RU2007169C1 - Средство, обладающее антигипертензивным действием - Google Patents

Средство, обладающее антигипертензивным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2007169C1
RU2007169C1 SU4305546A RU2007169C1 RU 2007169 C1 RU2007169 C1 RU 2007169C1 SU 4305546 A SU4305546 A SU 4305546A RU 2007169 C1 RU2007169 C1 RU 2007169C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
effect
tubazide
agent
methiopril
captopril
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
М.Д. Машковский
Г.Я. Шварц
В.Г. Граник
И.Ф. Фаермарк
Т.А. Гуськова
Е.А. Салмина
Original Assignee
Центр по химии лекарственных средств
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центр по химии лекарственных средств filed Critical Центр по химии лекарственных средств
Priority to SU4305546 priority Critical patent/RU2007169C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2007169C1 publication Critical patent/RU2007169C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается антигипертензистивного средства пролонгированного действия. Цель - повышение активности и пролонгации действия. Средство включает два компонента: цис-1-( 3′ -ацетилтиопропионил)-6-метилпеколиновую кислоту и изониазид и является перспективным в плане создания доступного лекарственного средства для лечения гипертонической болезни. 3 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию нового лекарственного антигипертензивного средства пролонгированного действия.
Одним из современных и перспективных направлений фармакотерапии гипертонической болезни является использование ингибиторов ангиотензии 1-превращающегося фермента. Об успешном применении ингибиторов ангистензии 1-превращающего фермента для терапии указанных заболеваний свидетельствуют данные об одном из наиболее изученных в данном направлении препаратов - каптоприле, представляющем собой D-3-меркапто-2-метилпропаноил-L-пролин, формулы
HS
Figure 00000001
H2C
Figure 00000002
H
Figure 00000003
CO
Figure 00000004
Этот препарат является активным средством для лечения разных форм гипертонической болезни (высоко- и низкорениновых и др. ), в том числе устойчивых к терапии сердечно-сосудистыми препаратами других фармакотерапевтических групп.
Однако применение каптоприла ограничено рядом побочных явлений, таких как нарушение функций почек, аллергические реакции, извращение вкусовых ощущений, нейтропения и др. Кроме того каптоприл является индивидуальным оптическим изомером, имеющим два асимметрических центра. В связи с этим, выделение каптоприла представляет значительные технологические трудности и существенно повышает его стоимость. Поскольку каптоприл и другие антигипертензивные препараты применяют длительно, стоимость лечения этим лекарст- венным средством достаточно высока.
Существенно более доступным в технологическом отношении, чем каптоприл является цис-1-(31-эти-ацетилтиопропионил)- 6-метилпипеколиновая кислота формулы
Figure 00000005
получившая условное название "метиоприл" и проходящая в настоящее время расширенные доклинические испытания. Это фармакологически активное вещество в виде рацемата, так же как и каптоприл, является ингибитором ангиотензии 1-превра- щающего фермента, а также оказывает антигипертензивный эффект, близкий по силе к каптоприлу.
Продолжительность действия как каптоприла, так и "метиоприла" при введении внутрь гипертензивным животным близка и составляет в зависимости от дозы 3-6 ч. В то же время клиническая практика настоятельно нуждается не только в активных, но и в пролонгированных и технологически доступных препаратах.
Поиск эффективных, пролонгированных антигипертензивных препаратов - ингибиторов ангиотенаин 1-превращающего фермента ведется интенсивно. В особенности это касается тех случаев, кагда необходимо их воздействие при сердечной недостаточности, часто сопровождающей сердечно-сосудистые заболевания.
Целью изобретения является создание доступного лекарственного средства для лечения гипертонической болезни на основе тиольного производного синтетической аминокислоты и гидразида карбоновой кислоты.
Поставленная цель достигается тем, что для усиления действия препарата и его пролонгации используют цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту ("метиоприл"), а в качестве гидразида карбоновой кислоты - гидразид изоникотиновой кислоты (противотуберкулезный препарат тубазид или изониазид) при их соотношении (1: 5) - (1: 50) (мас. ч. ).
Указанная цель достигается совместным применением "метиоприла" и широко применяемого в медицине тубазида. При этом сам тубазид не оказывает влияния на уровень артериального давления (АД).
Известно, что гидразиды изоникотиновой, циануксусной и уксусной кислот усиливают антигипертензивный эффект этого препарата у спонтанно-гипертензивных крыс и крыс с 2-почечной моделью реноваскулярной гипертензии. При этом снижение АД, вызываемое каптоприлом, на всех использованных моделях гипертензии усиливалось и пролонгировалось примерно в 1,5-2 раза, в частности при использовании изониазида при соотношении доз 1: 10. В известной работе подробно исследовано и предположено, что указанное усилие и пролонгирование действия каптоприла при совместном введении с гидразидами кислот вероятно обусловлено тем, что его метаболизация тормозится из-за ингибирования участвующих в этих процессах декарбоксилирующих ферментов. Поскольку молекула каптоприла включает природную аминокислоту - пролин, можно было ожидать, что одним из путей метаболизации этого препарата является энзиматическое декарбоксилирование - процесс весьма характерный для природных аминокислот. Однако совершенно неизвестно, возможен ли такого рода процесс декарбоксилирования для карбоновых кислот, не встречающихся в природе, к числу которых относится и пипеколиновая кислота. Из этого следует, что полученные результаты совместного применения "метиоприла" и тубазида у животных достаточно непредсказуемы. Тем не менее, антигипертензивное действие "метиоприла" усиливалось примерно в 2 раза, а его продолжительность увеличивалась на 10-12 ч (в зависимости от использованных доз обоих препаратов), т. е. в 2-4 раза.
Важным аспектом использования комбинации используемого вещества и изониазида (тубазида) является возможность снижения доз активного вещества и таким образом уменьшение потенциальных побочных эффектов, которые могут наблюдаться при их клиническом применении. Кроме того уменьшается и стоимость лечения.
П р и м е р. На крысах-самцах массой 180-250 г (n 78) с моделью 2-почечной реноваскулярной гипертензии, вызванной сужением левой почечной артерии изучено влияние метиоприла в дозах 1 - 10 мг (внутрь) в комбинации с тубазидом в дозах 10 - 100 мг/кг (внутрь). Артериальное давление (АД) регистрировали у ненаркотизированных животных полуавтоматическим измерителем (11ТС, США) в хвостовой артерии через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 22, 23, 24, 25 и 32 ч после введения изучаемых веществ.
Эксперименты показали (см. табл. 2, 3), что комбинированное введение "метиоприла" и тубазида вызывает усиление и пролонгирование антигипертензивного эффекта, выраженное в большей степени, чем при введении одного метиоприла в указанных дозах. Выявление зависимости указанного эффекта от дозы тубазида показало, что начиная с дозы 75 мг/кг, его потенцирующий эффект не увеличивается, из чего следует, что оптимальными соотношениями доз используемого вещества и тубазида являются (1: 5)-(1: 50) (мас. ч. ).
Изучение влияния тубазида на острую токсичность метиоприла проведено на мышах-самцах массой 20-22 г (n = 200) при внутрибрюшинном способе введения. Исследовано влияние тубазида в дозах 100 и 150 мг/кг на токсичность метиоприла, вводимого в дозах 400, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 мг/кг. Действие каждой дозы изучено на 10 животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Эксперименты показали, что тубазид в указанной дозе не оказывает влияния на острую токсичность метиоприла.
Влияние тубазида (100 мг/кг, внутрь) на острую токсичность используемого вещества приведено в табл. 1.
Влияние изониазида (тубазида) в дозе 50 мг/кг (внутрь) на антигипертензивный эффект метиоприла у гипертензивных крыc приведено в табл. 2.
Влияние разных доз изониазида (тубазида) на антигипертензивный эффект метиоприла у гипертензивных крыc приведено в табл. 3.
Таким образом проведенные эксперименты позволяют сделать заключение о том, что комбинация метиоприла с тубазидом будет вызывать пролонгированный антигипертензивный эффект у больных гиперто- нической болезнью.
Использование комбинации указанных препаратов возможно либо в виде комбинированной лекарственной формы их содержащей, при соотношениях (1: 5) - (1: 50), например в виде таблеток или капсул.
(56) Авторское свидетельство СССР N 1838298, кл. С 07 D 211/16, 1990.

Claims (1)

  1. СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, включающий цис-1-(3'-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту, отличающееся тем, что, с целью повышения активности и пролонгации действия, оно дополнительно содержит изониазид при следующем соотношении компонентов, мас. ч. :
    Цис-1-(3'-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота 1 - 5
    Изониазид 1 - 50
SU4305546 1987-07-23 1987-07-23 Средство, обладающее антигипертензивным действием RU2007169C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4305546 RU2007169C1 (ru) 1987-07-23 1987-07-23 Средство, обладающее антигипертензивным действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4305546 RU2007169C1 (ru) 1987-07-23 1987-07-23 Средство, обладающее антигипертензивным действием

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007169C1 true RU2007169C1 (ru) 1994-02-15

Family

ID=21327574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4305546 RU2007169C1 (ru) 1987-07-23 1987-07-23 Средство, обладающее антигипертензивным действием

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2007169C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2740379C1 (ru) * 2020-04-28 2021-01-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Антигипертензивное средство

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2740379C1 (ru) * 2020-04-28 2021-01-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Антигипертензивное средство

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5631053B2 (ja) 門脈圧亢進症の予防及び/又は治療
JPH09505809A (ja) ヒドロキシカルバゾール化合物類による平滑筋移動および増殖の阻害
JP2004210797A (ja) アムロジピン及びアトルバスタチンを含む治療用の組み合わせ
KR20100134032A (ko) 선별적 s1p₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
US20080113973A1 (en) Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2008509169A (ja) ビタミンb6関連化合物およびace阻害剤を使用する組み合わせ療法ならびに糖尿病疾患の治療のためのその使用
EP2786750B2 (en) Agent for reducing adverse side effects of kinase inhibitor
US20050101608A1 (en) Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MXPA06005596A (es) Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un agente contra la obesidad o regulador del apetito.
JPH07504659A (ja) Ace阻害剤及び利尿剤の併用
JP2002537258A5 (ru)
KR20210139293A (ko) 폐동맥 고혈압 및 연관 폐동맥 고혈압 치료방법 및 매일 투여
US6281222B1 (en) Compositions and method for treatment of acetaminophen intoxication
US4389415A (en) Method of treating hypertension
RU2007169C1 (ru) Средство, обладающее антигипертензивным действием
JP2002537325A (ja) NF−κBの活性化を阻害することにより治療上の影響を与えることができる、ヒトおよび動物における病気を治療するための医薬を製造するためのR−アリールプロピオン酸の使用
US3839585A (en) Method of treating hypertension
US4568543A (en) Pharmaceutical composition containing a fibrinolytic agent and a diffusion factor, useful for the treatment of myocardial infarction
INADA et al. Antihypertensive action of a new angiotensin converting enzyme inhibitor,(R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl) pentyl] amino-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine-5-acetic acid (CV-5975), in various hypertensive models
US5620975A (en) Pharmaceutical composition and method for the control of hypertension
EP0108017A1 (fr) Association renfermant à titre de principes actifs, un analgésique central et la vitamine B12 ou un de ses analogues
US20050059741A1 (en) Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
US3885045A (en) Therapeutic composition containing 1-(2-hydroxy-2-indanyl)-propylamine
Brest et al. Decarboxylase inhibitors in the treatment of hypertension∗
JP2893903B2 (ja) 虚血―再灌流障害予防、治療剤