HU223899B1 - Proteáz-inhibitort és monogliceridet tartalmazó gyógyászati készítmény - Google Patents
Proteáz-inhibitort és monogliceridet tartalmazó gyógyászati készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU223899B1 HU223899B1 HU9801905A HUP9801905A HU223899B1 HU 223899 B1 HU223899 B1 HU 223899B1 HU 9801905 A HU9801905 A HU 9801905A HU P9801905 A HUP9801905 A HU P9801905A HU 223899 B1 HU223899 B1 HU 223899B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- monoglyceride
- butyl
- approx
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 2-quinolylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 5
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 3
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 3
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 3
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 3
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány szerinti gyógyászati adagolási egység, amely (a) N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil- 3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-- izokinolin-3(S)-karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagy észterei (beleértve ezeksóit) vagy N-tercier-butil-- dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin- 3(S)-- karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagyészterei (beleértve ezek sóit) gyógyászatilag hatékony mennyiségét; és(b) C8–C10 közepes lánchosszúságú zsírsavak monogliceridjét tartalmazógyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaz, mimellett amonoglicerid a proteinázinhibitor feloldásához elegendő mennyiségbenvan jelen. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 899 Β1
Ismeretes, hogy a betegségek széles skáláját retrovírusok okozzák.
Jelen ismereteink szerint az AIDS az immunrendszernek a HÍV (Humán Immunodeficiency Virus; humán immunhiányos vírus) retrovírus által okozott betegsége. A WHO (World Health Organization) becslése szerint ez a betegség kb. 10 millió embert érint, fokozott mértékben terjed, és gyakorlatilag minden esetben a beteg elhalálozásához vezet.
A betegség okozójaként a HIV-1 és HIV-2 retrovírust azonosították és molekuláris biológia segítségével jellemezték.
A retrovirális proteáz egy proteolitikus enzim, amely az aktív központban levő aszpartátmaradék következtében aszpartátproteáznak tekinthető és számos retrovírus reproduktív ciklusában a fertőzött sejtekben új fertőző virionok érlelésében vesz részt.
így például A HIV-1 és HIV-2 genomjában egy „gag-proteázt” kódoló tartományt tartalmaz. Ez a „gagproteáz” a „Csoport Specifikus Antigéneket” [„Group Specific Antigens”, (gag)] kódoló genomtartományokból termelt prekurzor fehérjék helyes proteolitikus hasításáért felelős. A hasítás alatt a vírusmag szerkezeti fehérjéi felszabadulnak. Maga a „gag-proteáz” a HIV-1 és HIV-2 pol-genom-tartománya által kódolt prekurzor fehérje komponense; ez a fehérje a „fordított transzkriptáz” és „integráz tartományokat szintén tartalmazza és feltételezések szerint ezt a fehérjét autoproteolízis hasítja.
A „gag-fehérje a HIV-1 és HIV-2 p24 fő magfehérjét, kedvezményezetten a prolinmaradékok Nvégcsoportját hasítja, például a Phe-Pro, Leu-Pro vagy Tyr-Pro kétértékű maradékokat. Ez az aktív központban katalitikusán aktív aszpartátmaradékot - úgynevezett aszpartátproteázt - tartalmazó proteáz.
A jelen szabadalmi leírásban használt „proteinázinhibitor” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a vírusos eredetű aszpartátproteázokat gátolják, és retrovírusok (például HÍV) által okozott vírusos fertőzések megelőzésére vagy kezelésére emlősökben (emberen és állatokon) alkalmazhatók. Az ilyen proteinázinhibitorok például az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: [Roberts, N. A., et al., Science, 248, 358 (1990. április 20); Overton, H. A., et al., Virology, 179, 508 (1990); Tucker, T. J„ et al., J. Med. Chem. 35, 2525 (1992); és Phylip, L. H„ et al., FEBS Letters, 314, 449 (1992).]
A proteinázinhibitorok hidrofób és/vagy lipofil jellege miatt az e vegyületeket és szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati excipienseket tartalmazó gyógyászati készítmények számos hátrányt mutatnak. így például a proteázinhibitorok felszívódása nem kielégítő. A felszívódást befolyásoló ismert inherens tényezők közül az alábbiakat említjük meg: a gyártási eljárás és a készítmény előállítása; a hatóanyag szemcsenagysága és kristályformája vagy polimorf jellege; a gyógyszerkészítmény előállításánál felhasznált hígítóanyagok és excipiensek, mint például a hordozóanyagok, töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, síkosítóanyagok, bevonóanyagok, oldószerek, szuszpendálószerek és színezőanyagok.
Az in vivő gyógyászati hatékonyság követelményei közé tartozik a jó biológiai értékesülés, például jó felszívódóképesség és/vagy magas vérszint; továbbá enterális (például orális) adagolás esetén a fertőzött sejtekben megfelelően magas koncentráció elérése és/vagy a kezelt szervezetben jó eloszlás kialakítása.
Az adagolási egységekkel szemben támasztott további követelmény a jó stabilitás vagy hosszú tárolási idő, amely biztosítja, hogy a gyógyászati készítmény hosszú időn át (például két évig) egyszerűen, azaz hűtés nélkül például szobahőmérsékleten, 20 °C körüli hőfokon tárolható legyen.
A fenti típusú problémák enyhítésére vagy megoldására több javaslat született, ezek nagyrésze azonban a proteinázinhibitorok terén nem megfelelő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos osztályokba tartozó” gliceridek gyógyszerkészítmények előállításánál hordozóanyagként alkalmazva a fenti nehézségeket enyhítik. A fent említett gliceridek különösen jobb felszívódást, fokozott biológiai értékesülést, továbbá hosszabb időn át tartó jó stabilitást, valamint hosszabb tárolhatóságot eredményeznek.
Találmányunk tárgya gyógyászati készítmény, előnyösen adagolási egység formájában, amely (a) proteinázinhibitorként N-tercier-butil-dekahidro-2[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-Laszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagy észterei (beleértve ezek sóit) vagy N-tercierbutil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[Nbenzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil](4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagy észterei (beleértve ezek sóit) gyógyászatilag hatékony mennyiségét és (b) Cg—C10 közepes lánchosszúságú zsírsavak monogliceridjét tartalmazó hordozóanyagot tartalmaz.
A (b) komponens gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagában levő monoglicerid mennyisége legalább a proteinázinhibitor feloldásához elegendő nagyságú kell hogy legyen.
A (b) komponens szerinti monoglicerid és a (a) komponens aránya legalább kb. 1,5, előnyösen legalább kb. 2,0, különösen előnyösen legalább kb. 2,5 és kb. 3,5 közötti érték, és találmányunk legelőnyösebb kiviteli alakja szerint legalább kb. 3. A (b) komponens savértéke előnyösen kb. 2,5, előnyösebben kb. 0,5 értéknél kisebb vagy kb. 0,5, különösen előnyösen kb. 0,26-nál kisebb vagy kb. 0,26, még előnyösebben kb. 0,1-nél kisebb vagy kb. 0,1 és találmányunk legelőnyösebb kiviteli alakja szerint kb. 0,04-nél kisebb vagy kb. 0,04.
A közepes lánchosszúságú zsírsavak kb. 300 és 500 közötti molekulatömegű polietilénglikollal részlegesen etoxilezve lehetnek; ez kb. 6 és kb. 8 mól közötti mennyiségű etilén-oxiddal egyenértékű.
Találmányunk szerint C8-C10 közepes lánchosszúságú zsírsavak keverékei és a részlegesen etoxilezett közepes lánchosszúságú zsírsavak is alkalmazhatók.
A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag továbbá poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmazhat.
HU 223 899 Β1
A jelen szabadalmi leírás értelmében a gyógyászatilag alkalmas hordozó legalább egy közepes szénláncú zsírsavmonogliceridet vagy ezek keverékét tartalmazza. A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag továbbá közepes szénláncú zsírsavak di- és trigliceridjeit és ezek keverékét tartalmazhatja. A mono-, di- és trigliceridek részlegesen etoxilezve lehetnek. A közepes szénláncú zsírsavgliceridek előnyösen 8-10 szénatomos közepes lánchosszúságú zsírsavak monogliceridjéből és polietilénglikol—C8—C10 közepes lánchosszúságú zsírsavgliceridekből állnak. A „közepes lánchosszúságú zsírsavak” kifejezésen 8-10 szénatomos zsírsavak értendők. A közepes lánchosszúságú zsírsavak példáiként a kaprilsavat (C8) és a kaprinsavat (C10) említjük meg.
A gliceridek az (1) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R, R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy -C(O)-(CH2)m-CH3 csoport, ahol m értéke 4 és 10 közötti egész szám, mimellett R, R’ és R” közül legalább az egyik -C(Oj-(CH2)m-CH3 csoportot képvisel.
Amennyiben R, R’ és R” közül csak az egyik képvisel -C(O)-(CH2)m-CH3 csoportot, az (I) képletű vegyületek monogliceridek. Amennyiben R, R’ és R” közül kettő -C(O)-(CH2)m-CH3 csoportot képvisel, az (I) képletű vegyűletek digliceridek. Amennyiben R, R’ és R” egyaránt-C(O)-(CH2)m-CH3 csoportot képvisel, az (I) képletű vegyűletek trigliceridek.
Gliceridként előnyösen telített C8-C10 zsírsavak (például kaprilsav és kaprinsav) CAPMUL MCM vagy CAPMUL MVM90 kereskedelmi néven forgalomba hozott mono- és digliceridjeinek keveréke alkalmazható; ezek legalább 70% α-monogliceridet tartalmaznak (meghatározás: American Oil Chemists’ Society (AOCS) Test Method Cd 11-57). A CAPMUL MCM90 általában kb. 83 és kb. 95% közötti mennyiségű monogliceridet tartalmaz. A CAPMUL MCM maximális savértéke 2,5.
A jelen szabadalmi leírás szerint a „savértékek” meghatározása az AOCS Cd3a-63 teszt-módszerrel történik. A „savérték” kifejezésen az anyag 1,0 g-nyi mennyiségében levő szabad savak semlegesítéséhez szükséges kálium-hidroxid mg-ok száma értendő (lásd: USP XXII Chemical Tests / Fats and Fixed Oils (401).
A CAMPUL MCM a Capital City Products Co., Columbus, Ohio vagy Abertech, Inc. (Karlshamn), Karshamn, Svédország, cégtől szerezhető be. Ezen anyag savértéke előnyösen kb. 0,5 vagy ennél kisebb. Gliceridként különösen előnyösen kb. 0,26 vagy ennél kisebb savértékű CAPMUL MCM alkalmazható. Még előnyösebben használhatunk 0,1 vagy ennél kisebb savértékű terméket. Legelőnyösebben 0,04 vagy kisebb savértékű CAPMUL MCM alkalmazható. Másik hasonló termék az IMWITTOR 988 kereskedelmi néven a Hüls (Németország) cég által forgalomba hozott glicerin-monodikaprilát, amely gázkromatográfiás meghatározás szerint legalább 45% monogiceridet tartalmaz. Az IMWITTOR 988 tipikus összetétele kb. 50% monogliceridek, kb. 40% digliceridek és kb. 6% trigliceridek (valamennyi %-os értéket gázkromatográfiásán határoztuk meg). Az IMWITTOR 988 maximális savértéke kb. 2 (mg KOH-egységek száma/g).
A részlegesen etoxilezett glicerid előnyösen olyan mono-, di- és triglicerid keverékből álló folyadék, amelyben a szabad hidroxilcsoport etilénglikollal vagy etilénoxiddal etoxilezve van. Konkrétabban: a részlegesen etoxilezett glicerid valamely polietilénglikol 300 C8-C10 közepes szénláncú zsírsavglicerid-kompozíció, ahol is a polietilénglikol átlagos molekulatömege kb. 300 és kb. 500 közötti érték (kb. 6-8 mól etilén-oxiddal egyenértékű). Ilyen terméket a Hüls AG vagy Hüls America, Piscataway, New Jersey cég SOFTIGEN 767 védjegyezett néven hozott forgalomba. A SOFTIGEN 767 természetes, telített, páros szénatomszámú C8-C10 zsírsavak (a C8-C10 zsírsavak mennyisége 90%-nál nagyobb, míg a C6 és C12 zsírsavak mennyisége 2%-nál kevesebb) részleges gliceridjeinek keveréke. A SOFTIGEN 767 szerkezete(i) a következő(k):
R-CH2-CH[(O-CH2-CH2)pOH]-CH2-R R-CH2-CH[(O-CH2-CH2)pOH]-CH2-(O-CH2-CH2)p0H (ahol R jelentése C8-C10 zsírsavak savmaradéka és p értéke 3 vagy 4).
A SOFTIGEN 767 további ismert CTFA (Cosmetics, Toiletry and Fragrance Association) neve PEG-6 kaprilsav/kaprinsav glicerid. A részlegesen etoxilezett gliceridet továbbá a Gattefossé Corporation, Westwood, New Jersey cég LABRASOL kereskedelmi néven hozza forgalomba (telített poliglikolizált C8-C10 gliceridek; CTFA név PEG-8 kaprilsav/kaprinsav gliceridek).
Találmányunk tárgya továbbá olyan készítmények, amelyek közepes szénláncú zsírsavgliceridek vonatkozásában az alábbi összetételűek: kb. 100% telített C8-C10 zsírsavmonoglicerid (például CAPMUL MCM) és 0% polietilénglikol 300-kaprilsav/kaprinsav glicerid (például SOFTIGEN 767) összetételtől kb. 100% polietilénglikol 300-kaprilsav/kaprinsav glicerid (például SOFTIGEN 767) és 0% C8-C10 zsírsavak monoglicerid- (például CAPMUL MCM) összetételig.
A készítmények továbbá PEG 400-t és PEG 8000-t (kb. 400, illetve 8000 molekulatömegű polietilénglikolok) és polioxi(40) ricinusolajat is tartalmazhatnak [utóbbi átlagosan 40-45 mól etilén-oxidot tartalmazó ricinusolaj; más néven PEG-40 hidrogénezett ricinusolaj (CFTA név); forgalomba hozza Cremofor RH-40 néven a BASF cég]. A Cremophor RH=10 tipikus fizikai tulajdonságai az alábbiak: savérték <1,0; hidroxilérték kb. 60-80, és elszappanosítási szám kb. 50-60. Bizonyos más készítmények poli(oxi-etilén)-poli(oxipropilén) kopolimert (etilén-oxid és propilénoxid tömbpolimerje) is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerint alkalmazható adagolási egységek például keményzselatin-kapszulák, lágyzselatinkapszulák, tabletták, bélben oldódó bevonatú tabletták, bélben oldódó bevonatú keményzselatin-kapszulák, bélben oldódó bevonatú lágyzselatin-kapszulák, minikapszulák, drazsék, oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok, sprayk, kúpok lehetnek.
Előnyösen kúpokat, lágyzselatin-kapszulákat, bélben oldódó bevonattal ellátott lágyzselatin-kapszulákat, minikapszulákat és kúpokat, különösen előnyösen lágyzselatin-kapszulákat és minikapszulákat alkalmazhatunk.
HU 223 899 Β1
Az adagolási egységek proteinázinhibitor-tartalma a minikapszulák kivételével - kb. 10 mg és kb. 3000 mg közötti érték, előnyösen kb. 25 mg és kb. 1800 mg közötti érték, különösen előnyösen kb. 25 mg és kb. 600 mg közötti érték, még előnyösebben kb. 50 mg és kb. 400 mg közötti érték, még előnyösebben kb. 120 mg és kb. 300 mg közötti érték és legelőnyösebben kb. 200 mg. A minikapszulák proteinázinhibitor-tartalma kb. 0,5 mg és kb. 2 mg közötti érték (ez kb. 5-10 mg folyadék töltőtérfogatnak felel meg). A minikapszulák átmérője általában kb. 0,5-5 mm, előnyösen kb. 1-2 mm.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák gyártásánál gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves excipienseket alkalmazhatunk. A tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítésénél excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. használhatunk.
A lágyzselatin-kapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glukózt stb. használhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati adagolási egységek tartósítószereket, szolubilizáló szereket, viszkozitásnövelő adalékokat, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. Antioxidánsként előnyösen D,L-atokoferolt alkalmazhatunk, éspedig a készítmény tömegére vonatkoztatva kb. 0,01-0,5 tömeg%, előnyösen kb. 0,1-0,5 tömeg% mennyiségben. A találmányunk szerinti gyógyászati adagolási egységek továbbá gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A kb. 120-300 mg proteinázinhibitor-tartalmú, előnyösen kb. 200 mg proteinázinhibitort tartalmazó készítmények a további komponenseket az alábbi határok között tartalmazhatják (tömeg%-ban, a készítmény össztömegére vonatkoztatva).
| Komponens | Mennyiség |
| C8-C10 zsírsav monoglicerid | |
| (például CAPMUL MCM; vagy | |
| IMWITTOR 988) | 40-80% |
| D,L-a-tokoferol | 0,01-0,5% |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 0-30% |
| PEG 400 | 0-30% |
| Polioxi(40) ricinusolaj | 0-12% |
| PEG-8000 | 0-5% |
| Poliglikolizált C8-Cw zsírsavgliceridek | |
| (például LABRASOL; vagy SOFTIGEN 767) 0-10% | |
| Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) kopolimer | 0-25% |
A kb. 200 mg proteinázinhibitor-tartalmú készítmények előnyösen kb. 40-80% C8-C10 zsírsav-monogliceridet, kb. 0,5% D,L-a-tokoferolt, kb. 0-28% PEG
400-t, kb. 0-10% polioxil(40) ricinusolajat és kb.
0-30 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaznak.
Előnyös kb. 200 mg proteinázinhibitor-tartalmú találmányunk szerinti készítmény-összetételek továbbá az alábbiak:
(a) kb. 0,5% D,L-a-tokoferol és kb. 79,5% C8-C10 zsírsavmonoglicerid; és (b) kb. 0,5% D,L-a-tokoferol, kb. 40-76,5% C8-C10 zsírsavmonoglicerid, kb. 0-27,5% polioxi(40) ricinusolaj és kb. 20-30% poli(vinil-pirrolidon).
A találmányunk szerinti különösen előnyös készítmény-összetételt (mg/kapszula) az A) táblázatban tüntetjük fel.
A) táblázat
| Komponens | A 23 | A 24 | A 25 |
| Proteinázinhibitor | 200 | 200 | 200 |
| D,L-a-tokoferol | 5 | 5 | 5 |
| CAPMUL MCM | 795 | 765 | 400 |
| PEG 400 | 275 | ||
| Polioxil(40) ricinusolaj | 100 | ||
| Poli(vinil-pirrolidon) | 30 | 20 | |
| Összmennyiség | 1000 | 1000 | 1000 |
A példáknál a proteinázinhibitorok példájaként az N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil](4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot (a továbbiakban „A-vegyület) és gyógyászatilag alkalmas sóit alkalmazzuk.
1. példa
Az alábbiakban tesztelt és egyéb találmányunk szerinti készítmények előállítását az alábbiakban ismertetjük. Példálódzó jelleggel az A-63 jelű készítményt a következőképpen állítjuk elő.
Az A-vegyületet a nagyobb méretű részek eltávolítása céljából szitáljuk.
769,0 mg CAPMUL MCM-t és 1,0 mg D,L-atokoferolt (mindkettő folyadék) megfelelő berendezésbe bemérünk és állandó keverés mellett 55-60 °C-ra melegítjük. A berendezésbe 30 mg poli(vinil-pirrolidon) K30-t (PVP K30; átlagos molekulatömeg kb. 30 000) mérünk be és oldódásig keverjük. A folyadékhoz erőteljes keverés közben lassan 200,0 mg szitált Avegyületet adunk, miközben a folyadék hőmérsékletét 55-60 “C-on tartjuk.
Az A-vegyület feloldódása után a hőforrást eltávolítjuk, a keverést leállítjuk és a keletkező folyadékot szobahőmérsékletre (20 °C) hagyjuk lehűlni. A lehűtött folyadékot lágyzselatin-kapszulákba töltjük.
A kb. 55 °C-os melegítési hőmérsékletet oly módon választjuk meg, hogy az A-vegyületnek a gliceridben történő feloldódása ne vegyen túl hosszú időt igénybe.
HU 223 899 Β1
2. példa
A találmányunk szerinti A-23, A-24, A-59 és A-63 készítmény összetételét az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az A-63 készítmény előállítását az 1. példában ismertettük. Az A-23, A-24 és A-59 készítményt az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
1. táblázat
| Komponens | Mennyiség (mg/kapszula) | |||
| Ké- szít- mény jele A-23 | Ké- szít- mény jele A-24 | Ké- szít- mény jele A-59 | Ké- szít- mény jele A-63 | |
| A-vegyület | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
| CAPMUL MCM90 | 795,0 | 765,0 | 599,2 | 769,0 |
| D,L-a-tokoferol | 5,0 | 5,0 | 0,8 | 1,o |
| PVP K30 | 30,0 | 30,0 | ||
| összmennyiség | 1000,0 | 1000,0 | 800,0 | 1000,0 |
3. példa
Az összehasonlító kísérletet humán önkénteseken végezzük el. Ennek során a biológiai értékesülés meghatárolásához a találmányunk szerinti A-63 készítményt a referens A-14 készítménnyel hasonlítjuk össze; ez 235,337 mg A-vegyület-mezilátsót (amely 200,000 mg A-vegyülettel egyenértékű), tartalmaz az alábbi összetételű hordozóban: 63,300 mg vízmentes laktóz; 60,000 mg mikrokristályos cellulóz (AVICEL PH 102); 16,000 mg nátrium-keményítőglikolát; 8,000 mg Povidone poli(vinil-pirrolidon) K30; és 4,000 mg magnézium-sztearát; a feldolgozáshoz 92,590 mg tisztított vizet használunk és a keveréket keményzselatinkapszulába töltjük.
Minden vizsgálathoz 12 férfi önkéntest alkalmazunk. Minden kísérleti személynek étkezés után 600 mg Avegyülettel egyenértékű hatóanyag-mennyiséget adunk be, azaz 3 db 200-200 mg A-14 készítményt tartalmazó keményzselatin-kapszulát, illetve 3 db 200-200 mg A-63 készítményt tartalmazó lágyzselatin-kapszulát. A 200 mg-os mennyiség - a kemény- és lágyzselatinkapszulák esetében egyaránt - 200 mg A-vegyülettel egyenértékű hatóanyagot jelent.
napos screenelési időszak után minden kísérleti egyén egyetlen dózisban találmányunk szerinti A-63 készítményt vagy referens A-14 készítményt kap, az alábbi standard étkezés után 5 percen belül: (1) reggeli: egy csésze kukoricapehely 100 ml teljes tejjel; két szelet szalonna; két tükörtojás; két szelet pirított kenyér vajjal; 1 ml narancsjuice és 150 ml koffeinmentesített kávé vagy tea; (2) ebéd: 200 ml leves; négy szelet kenyérből készített szendvics; csokoládébiszkuit; egy narancs vagy alma; és 150 ml koffeinmentesített kávé vagy tea.
Vérmintákat közvetlenül a tesztvegyület beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 és 24 órával a tesztvegyület beadása után veszünk le. Legalább 6 napos kimosódási időszak után minden önkéntes a standard étkezés után a tesztvegyületet vagy referens anyagot tartalmazó készítmény második dózisát megkapja, majd a korábbiakban említett időpontokban vérmintákat veszünk. Újabb legalább 6 napos kimosódási időszak után minden önkéntes standard étkezés után a tesztvegyületet, illetve a referens anyagot tartalmazó további dózist kap, majd a vérmintákat a fentiekben megadott időpontokban levesszük.
Az A-vegyület plazmamintáit biológiai folyadékban az alábbiakban ismertetésre kerülő módon, szilárd fázisú mintakészítménnyel, magas teljesítőképességű folyadékkromatográfiával ultraibolya-detektorral 238 nm mellett (HPLC/UV) elemezzük.
Az A-vegyületnek a plazmamintában történő extrakciójához C8 haladó automatizált mintaprocesszor (AASP) hüvelyeket alkalmazunk. A mennyiségi meghatározás határai 0,5 ng/ml 1,0 ml plazmával; a mérés pontossága és megbízhatósága 0,5%, illetve 99,1%.
Vénás vérmintákat (10 ml) antikoagulánsként lítium-heparint tartalmazó Becton Dickinson Vacutainers üvegekbe vagy polipropilén Sarstadt monovettákba mérünk be és jégre helyezzük. A mintákat egy órán át 1500 g mellett centrifugáljuk, a plazmát 5 ml-es csavarmenetes kupakkal lezárt polisztirolcsövekbe visszük át és -20 °C-on fagyasztva tároljuk. Az analitikai laboratóriumba történő átszállítás előtt HIV-pozitív betegek plazmamintáit a jelen levő HÍV eltávolítása céljából vízfürdőn 2 órán át 56 °C-on (±1 °C) történő hőkezeléssel inaktiváljuk. A mintákat az analitikai laboratóriumban végzett elemzés előtt a fenti hőkezelésnek vetjük alá.
A plazma 1 ml-es standard vagy ismeretlen aliquot részeihez (1/1 ml) 0,5 mólos monoklór-ecetsav aliquot részeit (300 μΙ) adjuk, a mintákat vortexoljuk, majd mikrofugában (MSE) 3 percen át centrifugáljuk.
Egy AASP állomás (Varian, Walton on Thames, Anglia) felhasználásával C8 kötött fázist tartalmazó AASP kazettákat (Jones Chromatography, Hengoed, Wales) 2x1 ml metanollal és 2x1 ml 0,001 mólos ammónium-acetát-pufferrel (pH 3) kezelünk. A plazmamintákat ezután a kazettára töltjük, majd 2*1 ml 0,01 mólos ammónium-acetáttal és 1 ml 60:40 arányú, 0,01 mólos ammónium-acetát-puffer (pH 3)/metanol eleggyel mossuk. A kazettákat az AASP rendszerbe átvisszük és a mintákat a HPLC rendszerrel eluáljuk. (Kratos Spectroflow 400 pump, ABI, Warrington, Anglia; AASP mininjektor, Varian, Walton-Thames, Anglia; LKB 2141), változó hullámhosszú detektor, Pharmacia/LKB, Milton Keynes, Anglia).
Az AASP kazettákat befecskendezés előtt és befecskendezés után 10-10 ciklusban 48,8:48,8:2,4 arányú metanol/víz/jégecet elegy aliquot részeivel átöblítjük. A szelep újra beállítási idejét 1 percre állítjuk be és a ciklus átfutási ideje 15 perc.
Eluálószerként 90: 9,75:0,25 arányú metanol/0,01 M ammónium-acetát/jégecet elegyet alkalmazunk, az átfolyás üteme 2 ml/perc és a visszanyomás kb. 800 psi. Phenyl Nova-Pak Guard-Pak-ot (Waters, Harrow, Anglia) használunk, egy Waters RCM 8*10 kompressziós egységgel (Waters, Harrow, Anglia) felszerelt Phenyl Nova-Pak hüvely (mikron) (Waters, Harrow, Anglia) al5
HU 223 899 Β1 kalmazásával. Az UV-detektort 238 nm-re állítjuk be.
A fenti körülmények mellett az A-vegyület retenciós ideje kb. 10 perc. A retenciós idő az analitikai térfogattól (a maradék szilanolcsoportok száma következtében), a mobilfázisban levő ammónium-acetát-koncentrációtól és a metanol mennyiségétől függ. Az A-vegyületnek az endogén komponensektől történő optimális elválasztását 10 perces retenciós idő mellett végezzük el, a mobilfázis elkészítése során az ammónium-acetát koncentrációját változtatva. Az ammónium-acetát koncentrációját minden analitikai oszlop esetében beállítjuk, kb. 0,006 és kb. 0,019 M közötti értékre.
Az A-vegyület csúcsmagasságait integrátor (Maxima 820 chromatography data acquisition system, Waters, Harrow, Anglia) segítségével számítjuk ki. A lineá- 15 ris kalibrációs görbék megszerkesztéséhez a csúcsmagasságot vagy csúcsmagasságarányokat az Avegyület koncentrációival szemben ábrázoljuk és a beteg-mintakoncentrációk kiszámításához RODAS programokat (Roche Products Ltd., Welwyn Garden City, Anglia) alkalmazunk. A kalibrációs görbéket is5 métlődően újramért lineáris legkisebb négyzetes regresszió felhasználásával készítjük el. Minden készítményhez a maximális koncentrációhoz (Cmax) szükséges időt, a maximális plazmakoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges időt és a plazmakoncentráció 10 időprofil görbe alatti területet (görbe alatti terület, AUC) a plazmakoncentráció - időprofilból kiszámítjuk. Statisztikai analízist (például átlag, variabilitás %-os koeficiense és médián) is számítunk.
A találmányunk szerinti A-63 készítmény és a referens A-14 készítmény fontosabb farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítását a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2. táblázat
| Készítmény | Statisztikai adat | Paraméter (egységek) | |||
| Cmax. | Tmax. | Átlag | AUC* | ||
| (ng/mL) | (h) | (h) | (ng.h/ml) | ||
| A-63 | Átlag | 334,6 | - | - | 701,4 |
| %CV | 70,9 | - | - | 80,9 | |
| Medián | 273,6 | 1,5 | 0 | 530,1 | |
| A-14 | Átlag | 61,85 | - | - | 194,9 |
| %CV | 62,3 | - | - | 59,3 | |
| Medián | 57,17 | 4,5 | 0,5 | 189,9 |
* AUC=az utolsó mérhető plazmakoncentrációhoz számítva.
A 2. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmányunk szerinti A-63 készítmény Cmax értéke több mint 5* nagyobb a referens A-14 készítmény megfelelő értékénél. A találmányunk szerinti A-63 készítmény görbe alatti területe (AUC) több mint 3,5* nagyobb a referens A-14 készítmény görbe alatti területénél. A fenti értékelésből levonható többlethatás meglepő mértékű.
A referens A-14 készítményben felhasznált Avegyület-mezilátsó az A-vegyület-bázisnál jobban oldódik (2,55, illetve 0,03 mg/ml szobahőmérsékleten vízben; 0,06, illetve 0,05 mg/ml szobahőmérsékleten pH 1,1 mellett (HCI); és 2,32, illetve <0,01 pH 5,4 mellett foszfátpufferben). Az A-14 készítményben az Avegyület mezilátsóját alkalmazzuk, minthogy e só vizes közegben az A-vegyület-bázisnál nagyobb oldhatóságot mutat. Ha a referens A-14 készítményben az
A-vegyület-bázist alkalmaztuk volna a biológiai értékesülés az alacsony vízoldhatóság miatt a 2. táblázatban feltüntetett értéknél alacsonyabb lett volna. Azonban a találmányunk szerinti, hordozóanyagként glicerideket tartalmazó A-63 készítményben az A-vegyület szabad bázis formájában is nagyobb oldhatóságot mutat, mint az A-vegyület mezilátsója.
4. példa
Találmányunk szerinti további készítményeket a 3.
táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
| Sorszám | Komponens (mg/kapszula) | A-25 | A-28 | A-29 |
| 1. | A-vegyület | 200,00 | 200,00 | 200,00 |
| 2. | CAPMUL MCM | 400,00 | 750,00 | 550,00 |
| 3. | PEG 400 | 275,0 | 0 | 0 |
| 4. | PEG 8000 | 0 | 49,65 | 0 |
| 5. | PEG (40) ricinusolaj | 100,0 | 0 | 0 |
| 6. | Poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) kopolimer | 0 | 0 | 249,65 |
| 7. | PVP 30 | 20,0 | 0 | 0 |
| 8. | D,L-a-tokoferol | 5,0 | 0,35 | 0,35 |
| Teljes töltősúly (mg) | 1000,0 | 1000,0 | 1000,0 |
HU 223 899 Β1
A 3. táblázat szerinti készítményeket a következőképpen állítjuk elő:
Az 2., 3., 4., 5., 6., és 7. számú komponenst keverés és kb. 50 °C-ra történő melegítés közben megfelelő berendezésben összekeverjük. Az A-vegyületet (1. 5 számú komponens) keverés közben a keverékhez adjuk és átlátszó oldat képződéséig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a D,L-a-tokoferolt (8. számú komponens) hozzáadjuk és oldódásig keverjük. Ezután 16. nagyságú oblong lágyzselatin-kapszulákba töltjük.
5. példa
További találmányunk szerinti készítményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
| Komponens | mg/kapszula | |||
| A-vegyü let | 200 | 200 | 200 | 300 |
| CAPMUL MCM | 795 | 400 | 400 | 695 |
| PEG(40) ricinus olaj | 0 | 120 | 0 | 0 |
| PEG 400 | 0 | 275 | 295 | 0 |
| PEG (8) kaprilsav/kaprinsavglicerid | 0 | 0 | 100 | 0 |
| D,L-a-tokoferol | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Össztömeg | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
A 4. táblázatban feltüntetett készítményeket a következőképpen állítjuk elő:
A CAPMUL MCM-t, adott esetben a PEG(40) rici- 25 nusolajat, PEG 400-t, PEG (8) kaprilsav/kaprinsav gliceridet és a D,L-a-tokoferolt megfelelő berendezésben keverés és kb. 50 °C-ra történő melegítés közben összekeverjük. Az A-vegyületet hozzáadjuk és a keveréket átlátszó oldat képződéséig keverjük. Ezután szó- 30 bahőmérsékletre hűtjük, majd megfelelő méretű kemény- vagy lágyzselatin-kapszulákba töltjük. A keményzselatin-kapszulákat a töltőanyag kiszivárgásának megakadályozása céljából lezárhatjuk.
A fentiekben a találmány néhány kiviteli alakját mutatjuk be. Nyilvánvaló, hogy ezek a kiviteli alakok a találmány szerinti készítmények és eljárások felhasználásával változtathatók.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyászati adagolási egység, amely (a) N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil](4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagy észterei (beleértve ezek sóit) vagy N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4fenil-3(S)-[[N-benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, gyógyászatilag alkalmas sói vagy észterei (beleértve ezek sóit) gyógyászatilag hatékony mennyiségét; és (b) C8-C10 közepes lánchosszúságú zsírsavak monogliceridjét tartalmazó gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaz, mimellett a monoglicerid a proteinázinhibitor feloldásához elegendő mennyiségben van jelen.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a (b) monogliceridet az (a) komponenshez viszonyítva legalább 1,5:1 tömegarányban tartalmazza.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely a (b) monogliceridet az (a) komponenshez viszonyítva legalább 3,0:1 tömegarányban tartalmazza.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 0,04 vagy ennél kisebb savértékű (b) komponenst tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely össztömegére vonatkoztatva 0,01% és 0,5% közötti mennyiségben D,L-a-tokoferolt is tartalmaz.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46849395A | 1995-06-06 | 1995-06-06 | |
| US08/616,233 US6008228A (en) | 1995-06-06 | 1996-05-07 | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| PCT/EP1996/002431 WO1996039142A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-04 | Pharmaceutical composition comprising a proteinase inhibitor and a monoglyceride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801905A2 HUP9801905A2 (hu) | 1999-05-28 |
| HUP9801905A3 HUP9801905A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU223899B1 true HU223899B1 (hu) | 2005-03-29 |
Family
ID=27042422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801905A HU223899B1 (hu) | 1995-06-06 | 1996-06-04 | Proteáz-inhibitort és monogliceridet tartalmazó gyógyászati készítmény |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0831826B1 (hu) |
| JP (1) | JP3238412B2 (hu) |
| CN (1) | CN1092960C (hu) |
| AT (1) | ATE226075T1 (hu) |
| AU (1) | AU709796B2 (hu) |
| BG (1) | BG63711B1 (hu) |
| BR (1) | BR9610842A (hu) |
| CA (1) | CA2224125C (hu) |
| CY (1) | CY2373B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292192B6 (hu) |
| DE (1) | DE69624354T2 (hu) |
| DK (1) | DK0831826T3 (hu) |
| EA (1) | EA001413B1 (hu) |
| ES (1) | ES2182996T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010136A1 (hu) |
| HU (1) | HU223899B1 (hu) |
| IL (1) | IL122353A0 (hu) |
| IS (1) | IS2661B (hu) |
| MX (1) | MX9709193A (hu) |
| NO (1) | NO324531B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ311646A (hu) |
| OA (1) | OA10546A (hu) |
| PL (1) | PL184820B1 (hu) |
| PT (1) | PT831826E (hu) |
| SK (1) | SK282121B6 (hu) |
| TR (1) | TR199701541T1 (hu) |
| WO (1) | WO1996039142A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69808463T2 (de) | 1997-07-29 | 2003-06-26 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Selbstemulgierende formulierung enthaltend saure lipophile verbindungen |
| ATE215370T1 (de) * | 1997-07-29 | 2002-04-15 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| PT1666026E (pt) * | 1999-02-08 | 2012-03-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Veículos viscosos não aquosos biocompatíveis monofásicos e métodos para a preparação dos mesmos |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| BR0202252A (pt) | 2002-06-12 | 2004-06-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| EP2108705A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-14 | Universität Duisburg-Essen | Method for analysing the epigenetic status of the HtrA 1 gene in a biological sample |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| MA44390A (fr) | 2015-06-03 | 2019-01-23 | Intarcia Therapeutics Inc | Systèmes de mise en place et de retrait d'implant |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
-
1996
- 1996-06-04 PT PT96921929T patent/PT831826E/pt unknown
- 1996-06-04 NZ NZ311646A patent/NZ311646A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 SK SK1627-97A patent/SK282121B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 TR TR97/01541T patent/TR199701541T1/xx unknown
- 1996-06-04 CZ CZ19973803A patent/CZ292192B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 ES ES96921929T patent/ES2182996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 DE DE69624354T patent/DE69624354T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 EP EP96921929A patent/EP0831826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 WO PCT/EP1996/002431 patent/WO1996039142A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 EA EA199800023A patent/EA001413B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 PL PL96323860A patent/PL184820B1/pl unknown
- 1996-06-04 CA CA002224125A patent/CA2224125C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AT AT96921929T patent/ATE226075T1/de active
- 1996-06-04 HU HU9801905A patent/HU223899B1/hu active IP Right Grant
- 1996-06-04 AU AU63004/96A patent/AU709796B2/en not_active Expired
- 1996-06-04 DK DK96921929T patent/DK0831826T3/da active
- 1996-06-04 CN CN96194327A patent/CN1092960C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 MX MX9709193A patent/MX9709193A/es unknown
- 1996-06-04 BR BR9610842A patent/BR9610842A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 IL IL12235396A patent/IL122353A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 JP JP50014397A patent/JP3238412B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-04 IS IS4627A patent/IS2661B/is unknown
- 1997-12-05 BG BG102106A patent/BG63711B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975665A patent/NO324531B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 OA OA70151A patent/OA10546A/en unknown
-
1998
- 1998-09-09 HK HK98110542A patent/HK1010136A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-22 CY CY0300057A patent/CY2373B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223899B1 (hu) | Proteáz-inhibitort és monogliceridet tartalmazó gyógyászati készítmény | |
| JP4523799B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| Ho et al. | Effect of grapefruit juice on pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil enantiomers in healthy volunteers | |
| GB2229363A (en) | Pharmaceutical compositions containing eicosapentaenoic acid. | |
| EP0431828B1 (en) | Improvements relating to the administration of pharmaceutical agents | |
| CA1293929C (en) | Pharmaceutical composition containing nifedipine | |
| US6008228A (en) | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors | |
| JP3117726B2 (ja) | Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 | |
| WO1998005308A2 (en) | Terazosin capsules | |
| JPS6140647B2 (hu) | ||
| JP2001507672A (ja) | Ｃｉｓ―縮合シクロペンテノ―１，２，４―トリオキサン誘導体を含有する抗マラリア組成物 | |
| JP2973077B2 (ja) | ビタミンｅ製剤組成物 | |
| JP2005075804A (ja) | メナテトレノン含有医薬組成物 | |
| AP1150A (en) | Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as Vx 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS. | |
| KR20240102908A (ko) | 아픽사반을 포함하는 서방성 정제 | |
| JP2002241311A (ja) | 界面活性剤を含む医薬組成物 | |
| KR100472581B1 (ko) | Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물 | |
| KR20040055669A (ko) | 시클로스포린계 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050121 |