해 적절하다고 간주되는 바와 같은 국소 투여를 포함한다.

투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 약물, 및 의료 분야의 숙련자가 인지하는 기타 요인에 따라 좌우될 것이다. 보다 구체적으로, "치료학적 유효량"은 치료되는 대상체에게 치료적 이점을 제공하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.

치료하고자 하는 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 또한 서방성 조성물의 단일 투여일 수 있으며, 치료 과정은 며칠 내지 수 주까지 또는 치료가 이루어지거나 질환 상태의 감소가 달성될 때까지 지속된다. 투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 및 처방 의사의 판단을 포함한 다수의 요인에 따라 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일당 환자 체중의 0.001 mg/kg 내지 2500 mg/kg의 용량으로 경구로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 성인 인간을 위한 용량 범위는 0.01 mg 내지 10 g/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제시 형태는 이러한 투여량에서 또는 이들, 예를 들어 5 mg 내지 1000 mg, 통상적으로 약 100 mg 내지 약 800 mg을 함유하는 단위의 배수로서 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 편리하게 함유할 수 있다. 사용되는 용량은 환자의 연령과 성별, 치료할 정확한 질환이나 장애, 및 이의 중증도를 포함한 다수의 요인에 따라 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 병태와 이의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

염이 투여되는 경우, 투여량은 유리 염기의 용량으로서 계산될 수 있다.

일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 약제학적 조성물의 용량 범위는 환자의 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg일 수 있다. 투여량은 환자에 의한 필요에 따라 하루 이상의 일자 동안 주어진 단일 투여량 또는 일련의 둘 이상의 투여량일 수 있다.

일부 실시양태에서, 성인 인간 환자에 대한 1일 투여 섭생은, 예를 들면, 0.1 mg 내지 2000 mg, 또는 1 mg 내지 1500 mg, 또는 5 mg 내지 1000 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 900 mg, 및 100 mg 내지 800 mg의 각 활성 성분의 경구 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 용량은 1일당 1 내지 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조성물은 1일당 최대 1000 mg의 각 활성 성분의 용량으로 지속적인 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 1주 이상, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 지속적인 치료 기간 동안 투여될 것이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 섭생은 일정 기간 동안 투여되며, 기간은, 예를 들면, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 8주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 12주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 16주, 또는 그 이상일 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 섭생은 하루에 세 번, 하루에 두 번, 매일, 격일로, 일주일에 세 번, 격주로, 한 달에 세 번, 한 달에 한 번, 실질적으로 지속적으로, 또는 지속적으로 투여될 수 있다.

국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 및 투여 방식에 따라 좌우될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 치료 기간 동안 매달 3회, 매달 1회, 매주 1회, 3일에 1회, 2일에 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 실질적으로 지속적, 또는 지속적인 빈도로 경구로 용량당 약물 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양을 함유하는 투여량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3, COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 치료 기간 동안 매달 3회, 매달 1회, 매주 1회, 3일에 1회, 2일에 1회, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회의 빈도로 경구로 용량당 약물 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 양을 함유하는 투여량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3 , COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

일부 추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 치료 기간 동안 매달 3회, 매달 1회, 매주 1회, 3일에 1회, 2일에 1회, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회의 빈도로 경구로 용량당 약물 약 200 mg의 양을 함유하는 투여량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3 , COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 치료 기간 동안 매달 3회, 매달 1회, 매주 1회, 3일에 1회, 2일에 1회, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회의 빈도로 경구로 용량당 약물 약 400 mg의 양을 함유하는 투여량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3 , COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 원하는 치료 기간 동안 매달 3회, 매달 1회, 매주 1회, 3일에 1회, 2일에 1회, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회의 빈도로 경구로 용량당 약물 약 800 mg의 양을 함유하는 투여량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3 , COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단일 용량으로 또는 1일당 1 내지 4회와 같은 개별 분할 용량의 형태로 투여될 수 있는, 1일당 활성 화합물 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/체중 kg (또는 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg)의 투여량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 (예를 들어, 알포트 증후군; 알포트 증후군을 가진 대상체의 청력 상실; 당뇨병을 가진 대상체의 청력 상실; COL4A3 , COL4A4 , 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체의 청력 상실; IV형 콜라겐 결핍)의 치료에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 1일당 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg이며, 이것은 단일 용량으로 또는 1일당 1 내지 4회와 같은 개별 분할 용량의 형태로 투여될 수 있다.

상기한 약제학적 조성물 및 방법의 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용 액체 제형이다. 일부 특정 실시양태에서, 액체 제형은 18세 이하, 12세 이하, 6 내지 12세, 또는 2 내지 6세인 대상체에게 투여된다.

조성물은, 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 통지가 함께 제공될 수 있으며, 이 통지는 인간 또는 수의과 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 통지는, 예를 들면, 처방약에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약제학적 담체에서 제형화된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 표시된 병태의 치료를 위해 라벨링할 수 있다.

실시예

실시예 1

스파르센탄은 COL4A3 ^-/- 상염색체 알포트 마우스에서 신장 질환을 늦추고, 수명을 개선하고, 소음-유도된 청력 상실을 예방한다

신병증 및 청력에 대한 스파르센탄을 사용한 이중 AT1/ETA 억제의 효과를 알포트 증후군의 뮤린 모델에서 평가하였다.

알포트 증후군에서, 사구체간질 세포에서 ET_AR 활성화는 사구체간질 사상위족에 의한 사구체 모세혈관의 내피하 침습 및 염증성 사이토카인의 유도를 초래하여 사구체 경화증 (glomerulosclerosis; GS) 및 세뇨관간질 섬유증 (tubulointerstitial fibrosis; TIF)로 이어진다. 알포트 증후군의 청력 상실은 내이의 ET_AR-매개된 변화의 결과이기도 하다. 스파르센탄이 신병증, 내이 병리, 및 소음 노출 후 청력 상실에 미치는 영향을 알포트 마우스에서 평가하여 AT₁R 차단제 로사르탄과 비교하였다.

방법

비히클 또는 스파르센탄을 5개의 개별 연구에서 129/Sv 배경 (암컷 및 수컷)으로 상염색체 알포트 마우스 (COL4A3 ^-/-)에게 경구 위관 영양법에 의해 매일 제공하였다: 파일럿 연구, 조기 개입 연구 (3-7주령부터 치료), 후기 개입 연구 (사구체 (GM) 변화의 개시 후 5-7주령부터 치료), 수명 연구, 및 청력 연구 (도 1). 조기 개입, 후기 개입, 수명, 및 청력 연구는 또한 비교기 (comparator)인 로사르탄으로 처리된 마우스를 포함하였으며, 로사르탄은 조기 개입 연구에서 3-4주령에 경구로, 조기 개입 연구에서 4-7주령에 식수에, 및 후기 개입 연구에서 5-7주에 식수에 제공되었다.

로사르탄은 다음의 구조를 갖는 안지오텐신 II 수용체 1형 (AT₁) 길항제이다:

[화학식 II]

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효능 신장 종점은 혈중 요소 질소 (BUN), 단백뇨 (뇨 단백질 대 크레아티닌 비율, 즉 UP/C), 사구체 경화증, 세뇨관간질 섬유증, 백혈구 침윤, 및 투과 전자 현미경 (TEM)을 사용한 사구체 기저 형태 (GBM)를 포함하였다. 내이의 종점은 소음-유도된 청력 상실의 척도로서의 청각 뇌간 반응 (ABR) 역치, 선조 모세관 기저막 두께, 및 TEM에 의한 내이 병리를 포함하였다.

스파르센탄의 최적 유효 용량을 결정하기 위해 고안된 파일럿 연구에서, 알포트 마우스 (그룹당 3-4마리)는 3 내지 7주령부터 28일 동안 비히클 (증류수 중의 0.5% 메틸셀룰로스 4000 cps/0.25% Tween® 80) 또는 60 mg/kg 또는 200 mg/kg의 스파르센탄을 투여받았다. 200 mg/kg 스파르센탄이 파일럿 연구에서 효과가 있었지만, BUN 수치는 60 mg/kg 스파르센탄을 투여받은 알포트 마우스보다 높았다 (표 1; 도 2a; 도 2b). 이러한 관찰로 인해 조기 개입 연구를 진행하기 위해 120 mg/kg 용량의 스파르센탄을 선택하게 되었다. 파일럿 연구 동안, CODA2 테일 커프 시스템을 사용하여 매주 혈압 (BP)을 측정하였다. 이러한 파일럿 연구로부터의 선조를 또한 라미닌 α2에 대한 항체를 사용하여 면역형광으로 검사하였다.

조기 개입 연구에서, 야생형 및 알포트 마우스는 3 내지 7주령 (그룹당 7-8마리 마우스)부터 비히클 또는 120 mg/kg의 스파르센탄을 경구 위관 영양법에 의해, 또는 3-4주령부터 (이유기 동안) 경구 위관 영양법에 의해 20 mg/kg 및 4-7주령부터 식수 중에 10 mg/kg의 로사르탄을 매일 투여받았다.

후기 개입 연구에서, 야생형 또는 알포트 마우스 (그룹당 8마리 마우스)는 조기 개입 연구에서 사용된 동일한 방법에 따르지만 5주령에서 시작하여 14일 동안 투여받았으며, 즉 5주령에서 시작하여 14일 동안 비히클, 120 mg/kg의 스파르센탄, 또는 10 mg/kg 로사르탄을 투여받았다. 이 연구에서, 5주령의 비처리된 알포트 마우스를 또한 베이스라인 대조군으로 사용하였다.

수명 연구에서, 마우스가 이들의 최대 체중의 10%를 상실할 때까지 투여를 지속한다는 것을 제외하고는 조기 개입 연구에서와 동일한 방법을 사용하여 알포트 마우스 (n=10)에게 투여한 후 안락사시켰다.

파일럿, 조기 개입, 후기 개입, 및 수명 연구를 위해, 연구 전 및 치료 동안 매주 스팟 소변 (spot urine)을 샘플링하여 단백질 (UP)과 크레아티닌 (C)을 분석하여 단백뇨 (UP/C)를 결정하였다. 각 연구의 말기에 동물을 안락사시키고, 혈액 샘플을 채취하고, 혈청에서 BUN을 측정하고, 구조적 및 면역-형광 측정을 위해 신장을 수확하였다. 사구체 경화증은 피브로넥틴 (FN)에 대한 항체를 사용하여 면역형광 (IF)에 의해 평가하였다. 슬라이드 당 사구체의 총 수의 비율로서 경화성 사구체의 수의 시각적 계수를 사용하여 경화성 사구체의 백분율을 계산하였다. 절편을 백혈구 침윤을 나타내기 위해 항-CD45 항체와 함께 공동-염색하였다. 세뇨관간질 섬유증은 콜라겐 1에 대한 항체 (COL1)를 사용하여 신장 절편의 IF에 의해 결정되었다. 세뇨관간질 섬유증 (TIF) 스코어링은 전체 피질 면적의 백분율로서 COL1 양성 면적의 시각적 평가에 의해 수행되었으며 맹검으로 실시되었다. 섬유증 스코어링 ("섬유증 점수")은 전체 피질 면적의 백분율에 대한 시각적 판단에 따라 다음과 같이 분류되었다: 0 = <5%, 1 = 5-10%, 2=10-25%, 3=25-50%, 4= 50-75%, 또는 5= 75-100%. GBM 및 족세포 형태에 있어서의 초미세 구조 변화는 투과 전자 현미경 (TEM)을 사용하여 관찰하였다.

후기 개입에 대한 베이스라인 비교를 위해, 5주령 비처리된 알포트 마우스에서 채취한 신장 샘플에서 사구체 경화증과 섬유증을 결정하였다.

청력 연구를 위해, 야생형 또는 알포트 마우스를 비히클 (증류수 중의 0.5% 메틸셀룰로스 4000 cps/0.25% Tween® 80) 또는 120 mg/kg의 스파르센탄으로 경구 위관 영양법에 의해 3-8.5주령부터, 또는 3-4주령부터 (이유기 동안) 경구 위관 영양법에 의해 20 mg/kg 및 4-7주령부터 식수 중에 10 mg/kg의 로사르탄으로 매일 처리하였다 (n=5). 알포트 질환의 진행은 (뇨 검사 시약 스트립을 통해-데이터는 표시되지 않음) 단백뇨의 양에 의해 7주령에서 평가하였다. 투과 전자 현미경 (TEM)에 의해 선조 모세관 기저막 (SCBM) 너비를 분석하고, 라미닌 α2에 대한 항체를 사용하여 면역형광 (IF) 현미경에 의해 SCBM에서 세포외 기질 (ECM)의 축적을 측정하였다. 청력과 소음에 대한 민감도는 소음 노출전 청각 뇌간 반응 (ABR)에 의해 7 내지 8주령 사이에 평가하였다. 그후, 각 처리군의 하위집합을 10시간 동안 대사성 소음 스트레스에 노출시켰다. 소음 처리를 받은 마우스를 106 dB의 음압 수준 (SPL), 협대역 소음 (8-16kHz)으로 10시간 동안, 통상적으로 10PM 내지 8AM에 과자극을 위해 무작위로 선택하였다. 소음 노출은 방음 부스에서 수행하였다. 스피커를 천장에 매달았다. 개별 구획이 있는 와이어 케이지를 바닥과 스피커 중간에 위치시켰다. 마우스를 케이지에 배치하기 전에 수화시키고 사료에 자유롭게 접근하게 하였다. 소음 노출은 8주령에 발생하였다. 대사성 소음 노출에 의해 야기된 청력 상실의 양은 노출 5일 후 결정하였다.

P 값은 일원 ANOVA 쌍별 비교 t-검정으로부터 유래된다.

파일럿 연구의 결과

파일럿 용량-반응 연구의 결과는 표 1과 도 2a 및 2b에 나타내어져 있다. 결과는 비히클-처리된 마우스와 비교하여 스파르센탄-처리된 마우스에 대한 UP/C, 사구체 경화증 및 섬유증의 용량-의존적 예방을 입증하였다.

[표 1]

3-7주령부터 처리된 알포트 마우스에서 스파르센탄의 파일럿 연구 용량-의존적 효과.

6주령에 비히클을 제공받은 알포트 마우스에 비해 60 또는 200 mg/kg의 스파르센탄으로 처리된 알포트 마우스의 경우 수축기 혈압 (SBP) 및 확장기 혈압 (DBP)이 유의하게 더 낮았지만 (3주의 투여), 파일럿 연구의 말기에 스파르센탄-처리된 알포트 마우스와 비히클-처리된 알포트 마우스 간에 BP의 차이는 관찰되지 않았다 (7주령, 4주의 투여) (표 1). 스파르센탄은 비히클-처리된 알포트 마우스 (34.1±17.4 mg/mg, n=4)에 비해 유의하게 더 낮은 UP/C (60 mg/kg: 5.6±3.0 mg/mg, n=4, P<0.05; 200 mg/kg: 0.8±1.4 mg/mg, n=3, P<0.01)을 야기하였다 (표 1). 피브로넥틴 IHC로부터 결정된 경화성 사구체의 백분율은 비히클-처리된 알포트 마우스 (39.0±19.5%, n=4)에 비해 60 mg/kg (3.5±1.6%, n=4) 또는 200 mg/kg (1.4±1.3%, n=3)의 스파르센탄을 제공받은 알포트 마우스에서 더 낮았다 (P<0.01) (표 1; 도 2a). 야생형 마우스와 유사하게 스파르센탄-처리된 알포트 마우스에는 COL1 면역반응성이 없었다. 이에 반해, 비히클-처리된 알포트 마우스는 2.5±0.6의 COL1 점수 (임의 단위)를 가졌다.

BUN 수준이 60 mg/kg 스파르센탄을 투여한 후에 비해 200 mg/kg의 스파르센탄을 투여한 후 상승하였기 때문에 (도 2b), 120 mg/kg이 개입 연구를 위한 용량으로 선택되었다.

조기 개입 연구의 결과

조기 개입 연구에서, 스파르센탄 또는 로사르탄의 투여가 알포트 마우스에서 신병증의 발병을 예방하였다. 3주령에서 시작하여 120 mg/kg의 스파르센탄 28일간 또는 로사르탄 (7일 20 mg/kg 경구, 21일 10 mg/kg 식수)으로 처리하면 알포트 마우스에서 UP/C, BUN, 사구체 경화증, 및 섬유증의 유의한 약화가 초래되었다 (P<0.05 vs. 비히클-처리된 알포트 마우스) (표 2). 스파르센탄-처리된 알포트 마우스 및 로사르탄-처리된 알포트 마우스는 TIF 또는 사구체 경화증을 거의 또는 전혀 보이지 않았다. 스파르센탄으로의 처리는 알포트 마우스에서 GBM 손상 및 족세포 소실의 개선과도 관련이 있었다 (도 3).

[표 2]

조기 개입 연구에서 알포트 마우스에서의 스파르센탄의 효과.

후기 개입 연구의 결과

후기 개입 연구 동안 알포트 마우스에게 120 mg/kg의 스파르센탄 또는 10 mg/kg의 로사르탄 투여의 신장 기능에 대한 효과가 도 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 및 6b와 표 3에 나타내어져 있다. 스파르센탄 및 로사르탄 처리는 비히클로의 처리에 비해 알포트 마우스에서 UP/C 및 BUN의 수준을 약화시켰다 (도 4a, 4b). 스파르센탄 또는 로사르탄으로의 처리는 또한 섬유증 (도 5a, 5b), CD45⁺ 백혈구 침윤 (도 5a 및 6a), 및 사구체 경화증 (도 6a 및 6b)의 발병을 약화시켰다. 스파르센탄-처리된 알포트 마우스에서 UP/C, BUN, 사구체 경화증, 및 섬유증은 비히클-처리된 알포트 마우스에서보다 유의하게 더 낮았다 (P<0.05). 로사르탄의 경우, BUN 및 사구체 경화증의 약화가 비히클-처리된 알포트 마우스에 비해 유의적이었지만 (P<0.05) UP/C 및 섬유증은 후기 개입 연구에서 비히클로 처리된 알포트 마우스에 비해 유의하지 않았다.

[표 3]

알포트 마우스에서 후기 개입 처리 후 스파르센탄 및 로사르탄의 효과.

이러한 결과는 후기 개입 연구에서, 스파르센탄이 AP 마우스에서, 로사르탄-처리된 그룹에서보다 더 큰 정도로, 유의한 신장보호 (nephroprotection)를 제공하였음을 나타낸다.

수명 연구의 결과

수명은 APV에 비해 스파르센탄- 및 로사르탄-처리된 AP 마우스 둘 다에 대해 유의적으로 더 길었으며 (P<0.05) (도 7), 스파르센탄에 대한 수명 중간값은 로사르탄과 동일하였다. 신장이 완전히 성숙하지 않은 3주령의 마우스에서 스파르센탄을 투여하기 시작하는 것이 수명에 영향을 미칠 수 있는지, 및 신장이 성숙한 나이에 스파르센탄 투여를 개시하면 수명을 더 연장할 수 있는지 여부는 현재 불분명하다. 스파르센탄을 포함한 엔도텔린-1 수용체 길항제는 신장 발달에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

청각 연구의 결과

소음 노출 전 청력은 7-8주령 129/Sv 야생형 마우스의 경우 정상 범위 이내였으며 알포트 마우스 또는 스파르센탄 또는 로사르탄 처리 후와 유의하게 다르지 않았다 (도 8a). 소음 노출 후 (도 8b), 비히클-처리된 알포트 마우스는 소음 매개변수에 의해 가장 영향을 받을 것으로 예상되는 주파수인 저-중 주파수 (8-24 kHz)에서 경미한 청력 상실 (소음후 ABR 역치에서 소음전 ABR 역치를 뺀 값으로부터 계산됨)이 발생하였으며, 청력 상실은 8 kHz 및 16 kHz에서 비히클-처리된 야생형 마우스에 비해 유의적으로 상이하였다 (P <0.05) (도 9a). 스파르센탄은 16 kHz에서 비히클-처리된 알포트 마우스에서 관찰된 소음후 청력 상실을 방지하였다 (도 9b; P<0.05 알포트 Spar vs. 알포트 V). 청력 상실에 대한 로사르탄의 유의한 효과는 없었다.

달팽이관 구조의 분석은 투과 전자 현미경을 사용한 혈관 선조의 모세혈관에서의 기저막 너비의 측정을 포함하였다. 도 10은 스파르센탄 및 로사르탄이 비히클로 처리된 알포트 마우스에서 관찰되는 선조 모세관 기저 너비의 증가를 방지하였음을 보여준다. 스파르센탄은 APV에서 관찰된 귀의 SCBM 비후를 방지하였다 (평균 SCBM 너비 ± SD nm; WT V―57.8 ± 2.1, 알포트 V―67.6 ± 5.5, 알포트 Spar―54.7 ± 2.4; 알포트 Los―55.0 ± 5.9; P<0.05 알포트 Spar vs. 알포트 V 및 알포트 Los vs. 알포트 V) (도 10). 이러한 데이터는 스파르센탄 처리가 질환의 상염색체 형태의 마우스 모델에서 알포트 증후군의 구조적 및 기능적 청각 영향을 방지할 수 있음을 나타낸다.

도 11은 중간 세포 돌기 (별표)에서 단리된 투명 액포 (lucent vacuoles), 및 연변 세포 (어두운 세포질)와 중간 세포 (밝은 세포질)의 돌기 사이의 세포간 부종과 액포의 예 (부종 공간의 화살표)를 보여주는, 비히클-처리된 알포트 마우스의 하부 첨단부 (lower apical turn)의 EM 이미지이다. 아래있는 나선 인대는 섬유세포 사이의 콜라겐 다발을 보여준다. 비히클-처리된 알포트 마우스의 혈관 선조의 고배율 이미지가 내피 세포를 둘러싼 기저막을 보여주는 도 12에 나타내어져 있다. 중간 세포는 특히 기저막 및 혈관주위세포의 외측 돌기 (lateral process)와 접촉하는 세포질에 액포 (별표로 표시됨)를 함유한다. 도 13은 122.4 nm 및 150.4 nm의 측정치에 의해 입증된 바와 같은 비후화된 기저막을 보여주는 비히클-처리된 알포트 마우스의 선조로부터 수득된 모세관의 부분도이다. 기저막의 3층 외관은 분할 및 박층 (별표)으로 대체되었다. 큰 액포 (흰색 화살촉으로 표시됨)는 중간 세포의 외측 돌기에 나타난다.

이와 달리, 도 14에 도시된 스파르센탄-처리된 알포트 마우스의 하부 첨단부는 세포질외 및 세포질내 액포가 상당히 적다. 또한, 연변 세포 (어두운 세포질)와 중간 세포 (밝은 세포질)의 외측 돌기 사이에 세포간 부종은 보이지 않는다. 전반적으로, 혈관 선조의 외관은 정상적이고 건강한 야생형 마우스 (표시되지 않음)와 더 비슷해 보인다. 도 15는 약간의 작은 액포 (별표로 표시됨)와 연변 및 중간 세포 돌기 사이의 세포외 공간의 증거를 보여주는 고배율의 선조 모세관을 보여준다. 도 16은 스파르센탄-처리된 알포트 마우스의 선조로부터의 모세관의 부분도를 보여준다. 기저막은 52.45 nm, 58.09 nm, 및 80.38 nm의 측정치에 의해 입증되는 바와 같이 정상적인 두께를 갖는다. 기저막의 3층 외관은 일부 영역 (흰색 화살촉으로 표시됨)에서 검출될 수 있다. 외측 돌기 (별표로 표시) 사이의 세포간 공간이 감소된다.

도 17-23은 최소 변화 (생리적 기능, 즉 와우내 전위가 정상 또는 거의 정상일 수 있는 경우) 내지 관찰된 가장 심각한 손상 (생리적 기능이 매우 의심스러운 경우)까지의 로사르탄-처리된 알포트 마우스의 혈관 선조의 다양한 병리를 도시한다. 모든 이미지에서, 선조 모세관 기저막 너비는 비처리된 알포트 마우스에서 측정된 것으로부터 감소된다. 로사르탄-처리된 알포트 마우스 (도 17)의 하부 기저부 (lower basal turn)는 달팽이관 측벽 (혈관 선조 및 나선 인대) 초미세 구조의 최소의 변화를 갖는다. 병리는 연변 세포 (어두운 세포질)과 중간 세포 (밝은 세포질)의 돌기 (별표로 표시됨) 사이에 세포간 부종을 수반한다. 연변 세포와 중간 세포 돌기 사이에 단리된 투명 액포 (별표로 표시됨)가 가끔 발생한다. 아래있는 나선 인대는 희박한 세포외 기질과 섬유세포 사이의 수 개의 콜라겐 다발을 보여준다. 이 조직은 로사르탄 처리에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보인다.

도 18은 다른 알포트 마우스의 고배율 이미지를 보여주며, 여기서 정점 세포질막에 인접한 연변 세포 세포질은 수많은 투명 액포 (흰색 화살촉으로 표시됨)를 보이며, 선조 내부로 연장되는 얇은 기저측 돌기가 두꺼운 돌기 (큰 검은색 화살표로 표시됨)로 합쳐진다. 증가된 세포간 부종 (가는 흑색 화살표로 표시됨)은 연변 세포 (어두운 세포질)와 중간 세포 (밝은 세포질)의 돌기 사이에서 관찰되며, 부종 공간에서는 액포 (별표로 표시됨)의 예가 있다.

선조 조직의 확대도 (도 19)는 더 큰 선조 조직 혼란이 좌측에서 우측으로 발생함을 보여준다. 좌측과 중앙의 액포 (흑색 별표로 표시) 및 부종 (가는 화살표로 표시)의 세포간 병리는 우측의 연변 세포 세포질 (흑색 화살촉으로 표시) 뿐만 아니라 외측 돌기의 세포질 손실로 진행된다. 식작용 활성 (흰색 별표로 표시)이 모세관 근처에서 관찰된다 (좌측 하단 모서리).

제3 로사르탄-처리된 알포트 마우스는 증가된 세포간 부종을 나타내었다 (도 20). 이것은 연변 세포 (어두운 세포질)와 중간 세포 (밝은 세포질)의 얇은 돌기 사이의 얇은 매우 밝은 줄무늬 (화살표로 표시됨)로 보일 뿐만 아니라 종종 덜 손상된 조직에서 발견된 개별 액포의 병합으로 보이는 더 넓은 영역으로 (별표로 표시됨) 보여진다 (도 17-19와 비교). 또한, 혈장과 적혈구 (RBS)가 모세관에서 관찰된다. 도 20에 표시된 혈장은 도 21의 모세관에 존재하지만 조직으로도 누출된다 (별표로 표시됨). 중간 세포 돌기의 후퇴 및 퇴행도 관찰된다 (도 21, 화살표 및 우측 상단 모서리). 더욱이, 연변 세포 (도 21, 흰색 표지)는 기저측 돌기 (흰색 별표로 표시)를 유지하는 반면 인접 연변 세포 (도 21, 흑색 표지, 우측 상단 모서리)에는 돌기가 없다. 세포는 내림프에 접해 있는 편평 상피와 같은 세포질의 얇은 층이다.

로사르탄-처리된 알포트 마우스에서 관찰된 가장 심각한 선조 병리의 두 가지 예가 도 22-23에 나타내어져 있다. 둘 다에서, 퇴화하는 중간 세포 돌기 (흑색 별표로 표시됨)가 관찰된 반면 핵을 둘러싼 세포질 (도 22, 흑색 화살표)은 보다 온전하게 남아 있다. 연변 세포 돌기가 일부 세포에서 감소된 밀도로 존재하지만, 돌기가 수축할 때, 핵을 둘러싼 세포질도 감소한다 (도 23, 우측 연변 세포에서 더 짧은 흰색 선 vs 좌측 연변 세포에서 더 긴 흰색 선). 퇴화하는 중간 세포 돌기의 영역에서 식작용 활성이 관찰된다 (도 22, 흰색 별표). 큰 막 결합 액포가 관찰되며 (도 23, 화살표) 덜 심각한 선조 병리를 갖는 다른 이미지에서 보이는 액포의 확장을 나타낼 수 있다.

도 24는 항-라미닌 α2 항체 (녹색 염색)로 면역형광 염색 후 선조에서 세포외 기질 단백질 라미닌 α2의 축적을 보여준다. (파일럿 연구로부터) 3-7주령부터의 스파르센탄 처리 (200 mg/kg)는 라미닌 α2의 축적을 방지한 반면 조기 개입 연구 동안 로사르탄-처리된 알포트 마우스에서의 라미닌 α2의 축적은 비히클-처리된 알포트 마우스와 달라 보이지 않았다.

요악하면, 로사르탄은 그렇지 않지만 스파르센탄은 소음-유도된 청력 상실을 유의하게 약화시켰다. 이러한 결과는, 진료소로 바꾼다면, 스파르센탄이 알포트 증후군을 가진 환자에 대해 청력 상실을 줄이거나 예방할 수 있음을 시사한다.

요약

이러한 데이터는 사구체 및 세뇨관간질 구획 모두에 있어 알포트 마우스에서 신장보호를 제공하는 스파르센탄으로의 이중 AT1/ETA 억제의 능력을 입증한다. 스파르센탄은 알포트 마우스에서 기능적 및 구조적 변화의 발달을 유의하게 약화시키고, 신장 손상의 개시 전에 투여될 때 (3주령) 및 섬유증 및 사구체 경화증이 시작된 후 투여할 때 (5주령) 수명을 늘릴 수 있다. TEM 이미징은 GBM의 형태를 유지하고 족세포 소실을 약화시키는 스파르센탄 처리의 능력을 강조하였다. 후기 개입 연구에서, 스파르센탄은 로사르탄-처리된 그룹에서보다 더 큰 정도로 알포트 마우스에서 상당한 신장보호를 제공하였다.

로사르탄은 그렇지 않지만 스파르센탄은 3주령부터 처리된 알포트 마우스에서 소음-유도된 청력 상실을 유의하게 약화시켰다. 이러한 결과는, 진료소로 바꾼다면, 스파르센탄이 알포트 증후군을 가진 환자에 대해 청력 상실 및 신장 손상을 줄이거나 예방할 수 있음을 시사한다.

실시예 2

예시적인 액체 제형

제형 A

배치 크기는 3L였다. 나트륨 벤조에이트를 총 물 양의 80%에 용해시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 3.0 ± 0.2 단위를 달성하였다. 수크랄로스와 향미를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 크산탄 검을 교반하면서 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 스파르센탄을 완전히 분산되어 균일한 현탁액이 수득될 때까지 균질화를 사용하여 첨가하고, 나머지 물을 첨가하였다. 제형 A는 표 4에 기술되어 있다. 안정성 데이터는 표 5-8에 제공된다. 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후 외관 또는 물리적 또는 화학적 안정성에 있어서 초기 시점으로부터 유의한 변화없이 제형 A에 대해 만족스러운 안정성이 관찰되었다. 또한, 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후, 제형 A는 보존 효능 테스트 (PET)에 대한 Ph Eur 5.1.3의 요건을 충족하였다.

[표 4]

제형 A의 설명

[표 5]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 A 에 대한 초기 및 4주 안정성

[표 6]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 A 에 대한 14주 안정성

[표 7]

제형 A에 대한 안정성 시점에서의 현탁액으로부터의 API의 용해

[표 8]

제형 A에 대한 안정성 시점에서의 입자 크기 분포

제형 B

배치 크기는 3L였다. 나트륨 벤조에이트를 총 물 양의 80%에 용해시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 3.0 ± 0.2 단위를 달성하였다. 수크랄로스와 향미를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 크산탄 검을 교반하면서 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 스파르센탄을 완전히 분산되어 균일한 현탁액이 수득될 때까지 균질화를 사용하여 첨가하고, 나머지 물을 첨가하였다. 제형 B는 표 9에 기술되어 있다. 안정성 데이터는 표 10-13에 제공된다. 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후 외관 또는 물리적 또는 화학적 안정성에 있어서 초기 시점으로부터 유의한 변화없이 제형 B에 대해 만족스러운 안정성이 관찰되었다. 또한, 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후, 제형 B는 보존 효능 테스트 (PET)에 대한 Ph Eur 5.1.3의 요건을 충족하였다.

[표 9]

제형 B의 설명

[표 10]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 B 에 대한 초기 및 4주 안정성

[표 11]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 B 에 대한 14주 안정성

[표 12]

제형 B에 대한 안정성 시점에서의 현탁액으로부터의 API의 용해

[표 13]

제형 B에 대한 안정성 시점에서의 입자 크기 분포

제형 C

배치 크기는 3L였다. 나트륨 벤조에이트를 총 물 양의 80%에 용해시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 3.0 ± 0.2 단위를 달성하였다. 수크랄로스와 향미를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 크산탄 검을 교반하면서 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 스파르센탄을 완전히 분산되어 균일한 현탁액이 수득될 때까지 균질화를 사용하여 첨가하고, 나머지 물을 첨가하였다. 제형 C는 표 14에 기술되어 있다. 안정성 데이터는 표 15-18에 제공된다. 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후 외관 또는 물리적 또는 화학적 안정성에 있어서 초기 시점으로부터 유의한 변화없이 제형 C에 대해 만족스러운 안정성이 관찰되었다. 또한, 40℃/75%RH에서 14주 동안 저장 후, 제형 C는 보존 효능 테스트 (PET)에 대한 Ph Eur 5.1.3의 요건을 충족하였다.

[표 14]

제형 C의 설명

[표 15]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 C 에 대한 초기 및 4주 안정성

[표 16]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 C 에 대한 14주 안정성

[표 17]

제형 C에 대한 안정성 시점에서의 현탁액으로부터의 API의 용해

[표 18]

제형 C에 대한 안정성 시점에서의 입자 크기 분포

제형 D

배치 크기는 3L였다. 나트륨 벤조에이트를 총 물 양의 80%에 용해시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 3.0 ± 0.2 단위를 달성하였다. 수크랄로스와 향미를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 크산탄 검을 교반하면서 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 스파르센탄을 완전히 분산되어 균일한 현탁액이 수득될 때까지 균질화를 사용하여 첨가하고, 나머지 물을 첨가하였다. 제형 D는 표 19에 기술되어 있다. 안정성 데이터는 표 20에 제공된다. 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 12주 동안 저장 후 외관 또는 물리적 또는 화학적 안정성에 있어서 초기 시점으로부터 유의한 변화없이 제형 D에 대해 만족스러운 안정성이 관찰되었다. 또한, 40℃/75%RH에서 12주 동안 저장 후, 제형 D는 보존 효능 테스트 (PET)에 대한 Ph Eur 5.1.3의 요건을 충족하였다.

[표 19]

제형 D의 설명

[표 20]

25℃/60% 상대 습도 및 가속화된 조건에서 제형 D 에 대한 초기 및 12주 안정성

2018년 10월 4일 출원된 미국 가특허 출원 제62/741270호, 2019년 5월 29일 출원된 미국 가특허 출원 제62/853904호, 및 2019년 8월 30일 출원된 미국 가특허 출원 제62/894559호를 포함하여, 본 명세서에 언급되거나 출원 데이터 시트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원, 및 비-특허 공보는, 달리 언급되지 않는 한, 전문이 본원에 참고로 포함된다.

상기 기술된 다양한 실시양태는 추가의 실시양태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 실시양태의 측면들은, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하여 추가 실시양태를 제공하도록 개질될 수 있다. 이들 및 다른 변경은 전술한 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다.

일반적으로, 하기 청구항에서, 사용되는 용어는 청구항을 명세서 및 청구항에 개시된 특정 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구항에 대한 권리가 주어지는 등가물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims

알포트 증후군(Alport syndrome)을 가진 대상체에서 청력 상실(hearing loss)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

.
COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

.
제2항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이(missense mutation)인, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
알포트 증후군을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

.
제7항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

.
제10항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
IV형 콜라겐 결핍(collagen type IV deficiency)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

.
제14항에 있어서, 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 상기 대상체가 당뇨병을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 알포트 증후군을 가진 대상체에게 투여함을 포함하여, 알포트 증후군을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:
화학식 I

.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에게 투여함을 포함하여, COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:
화학식 I

.
제22항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는 방법.
제22항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는 방법.
제22항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는 방법.
제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이인 방법.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 알포트 증후군을 치료하는 방법:
화학식 I

.
제27에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는 방법.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 당뇨병을 가진 대상체에게 투여함을 포함하여, 당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실을 치료하는 방법:
화학식 I

.
제30항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는 방법.
제31항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는 방법.
제30항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는 방법.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 IV형 콜라겐 결핍을 치료하는 방법:
화학식 I

.
제34항에 있어서, 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는 방법.
제35항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 방법.
제34항에 있어서, 상기 대상체가 당뇨병을 갖는 방법.
제37항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는 방법.
제37항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는 방법.
알포트 증후군을 가진 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
화학식 I

.
COL4A3, COL4A4, 또는 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
화학식 I

.
제42항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A3 유전자에 있는 용도.
제42항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A4 유전자에 있는 용도.
제42항에 있어서, 상기 돌연변이가 COL4A5 유전자에 있는 용도.
제42항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이가 미스센스 돌연변이인 용도.
알포트 증후군의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
화학식 I

.
제47항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체의 eGFR을 일정하게 유지하기에 충분한 양으로 투여되는 용도.
제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여 후 상기 대상체의 eGFR이 상기 약제학적 조성물의 투여 직전 eGFR 수준으로 또는 그 이상으로 유지되는 용도.
당뇨병을 가진 대상체에서 청력 상실의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
화학식 I

.
제50항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는 용도.
제51항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는 용도.
제50항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는 용도.
IV형 콜라겐 결핍의 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
화학식 I

.
제54항에 있어서, 상기 대상체가 알포트 증후군을 갖는 용도.
제54항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A5 유전자에 돌연변이를 갖는 용도.
제54항에 있어서, 상기 대상체가 당뇨병을 갖는 용도.
제57항에 있어서, 상기 대상체가 1형 당뇨병을 갖는 용도.
제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 대상체가 COL4A3 유전자에 돌연변이를 갖는 용도.
제57항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 갖는 용도.
제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 3 mg/kg 내지 약 12 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 3 mg/kg 내지 약 12 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 1일당 약 3 mg/kg 내지 약 6 mg/kg인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제67항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 200 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제67항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제67항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일 또는 1000 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제64항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 200 mg/일인 약제학적 조성물.
제64항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 400 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제64항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 800 mg/일인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I을 갖는, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 하나 이상의 추가의 치료제(therapeutic agent)를 투여받는, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 성인인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 18세 이하인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 12세 이하인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 6 내지 12세인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 2 내지 6세인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.
제77항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여용 액체 제형인, 사용하기 위한 약제학적 조성물, 방법 또는 제조에 있어서의 용도.