MXPA06005596A

MXPA06005596A - Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un agente contra la obesidad o regulador del apetito.

Info

Publication number: MXPA06005596A
Application number: MXPA06005596A
Authority: MX
Inventors: David Grenville Holmes
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2004-11-16
Publication date: 2006-08-11
Also published as: AU2009201408A1; JP2007511486A; EP1687030A2; US20070149451A1; RU2006121340A; WO2005049088A3; AU2004290896A1; WO2005049088A2; KR20060109912A; BRPI0416627A; CN1901938A; CA2545514A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion, tal como una preparacion combinada o composicion farmaceutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de DPP-IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente contra la obesidad, o un agente regulador del apetito, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. La presente invencion se refiere a demas al uso de esta combinacion para la prevencion, demora de progreso, o tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados a partir del grupo que consiste en hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia del ventriculo izquierdo, arteriopatia periferica, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo 2, retinopatia diabetica, degeneracion macular, cataratas, nefropatia diabetica, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal cronica, neuropatia diabetica, sindrome X, sindrome premenstrual, insuficiencia cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, ataques isquemicos transitorios, embolia, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa, condiciones de glucosa en plasma deteriorada en ayunas, obesidad, disfuncion erectil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfuncion endotelial, y cumplimiento vascular deteriorado.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE DPP-IV Y UN AGENTE CONTRA LA OBESIDAD O REGULADOR DEL APETITO La obesidad es una condición común y crónica cuya prevalencia ha aumentado continuamente en las naciones avanzadas. Aunque se están empezando a iluminar las sendas moleculares que regulan el equilibrio de energía, las causas de la obesidad siguen siendo elusivas. En parte, esto refleja el hecho de que la obesidad es un grupo heterogéneo de trastornos. En un nivel, la patofisiología de la obesidad parece simple: un exceso crónico de ingestión de nutrientes en relación con el nivel de gasto de energía. Sin embargo, debido a la complejidad de los sistemas neuroendocrinos y metabólicos que regulan la ingestión, almacenamiento, y gasto de energía, ha sido difícil cuantificar todos los parámetros relevantes (por ejemplo, ingestión de alimento y gasto de energía) a través del tiempo en los sujetos humanos. La obesidad contribuye a una gran cantidad de problemas de salud, incluyendo diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos de lípidos, artritis, y algunos cánceres. La obesidad y las condiciones relacionadas contribuyen a las casi 300,000 muertes anuales en los Estados Unidos. Desafortunadamente, no se entiende bien la obesidad. La obesidad es importante como un factor de riesgo del establecimiento de las enfermedades representadas por las enfermedades geriátricas desde los puntos de vista higiénico y cosmético. Se han reconocido influencias dañinas de la obesidad durante un largo tiempo en las naciones avanzadas. Los agentes para prevenir y/o tratarla obesidad que se han desarrollado hasta ahora, tienen efectos secundarios, o producen efectos insatisf actorios. A pesar de los beneficios a corto plazo, la pérdida de peso inducida por medicación con frecuencia está asociada con una ganancia de peso de rebote después de dejar de usar el fármaco, con efectos secundarios por los medicamentos, y con el potencial de abuso de fármacos. Dada la necesidad de terapias efectivas, se han evaluado muchos posibles compuestos y combinaciones. Por ejemplo, cuando se administraba fenfluramina junto con fentermina, como "fen-fen", la combinación se utilizaba ampliamente basándose en los ensayos controlados que demostraron una eficacia modesta pero definida. Sin embargo, el riesgo de hipertensión pulmonar primaria aumentó hasta 20 veces en asociación con este tratamiento. La FDA retiró la aprobación de la combinación fen-fen en 1997, cuando los reportes sugirieron una asociación con la cardiopatía valvular derecha e izquierda. Por consiguiente, todavía existe una necesidad de combinaciones más efectivas contra la obesidad, con menos o ningún efecto secundario, tales como se describen en la presente, y con una toxicidad más baja. Además de la predisposición genética, la obesidad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Inclusive una reducción de peso modesta puede mejorar el control de la glucosa en sangre en los sujetos con sobrepeso. Por consiguiente, existe una necesidad adicional de una combinación que también sea efectiva para tratar o prevenir la diabetes (o la Tolerancia Deteriorada a la Glucosa (IGT)), con menos o ningún efecto secundario, tal como se describe en la presente, por ejemplo ganancia de peso y toxicidad más baja. En particular, existe una necesidad de nuevas combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, Tolerancia Deteriorada a la Glucosa, u obesidad, y que muestren además efectos benéficos sobre las enfermedades y condiciones asociadas con la diabetes o la obesidad . Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones contra la obesidad y/o anti-diabéticas más efectivas, y nuevos métodos terapéuticos con menos o ningún efecto secundario y una toxicidad más baja, para tratar o prevenir la obesidad o la diabetes o la tolerancia deteriorada a la glucosa, y las condiciones asociadas con las mismas.

La presente invención se refiere a combinaciones que comprenden un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente contra la obesidad, o un regulador del apetito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, la cual comprende un inhibidor de DPP-1V ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional . De preferencia, la combinación es una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica combinada. En esta composición farmacéutica, los componentes de la combinación (i) y (ii) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. El término "cuando menos un agente terapéutico" significará que, en adición al inhibidor de DPP-1V, se pueden combinar uno o más, por ejemplo dos, y además tres, ingredientes activos, como se especifican de acuerdo con la presente invención . El término "DPP-IV", como se utiliza en la presente, pretende significar dipeptidil-peptidasa IV, también conocida como CD26. La DPP-IV, una proteasa de serina que pertenece al grupo de las am ino-dipeptidasas posteriores a la disociación de prolina/alanina, remueve específicamente los dos aminoácidos N-terminales de las proteínas que tienen prolina o alanina en la posición 2. La DPP-IV se puede utilizar en el control del metabolismo de la glucosa, debido a que sus sustratos incluyen a las hormonas insulinotrópicas del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1), y del péptido inhibidor gástrico (GIP). GLP-1 y GIP son activos solamente en sus formas intactas; la remoción de sus dos aminoácidos N-terminales los inactiva. La administración in vivo de los inhibidores sintéticos de DPP-IV previene la degradación N-terminal de GLP-1 y GIP, dando como resultado concentraciones en plasma más altas de estas hormonas, una mayor secreción de insulina, y por consiguiente, una mejor tolerancia a la glucosa.

El término "inhibidor de DPP-IV" pretende indicar una molécula que exhibe la inhibición de la actividad enzimática de DPP-IV, y de las enzimas funcionalmente relacionadas, tal como una inhibición del 1 al 100 por ciento, y en especial conserva la acción de las moléculas de sustrato, incluyendo, pero no limitándose a, GLP, GIP, péptido de histidina-metionina, sustancia P, neuropéptido Y, y otras moléculas que típicamente contienen residuos de alanina o prolina en la segunda posición amino-terminal. El tratamiento con los inhibidores de DPP-IV prolonga la duración de acción de los sustratos peptídicos, y aumenta los niveles de sus formas intactas y no degradadas, conduciendo a un espectro de actividades biológicas relevantes para la invención dada a conocer. Para este propósito, se prueban los compuestos químicos para determinar su capacidad para inhibir la actividad enzimática de la CD26/DPP-IV purificada. Dicho de una manera breve, se mide la actividad de CD26/DPP-IV in vitro, mediante su capacidad para disociar el sustrato sintético de Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). La disociación de Gly-Pro-pNA mediante DPP-IV libera el producto de p-nitroanilida (pNA), cuyo índice de aparición es directamente proporcional a la actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática mediante inhibidores de enzimas específicos, hace más lenta la generación de pNA.

Una interacción más fuerte entre un inhibidor y la enzima da como resultado una velocidad más lenta de generación de pNA. Por consiguiente, el grado de inhibición de la velocidad de acumulación de pNA es una medida directa de la fuerza de la inhibición enzimática. La acumulación de pNA se mide espectrofotométricamente. La constante de inhibición, Ki, para cada compuesto, se determina incubando cantidades fijas de enzima con varias concentraciones diferentes de inhibidor y sustrato. En el presente contexto, "un inhibidor de DPP-IV" también pretende comprender los metabolitos activos y los profármacos del mismo, tales como los metabolitos activos y los profármacos de los inhibidores de DPP-IV. Un "metabolito" es un derivado activo de un inhibidor de DPP-IV producido cuando se metaboliza el inhibidor de DPP-IV. Un "profármaco" es un compuesto que se metaboliza hasta un inhibidor de DPP-IV, o se metaboliza hasta los mismos metabolitos que un inhibidor de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de DPP-IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279. En cada caso, en particular en las reivindicaciones del compuesto y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. Los inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en las siguientes solicitudes de patente: WO 02053548, en especial los compuestos 1001 a 1293 y los Ejemplos 1 a 124, WO 02067918, en especial los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159, WO 02066627, en especial los ejemplos descritos, WO 02/068420, en especial todos los compuestos específicamente enlistados en los Ejemplos I a LXlll, y los análogos correspondientes descritos, inclusive los compuestos preferidos son 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos en la tabla que reporta la I C5o ; WO 02083128, en especial los Ejemplos 1 a 13; US 2003096846, en especial los compuestos específicamente descritos; WO 2004/037181, en especial los Ejemplos 1 a 33; WO 0168603, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 109; EP1258480, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 60; WO 0181337, en especial los Ejemplos 1 a 118; WO 02083109, en especial los Ejemplos 1A a 1D; WO 030003250, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 166, más preferiblemente 1 a 8; WO 03035067, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; WO 03/035057, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; US2003216450, en especial los Ejemplos 1 a 450, WO 99/46272, en especial los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15, y 17; WO 0197808, en especial los compuestos de la reivindicación 2; WO 03002553, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 33; WO 01/34594, en especial los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 4; WO 02051836, en especial los Ejemplos 1 a 712; EP1245568, en especial los Ejemplos 1 a 7; EP1258476, en especial los ejemplos 1 a 32; US 2003087950, en especial los ejemplos descritos; WO 02/076450, en especial los Ejemplos 1 a 128; WO 03000180, en especial los Ejemplos 1 a 162; WO 03000181, en especial los Ejemplos 1 a 66; WO 03004498, en especial los Ejemplos 1 a 33; WO 0302942, en especial los Ejemplos 1 a 68; US 6482844, en especial los ejemplos descritos; WO 0155105, en especial los compuestos enlistados en los Ejemplos 1 y 2; WO 0202560, en especial los Ejemplos 1 a 166; WO 03004496, en especial los Ejemplos 1 a 103; WO 03/024965, en especial los Ejemplos 1 a 54; WO 0303727, en especial los Ejemplos 1 a 209; WO 0368757, en especial los Ejemplos 1 a 88; WO 03074500, en especial los Ejemplos 1 a 72, los Ejemplos 4.1 a 4.23, los Ejemplos 5.1 a 5.10, los Ejemplos 6.1 a 6.30, los Ejemplos 7.1 a 7.23, los Ejemplos 8.1 a 8.10, los Ejemplos 9.1 a 9.30; WO 02038541, en especial los Ejemplos 1 a 53; WO 02062764, en especial los Ejemplos 1 a 293, de preferencia el compuesto del Ejemplo 95 (clorhidrato de 2- {{3-(amino-metil)-4-butoxi-2-neopenti I- 1-OXO-1, 2-dihidro-6- isoquinolinil}-oxi}-acetamida); WO 02308090, en especial los Ejemplos 1-1 a 1-109, los Ejemplos 2-1 a 2-9, el Ejemplo 3, los Ejemplos 4-1 a 4-19, los Ejemplos 5-1 a 5-39, los Ejemplos 6-1 a 6-4, los Ejemplos 7-1 a 7-10, los Ejemplos 8-1 a 8-8, los Ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los Ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los Ejemplos 9-1 a 9-33, los Ejemplos 10-1 a 10-20; US 2003225102, en especial los compuestos 1 a 115, los compuestos de los Ejemplos 1 a 121, de preferencia los compuestos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz), y da) a dk); WO 0214271, en especial los Ejemplos 1 a 320; y US 2003096857; WO 2004/052850, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los Ejemplos 1 a 42, y los compuestos de la reivindicación 1; DE 102 56 264 A12, en especial los compuestos descritos, tales como los Ejemplos 1 a 181, y los compuestos de la reivindicación 5; WO 04/076433, en especial los compuestos específicamente descritos, tal como se enlistan en la Tabla A, de preferencia los compuestos enlistados en la Tabla B, de preferencia los compuestos I a XXXXVII, o los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49; WO 04/071454, en especial los compuestos específicamente descritos, por ejemplo los compuestos 1 a 53, o los compuestos de las Tablas la a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55; WO 02/068420, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos I a LXlll, ó el Ejemplo I y los análogos 1 a 140, o el Ejemplo 2 y los análogos 1 a 174, o el Ejemplo 3 y el análogo 1, o los Ejemplos 4 a 5, o el Ejemplo 6 y los análogos 1 a 5, o el Ejemplo 7 y los análogos 1 a 3, o el Ejemplo 8 y el análogo 1, o el Ejemplo 9, o el Ejemplo 10 y los análogos 1 a 531, y todavía se prefieren más los compuestos de la reivindicación 13; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 ó de las reivindicaciones 2 a 15; WO03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 0238541, WO 0230890, WO 03/000250 en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 0238541, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 53; WO 03/002531, en especial los compuestos específicamente descritos, de preferencia ios compuestos enlistados en las páginas 9 a 13, más preferiblemente los compuestos de los Ejemplos 1 a 46, y todavía más preferible el compuesto del Ejemplo 9; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 109, más preferiblemente el compuesto del Ejemplo 60. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9819998 da a conocer las N - ( g I i c i I o N '-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, en particular 1 -[2-[5-ciano-piridin-2-il]-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728). La Patente Alemana Número DE19616 486 A1 da a conocer val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y sales fumar de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 0034241, y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica publicada Número US 6110949, dan a conocer adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolid ínas N-sustituidas, y N - ( g I i c i I o sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen al compuesto de 1-[[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocido como LAF237).

La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9515309 da a conocer 2-ciano-pirrolidin-amidas de aminoácidos como inhibidores de DPP-IV, y la Solicitud de Patente Publicada Número WO 9529691 da a conocer derivados peptidílicos de diésteres de los ácidos alfa-amino-alquil-f osfónicos, en particular aquéllos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en las Tablas 1 a 8. En la Publicación Internacional Número WO 01/72290, los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en el Ejemplo 1 y en las reivindicaciones 1, 4, y 6. La Publicación Internacional Número WO01/52825 da a conocer la (S)-1 -{2-[5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina o la (S)-1 -[(3-hid roxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9310127 da a conocer esteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en los Ejemplos 1 a 19. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9925719 da a conocer la sulfostina, un inhibidor de DPP-IV preparado mediante el cultivo de un microorganismo de Streptomyces. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9938501 da a conocer anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros N-sustituidos. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 15 a 20. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9946272 da a conocer compuestos fosfóricos como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 23. Las Solicitudes de Patente Publicadas Números WO 9967278 y WO 9967279 dan a conocer profármacos e inhibidores de DPP-IV de la forma A-B-C, en donde C es un inhibidor estable o inestable de DPP-IV. Cualquiera de las sustancias dadas a conocer en los documentos de patente anteriormente mencionados, incluidos a la presente como referencia, se consideran potencialmente útiles como inhibidores de DPP-IV para utilizarse con el fin de llevar a cabo la presente invención. - En una modalidad preferida adicional, el inhibidor de DPP-IV es una N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Aroílo es, por ejemplo, naftil-carbonilo; o benzoílo que está insustituido o mono- o di-sustituido, por ejemplo, por alcoxilo inferior, alquilo inferior, halógeno, o de preferencia nitro. La fracción de peptidilo comprende de preferencia dos a-aminoácidos, por ejemplo glicina, alanina, leucina, fenilalanína, lisina, o prolina, de los cuales, el que está unido directamente al átomo de nitrógeno de la hidroxilamina es de preferencia prolina.

De preferencia, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula Vil: en donde: j es 0, 1, ó 2; Rei representa la cadena lateral de un aminoácido natural ; y Re2 representa alcoxilo inferior, alquilo inferior, halógeno, o nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad muy preferida de la invención, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula VI la: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Las N-peptidíl-O-aroil-hidroxilaminas, por ejemplo de las Fórmulas Vil ó V 11 a , y su preparación, son descritas por H. U. Demuth y colaboradores en J. Enzyme Inhibition 1988, Volumen 2, páginas 129-142, en especial en las páginas 130-132. Los inhibidores de DPP-IV preferidos son las adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, N - (glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, N - (g I i c i I o N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, N-amino-acil-tiazolidinas, N-amino-acil-pirrolidinas, L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina, y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1 - [ 2 - [ ( 5 -ciano-piri in-2-¡l)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, y las sales farmacéuticas de las mismas. Los inhibidores de DPP-IV preferidos son aquéllos descritos por Mona Patel y colaboradores (Expert Opinión Investig. Drugs. Abril de 2003; 12(4) :623-33) en el párrafo 5, en especial P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 y otros, cuya publicación se incorpora a la presente como referencia, en especial los inhibidores de DPP-IV descritos. FE-999011 se describe en la Solicitud de Patente Número WO 95/15309, página 14, como el compuesto No. 18. Otro inhibidor preferido es el compuesto BMS-477118 dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767 (compuesto del Ejemplo 60), también conocido como benzoato de (1 S ,3S ,5S)-2-[(2S)- 2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo-[3.3.1.13,7]-dec-1-il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-3-carbonitrilo (1:1), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (1S, 3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo- [3.3.1.13'7]-dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-carbonitrilo (M') y su monohidrato (M"), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 3. Otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/002531 (Ejemplo 9), también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxi-bencil)-sulfonil]-3-metil-butanoil)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonitrilo. Otros inhibidores de DPP-IV muy preferidos de la invención se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/076450 (en especial los Ejemplos 1 a 128), y por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863), en especial el compuesto 1 y los compuestos enlistados en las Tablas 1 y 2. El compuesto preferido es el compuesto 21e (Tabla 1) de la fórmula: P32/98 ó P3298 (Número CAS: 251572-86-8), también conocido como 3-[(2S ,3S)-2-amino-3-metil-1 -oxo- pentilj-tiazolidina, se puede utilizar como la mezcla de 3- [(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxo-pentil]-tiazolidina y (2E)-2- butenodioato (2:1), tal como se muestra en seguida: y como se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/61431 a nombre de Probiodrug, y también el compuesto P 93/01. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos son los compuestos dados a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 02/083128, tal como en las reivindicaciones 1 a 5. Los inhibidores de DPP-IV más preferidos son los compuestos específicamente descritos por los Ejemplos 1 a 13 y las reivindicaciones 6 a 10. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en las Solicitudes de Patente Números WO 2004/037169, en especial los descritos en los Ejemplos 1 a 48, y WO 02/062764, en especial los Ejemplos 1 a 293 descritos, y todavía se prefieren más los compuestos de 3-(am i no-metil)-2-iso butil- 1-oxo-4- fe ni 1-1, 2-dih id ro-6-iso-quinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, descritas en la página 7, y también en la Solicitud de Patente Número WO2004/024184, en especial en los Ejemplos de Referencia 1 a 4. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en la Solicitud de Patente Número WO 03/004498, en especial en los Ejemplos 1 a 33, y más preferiblemente el compuesto de la Fórmula: MK-0431 descrito por el Ejemplo 7, también conocido como MK-0431. Los inhibidores de DPP-IV preferidos también se describen en la Solicitud de Patente Número WO 2004/037181, en especial en los Ejemplos 1 a 33, más preferiblemente los compuestos descritos en las reivindicaciones 3 a 5. Los inhibidores de DPP-IV preferidos son las adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, N -(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, N - ( g ! i c i I o N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, N-amino-acil-tiazolidinas, N -amino-acil-pirrolid inas, L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo- isoleucil-pirrolidina, y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1-[2-[(5- ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)- pirrolidina, y sus sales farmacéuticas. Se prefieren en especial el diclorhidrato de 1-{2- [(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (DPP728), de la fórmula: en especial su diclorhidrato, y la (S)-1 -[(3-h id roxi- 1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la fórmula: y la L-treo-isoleucil-tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98, como se describe en lo anterior), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3- (am i n o-m eti l)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoqu¡nolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1, 2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de las mismas. DPP728 y LAF237 son los compuestos muy preferidos, y se dan a conocer de una manera específica en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/34241, respectivamente. El inhibidor de DPP- IV P32/98 (ver anteriormente) se describe de una manera específica en Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 y LAF237 se pueden formular como se describe en la página 20 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998 ó en la Publicación internacional Número WO 00/34241. Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/604274. Se prefieren en especial los inhibidores de DPP-IV oralmente activos. En una modalidad adicional, los inhibidores de DPP-IV preferidos son los compuestos de preferencia no dipeptídicos y sus derivados. En seguida se describen los agentes contra la obesidad o los agentes reguladores del apetito. Estos agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en agonistas de CART (transcripción regulada por cocaína-anfetamina), agentes catecolaminérgicos (por ejemplo, dietilpropión, fentermina, fenil-propanol-amina, mazindol), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC 4 (melanocortina 4), agonistas de MC 3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de enlace de factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, antagonistas de una hormona de concentración de melanina, agonistas del receptor adrenérgico ß3, agonistas o iméticos de MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agentes tiromiméticos, deshidro-eplandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide, factores neurotróf icos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con Agouti humana, agonistas de CCK (colequistoquinina), inhibidores de la recuperación de monoamina, inhibidores de la recuperación de serotonina, inhibidores de la recuperación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de dopamina, agonistas de bombecina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, factores de crecimiento, tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X), agonistas de TRß, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con Agouti), antagonistas de opioides (tales como naltrexona), exendina-4, PACAP (péptido activador de adenilil-ciclasa de pituitaria), antagonistas del receptor canabinoide, GLP-1, y factor neurotrófico ciliar. La dosificación del agente contra la obesidad o del agente regulador del apetito administrado, también dependerá en general de la salud del sujeto que se esté tratando, del grado de tratamiento de obesidad deseado, de la naturaleza y clase de terapia concurrente, en su caso, y de la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, la dosificación del agente contra la obesidad está en general en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, administrados como una sola dosis o en dosis divididas. Sin embargo, también se puede requerir alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general, dependiendo de la edad, peso, y especie del paciente, de la vía de administración pretendida, y del progreso y grado de severidad de la obesidad que se esté tratando. Los ejemplos preferidos de los agonistas del receptor ß3-adrenérgico se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácido {4-[2-(2-[6-am ino-piridin-3-il]-2(R)-hidroxi-etil-amino)-etoxi]-fenil}-acético, ácido {4-[2-(2-[6-amino- piridin-3-il]-2(R)-hidroxi-etil-amino)-etoxi]-fenil}-benzoico, ácido {4-[2-(2-[6-amino-piridin-3-il]-2(R)-hidroxi-etil-amino)- etoxi]-fenil}-propiónico, y ácido {4-[2-(2-[6-amino-piridin-3- il]-2(R)-hidroxi-etil-amino)-etoxi]-fenoxi}-acético. En una primera modalidad de la invención, el agente regulador del apetito (supresor del apetito relacionado con anfetamina) es fentermina o clorhidrato de fentermina. La fentermina se puede preparar como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2,408,345, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. Cuando el agente contra la obesidad es fentermina, la dosificación de fentermina es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 miligramo/kilogramo de peso corporal del sujeto al día. La fentermina de preferencia se administra de 15 a 100 miligramos al día, de preferencia de 30 a 50 miligramos al día, más preferiblemente 37.5 miligramos al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día. Otro agente regulador del apetito es el péptido de hormona del intestino YY (PYY) (Batterham RL, Bloom SR "The gut hormone peptide YY regulates appetite" - Ann N. Y. Acad. Sci. (junio de 2003); 994:162-8). Se prefiere el péptido de fragmento de hormona de intestino YY3-36 (YY3-3e)- En una modalidad de la invención, el agente contra la obesidad es leptina. En otra modalidad, el agente contra la obesidad es dexanf etam ina o anfetamina. En otra modalidad, el agente contra la obesidad (agonista de serotonina) es fenfluramina o dexfenfluramina o clorhidrato de dexfenfluramina. Los agentes serotoninérgicos de fenfluramina y dexfenfluramina particularmente preferidos se pueden preparar como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,198,834, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. Cuando el agente contra la obesidad es fenfluramina o dexfenfluramina, el intervalo de dosificación de fenfluramina o dexfenfluramina es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 miligramo/kilogramo de peso corporal del sujeto al día. La fenfluramina de preferencia se administra de 20 a 120 miligramos al día, de preferencia de 40 a 80 miligramos al día, más preferiblemente 60 miligramos al día, y opcionalmente en dosis divididas dos a tres veces al día. La dexfenfluramina o el clorhidrato de dexfenfluramina de preferencia se administran de 10 a 120 miligramos al día, de preferencia de 20 a 60 miligramos al día, y más preferiblemente 30 miligramos al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día, por ejemplo dos veces 15 miligramos al día. En todavía otra modalidad, el agente contra la obesidad (inhibidor de la recuperación de serotonina y noradrenalina) se sibutramina o su sal de clorhidrato. El inhibidor de la recuperación de monoamina particularmente preferido de sibutramina se puede preparar como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,929,629, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. Cuando el agente contra la obesidad es sibutramina, la dosificación de sibutramina es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 miligramo/kilogramo de peso corporal del sujeto al día. La sibutramina o su sal de clorhidrato de preferencia se administra de 2 a 60 miligramos al día, de preferencia de 5 a 25 miligramos ó de 10 a 20 miligramos al día, y más preferiblemente 15 miligramos al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día. De una manera preferible, la sibutramina se utiliza en la forma de Meridia®. El agonista de dopamina particularmente preferido de bromocriptina se puede preparar como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,752,814, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente como referencia. Cuando el agente contra la obesidad es bromocriptina, el intervalo de dosificación de bromocriptina es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto al día. En una modalidad adicional, el agente contra la obesidad (inhibidor de lipasa) es clorhidrato de dexfenfluramina u orlistato. El orlistato es un compuesto conocido útil para el control o la prevención de obesidad e hiperlipidemia. Ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,598,089, expedida el 1 de julio de 1986, la cual también da a conocer procesos para fabricar orlistato, y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,004,996, la cual da a conocer composiciones farmacéuticas apropiadas. El orlistato de preferencia se administra oralmente de 60 a 720 miligramos al día, en dosis divididas de dos a tres veces al día. Se prefiere en donde se administran de 180 a 360 miligramos, más preferiblemente 360 miligramos al día de un inhibidor de lipasa a un sujeto, de preferencia en dosis divididas en dos, o en particular tres veces al día, por ejemplo tres veces 120 miligramos al día. El orlistato se comercia bajo el nombre comercial Xenical®. De preferencia, el orlistato se utiliza en la forma de Xenical®.

En otra modalidad, el agente contra la obesidad es mazindol o fentermina. El mazindol de preferencia se administra de 0.5 a 5 miligramos al día, de una manera preferible 1 miligramo al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día. La fentermlna se administra de preferencia de 10 a 50 miligramos al día, preferiblemente de 15 a 37.5 miligramos al día, y muy preferiblemente 30 miligramos al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día. De preferencia, la fentermina se utiliza en la forma de lonamin®. En una modalidad preferida, el agente contra la obesidad es fen-fen, que es la combinación de fenfluramina o su clorhidrato y fentermina. En todavía otra modalidad, el agente contra la obesidad es fendimetrazina o su sal de tartrato, dietilpropión o su sal de clorhidrato, fluoxetina, sertalina o su sal de clorhidrato, efedrina o su sal de sulfato, bupropión, topiramato, benzofetamina o su sal de clorhidrato, fenil-propanolamina o su sal de clorhidrato, o ecopipam. La fluoxetina o el dietilpropión de preferencia se administran de 20 a 120 miligramos al día, preferiblemente de 40 a 80 miligramos al día, y de una manera muy preferible 60 miligramos (fluoxetina) o 75 miligramos (dietilpropión) al día, y opcionalmente en dosis divididas de dos a tres veces al día. El dietilpropión de preferencia se toma tres veces al día (25 miligramos, tres veces). De preferencia, el dietilpropión se utiliza en la forma de Tenuate®. Se prefieren las combinaciones, tales como las preparaciones combinadas o las composiciones farmacéuticas, respectivamente, que comprendan al inhibidor de DPP-IV de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y como segundo agente activo, un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, se prefieren las combinaciones, tales como las preparaciones combinadas o las composiciones farmacéuticas, respectivamente, que comprendan al inhibidor de DPP-IV de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en orlistato, ibutramina, dietilpropión, fen-fen, y fentermina. Los ingredientes activos correspondientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo otros solventes, utilizados para la cristalización. Los compuestos que se vayan a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tengan un grupo ácido (por ejemplo, COOH), también pueden formar sales con bases. Todos estos productos comerciados se pueden utilizar como tales para la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en este campo está absolutamente capacitada para identificar a los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. Lo más sorprendente, es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de un inhibidor de DPP-IV ó una sal del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en (i) a (ii), da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, en especial sinérgico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado, y además efectos benéficos sorprendentes comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones dadas a conocer en la presente. Se puede demostrar, mediante los modelos de prueba establecidos, y en especial los modelos de prueba descritos en la presente, que la combinación del inhibidor de DPP-IV de la Fórmula (I) con cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en (i) a (ii), da como resultado una prevención más efectiva, o de preferencia el tratamiento de las enfermedades especificadas en lo siguiente. En particular, se puede demostrar, mediante los modelos de prueba establecidos, y en especial los modelos de prueba descritos en la presente, que la combinación de la presente invención da como resultado una prevención más efectiva, o de preferencia el tratamiento de las enfermedades especificadas posteriormente en la presente. Si se toman de una manera simultánea, esto da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico mejorado adicional, en especial sinérgico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo, tales como una prolongación de eficacia sorprendente, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, la tolerancia deteriorada a la glucosa, o la obesidad, para un número de combinaciones, como se describen en la presente. El término "potenciación" significará un aumento de la actividad farmacológica correspondiente o del efecto terapéutico, respectivamente. La potenciación de un componente de la combinación de acuerdo con la presente invención mediante la co-adm inistración de otro componente de acuerdo con la presente invención, significa que se está logrando un efecto que es mayor que el que se logra con un componente solo. El término "sinérgico" significará que los fármacos, cuando se toman juntos, producen un efecto conjunto total que es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando se toman solos. Más aún, para un paciente humano, en especial para las personas ancianas, es más conveniente y más fácil recordar tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo antes de un alimento, que escalonadas en el tiempo, es decir, de acuerdo con un programa de tratamiento más complicado. De una manera más preferible, ambos ingredientes activos se administran como una combinación fija, es decir, como una sola tableta, en todos los casos descritos en la presente. El tomar una sola tableta es todavía más fácil de manejar que el tomar dos tabletas al ismo tiempo. Adicionalmente, el empaque se puede llevar a cabo con menos esfuerzo. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante y convencional para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de la combinación de los agentes activos utilizados de conformidad con la presente invención, se pueden demostrar, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en el campo pertinente. La evaluación de los efectos cardiovasculares benéficos, en especial en diabetes, de los agentes dados solos o en combinación, se puede llevar a cabo utilizando modelos tales como la rata grasa de Zucker, como se describe en la publicación de Nawano y colaboradores, Metabolism 48:1248-1255, 1999. También, se describen estudios que utilizan ratas diabéticas espontáneamente hipertensas en la publicación de Sato y colaboradores, Metabolism 45:457-462, 1996. Con el fin de evaluar la actividad anti-hipertensiva de la combinación de acuerdo con la invención, por ejemplo, se puede aplicar la metodología descrita por Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229, 225-240. Para la evaluación de que la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, por ejemplo, se pueden aplicar los métodos dados a conocer por Smith H. J., Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc. Res. 1985, 19, 181-186. También se describen planteamientos moleculares, tales como métodos transgénicos, por ejemplo, en Luft y colaboradores: Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgemic approach for an oíd problem" - Hypertension 1999, 33, 212-218. Con el fin de evaluar la actividad contra la obesidad, es decir, la pérdida de peso, la reducción de los niveles de triacil-glicerol en plasma, la excreción de grasa en las heces de ratones, la reducción de peso del tejido adiposo corporal, del hígado, y parametrial, la ingestión de energía, y la reducción de las concentraciones de triacil-gllceroi en hígado y de colesterol total, de la combinación de acuerdo con la invención, por ejemplo, se puede aplicar la metodología descrita por Han L. K. (J. Nutr. agosto de 2002; 132(8):2241-5). Para la evaluación de que la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, por ejemplo, se pueden aplicar los métodos dados a conocer por Smith H. J. Nuttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc. Res. 1985, 19, 191-186. También, se pueden utilizar los modelos de hipertensión e insuficiencia cardíaca de rata descritos por Doggrell S. A. y Brown L. (Cardiovasc. Res. 39:89-105), para la evaluación farmacológica de la combinación. También, se pueden utilizar los modelos de rata descritos en la técnica anterior para la evaluación farmacológica de la combinación. También se describen planteamientos moleculares, tales como métodos transgénicos, en la técnica anterior. Las propiedades mejoradoras de la secreción de insulina de la combinación de conformidad con la presente invención, se pueden determinar siguiendo la metodología dada a conocer, por ejemplo, en la publicación de T. Ikenoue y colaboradores, Biol. Pharm. Bull. 29(4), 354-358 (1997).

La evaluación simultánea del menor aumento de la acción del peso y la acción cardiovascular, y de los efectos de utilización de glucosa de los agentes dados solos o en combinación, se puede llevar a cabo utilizando modelos tales como la rata grasa de Zucker, como se describe en la publicación de Nawano y colaboradores, Metabolism 48:1248- 1255, 1999. También, se describen estudios que utilizan ratas diabéticas espontáneamente hipertensas en la publicación de Sato y colaboradores, Metabolism 45:457-462, 1996. Adicionalmente, también se pueden utilizar modelos de rata, tales como la rata hipertensa diabética de Cohen-Rosenthal (Rosenthal y colaboradores, Hypertension, 1997; 29:1260-1264), para las evaluaciones simultáneas de los efectos de la combinación sobre la presión sanguínea, el incremento de peso, y el metabolismo de la glucosa. El asunto objeto correspondiente de estas referencias se incorpora a la presente por referencia a esta memoria descriptiva. De conformidad con io anterior, la combinación de acuerdo con la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de las enfermedades y trastornos que puedan ser inhibidos por la inhibición de DPP-IV, que puedan ser inhibidor por la mejora de la secreción de insulina, y que puedan ser inhibidos por la sensibilización a la insulina.

En especial la combinación de conformidad con la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de las enfermedades y trastornos seleccionados a partir del grupo que consiste en hipertensión (incluyendo, pero no limitándose a, hipertensión sistólica aislada e hipertensión dislipidémica familiar), insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, arteriopatía periférica, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo 2, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome X, síndrome premenstrual, insuficiencia cardíaca coronaria, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, ataques sistémicos transitorios, embolia, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, obesidad, condiciones asociadas con la obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial, y cumplimiento vascular deteriorado. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, en especial hipertensión sistólica aislada (ISH), insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción endotelial, cumplimiento vascular deteriorado, tolerancia deteriorada a la glucosa, y diabetes mellitus tipo II. Una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida por un inhibidor de DPP-IV", como se define en esta solicitud, comprende, pero no se limita a, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa, condiciones de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, insuficiencia cardíaca coronaria, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis vascular, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial, y cumplimiento vascular deteriorado. De preferencia, una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida por un inhibidor de DPP-IV" se selecciona a partir de metabolismo de glucosa deteriorado, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa, condiciones de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y ulceraciones de los pies. De una manera sorprendente, se ha encontrado que la combinación de un inhibidor de DPP-IV y un agente contra la obesidad, como se describe en la presente invención, conduce a una reducción de la hipertensión sistólica aislada (más común para la hipertensión en las personas mayores de 50 años de edad) y del ritmo del pulso, tanto en los pacientes hipertensos que tengan diabetes mellitus tipo 2, como en los pacientes hipertensos que no tengan diabetes mellitus tipo 2. En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye tanto el tratamiento profiláctico como preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de los pacientes en riesgo de contraer la enfermedad, o de los que se sospeche que han contraído la enfermedad o el trastorno, así como en los pacientes enfermos. Este término ¡ncluye además el tratamiento para la demora de progreso de la enfermedad. El término "curativo", como se utiliza en la presente, significa la eficacia en el tratamiento de las enfermedades, trastornos, o condiciones continuas. El término "profiláctico" significa la prevención del establecimiento o de la recurrencia de las enfermedades, trastornos, o condiciones que se vayan a tratar. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana de la enfermedad que se vaya a tratar, en donde los pacientes, por ejemplo, sean diagnosticados con una preforma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición que resulte de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle la enfermedad correspondiente. De preferencia, las cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por ejemplo por separado o en una combinación fija. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el sólo considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción pero que actúen en un campo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes. Los más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención, o en cada caso, una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, sino que en especial un efecto potenciador o sinérgico. Independientemente de lo mismo, se pueden lograr beneficios adicionales resultantes del tratamiento combinado, tales como una prolongación de eficacia sorprendente, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones asociadas con diabetes (por ejemplo, menos ganancia de peso o menos efectos cardiovasculares secundarios), y las condiciones asociadas con la obesidad (por ejemplo, menos efectos cardiovasculares secundarios, mejor control glicémico, y otros efectos secundarios descritos en la presente). Un aspecto adicional y preferido de la presente invención es la prevención, demora de progreso, o tratamiento de la condición de hipertensión sistólica aislada y cumplimiento vascular deteriorado, lo cual significa una menor elasticidad vascular. Las enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas con diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2, incluyen, pero no se limitan a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética, degeneración macular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, cardiomiopatía diabética, muerte celular del miocardio, enfermedades de las asterias coronarias, enfermedad arterial periférica, embolia, isquemia de miembros, restenosis vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, y/ o ateroesclerosis.

La obesidad tiene efectos adversos mayores sobre la salud. Los individuos patológicamente obesos tienen un incremento tan grande como de doce veces en mortalidad. Los índices de mortalidad se elevan a medida que aumenta la obesidad, en particular cuando la obesidad está asociada con grasa intra-abdominal incrementada. También se puede ver que el grado hasta el cual la obesidad afecta a los sistemas de órganos particulares es influenciado por los genes de susceptibilidad que varían en la población. Las enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas con la obesidad incluyen, pero no se limitan a, Resistencia a la Insulina y Diabetes Mellitus Tipo 2; Trastornos Reproductivos, por ejemplo Hipogonadismo Masculino, síndrome de ovario poliq uístico, oligomenorrea o Ginecomasia; Enfermedad Cardiovascular, incluyendo enfermedad coronaria, embolia, e insuficiencia cardíaca congestiva (CHF); Enfermedad Pulmonar, tal como cumplimiento reducido de la pared del pecho, mayor trabajo para respirar, mayor ventilación debido a índice metabólico incrementado, y disminución de la capacidad pulmonar total y de la capacidad residual funcional, apnea de sueño obstructiva y el "síndrome de hipoventilación por obesidad"; Cálculos y C oleq u istitis inducida por ayuno; Cánceres, en especial cáncer del colon, recto, y próstata, cáncer de la vesícula biliar, de conductos biliares, mamas, endometrio, cérvix, y ovarios; enfermedad de huesos, articulaciones, y cutánea, síndrome de Cushing, hipotiroidism o, insulinoma, craneofaringioma y otros trastornos que involucren ai hipotálamo. Además, se ha encontrado que la coadministración crónica de un inhibidor de DPP-IV imparte el efecto benéfico sobre la morfología y función de los vasos sanguíneos, y da como resultado una disminución de la rigidez vascular, y, de una manera correspondiente, un mantenimiento y una mejora del cumplimiento vascular. De conformidad con lo anterior, se ha encontrado que la adición de un inhibidor de DPP-VI a aquél de un agente contra la obesidad, potenciaría el efecto sobre la presión sanguínea sistólica, y además mejoraría la rigidez/cumplimiento vascular. El beneficio de estas combinaciones también se puede extender hasta un efecto adicional o potenciado sobre la función endotelial, y a una mejor función vascular y estructura en diferentes órganos/tejidos, incluyendo el riñon, corazón, ojo, y cerebro. A través de la reducción en los niveles de glucosa, también se puede demostrar un efecto anti-trom bótico y anti-ateroesclerótico. La reducción de la glucosa impediría o minimizaría la glicosilación de cualquier proteína estructural o funcional dentro del sistema cardio-renal . Este efecto es altamente benéfico al provocar un efecto aditivo o sinérgico sobre la función/estructura vascular cuando se administra la combinación. Adicionalmente, la resistencia a la insulina puede contribuir, en parte, al desarrollo de diabetes, hipertensión, y ateroesclerosis (Fukuda y colaboradores, 2001). La administración de una combinación como se describe en la presente invención provocará efectos anti-hipertensivos adicionales, mejorará la dinámica vascular en los pacientes hipertensos hasta un mayor grado que después de la administración de cualquier agente dado solo. Es interesante que la administración de ia combinación restablecerá parcialmente la sensibilidad a la insulina al prevenir el deterioro de las sendas de señalización de insulina inducido por el sistema de renina-angiotensina, mientras que al mismo tiempo se elevarán los niveles de insulina y mejorará la utilización de la glucosa. En consecuencia, la administración combinada mejorará simultáneamente tanto las anormalidades metabólicas como cardiovasculares, dos condiciones que coexisten con frecuencia en los pacientes. Los resultados son prometedores, debido a que, al compararse con el placebo, las combinaciones reivindicadas dan como resultado una mayor reducción en el peso corporal, y permiten disminuir los niveles de HbA1c, las concentraciones de glucosa en ayunas, y los niveles de triglicéridos, a pesar de una reducción significativa en los agentes hipoglicémicos, en los pacientes diabéticos.

Nuestras combinaciones mejoran el control glicémico (por ejemplo, más alta reducción en la glucosa en plasma en ayunas (en los sujetos obesos con intolerancia a la glucosa, así como en los pacientes con tolerancia deteriorada a la glucosa o en los pacientes diabéticos tipo 2 tratados con dieta, fármacos orales, o insulina. Otros beneficios son que se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales que se vayan a combinar de conformidad con la presente invención, para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Por ejemplo, ha resultado que la combinación de acuerdo con la presente invención proporciona beneficios, en especial en el tratamiento de los pacientes diabéticos y de los pacientes obesos, por ejemplo, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares negativos, reduciendo el riesgo de efectos secundarios, controlando el aumento de peso (en los pacientes diabéticos). Nuestras combinaciones reducen en particular las cardiopatías valvulares, por ejemplo, la regurgitación valvular o la valvulopatía. El inhibidor de DPP-VI de conformidad con la presente invención ha probado ser útil en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, y de la misma manera, se puede utilizar para la reducción de la presión sanguínea, por ejemplo, para mejorar la microalbum inuria. La combinación de acuerdo con la invención se puede utilizar meramente para el tratamiento de diabetes, en especial diabetes meilitus tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, y obesidad. En vista de la dosis reducida del inhibidor de DPP-IV ó del agente contra la obesidad utilizado de conformidad con la presente invención, hay un perfil de seguridad considerable de la combinación, haciéndola adecuada para la terapia de primera línea. Otros beneficios, cuando se aplica la composición de la presente invención, son que se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos individuales que se vayan a combinar de acuerdo con la presente invención, para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. De preferencia, las cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o en una combinación fija. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se puede utilizar para uso simultáneo o uso en secuencia en cualquier orden, para uso separado, o como una combinación fija. De conformidad con lo anterior, la invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética); (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad, y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, Resistencia a la Insulina, Diabetes Mellitus Tipo 2, Trastornos Reproductivos, Enfermedad Cardiovascular, Enfermedad Pulmonar, Cálculos Biliares y Colequistitis Inducida por Ayuno, Cánceres, y Enfermedad Cutánea), síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, craneofaringioma y otros trastornos que involucren al hipotálamo; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en los ancianos, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión (efecto anti-proliferativo de la combinación); disfunción eréctil, cumplimiento vascular deteriorado, embolia; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con y sin hipertensión, (d) insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, sobrevivencia después de infarto de miocardio (MI), enfermedades de las arterias coronarias, ateroesclerosis, angina de pecho, trombosis, (e) insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo, y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; vasculopatía periférica; el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i i) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Además, la presente invención se refiere a una combinación de acuerdo con la presente invención, para utilizarse como un medicamento. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DPP-1V ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ¡i) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética); (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad, y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, Resistencia a la Insulina, Diabetes Mellitus Tipo 2, Trastornos Reproductivos, Enfermedad Cardiovascular, Enfermedad Pulmonar, Cálculos Biliares y Colequistitis Inducida por Ayuno, Cánceres, y Enfermedad Cutánea), síndrome de Cushing, hipotiroidismo , insulinoma, craneofaringioma y otros trastornos que involucren al hipotálamo; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en los ancianos, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión (efecto anti-proliferativo de la combinación); disfunción eréctil, cumplimiento vascular deteriorado, embolia; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con y sin hipertensión, (d) insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, sobrevivencia después de infarto de miocardio (Ml), enfermedades de las arterias coronarias, ateroesclerosis, angina de pecho, trombosis, (e) insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidem ia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo, y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; vasculopatía periférica. La invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética); (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad, y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, Resistencia a la Insulina, Diabetes Mellitus Tipo 2, Trastornos Reproductivos, Enfermedad Cardiovascular, Enfermedad Pulmonar, Cálculos Biliares y Colequistitis Inducida por Ayuno, Cánceres, y Enfermedad Cutánea), síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, craneofaringioma y otros trastornos que involucren al hipotálamo; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en los ancianos, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión (efecto anti-proliferativo de la combinación); disfunción eréctil, cumplimiento vascular deteriorado, embolia; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con y sin hipertensión, (d) insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, sobrevivencia después de infarto de miocardio (MI), enfermedades de las arterias coronarias, ateroesclerosis, angina de pecho, trombosis, (e) insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo, y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; vasculopatía periférica; la cual comprende una combinación de un inhibidor de DPP-1V ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional . El método o uso como se describe anteriormente, en donde la enfermedad o condición se selecciona a partir de metabolismo deteriorado de glucosa, condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa, condiciones de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, obesidad, retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y ulceraciones de los pies. Un método o uso como se describe anteriormente, en donde la enfermedad o condición se selecciona a partir de diabetes, de preferencia diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, u obesidad, y enfermedades o condiciones asociadas con diabetes u obesidad. Un método o uso como se describe anteriormente, en donde los trastornos o condiciones relacionadas con diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2, se seleccionan a partir de nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética, degeneración macular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, card iom iopatía diabética, muerte celular del miocardio, arteriopatías coronarias, arteriopatía periférica, embolia, isquemia de los miembros, restenosis vascular, ulceraciones de los pies, disfunción endotelial, y/o ateroesclerosis. Un método o uso como se describe anteriormente, en donde el inhibidor de DPP-IV se administra simultáneamente con el agente contra la obesidad o con el agente regulador del apetito, o en secuencia en el tiempo con el agente contra la obesidad o con el agente regulador del apetito. Un método o uso como se describe anteriormente, en donde el inhibidor de DPP-IV y el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito, se administran en la forma de una combinación de la presente invención, tal como una combinación fija o una preparación combinada, o un estuche de partes. Una combinación, método, o uso como se describe en la presente, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1-[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina, o ecopipam, efedrina o pseudo-efedrina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una combinación, método, o uso como se describe anteriormente, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1-{2-[5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina o pseudo-efedrina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De conformidad con la invención, cuando los inhibidores de DPP-IV y los agentes contra la obesidad se administran juntos, esta administración puede ser en secuencia en el tiempo, o simultánea, prefiriéndose en general el método simultáneo. Para la administración en secuencia, el inhibidor de DPP-IV y el agente contra la obesidad se pueden administrar en cualquier orden. En general se prefiere que esta administración sea oral. Se prefiere especialmente que la administración sea oral y simultánea. Sin embargo, si el sujeto que se esté tratando es incapaz de tragar, o la absorción oral está de otra manera deteriorada o es indeseable, será apropiada la administración parenteral o transdérmica. Cuando el inhibidor de DPP-IV y el agente contra la obesidad se administran en secuencia, ia administración de cada uno puede ser mediante el mismo método o mediante diferentes métodos. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere ai uso de una combinación como se describe en la presente, para el tratamiento cosmético de un mamífero, con el objeto de efectuar una pérdida cosméticamente benéfica del peso corporal . La invención también se refiere a un método para mejorar la apariencia corporal de un animal de sangre caliente, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cuando menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional . Un aspecto adicional de la presente invención es un estuche para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición de acuerdo con la presente invención, el cual comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DPP-VI ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; (b) una cantidad de cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en los componentes (i) a (ii), o en cada caso, cuando sea apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una segunda, etc., forma de dosificación unitaria; y (c) un recipiente para contener a las primera, segunda, etc., formas unitarias. En una variación de la misma, la presente invención de la misma manera se refiere a un "estuche de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes que se van a combinar de acuerdo con la presente invención, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del estuche de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del estuche de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un estuche de partes que comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; (b) una cantidad de cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en los componentes (i) a (ii), o en cada caso, cuando sea apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (a) a (b). La invención se refiere además a un paquete comercial, el cual comprende la combinación de acuerdo con la presente invención, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. En una modalidad preferida, el producto (comercial) es un paquete comercial que comprende, como ingredientes activos, la combinación de acuerdo con la presente invención (en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (a) o (b)), junto con Instrucciones para su uso simultaneo, separado, o en secuencia, o cualquier combinación de los mismos, en la demora de progreso o tratamiento de las enfermedades (a) a (k) mencionadas en la presente. Todas las preferencias mencionadas en la presente se aplican a la combinación, composición, uso, método de tratamiento, "estuche de partes", y al paquete comercial de la invención . Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermas, comprendiendo las preparaciones al compuesto farmacológico activo ya sea solo o junto con las sustancias auxiliares farmacéuticas acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten en de aproximadamente el 0.1 por ciento al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también ocular, están, por ejemplo, en formas de dosis unitaria, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas, o supositorios, y también ampolletas. Éstas se preparan de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo empleando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización, o liofilización. Por consiguiente, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral mediante la combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea se granula una mezcla que se haya obtenido, y si se requiere o es necesario, se procesa la mezcla o el granulado en tabletas o en núcleos de tabletas recubiertos después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación de compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérm ica, la edad, y/o la condición individual . Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, son las dosificaciones terapéuticamente efectivas, en especial aquéllas que estén comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral, se debe estimar una dosis diaria aproximada de aproxi adamente 1 miligramo a aproxi adamente 360 miligramos, por ejemplo, para un paciente de un peso de aproximadamente 75 ilogramos. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. La preparación farmacéutica se suministrará en una forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad que sea, junto con los componentes adicionales, conjuntamente efectiva, por ejemplo 50 miligramos de LAF237. La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, como se describe anteriormente en la presente, se puede utilizar para uso simultáneo o uso en secuencia en cualquier orden, para uso separado, o como una combinación fija. Por consiguiente, de conformidad con una modalidad adicional, se administra un inhibidor de DPP-IV con un agente con la obesidad, de preferencia en la forma de una composición farmacéutica fija que comprenda un vehículo, portador, o diluyente farmacéuticamente aceptable. De conformidad con lo anterior, se puede administrar un inhibidor de DPP-1V de esta invención con un agente contra la obesidad como una combinación fija, en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, o transdér ica convencional.

Las dosis del inhibidor de DPP-IV de la Fórmula (1) que se vayan a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos, por ejemplo de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, en especial las dosis efectivas en la inhibición de la enzima DPP-IV, por ejemplo para reducir la presión sanguínea y/o para mejorar los síntomas de glaucoma, son de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 3 gramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 gramo, por ejemplo de aproximadamente 20 miligramos a 200 miligramos por persona al día, divididos de preferencia en una a cuatro dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo se puede monitorear, por ejemplo, midiendo la concentración en suero del ingrediente activo, y se ajusta hasta un nivel óptimo. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 10, 40 ó 100 miligramos por paciente adulto. La dosificación de la (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina es de preferencia de entre 10 y 150 miligramos al día, más preferiblemente de entre 25 y 100 miligramos o de entre 25 y 50 miligramos al día. Los ejemplos preferidos de la dosificación oral diaria son de 25, 30, 35, 45, 50, 55, ó 60 miligramos. La aplicación del ingrediente activo puede presentarse hasta tres veces al día, de preferencia una o dos veces al día. Los agentes contra la obesidad mencionados en la presente preferidos se suministrarán en una forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 120 miligramos, como ya se describió en la presente y en la técnica anterior. La aplicación del ingrediente activo se puede presentar hasta tres veces al día, de preferencia una o dos veces al día. Se selecciona la misma dosificación preferida para las combinaciones fijas. Las dosis correspondientes se pueden tomar, por ejemplo, en la mañana, al medio día, o en la noche. Adicionalmente, la solicitante ha descubierto un régimen particular que mejora el tratamiento y/o la prevención de diabetes, en especial diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, u obesidad, y las condiciones asociadas con diabetes u obesidad. De una manera sorprendente, si la combinación de la Invención, de preferencia el inhibidor de DPP VI, se toma en relación con el alimento, de preferencia poco antes o al principio del alimento, opcionalmente durante el alimento, o inclusive poco después. El régimen relacionado con el alimento de acuerdo con la presente invención, da como resultado una disminución inesperada de las condiciones asociadas con diabetes u obesidad, en particular en los pacientes con diabetes, por ejemplo diabetes tipo 2, o hipertensión. El régimen relacionado con el alimento de conformidad con la presente invención, da como resultado particularmente una disminución inesperada de las enfermedades cardiovasculares en los pacientes con diabetes, en particular con diabetes tipo 2 u obesidad. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una combinación de la invención, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de diabetes, en especial diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, u obesidad, y condiciones asociadas con diabetes u obesidad, en donde el inhibidor de DPP-IV, de preferencia (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la Fórmula (I), se va a administrar en relación con los alimentos. La presente invención se refiere además a un método para la prevención,, demora de progreso, o tratamiento de diabetes, en especial diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, u obesidad, y condiciones asociadas con diabetes u obesidad, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de la invención, estando la administración del inhibidor de DPP-IV, de preferencia (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la Fórmula (I) en relación con los alimentos. El uso o método descrito anteriormente, para el tratamiento de un paciente con diabetes, en particular con diabetes tipo 2. La designación "alimento", como se utiliza en el presente texto, pretende significar desayuno, almuerzo, comida, o cena. Cuando se utiliza la expresión "relacionado con el alimento" en el presente texto, en relación con la administración de un inhibidor de DPP-IV, de preferencia designa que el inhibidor de DPP-IV se administra poco antes o al principio del alimento. Sin embargo, la administración obviamente también puede tener lugar durante el alimento, o inclusive poco después, sin desviarse de la idea detrás de la invención. Por lo tanto, la expresión "relacionado con el alimento" de preferencia significa de aproximadamente 30, de preferencia 10 minutos antes de que se inicie el alimento, a aproximadamente 10 minutos después de que se termine el alimento, más preferiblemente de aproximadamente 5 minutos antes de que se inicie el alimento y hasta que se termine el alimento, y de una manera muy preferible al principio del alimento. Los inhibidores de DPP-IV preferidos para las combinaciones, usos, métodos, estuches de partes de la presente invención, son diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano- piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (DPP728), en especial su diclorhidrato, y (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-am ino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), y L-treo-isoleucil-tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98, como se describe anteriormente), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3- (am i n o-m eti I ) - 2 - i s o b u t i I - 1 -oxo-4-fenil-1 ,2-d¡hidro-6-¡soqu¡nolin-carboxamida, y 2-[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1, 2-dihidro-6-isoquinol¡l]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de los mismos. De preferencia, en el caso de las combinaciones libres, se prefieren las dosificaciones para los productos lanzados que han sido aprobados y que ya se han comerciado. Se prefieren en especial combinaciones de dosis baja.

Los siguientes Ejemplos se pueden llevar a cabo con las combinaciones reivindicadas para demostrar su actividad reivindicada y su efecto inesperado.

Experimento 1 : Ani ales v Cirugía Todos los procedimientos que involucran animales se llevan a cabo de acuerdo con las normas del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, y están aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de Novartis. Se alojan individualmente ratas Zucker obesas machos (Charles River, Wilmington, MA) bajo un ciclo de luz inverso (luces encendidas de las 20:00 horas hasta las 08:00 horas), con acceso libre a agua del grifo y alimento para roedores estándar (Purina Labs., Richmond, IN). A las 11 semanas de edad, a los animales se les implanta asépticamente un catéter Silastic en la vena yugular derecha bajo anestesia con Ketamina/Rom pun/Acepromazina. El catéter se externaiiza en la nuca, y se rellena con una solución de heparina y polivinil-pirrolidona. Las ratas se dejan recuperar de la cirugía antes de los experimentos.

Protocolo de Estudio v Mediciones A las 12 semanas de edad, los animales se dosifican oralmente con vehículo (CMC al 0.5 por ciento) o con los compuestos de prueba durante 3 semanas. En el día 22, se lleva a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa oral. Dicho de una manera breve, las ratas se ponen en ayuno durante aproximadamente 16 horas. En el punto del tiempo de -30 minutos en el día de los experimentos, los animales se dosifican oralmente con vehículo, los compuestos de prueba solos (inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237, en 10 micromoles/kilogramo, o el agente contra la obesidad, por ejemplo, en 10 miligramos/kilogramo), o la combinación. Luego se conectan las cánulas a la tubería de muestreo. A los -10 y 0 minutos, se extraen dos muestras básales (500 m icrolitros). Se tiene que dar glucosa (1 gramo/kilogramo) mediante intubación después de la segunda muestra. Se extraen muestras adicionales a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, y 120 minutos. Todas las muestras son reemplazadas por sangre de donador de ratas no tratadas que contiene citrato y citrato de sodio como anticoagulante. Se recolectan muestras de sangre en tubos Eppendorf helados conteniendo EDTA y 100 KIU de trasilol por mililitro de sangre. Luego se centrifugan las muestras, y se almacena el plasma a -20°C hasta los análisis. En el día 29, se lleva a cabo una prueba de estímulo intra-lípidos. Dicho de una manera breve, las ratas se ponen en ayuno durante aproximadamente 2 horas. En el punto del tiempo de -30 minutos en el día de los experimentos, los animales se dosifican oralmente con vehículo, los compuestos de prueba solos (LAF237 en 10 micromoles/kilogramo, o un compuesto contra la obesidad, por ejemplo, en 10 miligramos/kilogramo) o la combinación. Luego se conectan las cánulas a la tubería de muestreo. A los -10 y 0 minutos, se extraen dos muestras básales (500 microgramos) . Se da una emulsión grasa intra- lípidos (Fisher Scientific Inc., Pittsburg, PA) mediante intubación a 2 gramos/kilogramo después de la segunda muestra. Se extraen muestras adicionales a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, y 120 minutos. Todas las muestras son reemplazadas por la sangre de donador de ratas no tratadas conteniendo citrato y citrato de sodio como anticoagulante. Se recolectan muestras de sangre en tubos Eppendorf helados conteniendo EDTA y 100 KIU de trasilol por mililitro de sangre. Las muestras se centrifugan, y se almacena el plasma a -20°C hasta los análisis. Se analiza la glucosa en sangre utilizando un estuche de oxidasa de glucosa Sigma Diagnostics modificado (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Se ensaya la concentración de insulina inmuno-reactiva en plasma (IRI) mediante un anticuerpo doble de Lineo Research (St. Louis, MO). El ensayo tiene un límite inferior de detección de 30 picomoles/litro con variaciones intra-ensayo e ¡nter-ensayos de menos del 5 por ciento. Se mide la actividad de DPP-IV en plasma, en la muestra de plasma, como se describió anteriormente [(Baken y colaboradores 1999)]. Se miden los niveles en plasjna de GLP-1 (7-36) a idas, utilizando el Estuche Elisa de GLP-1 (activo) (Lineo Research Cat. #EGLP-35K, St. Louis, MO) [(Balkan y colaboradores 1999)]. Se determina enzimáticamente el colesterol total en plasma, los triglicéridos, y los ácidos grasos libres, con los estuches de ensayo de Sigma Chemical Co. 8St. Louis, MO).

Resultados: Efecto de la terapia de combinación de LAF237 v un agente contra la obesidad sobre la ganancia de peso corporal en ratas Zucker fa/fa. Las ratas tratadas con un inhibidor de DPP-IV y un agente contra la obesidad, pueden mostrar una reducción de peso sinérgica inesperada, comparándose con las ratas tratadas con cualquier agente dado solo. Efecto de la terapia de combinación de LAF237 y un agente contra la obesidad sobre la Glucosa OGTT ó las excursiones de insulina en ratas Zucker fa/fa. Se puede observar un efecto sinérgico inesperado con nuestras combinaciones. Efecto de la terapia de combinación de LAF237 v un agente contra la obesidad sobre el fibrinógeno en plasma de ratas Zucker fa/fa. Se puede observar un efecto sinérgico inesperado con nuestras combinaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación, la cual comprende un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La combinación la cual comprende un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la forma de una preparación combinada o de una combinación fija.

4. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de díclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano- piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina,

Y (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano- pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fen¡I-1,2-dihidro-6-isoquinolln-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, una sal farmacéutica de los mismos. 5. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1-{2-[5-ciano-pir¡d¡n-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina ó (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina.

6. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina, o ecopipam, efedrina, o pseudo-efedrina; o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas; (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad, y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en los ancianos, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión; disfunción eréctil, cumplimiento vascular deteriorado, embolia; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con y sin hipertensión, (d) insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, sobrevivencia después de infarto de miocardio (MI), enfermedades de las arterias coronarias, ateroesclerosis, angina de pecho, trombosis, (e) insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidem ia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo, y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; vasculopatía periférica; el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo el hombre, que lo necesite, una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (i i) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El uso de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y neuropatía diabética); (b) resistencia a la insulina y síndrome X, obesidad, y enfermedades, trastornos, o condiciones relacionadas (incluyendo, pero no limitándose a, Resistencia a la Insulina, Diabetes Mellitus Tipo 2, Trastornos Reproductivos, Enfermedad Cardiovascular, Enfermedad Pulmonar, Cálculos Biliares y Colequistitis Inducida por Ayuno, Cánceres, y Enfermedad Cutánea), síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, craneofaringioma y otros trastornos que involucren al hipotálamo; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en los ancianos, hipertensión dislipidémica familiar, e hipertensión sistólica aislada (ISH); mayor formación de colágeno, fibrosis, y remodelación en seguida de hipertensión (efecto anti-proliferativo de la combinación); disfunción eréctil, cumplimiento vascular deteriorado, embolia; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con y sin hipertensión, (d) insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, sobrevivencia después de infarto de miocardio (Ml), enfermedades de las arterias coronarias, ateroesclerosis, angina de pecho, trombosis, (e) insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipotiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (h) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia, (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma, (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo, y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; vasculopatía periférica.

9. Un estuche de partes, el cual comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DPP-IV ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; (b) una cantidad de cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un agente contra la obesidad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un agente regulador del apetito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en cada caso, cuando sea apropiado, una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (a) ó (b).

10. El método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de di clorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolldina, y (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(am i n o-m eti l)-2-i so buti I- 1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil- 1-oxo- 1,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, sales farmacéuticas de los mismos.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina; o en cualquier caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etiI-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, y (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3- (a m i n o-m eti l)-2-isob uti I- 1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-iso-quinolil]-oxi}-acetamida, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenflura ina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina, o pseudo-efedrina; o en cualquier caso, una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, el método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1-{2-[5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina ó (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina, o pseudo-efedrina; o en cualquier caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 2 ó 3, el método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino3-acetil-2-ciano-pirroiidina, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlístato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenil-propanolamina o ecopipam, efedrina, o pseudo-efedrina; o en cualquier caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, el método de acuerdo con la reivindicación 7, el uso de acuerdo con la reivindicación 8, el estuche de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1-{2-[5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino-acet¡l)-2-ciano-pirrolidina ó (S)-1-[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, y en donde el agente contra la obesidad o el agente regulador del apetito se selecciona a partir del grupo que consiste en orlistato, sibutramina, dietilpropión, fen-fen y fentermina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7, 10 a 15, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 10 a 14, en donde la enfermedad o condición se selecciona a partir de diabetes, de preferencia diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, u obesidad, y las enfermedades o condiciones asociadas con diabetes u obesidad.