ES2224613T3

ES2224613T3 - Uso de inhibidores de cisteina-proteasas para producir un medicamente para la prevencion yel tratamiento del deteriorodel tejido cerebal debio a encefalopatia hipertensiva o encefalotlipsis.

Info

Publication number: ES2224613T3
Application number: ES99909212T
Authority: ES
Inventors: Mitsuyoshi Azuma; Yukuo Yoshida; Yuji Sakamoto; Jun Inoue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2019-03-17
Also published as: WO1999048522A1; DE69919995T2; ATE275420T1; DE69919995D1; MY133063A; NO20004679L; EP1064021A1; CN1301173A; KR20010041967A; PL342970A1; CA2324566A1; BR9908948A; JP2002507579A; ID27507A; NO20004679D0; HUP0101428A2; US6342531B1; AU2852699A; MXPA00009188A; EP1064021B1

Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula (I) siguiente: donde R1 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o R2 y R3 pueden formar conjuntamente un ciclo de 3 a 7 átomos de carbono; y R4 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido con arilo, cicloalquilo, o un resto aromático heterocíclico, o una de sus sales farmaceúticamente aceptables, para producir un agente farmaceútico para la profilaxis o tratamiento del deterioro del tejido cerebral que se selecciona del grupo que consiste en encefalopatías hipertensivas y compresión cerebral asociadas con traumatismo cerebral, edema cerebral o tumor cerebral.

Description

Uso de inhibidores de cisteína-proteasas para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento del deterioro del tejido cerebral debido a encefalopatía hipertensiva o encefalotlipsis.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral.

Antecedentes de la invención

El cerebro desempeña una función en varias vertientes, que incluye la regulación del sistema nervioso autónomo, el control del movimiento, la comprensión de los sentidos, y actividades mentales superiores tales como el pensamiento. Cuando se dificulta el flujo de sangre cerebral cesa la toma de glucosa y oxígeno, que son esenciales para la función cerebral, y el cerebro deja de ser capaz de mantener su homeostasis, cuyo resultado es que el funcionamiento del cerebro se ve seriamente dificultado.

El deterioro del tejido cerebral es consecuencia de una insuficiencia de flujo sanguíneo cerebral debida a diversos factores, o como consecuencia de una interacción complicada de factores sistémicos tales como una cardiopatía. Además, el tejido cerebral es afectado no sólo por compresión cerebral de menor importancia que el traumatismo cerebral, edema cerebral, tumor cerebral, etc., sino también por una disminución en el flujo sanguíneo cerebral debido a sucesos sistémicos que implican una depresión importante de la presión sanguínea tales como una hemorragia masiva, un infarto de miocardio, administración de un fármaco hipotensivo, y arritmia. Las enfermedades producidas por tal deterioro del tejido cerebral incluyen, pero no se limitan a, vasospasma cerebral, trombosis cerebral, infarto cerebral, embolia cerebral, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensiva, ataque isquémico transitorio, demencia multi-infarto, arterioesclerosos cerebral, y enfermedad de Huntington.

La farmacoterapia actual de afecciones de tejido cerebral incluye la administración de vasodilatadores cerebrales tales como cinnarizina, ciclandelato, y pentoxifilina; activadores del metabolismo cerebral tales como el clorhidrato de meclofenoxato, ácido tioóctico, y GABA; anticoagulantes tales como heparina sódica; fármacos trombolíticos tales como urokinasa; e inhibidores de la agregación de plaquetas tales como aspirina y dipiridamol. Sin embargo, ninguno de estos fármacos son suficientemente eficaces; de ahí que todavía queden problemas sin resolver.

Tal como se ha publicado recientemente, la leupeptina que tiene una actividad inhibidora de calpaína protege las neuronas contra afecciones de isquemia cerebral [Lee K.S., Frank S., Vanderklish, pP., Arai A., Lynch G., Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieglstein J., Frain Res., 609, 67-70 (1993), WO92/11850]. Sin embargo, en estos estudios publicados, el fármaco se administra directamente en el ventrículo cerebral del animal, teniendo en cuenta la imposibilidad de que la leupeptina atraviese la barrera hematoencefálica. Esto quiere decir que esta tecnología no puede aplicarse de una manera realista en humanos. En WO92/11850 se describe que, ciertos compuestos tales como el inhibidor de calpaína I, administrados intraperitonealmente, protegen las neuronas de factores excitotóxicos. Sin embargo, se ha descrito que el inhibidor de calpaína I es citotóxico [Inoue S., Sharma R.C., Schimke R.T., Simoni R.D., J. Biological Chem., 268 (8), 5894-5898 (1993)] y no puede utilizarse de manera segura en humanos. Recientemente se ha descrito que el inhibidor de calpaína Cbz-Val-Phe-H, administrado intravenosamente, inhibe la citopatía debido una isquemia cerebral en ratas [Hong S.C., Goto Y., Lanzino G., Soleau S., Kassell N.F., Lee K.S., Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)], pero su acción no es suficientemente potente y, por tanto, el fármaco no ha sido aplicado clínicamente todavía.

La presente invención tiene como objetivo proveer el uso de un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral, que ha resuelto las desventajas mencionadas anteriormente.

Descripción de la invención

Los investigadores de la presente invención pretendían desarrollar un fármaco profiláctico y terapéutico para el deterioro del tejido cerebral que pudiera atravesar la barrera hematoencefálica con facilidad y fuese seguro utilizarlo, y descubrieron que el compuesto de fórmula (I) siguiente:

1

donde R^{1} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido; R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente un ciclo de 3 a 7 átomos de carbono; R^{4} representa un grupo alquilo inferior, que opcionalmente está sustituido con arilo, cicloalquilo, o un resto aromático heterocíclico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, presentan una eficacia profiláctica y terapéutica destacada contra el deterioro del tejido cerebral. La presente invención se ha desarrollado sobre la base de este descubrimiento.

En el contexto de la presente invención, el deterioro del tejido cerebral incluye daño de tejidos cerebrales asociados con encefalopatías hipertensivas y también daños de menor importancia del tejido cerebral debido a la compresión cerebral producida por un traumatismo cerebral, edema cerebral, tumor cerebral.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1 es una representación de diagramas del efecto sobre la citopatía en la región CA1 hipocampal de gerbos. En ordenadas se representa el número de células nerviosas normales en la región CA1 hipocampal. En el diagrama, a) denota una diferencia significativa (p<0,01) respecto el grupo normal mediante el t-test del Estudiante; b) denota una diferencia significativa (p<0,05) respecto el grupo control mediante un t-test del Estudiante.

Fig. 2 es una representación de diagramas del efecto sobre la apoptosis en la región CA1 hipocampal de gerbos. En ordenadas se representa el número de células nerviosas apoptóticas en la región CA1 hipocampal. En el diagrama, a) denota una diferencia significativa (p<0,01) respecto el grupo normal mediante el t-test del Estudiante; b) denota una diferencia significativa (p<0,01) respecto el grupo control mediante el t-test del Estudiante.

El compuesto de fórmula (I) utilizado en la presente invención y una de sus sales farmacéuticamente aceptable son compuestos conocidos, descritos en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 43464/1997 (EP0771565) y pueden producirse típicamente mediante los procedimientos descritos ahí.

Con referencia a la fórmula (I), cuando las unidades de aminoácido existen como isómeros ópticos, éstos son isómeros L, al no ser que se especifique lo contrario.

Con referencia a la fórmula (I), el grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado mencionado para R^{1} incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares. De todos ellos, se prefiere el metilo.

El grupo arilo C_{6}-C_{10} para R^{1} incluye fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y otros. Los preferidos son fenilo y naftilo.

El grupo sustituyente que puede estar presente sobre el grupo arilo incluye, por ejemplo, halógeno (e.g., flúor, cloro, etc.), alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado (e.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo y similares), trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{5} lineal o ramificado (e.g., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi y similares), hidroxi, aciloxi C_{2}-C_{5} (e.g., acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi y similares), carboxilo, y acilo C_{2}-C_{5} (e.g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y similares). Los preferidos son halógeno y alquilo C_{1}-C_{5}. Los más preferidos son flúor, cloro y metilo.

Ejemplos preferidos de grupo arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido para R^{1} son 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
p-tolilo, y 2-naftilo.

El grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado mencionado para R^{2} y R^{3} incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares. Los preferidos son propilo, isopropilo, y terc-butilo. El más preferido es isopropilo.

Con referencia a R^{2} y R^{3}, uno de ellos es preferiblemente hidrógeno y el otro es propilo, isopropilo, isobutilo, o terc-butilo. Más preferiblemente, R^{2} es propilo, isopropilo, isobutilo, o terc-butilo. y R^{3} es hidrógeno. Todavía más preferiblemente, R^{2} es isopropilo y R^{3} es hidrógeno.

El anillo C_{3}-C_{7} que puede estar formado conjuntamente por R^{2} y R^{3} incluye ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, y otros. Se prefieren particularmente ciclopentilideno y ciclohexilideno.

El grupo alquilo inferior mencionado para R^{4} incluye grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y similares. Los preferidos son metilo e isobutilo. El grupo alquilo inferior mencionado arriba puede sustituirse por los siguientes grupos arilo, grupos cicloalquilo o restos heterocíclicos aromáticos.

El grupo arilo incluye fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y otros. Particularmente se prefiere el fenilo.

El grupo cicloalquilo preferiblemente incluye cicloalquilo C_{3}-C_{6}; por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y otros. Particularmente se prefiere el ciclohexilo.

El resto heterocíclico aromático incluye restos heteromonocíclicos, cada uno de ellos incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre como un miembro del anillo y los correspondientes restos heterocíclicos fusionados. El resto heteromonocíclico incluye, pero no se limita a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y similares. Los restos heterocíclicos fusionados incluyen, pero no se limitan a, indolilo, quinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, quinozolinilo, ftalalazinilo, quinoxalinilo y similares. Particularmente se prefiere indolilo.

Ejemplos preferidos de grupo alquilo inferior que puede sustituirse por un arilo, un cicloalquilo o un resto heterocíclico aromático, expresado mediante R^{4}, son isobutilo, bencilo, ciclohexilmetilo, y 3-indolilmetilo.

Compuestos representativos de la fórmula (I) son

N-(2-naftalensulfonil)-L-valil-L-leucinal,

N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal,

N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal,

N-(4-metilfenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal,

N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal,

N-(2-naftalensulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal,

N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal,

N-(4-metilfenilsulfonil)-L-valil-L-fenilalaninal,

N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-triptofanal,

N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-ciclohexilalaninal,

N-(2-naftalensulfonil)-L-valil-L-ciclohexilalaninal,

N-(4-clorofenilsulfonil)-L-valil-L-ciclohexilalaninal, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Son particularmente preferidos N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen sales con bases inorgánicas; por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc., sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc., sales de aluminio, sales amónicas, etc.; sales con bases orgánicas tales como trimetilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc.; sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico y otros.

El fármaco profiláctico y terapéutico utilizado en la presente invención puede proporcionarse opcionalmente en cualquiera de las maneras de dosificación conocidas en la técnica, que pueden fabricarse mediante una tecnología farmacéutica conocida que comprende, por ejemplo, mezclar o disolver el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De esas formas de dosificación, la dosificación oral para uso en seres humanos incluye polvos, gránulos, pastillas, cápsulas, jarabes, y otras preparaciones líquidas. Polvos, gránulos, pastillas y similares pueden fabricarse utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, que son adecuados para preparaciones sólidas, tales como excipientes (e.g., almidón, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, etc.), lubricantes (e.g., estearato magnésico, estearato cálcico, etc.), desintegradores (e.g., almidón, celulosa cristalina, etc.), unidores (e.g., almidón, goma arábica, etc.) y otros. Tales preparaciones sólidas pueden ser recubiertas opcionalmente con un agente de recubrimiento (e.g., gelatina, sacarosa, etc.) o un recubridor entérico (e.g., ftaltalo de hidroxipropil-metilcelulosa, copolímeros de metacrílico, shellac, etc.), de tal manera que el compuesto activo puede ser eliminado específicamente en el intestino. Para la fabricación de jarabes y otros líquidos, pueden añadirse apropiadamente varios aditivos tales como estabilizantes (e.g., edetato sódico, etc.), agentes de suspensión (e.g., goma arábica, carmelosa, etc.), corregidores (e.g., jarabe simple, glucosa, etc.), perfumes, etc. La forma de dosificación para administración sistémica no-oral incluye inyecciones, supositorios, etc. Las inyecciones pueden fabricarse mediante la utilización de disolventes (e.g. agua para inyecciones, etc.), estabilizantes (e.g., edetato sódico, etc.), agentes isotonizantes (e.g., cloruro sódico, glicerina, manitol, etc.), agentes controladores del pH (e.g., ácido clorhídrico, ácido cítrico, hidróxido sódico, etc.), agentes de suspensión (e.g., metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.), y otros aditivos adecuados. Para la fabricación de supositorios, se puede utilizar adecuadamente una base de supositorio (e.g., mantequilla de cacao, macrogol, etc.) y otros similares.

El fármaco profiláctico y terapéutico utilizado en la presente invención es útil para la prevención y tratamiento del deterioro del tejido cerebral en animales de sangre caliente (e.g., seres humanos, gerbos, ratas, ratones, conejos, vacas, cerdos, perros, gatos, y similares). La enfermedades asociadas con deterioro del tejido cerebral incluyen, pero no se limitan a encefalopatías hipertensivas.

La dosis del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención depende de la enfermedad que se trate, estado clínico y otras condiciones de los pacientes, modo de administración, y otros factores. Generalmente, el efecto objetivo puede conseguirse con una dosis general de 1-1000 mg, preferiblemente 10-500 mg, para administración oral en pacientes adultos, o generalmente 0,1-300 mg, preferiblemente 1-150 mg, para administración parenteral en pacientes adultos, de una a varias veces al día.

Al no ser en contra del objetivo de la presente invención, el fármaco profiláctico y terapéutico utilizado en la presente invención puede administrarse junto con otros ingredientes activos. Particularmente, los ingredientes concomitantes que se pueden utilizar son vasodilatadores cerebrales tales como cinnarizina, ciclandelato, pentoxifilina, etc., activadores del metabolismo cerebral tales como clorhidrato de meclofenoxato, ácido tioóctico, GABA, etc.; anticoagulantes tales como heparina sódica, etc.; fármacos trombolíticos tales como urokinasa, etc.; inhibidores de la agregación de plaquetas tales como aspirina, dipiridamol, etc.; adrenocorticoides tales como hidrocortisona, dexametasona, etc.; soluciones hipertónicas tales como soluciones de glicerina y manitol; fármacos hipotensivos tales como reserpina, clorhidrato de hidralazina, etc.; antibióticos tales como penicilina semisintética, cefalosporinas, etc.; y sedantes/anticonvulsionantes tales como clorpromazina, diazepam, primidona, carbamazepina, etc.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba intentan ilustrar la presente invención en más detalle, y no deberían tomarse de ninguna manera como definitorios del alcance de la invención. En los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba, Compuesto 1 quiere decir N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-L-leucinal.

Ejemplo 1 Pastillas

Compuesto 1	50 mg
Lactosa	80 mg
Almidón	17 mg
Estearato magnésico	3 mg
Celulosa cristalina	10 mg

Las pastillas se fabricaron mediante los procedimientos farmacéuticos establecidos utilizando los componentes anteriores por pastilla. Cuando fue necesario, las pastillas se recubrieron con un recubridor entérico convencional (e.g. ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), un recubridor de azúcar, o una película (e.g., etilcelulosa).

Ejemplo 2 Cápsulas

Compuesto 1	75 mg
Manitol	75 mg
Almidón	17 mg
Estearato cálcico	3 mg

Utilizando los componentes anteriores por cápsula, se mezclaron uniformemente, granularon mediante los procedimientos farmacéuticos establecidos, y se introdujeron para llenar una concha de cápsula dura. Cuando fue necesario, los gránulos se recubrieron antes del llenado con un recubridor entérico convencional (e.g. ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), un recubridor de azúcar, o una película (e.g., etilcelulosa).

Ejemplo 3 Suspensión parenteral

Compuesto 1	750 mg
Carboximetilcelulosa sódica	500 mg
Agua para inyección	hasta obtener 100 ml

La suspensión parenteral se fabricó mediante los procedimientos farmacéuticos estériles establecidos, utilizando los componentes anteriores.

Ejemplo de prueba 1

(Con propósitos ilustrativos, no parte de la invención)

Efecto sobre el desorden isquémico del cerebro Método

Las arterias carótidas bilaterales comunes de gerbos (machos, de pesos 60-80 kg) fueron expuestas bajo anestesia con éter. Entonces, en un estado consciente, las arterias carótidas se ocluyeron con unas pinzas de aneurisma para detener el flujo sanguíneo durante 10 minutos. Se confirmó una isquemia mediante la comprobación de falta de flujo sanguíneo en la retina con un medidor de flujo sanguíneo (Advance laser flow meter (ALF21N), Advance Co. Ltd.) y observación de los síntomas de isquemia tales como ataque, mareo, y ptosis. Después de eliminar las pinzas, se confirmó una reperfusión con el medidor de flujo sanguíneo. Cinco días después de la reperfusión, el animal se anestesió con éter y se perfusó con una disolución salina a través del ventrículo izquierdo para eliminar la sangre y a continuación con formaldehído 4% para fijar el tejido cerebral. El tejido se embebió en parafina y se prepararon secciones de poco espesor, que se tiñeron con hematoxilina-eosina en la manera rutinaria. Las células nerviosas en la región CA1 hipocampal se observaron bajo la luz del microscopio y se contaron las células nerviosas normales que quedaban en un espacio de 1,0 mm de la región CA1 hipocampal. Separadamente, utilizando un equipo de detección de Apoptosis in situ Wako (Wako Pure Chemical Ind., Ltd.), se detectó la apoptosis en la muestra de tejido cerebral embebida en parafina, y utilizando la luz del microscopio se contaron las células nerviosas apoptóticas en un espacio de 1,0 mm de región CA1 hipocampal.

En el grupo normal, se expusieron las arterias carótidas comunes pero no se introdujo isquemia. Como prueba del fármaco, se administró intraperitonealmente la suspensión parenteral preparada en el Ejemplo 3 en una dosis de 100 mg de Compuesto 1 por kg de peso corporal 15 minutos antes de la isquemia inmediatamente después de la reperfusión, y de ahí en adelante una vez al día (grupo de administración de Compuesto 1). En el grupo control y el grupo normal, el vehículo utilizado en el Ejemplo 3 se administró de manera similar. Como control positivo, Cbz-Val-Phe-H [similarmente se administró MDL; S.C. Hong et al., Stroke, 25 (3), 663-669 (1994)], 100 mg/kg de peso corporal, (grupo de administración de MDL).

Resultados

Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2.

La isquemia causó una disminución significativa del número de células nerviosas normales en la región CA1 hipocampal y un aumento significativo en el número de células nerviosas apoptóticas, cuando se compara con el grupo normal. En el grupo de administración de Compuesto 1, se inhibió significativamente la disminución de la isquemia inducida en el número de células nerviosas normales en la región CA1 hipocampal, y también se inhibió significativamente el aumento en el número de células nerviosas apoptóticas. En el grupo de administración de MDL, se encontró un pequeño efecto inhibidor sobre la disminución de las células nerviosas normales o el aumento de las células nerviosas apoptóticas en la región CA1 del hipocampus.

Los resultados anteriores indican que, comparado con el MDL, el Compuesto activo 1 de la presente invención atraviesa la barrera hematoencefálica más eficazmente y es útil para la protección del tejido cerebral contra afecciones.

Ejemplo de Prueba 2

Estudio de toxicidad Método

Se administró oralmente una suspensión 3,3% peso/volumen de Compuesto 1 en 0,5% peso/volumen de carboximetilcelulosa a ratas Wister de cinco semanas de vida (machos, peso corporal 80-105 g) en una dosis de 1000 mg de Compuesto 1 por kg de peso corporal. Se observó el estado general y comportamiento de las ratas inmediatamente después de la administración de la dosis, y 1/4, 1/2, 1, 2, 3 y 5 horas después de la dosis, y a continuación una vez al día durante 14 días. Se registraron los pesos corporales antes de la dosis y una vez al día durante 14 días después de la dosis. Después de 14 días se realizó la autopsia después del sacrificio mediante exsanguinación bajo anestesia con éter, y los órganos se examinaron de manera grosera. El grupo control recibió carboximetilcelulosa al 0,5% peso/volumen.

Resultados (1) Estado general y comportamiento

Tanto los grupos de administración control como el de Compuesto 1 no mostraron ningún cambio en el estado general o en el comportamiento.

(2) Peso corporal

No se encontró ninguna diferencia en la ganancia de peso corporal entre el grupo de administración control y el del Compuesto 1.

(3) Resultados de la autopsia

No se encontró ninguna diferencia en los resultados de las autopsias del grupo de administración control y el del Compuesto 1.

Aplicabilidad Industrial

El uso del fármaco profiláctico y terapéutico de acuerdo con la presente invención es útil para prevenir y tratar enfermedades derivadas del deterioro del tejido cerebral, tales como encefalopatías hipertensivas, y otras similares. Además, el fármaco puede utilizarse de manera segura en la profilaxis y terapia del deterioro del tejido cerebral de menor importancia derivada de compresión cerebral asociada con traumatismo cerebral, edema cerebral, tumor cerebral.

Claims

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

2

donde

R^{1}: representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido;

R^{2} y R^{3}: pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente un ciclo de 3 a 7 átomos de carbono; y

R^{4}: representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido con arilo, cicloalquilo, o un resto aromático heterocíclico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento del deterioro del tejido cerebral que se selecciona del grupo que consiste en encefalopatías hipertensivas y compresión cerebral asociadas con traumatismo cerebral, edema cerebral o tumor cerebral.

2. El uso de acuerdo con reivindicación 1, donde R^{1} en la fórmula (I) es fenilo o naftilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, o metilo.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} en la fórmula (I) es un grupo seleccionado del grupo que consiste en metilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, p-tolilo, y 2-naftilo.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (I) R^{2} es propilo, isopropilo, o terc-butilo y R^{3} es hidrógeno.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (I) R^{2} es isopropilo y R^{3} es hidrógeno.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (I) R^{2} y R^{3} forman conjuntamente ciclopentilideno o ciclohexilideno.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (I) R^{4} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en isobutilo, bencilo, ciclohexilmetilo, y 3-indolilmetilo.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el ingrediente activo es N-(4-fluorofenilsulfonil)-L-valil-
L-leucinal o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.