JP2008509169A - ビタミンｂ６関連化合物およびａｃｅ阻害剤を使用する組み合わせ療法ならびに糖尿病疾患の治療のためのその使用 - Google Patents

ビタミンｂ６関連化合物およびａｃｅ阻害剤を使用する組み合わせ療法ならびに糖尿病疾患の治療のためのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、および／またはトランドラプリル）の、ビタミンB6関連化合物（例えば、ピリドキサル、ピリドキサル-5’-リン酸塩、ピリドキサミン、ピリドキサルの3-アシル化類似体、ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、および／またはピリドキシンリン酸塩類似体）と組み合わせた、糖尿病ならびに高血圧症、腎症、インシュリン感受性、インシュリン血症、高血糖、高脂血症、LDLおよびHDLレベル、HbA1cレベル、内皮機能、血管機能、末梢血管疾患、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化、腎症および網膜症を含む糖尿病関連疾患の治療のための使用を提供する。

Description

関連した出願に対する相互参照
[0001] この出願は、2004年10月10日に出願された米国仮特許出願第60/599,866号の優先権の利益を主張する。その結果、前記出願の開示内容は、本明細書中に組み込まれる。
発明の分野
[0002] 本発明は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を使用する組み合わせ療法およびその使用、特に、糖尿病疾患の治療のための前記組み合わせ療法の使用に関する。
背景
[0003] 高血圧症は、糖尿病における非常に一般的な同時病的状態であり、1100万人に至る患者に影響を与える。高血圧症は、発作、冠動脈疾患、末梢血管疾患、網膜症、腎症および恐らくは神経障害を含む大血管および微小血管の両方の合併症の危険性を実質的に増加させる。
[0004] 近年、臨床試験は、高血圧症の積極的治療が糖尿病の合併症を軽減しうることを示した。疫学のUK Prospective Diabetes Study (UKPDS)において、平均最大血圧の10mmHgの減少は、糖尿病に関係した全ての合併症について12％、糖尿病に関係した致死について15%、心筋梗塞について11%、および微小血管の合併症について13%の危険性の減少をもたらした。現在、コンセンサス・ガイドラインは高血圧症の糖尿病患者において＜130/80mmHgの血圧目標を推奨しているが、多くの人がこの目標に達するために三種類以上の薬剤を必要とするであろうことも認識している。
[0005] 高血圧症は、糖尿病以外の人と比較して糖尿病の人で共通して2倍になる。最近の臨床研究は、既存の薬学的療法に対する十分な臨床研究および改良にもかかわらず、高血圧症を制御する能力は、1980年代のものと同じレベルに留まっている。従って、より有効な抗高血圧症療法、および特に糖尿病高血圧症の治療に役立つ療法についての要求がある。
発明の概要
[0006] 第1の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の高血圧症を治療または抑制する方法を提供する。
[0007] 第2の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の腎機能を向上させる方法を提供する。
[0008] 第3の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の腎症を治療または抑制する方法を提供する。
[0009] 第4の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の代謝機能を向上させる方法を提供する。
[0010] 発明の一実施態様において、向上した代謝機能には、増加したインシュリン感受性、増加した血糖の制御、減少したインシュリン血症、減少した高血糖、減少した高脂血症またはこれらの組合せが含まれる。
[0011] 第5の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の内皮機能を向上させる方法を提供する。
[0012] 第6の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の血管機能(vascular function)を向上させる方法を提供する。
[0013] 第7の側面において、本発明は、治療学的有効量のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の高血圧症の治療のための使用を提供する。
[0014] 第8の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の腎機能の向上のための使用を提供する。
[0015] 第9の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の腎症の治療または予防のための使用を提供する。
[0016] 第10の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の代謝機能の向上のための使用を提供する。
[0017] 第11の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の内皮機能の向上のための使用を提供する。
[0018] 第12の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の血管機能の向上のための使用を提供する。
[0019] 第13の側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の血管疾患の治療のための使用を提供する。
[0020] 本発明の一実施態様において、ビタミンB6関連化合物は、ピリドキサル、ピリドキサル-5’-リン酸塩、ピリドキサミン、ピリドキサルの3-アシル化類似体、ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、ピリドキシンリン酸塩類似体、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
[0021] 本発明のさらなる実施態様において、ACE阻害剤は、ベナゼプリル; カプトプリル; シラザプリル; エナラプリル; エナラプリラト(enalaprilat); フォシノプリル; リシノプリル; モエキシプリル; ペリンドプリル; キナプリル; ラミプリル; トランドラプリル; およびこれらの混合物からなる群から選択される。
[0022] 本発明のさらなる実施態様において、ACE阻害剤はリシノプリルであり、ビタミンB6関連化合物はピリドキサル-5’-リン酸塩である。
詳細な説明
[0023] 高血圧症は、糖尿病の微小血管(例えば、腎臓および網膜の血管)および心血管(例えば、冠状動脈、脳血管、末梢動脈障害)の合併症の予兆である。高血圧症と高血糖の同時併発は、劇的かつ相乗的にこれらの合併症の危険性を増加させる。＜130/80mmHgまで活動血圧を減少させることは、糖尿病の合併症の危険性を低下させる。United Kingdom Prospective Diabetes Study からの最近のデータは、いくつかの抗高血圧薬を必要とする厳密な血圧制御の重要性を強調している。多くの臨床試験の結果は、組み合わせ療法が、心血管疾患(CVD)および腎臓疾患から保護する最大の利益のためにアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を含むべきであることを示している。
[0024] 本発明者らは、主要な高血圧症を含む心臓血管疾患の治療のための、ビタミンB6関連化合物、特に、ピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)の有用性を以前から報告していました（米国特許第6,043,259号および第6,677,356号を参照)。ここで、本発明者らは、ビタミンB6関連化合物が糖尿病の高血圧症を治療または抑制するために、そして驚くべきことに様々な糖尿病疾患を治療または抑制するために特に効果的であることをつきとめた。
[0025] 本発明は、ビタミンB6関連化合物が、一型または二型糖尿病のいずれの個体においてもインシュリン感受性、血糖の制御および脂質レベルにプラスに作用するという発見に基づいている。本発明はさらに、ビタミンB6関連化合物がACE阻害剤と共投与されたとき、ビタミンB6関連化合物の投与から生じるプラスの効果が増強されるという発見に基づいている。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤を含む組み合わせ療法は、一型または二型糖尿病のいずれの個体においても、および糖尿病状態の前段階の個体においても、代謝、内皮および血管機能を著しく向上させることを見出した。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の降圧作用はまた、2種類の薬剤が糖尿病の個体に共投与されたときに相乗作用を示すことが見出された。
[0026] 高血圧症の糖尿病は、一般的にはインシュリン抵抗性、グルコース寛容性、高インシュリン性、異脂肪血症(dyslipidemic)であり、内皮機能障害を有する。インシュリン抵抗性および／または代償性高インシュリン血症は、血圧調節の役割を果たし、患者を高血圧に至らせる役割を果たすようにみえる(Reaven、G.J., Clin Hypertens 5(4):269-274, 2003)。
[0027] 本発明はあらゆる特定の理論に制限されないが、ビタミンB6関連化合物は、糖尿病の個体の代謝、内皮および血管機能にプラスに作用するであろう。本発明者らは、ビタミンB6関連化合物、特にP5Pが、インシュリン感受性を増加させ、かつ血糖の制御を向上させるであろうことを発見した。さらに、ビタミンB6関連化合物がACE阻害剤と共投与されるとき、代謝機能の有利な調節が増強される。本発明者らは、糖尿病および糖尿病関連の合併症の治療のために、ビタミンB6関連化合物、特にピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)を単独でまたはACE阻害剤と組み合わせて使用することを最初に報告した。
[0028] P5Pで治療した糖尿病患者は、代謝機能が向上することが見出された。P5Pは、糖尿病、特に二型糖尿病のインシュリン感受性を向上させるようにみえる。糖化されたヘモグロビン(HbA1c)は、血中グルコースの制御を測定するために使用される生物マーカーである。グルコースは、血流で運ばれ、ヘモグロビン分子に結合する。この結合の結果として、測定され得る変化が生じ、ヘモグロビン分子の生存期間について平均グルコース値を評価する。HbA1cの測定は、糖尿病の薬剤候補の効果を決定するための、FDAによって使用されるグルコース制御の主要な手段である。本発明者らは、プラセボで治療された個体と比較して、P5P単独で治療された糖尿病患者が減少したHbA1c値を示すことを発見した。さらに、P5Pで治療された個体は、インシュリン感受性およびグルコース制御の向上のみならず、脂質特性の向上(増加したHDL値、減少したLDL値およびトリグリセリド値)、細胞接着マーカーの減少した値によって明示された内皮機能の向上、および血圧調節の向上を含む血管機能の向上を示すことが見出された。糖尿病の個体がACE阻害剤と組み合わせてP5Pを投与されたとき、血圧調節がさらに増強されることが示された。
[0029] ビタミンB6関連化合物、例えばP5Pが、その抗高血圧効果を発揮するメカニズムは、完全には理解されないものの、いくつかの有力な説明がある。糖尿病の個体で観察されたビタミンB6関連化合物の抗高血圧特性は、インシュリン感受性の向上と血中グルコースおよび脂質レベルの同時的正常化をもたらしうる。高血糖症および高脂血症は、末梢血管抵抗性の増加の一因となることが知られている。高コレステロール血症は、血管内皮の障害（内皮のスーパーオキシド産生の増加、一酸化窒素の増加した分解）をもたらし、結果として内皮依存性の血管の拡張が害されうる。高血糖は血管収縮の一因となりうる。高いグルコース濃度は、血管収縮を担う血管平滑筋において、一酸化窒素産物を抑制し、イオン輸送を変更しうる(すなわち、ナトリウム-水素対向輸送活性の増加)。本発明者らは、ビタミンB6関連化合物が、血中グルコースと脂質レベルを正常化する間、同時的かつ相乗的にインシュリン感受性を増加させることによって糖尿病の高血圧症を治療するために有用であることを見出した。
[0030] ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の共投与で観察された抗高血圧性の相乗作用は、レニン-アンジオテンシン系の様々な代謝反応の補因子としての、ビタミンB6関連化合物の役割にもよるであろう。糖尿病の状態において、エネルギーは、アミノ酸および脂肪によって主として供給される。ピリドキサルリン酸塩依存性の酵素（これらはアミノ酸代謝に強く関与している)は、全身血圧の重要な調整装置である。また、アンジオテンシンIIは、プロリルカルボキシペプチダーゼによって代謝され、アンジオテンシン、血管収縮またはアルドステロン放出を引き起こさない化合物になる。プロリルカルボキシペプチダーゼは、アンジオテンシンIIのような最後から二番目にプロリン残基をもつペプチドのみを開裂する。従って、ペプチド不活性化によって信号伝達を終了させることに関与しうる。プロリルカルボキシペプチダーゼはまた、ブラジキニンの生成の原因であり、このシステムは、血圧を低下させて血栓症を防ぐことによって、血漿レニン-アンジオテンシン系(RAS)に対する生理学的平衡力として役立ち得る。P5Pは、プロリルカルボキシペプチダーゼ活性のための補因子になり得る。
[0031] これらの発見に照らして、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の投与を含む、糖尿病患者を治療する方法を提供する。本発明によるACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の投与は、糖尿病および糖尿病高血圧症の治療のために、インシュリン感受性、グルコース制御、内皮機能および血管機能にプラスに影響を与える。本発明の治療の方法は、高血圧症の糖尿病の血圧を下げるために現在利用可能な治療よりも有効である。糖尿病の合併症（高血圧症によって悪化する症状、例えば腎症のような腎機能障害および網膜症のような血管損傷）はまた、本発明の方法を使用して治療可能になることが予想される。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の抗ネフロパシー効果は、2種類の薬剤が糖尿病の個体に共投与されたときに相乗作用が示されることが解る。
[0032] 本発明が、特定の投与形態、キャリア、または変更可能な類似の態様に限定されないことに留意すべきである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様のみを説明するためであり、何ら制限されることを意味しないことを理解すべきである。
[0033] 本明細書中で使用されたとき、用語「ビタミンB6関連化合物」は、任意のビタミンB6関連前駆体、代謝物質、誘導体または類似体を意味する。好ましい実施態様において、本発明を実施するために使用されるビタミンB6関連化合物は、ピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)である。本発明を実施するために使用され得る他のビタミンB6関連化合物には、米国特許第6,585,414号および米国特許出願第20030114424号（両文献は参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載されたピリドキサルの3-アシル化類似体、ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、およびピリドキシンリン酸塩類似体が含まれる。
[0034] ピリドキサルの3-アシル化類似体には、以下のものが含まれる：
Figure 2008509169
R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る。
[0035] ピリドキサル-4,5-アミナールの3アシル化類似体には、以下のものが含まれる：
Figure 2008509169
R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る；
R2は、第2級アミノ基である。
[0036] ピリドキシンリン酸塩類似体には、以下のものが含まれる：
Figure 2008509169
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールであるか；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
R3は水素であり、かつR4は水素、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；または
R3およびR4はハロであり；および
R5は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、前記R7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである；
Figure 2008509169
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、前記R5は水素、アルキル、アリールであるか；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
nは、1〜6である；および
Figure 2008509169
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリールであるか；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
R3は水素であり、R4は水素、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；または
R3およびR4は、一緒になって=Oを形成し；
R5およびR6は水素であるか；または
R5およびR6はハロであり；
R7は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
[0037] 本明細書中に記載されたいくつかの化合物には、一以上の非対称中心が含まれ、これがエナンチオマー、ジアステレオマー、および(R)-または(S)-として絶対的立体化学の点において定義され得る他の立体異性の形態を与えうる。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルなシントンまたはキラルな試薬を使用して調製され得るか、または従来技術を使用して解決され得る。本明細書中に記載された化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的対称性の他の中心を含むとき、かつ他に特定がない限り、化合物にはEおよびA幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、全ての互変異性体の形態が含まれることが意図される。
[0038] 本発明による治療の方法を実施するために有用なACE阻害剤の例には、これらに制限されるわけではないが、ベナゼプリル; カプトプリル; シラザプリル; エナラプリル; エナラプリラト(enalaprilat); フォシノプリル; リシノプリル; モエキシプリル; ペリンドプリル; キナプリル; ラミプリル; トランドラプリル; またはこれらの混合物が含まれる。好ましい実施態様において、ACE阻害剤はリシノプリルである。
[0039] 本発明のさらに好ましい実施態様において、投与されるACE阻害剤成分はリシノプリルであり、かつ投与されるビタミンB6関連成分はP5Pである。
[0040] 一側面において、本発明は、ACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の投与を含む、それを必要とする糖尿病患者の代謝機能を向上させる方法を提供する。糖尿病患者において向上する代謝機能には、これらに制限されないが、増加したインシュリン感受性、減少したレベルのHbA1cを含む増加した血糖制御、減少したインシュリン血症、減少した高血糖、および減少したレベルの低密度リポタンパク質(LDL)および／または増加したレベルの高密度リポタンパク質(HDL)を含む減少した高脂血症が含まれうる。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の代謝効果は、2種類の薬剤が糖尿病の個体に共投与されたときに相乗作用を示すことが解る。
[0041] さらなる側面において、本発明は、それの治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の投与を含む、それを必要とする糖尿病患者の血管機能を向上させる方法を提供する(上記の例を参照)。血管機能の向上には、大血管系または微小血管系に対する損傷の予防または回復が含まれる。血管機能の向上には、糖尿病に関連した心血管疾患の予防または治療が含まれる。本発明による薬学的組成物で予防または治療され得る心血管疾患の例には、これらに限定されないが、末梢血管疾患、アテローム血栓症およびアテローム性動脈硬化が含まれる。血管機能の向上にはまた、腎不全、特に糖尿病合併症に起因する腎血管系への損傷の予防または治療が含まれる。好ましい実施態様において、本発明による方法は、腎症の予防および治療に役立つ。血管機能の向上にはさらに、糖尿病の合併症に起因する目の血管系への損傷の予防および治療が含まれる。好ましい実施態様において、本発明による方法は、網膜症の予防および治療に役立つ。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の血管作用はまた、2種類の薬剤が糖尿病の個体に共投与されたときに相乗作用を示すことが分かる。
[0042] さらなる側面において、本発明は、治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の内皮の機能を向上させる方法を提供する(上記の例を参照)。内皮の機能の向上には、糖尿病に関係した代謝障害によって引き起こされた内皮への損傷の予防または治療が含まれる。本発明による方法を使用して治療され得る内皮の機能障害の例には、これには限定されないが、アテローム発生が含まれる。ビタミンB6関連化合物およびACE阻害剤の内皮作用は、2種類の薬剤が糖尿病の個体に共投与されたときに相乗作用を示すことが分かる。
[0043] またさらなる側面において、本発明は、ACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の投与を含む、それを必要とする糖尿病患者の高血圧症を治療、予防または抑制する方法を提供する(上記の例を参照)。高血圧症が、原発性高血圧または二次性高血圧でありうることが認識されるであろう。本発明の好ましい実施態様において、治療される高血圧症は、糖尿病患者の代謝(不十分なインシュリン感受性および不十分な血糖の制御)、血管および／または内皮機能障害から生じる、「糖尿病の高血圧症」である。本発明のさらに好ましい実施態様において、治療される糖尿病患者は、2型糖尿病の個体である。
[0044] 薬剤または薬学的活性薬剤の「有効量」または「治療学的有効量」とは、所望の効果を提供する無毒であるが十分な量の薬剤または剤を意味する。本発明の組み合わせ療法において、組合せの一成分の「有効量」は、組み合わせの他の成分と組み合わせて使用されたとき、所望の効果を提供するのに有効であるその化合物の量である。「有効」である量は、患者の年齢および通常状態、特定の活性のある一つの薬剤または複数の薬剤、およびこれらに類するものに依存して、患者から患者まで変化するであろう。従って、正確な「有効量」を必ずしも特定することはできない。しかしながら、任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、日常的な実験作業を用いて当業者によって決定され得る。
[0045] 好ましくは、ACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物は経口で投与される。好ましい経口投与形態には、各活性薬剤の治療学的有効単位量が含まれ、該単位量は一日の経口投与に適している。全ての活性薬剤の治療学的有効単位量は、当業者にとっておよび本明細書中の開示内容に照らして明らかになるであろう要素の数に依存するであろう。特に、これらの要素には、投与される化合物の性質、処方、使用される投与の経路、患者の性別、年齢および体重、治療する状態の重症度、および胃腸管、肝胆系および腎系に影響を与える同時疾患の存在が含まれる。投与量と毒性を決定する方法は、一般に動物において始まり、顕著な動物毒性が観察されなければその後にヒトにおいて始まる研究で当該技術において非常に周知である。投与量の適切さは、以下のモニタリングによって評価され得る:抗高血圧性効果(昼間における収縮期の自由行動下血圧の平均値の減少)、代謝機能(例えば、インシュリン血症、断食血清グルコース、糖化ヘモグロビン、およびトリグリセリド)、および内皮機能(例えばICAM-1、VCAM-1、E-セレクチンおよびアルブミン尿症)、炎症性マーカーCRP、ホモシステインおよびクレアチニン。投薬が、代謝、血管および／または内皮機能を向上させないか、または少なくとも2〜4週間の治療後に血圧がようやく下がる場合、投薬量を増やすことができる。
[0046] ACE阻害剤の治療学的有効単位量は、使用される特定のACE阻害剤に依存して変化するであろう。ACE阻害剤についての適切な投与量範囲は、当該技術において知られている。使用されるACE阻害剤がリシノプリルである場合、好ましい単位投与量は5〜40mg/日、より好ましくは20mg/日である。使用されるACE阻害剤がカプトプリルである場合、好ましい単位投与量は25〜150mg/日である。使用されるACE阻害剤がエナラプリルlである場合、好ましい単位投与量は5〜40mg/日である。ACE阻害剤がラミプリルである場合、好ましい単位投与量は1.25〜10mg/日である。ACE阻害剤がトランドラプリルである場合、好ましい単位投与量は1〜4mg/日である。
[0047] ビタミンB6関連化合物の治療学的有効単位量は、好ましくは1〜1000mg/日である。使用されるビタミンB6関連化合物がP5Pである場合、治療学的有効単位量は好ましくは100〜1000mg/日である。典型的には、P5Pの単位投与量は100〜1000mg/日、100〜300mg/日および300〜1000mg/日になるであろう。
[0048] 本発明は実施態様を例示する形で説明されてきたが、理解すべきことは、本発明はこれらの明確な実施態様に制限されず、様々な変更および修飾が当業者によってもたらされうるということである。全てのこのような変更および修飾は、添付された請求項に包含されることを意図する。
[0049] 例１−ピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)の動物毒性学の研究
[0050] ヒト臨床研究の前段階として、P5Pの毒性学は、2つの動物種、ラットおよびイヌを使用して、従来手段によって評価された。急性毒性評価は、ラットにおいて5g/kgおよびイヌにおいて100mg/kgの量までは深刻な毒性を示さなかった。14日間にわたって50mg/kgでP5Pを経口的に投与されたラットは、毒性の徴候を示さなかった。長期的な研究、イヌにおける13週間にわたる経口毒性およびラットにおける26週間にわたる経口毒性が完結された。13週にわたるイヌの研究において、薬剤に関連した毒性は、10および25mg/kgの両方で観察されなかった。多量50〜60mg/kgの投与群における食欲不振および体重喪失を例外として、全ての他の結果は、軽度から中程度であるとみなされた。回復段階中、50〜60mg/kgの動物群はほとんど完全に回復した。毒物学的有意性の結果は、26週のラットの毒性研究における任意の投与レベル(50、100/175、175/325mg/kg)では、高投与群における体重増の可逆的減少および微小な胃潰瘍の発生以外は観察されなかった。
[0051] 例２−ピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)の第I期耐性研究
[0052] 一般に容認された臨床実施基準に従って行われた第I期の単回投与の耐性研究において、6人の患者のグループが、15mg/kg、30mg/kgおよび60mg/kg(腸溶剤)で試験された。有害な症状は、15mg/kgの投与グループでは報告されなかった。30mg/kgの投与グループにおける一人の患者は、めまいと眠気を経験した。60mg/kgの投与グループにおける4人の患者は、症状として軽度な下痢、徐脈、泡立つ胃(bubbly stomach)、鼓腸および頭痛を含む合計10個の有害な症状を報告した。第I期の複数回投与の耐性研究の間、30mg/kgのP5Pで治療された6人中5人の患者が、投薬に対して十分な耐性を示したが、残りの1人の患者は、嘔吐と下痢により実験を辞退した。60mg/kgの複数回投与耐性の評価は、治療を受けた6人の患者全てが試験薬と関係すると考えられる様々な軽度の胃腸症状を経験するという結果をもたらした。薬物動態学および統計学的分析は、投与量線形性を実証しなかったが、各投与レベルで行われた少数の患者および大きな患者間のばらつきは、この観察に寄与し得た。
[0053] 例３−第II期臨床研究：糖尿病患者におけるピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)の有効性
[0054] 一般に容認された医療実施基準に従って行われた第II期臨床研究において、糖尿病の高血圧の患者をP5Pで治療した。グルコース制御が、糖化されたヘモグロビン値(HbA1c)を測定することによって決定された。患者を治療する4週前に全ての降圧療法を停止した。洗い出し期間(washout period)の後、HbA1c測定基線を得た。患者は、2週間にわたって250mg、500mgおよび750mgの各投与量のP5Pで治療を受けた。その後、P5Pの治療は、4週間にわたって中断された。洗い出し期間の後、HbA1c測定値を得た。治療の開始時点で臨床的に上昇したHbA1cを示し、かつP5Pでの治療を完了した患者は、基線(baseline)と比較して、HbA1c値の5.4%の減少を示すことが分かった。
[0055] 例４−第II期臨床研究：糖尿病患者におけるピリドキサル-5’-リン酸塩(P5P)およびリシノプリルの有効性
[0056] 目的− 第II期臨床研究は、リシノプリルと組み合わされたピリドキサル-5’-リン酸塩の、二型糖尿病に罹患した高血圧患者の血圧および代謝機能に対する効果を決定するために行われる。
[0057] 研究計画の概要− 第II期研究は、無作為化された、並列なグループによる、交差、二重盲目試験で投薬を研究する。投薬は、100、300または1000mgの全日投与でのP5P BIDのプラセボで制御された比較のみ、および毎日一回(QD)与えられた20mg リシノプリルと組み合わされたものである。リシノプリルの抗高血圧および代謝の持ち越し効果を防ぐために、全ての患者は2つの異なる治療順序において無作為化される。第一の治療順序において無作為化された患者は、リシノプリル20mgおよびP5P(またはプラセボ)で8週間にわたって治療を受け、その後P5P単独(またはプラセボ)で8週間にわたって治療を受ける。第2の治療順序において無作為化された患者は、P5P単独で8週間にわたって治療を受け、その後リシノプリル20mgおよびP5P(またはプラセボ)で8週間にわたって治療を受ける。各治療順序において、全ての患者は、あらかじめ特定された異なる投与量のP5Pで無作為化される。
[0058] 平均トラフ座位および立位血圧を、各来院時に測定する。24時間移動式血圧モニタリング(ABPM)を、無作為化前（洗い出し期間の終わり）の2回目の来院時(来院2)に行い、活性治療の8週間後（来院5）、16週間後(来院8)に行う。検査室試験は、スクリーニング時(来院1)、無作為化前（来院2）、2週間後(来院3)、8週間後(来院5)、10週間後（来院6a）、および16週間後（来院8）に行われる。
[0059] 身体試験および心電図は、スクリーニング時（来院1）および研究の終了時点（ライン8）で行われる。
[0060] 平均トラフSiSBPが180 mmHgを超えた場合、その患者における研究を中断し、適切な治療を施す。
[0061] 平均トラフSiDBPが研究中の任意の時間に110 mmHgを超える患者には、24時間以内に行われた測定を繰り返した。平均トラフSiDBPが110 mmHgを超えたままである場合、その患者における研究を中断し、適切な治療を施す。
[0062] 無作為化4週間後に平均トラフSiSBPが160 mmHgを超えた患者には、48時間以内に測定を繰り返した。平均トラフSiSBPが160 mmHgを超えたままである場合、その患者における研究を中断し、適切な治療を施す。これらの患者は、安全評価の一部である。
[0063] 無作為化4週間後に平均トラフSiDBPが105 mmHgを超えた患者には、48時間以内に測定を繰り返した。平均トラフSiDBPが105 mmHgを超えたままである場合、その患者における研究を中断し、適切な治療を施す。これらの患者は、安全評価の一部である。
[0064] 治療計画− 2〜4週間の洗い出し（基線）期間：患者に対し、現在使用中の抗高血圧薬剤の使用を製造業者の仕様書に従って中断（中断または量を減らす）するよう適切な手順において指示する。患者の現在の抗高血圧治療をより早く減らす必要がある場合、研究者は無作為化までの対応する期限を遵守する。事前の治療を減らしていくことを除いて、他の抗高血圧薬剤が洗い出し期間中に患者に与えられることはない。患者は、研究の間中、任意の既存の糖尿病治療を、スルホニル尿素(トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、 クロロプロパミドおよび第二生成グリブリド、グリピジド、グリメピリド)、D-フェニルアラニン誘導体、メトホルミン、チアゾリジンジオン、アカルボース、ミグリトール、および／またはインスリンで続ける。患者は洗い出し期間中、毎日二回投与されるプラセボを受ける。標準的な糖尿病投薬が研究の間中維持される。洗い出し期間は2〜4週間である。研究者の裁量で、任意の事前の抗高血圧投薬の除去後に患者の血圧が安定化したかどうかを考慮する。
[0065] 活性（試験）投薬期間：洗い出し期間の後、適格な患者が、16週間の治療の2つの以下の順序のうちの一つで無作為化される。
[0066] 第0週〜第8週：治療期間（P5P単独（またはプラセボ）またはP5P（またはプラセボ）およびリシノプリル）
[0067] 第8週〜第16週：治療期間（P5P単独（またはプラセボ）またはP5P（またはプラセボ）およびリシノプリル）
[0068] 試験グループ−患者は、以下の4つのグループのうちの一つに無作為化される：
グループＡ）
順序１ プラセボおよびその後にプラセボ＋リシノプリル20 mg
順序２ プラセボ＋リシノプリル20 mgおよびその後にプラセボ単独
グループＢ）
順序１ P5P 100 mgおよびその後にP5P 100mg＋リシノプリル20 mg
順序２ P5P 100 mg＋リシノプリル20 mgおよびその後にP5P 100 mg単独
グループＣ）
順序１ P5P 300 mgおよびその後にP5P 300mg＋リシノプリル20 mg
順序２ P5P 300 mg＋リシノプリル20 mgおよびその後にP5P 300 mg単独
グループＤ）
順序１ P5P 1000 mgおよびその後にP5P 1000 mg＋リシノプリル20 mg
順序２ P5P 1000 mg＋リシノプリル20 mgおよびP5P 1000 mg単独
[0069] 全ての投薬は、洗い出しおよび治療期間中の各日同じ時間に行う：
P5P／プラセボ： 朝投与： 7:00 am〜11:00 am
夜投与： 7:00 pm〜11:00 pm
リシノプリル： 7:00 am〜11:00 am（P5P／プラセボ朝投与を含む）
[0070] クリニック来院の日に、その日の朝の間に全ての研究薬剤を、全ての研究要素のスケジュールの終了後に受け取る。
[0071] 有効性の測定− 血圧は、良好な条件で維持された血圧計（標準水銀、Bp-Thru、Omron）を使用して測定される。適切な血圧計バンドを使用して対処される。血圧は、来院毎に座位および立位において測定される（基線および治療）。水銀血圧計が使用される場合、コロトコフフェーズV（音の消失）が、拡張期血圧の判定基準として使用される。適切な血圧バンドが研究の間中同じ腕で使用されるべきである。血圧測定のために使用される腕は、ワークブックに記録される。日常的な血圧測定は、「トラフ」測定である；すなわち、測定は最後の朝投与の24時間後（22〜26時間後）に行われる。トラフ測定は各クリニック来院時に行われる。
[0072] 自由行動下血圧（ABP）は、SpaceLabs Medical ABPM Monitor Model 90207を使用して測定される。移動式血圧測定（ABPM）装置は、来院2の朝に患者に装着する。2回の手動の読み取りの開始の後、三回目の手動の読み取りが開始され、24時間のモニタリング期間が始まる。患者は24時間のモニタリング期間終了の少なくとも15分前に到着するようにクリニックに戻る（来院3）。手動の読み取りが、24時間の期間の最後の時間において少なくとも一つのデータ点が存在することを保証するために、24時間の期間の終了時に開始される。患者は、24時間の期間の最後の時間における読み取りにミスがないことを保証するためにスケジュールされたクリニックの指定時に遅れそうなときは、手動の読み取りを開始するよう指示を受ける。読み取りの終了時、ABPMデバイスを患者から外す。ABPMデバイスからのデータはその後、コンピューターのデータベース内にダウンロードされる。基線での、ABPMセッションは有効であると判断される必要があり、昼間自由行動下の平均収縮期血圧は135 mmHg以上になっている必要がある。
[0073] 来院3の時点で、ABPMセッションが失敗であると判断した場合、繰り返しのセッションを72時間以内で認める。
[0074] 基線に加えて、自由行動下のモニタリングを、治療の8週および16週後に繰り返し、活性治療効果を評価する。ABPMセッションがこれらの時間点のいずれかで失敗であると判断した場合、患者に問題のABPM測定の直前までと同じ投与計画を維持するという条件で、繰り返しセッションが72時間以内で認められる。
[0075] 他の有効な終点− 代謝機能(インスリン血症、断食時血清グルコース、糖化されたヘモグロビン、LDL、HDL、非HDLおよびトリグリセリド)、内皮機能(ICAM-1、VCAM-1、E-セレクチンおよびアルブミン尿)、腎機能(クレアチニン、 糸球体ろ過速度)、CRPおよびホモシステイの標識を含む、分析的な効果の測定が、来院2、5および8の時点で採取された血液サンプル上で行われる。サンプルは分析のために中央検査室に送られる。
[0076] 結果− P5Pおよびリシノプリルで治療された患者は、血圧の低下、代謝機能の向上（インシュリン感受性の増加、グルコース制御の向上、脂質レベルの向上によって証明）、内皮機能の向上（ICAM-1、VCAM-1、E-セレクチンおよびアルブミン尿の値の減少によって証明）、ならびに血管機能の向上（CRPおよびホモシステインの値の減少によって証明）を示した。

Claims (68)

  1. 治療学的有効量のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の高血圧症を治療または抑制する方法。
  2. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の腎機能を向上させる方法。
  3. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の腎症を治療または抑制する方法。
  4. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の代謝機能を向上させる方法。
  5. 前記向上した代謝機能が、増加したインシュリン感受性、増加した血糖の制御、減少したインシュリン血症、減少した高血糖、減少した高脂血症およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項４に記載の方法。
  6. 前記向上した代謝機能が、減少したレベルの低密度リポタンパク質(LDL)および／または増加したレベルの高密度リポタンパク質(HDL)である請求項４に記載の方法。
  7. 前記向上した代謝機能が、減少したレベルのHbA1cである請求項４に記載の方法。
  8. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の内皮機能を向上させる方法。
  9. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の血管機能を向上させる方法。
  10. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物を投与することを含む、それを必要とする糖尿病患者の血管疾患を治療または抑制する方法。
  11. 前記血管疾患が、末梢血管疾患、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化、腎症および網膜症からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサル、ピリドキサル-5’-リン酸塩、ピリドキサミン、ピリドキサルの3-アシル化類似体、ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、ピリドキシンリン酸塩類似体、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサル-5-リン酸塩である請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ピリドキサルの3-アシル化類似体が以下の式よりなる請求項１２に記載の方法：
    Figure 2008509169
     R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
    R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
    R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る。
  15. 前記ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体が以下の式よりなる請求項１２に記載の方法：
    Figure 2008509169
     R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
    R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
    R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る；
    R2は、第2級アミノ基である。
  16. 前記ピリドキシンリン酸塩類似体が、以下の(a)、(b)および(c)からなる群から選択される請求項１２に記載の方法：
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は水素であり、かつR4は水素、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；または
    R3およびR4はハロであり；および
    R5は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、前記R7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである；
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、前記R5は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
    R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
    nは、1〜6である；および
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は水素であり、R4は水素、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；または
    R3およびR4は、一緒になって=Oを形成し；
    R5およびR6は水素であるか；または
    R5およびR6はハロであり；
    R7は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
  17. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、1〜1000 mg／kg体重／日である請求項１３に記載の方法。
  18. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、100 mg／kg体重／日である請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、300 mg／kg体重／日である請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、1000 mg／kg体重／日である請求項１７に記載の方法。
  21. 前記ACE阻害剤が、ベナゼプリル; カプトプリル; シラザプリル; エナラプリル; エナラプリラト(enalaprilat); フォシノプリル; リシノプリル; モエキシプリル; ペリンドプリル; キナプリル; ラミプリル; トランドラプリル; およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ACE阻害剤が、リシノプリルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記リシノプリルの治療学的有効量が、5〜40 mg／日である請求項２２に記載の方法。
  24. 前記リシノプリルの治療学的有効量が、20 mg／日である請求項２２に記載の方法。
  25. 前記ACE阻害剤が、カプトプリルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記カプトプリルの治療学的有効量が、25〜150 mg／日である請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ACE阻害剤が、エナラプリルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記エナラプリルの治療学的有効量が、5〜40 mg／日である請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ACE阻害剤が、ラミプリルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ラミプリルの治療学的有効量が、1.25〜10 mg／日である請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ACE阻害剤が、トランドラプリルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記トランドラプリルの治療学的有効量が、1〜4 mg／日である請求項３１に記載の方法。
  33. 前記糖尿病患者が、インシュリン依存性の糖尿病患者である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記糖尿病患者が、インシュリン非依存性の糖尿病患者である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  35. 治療学的有効量のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の高血圧症の治療のための使用。
  36. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の腎機能の向上のための使用。
  37. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の腎症の治療または予防のための使用。
  38. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の代謝機能の向上のための使用。
  39. 前記向上した代謝機能が、増加したインシュリン感受性、増加した血糖の制御、減少したインシュリン血症、減少した高血糖、減少した高脂血症およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項３６に記載の使用。
  40. 前記向上した代謝機能が、減少したレベルの低密度リポタンパク質(LDL)および／または増加したレベルの高密度リポタンパク質(HDL)である請求項３８に記載の使用。
  41. 前記向上した代謝機能が、減少したレベルのHbA1cである請求項３８に記載の使用。
  42. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の内皮機能の向上のための使用。
  43. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の血管機能の向上のための使用。
  44. 治療学的有効量のACE阻害剤およびビタミンB6関連化合物の、それを必要とする糖尿病患者の血管疾患の治療のための使用。
  45. 前記血管疾患が、末梢血管疾患、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化、腎症および網膜症からなる群から選択される請求項４４に記載の使用。
  46. 前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサル、ピリドキサル-5’-リン酸塩、ピリドキサミン、ピリドキサルの3-アシル化類似体、ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体、ピリドキシンリン酸塩類似体、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  47. 前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサル-5-リン酸塩である請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  48. 前記ピリドキサルの3-アシル化類似体が以下の式よりなる請求項４６に記載の使用：
    Figure 2008509169
     R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
    R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
    R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る。
  49. 前記ピリドキサル-4,5-アミナールの3-アシル化類似体が以下の式よりなる請求項４６に記載の使用：
    Figure 2008509169
     R1は、アルキル、アルケニルであり、前記アルキルは窒素、酸素または硫黄によって妨げられ、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで末端炭素が非置換または置換され得るか、または
    R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ; アルコキシ; ジアルキルアミノ; アルカノイルオキシ; アルカノイルオキシアリール; アルコキシアルカノイル; アルコキシカルボニル; ジアルキルカルバモイルオキシであるか； または
    R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキルであり、前記アリールはアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシによって置換され得る；
    R2は、第2級アミノ基である。
  50. 前記ピリドキシンリン酸塩類似体が、以下の(a)、(b)および(c)からなる群から選択される請求項４６に記載の使用：
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は水素であり、かつR4は水素、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；または
    R3およびR4はハロであり；および
    R5は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、前記R7は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである；
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、前記R5は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
    R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、前記R6は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
    nは、1〜6である；および
    Figure 2008509169
     R1は、水素またはアルキルであり；
    R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリールであるか；または
    R2は、-CH2-Oアルキルであり、前記アルキルはR1の代わりに3-位で酸素と共有結合し；
    R3は水素であり、R4は水素、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；または
    R3およびR4は、一緒になって=Oを形成し；
    R5およびR6は水素であるか；または
    R5およびR6はハロであり；
    R7は水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、前記R8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
  51. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、1〜1000 mg／kg体重／日である請求項４７に記載の使用。
  52. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、100 mg／kg体重／日である請求項４７に記載の使用。
  53. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、300 mg／kg体重／日である請求項４７に記載の使用。
  54. 前記ピリドキサル-5-リン酸塩の治療学的有効量が、1000 mg／kg体重／日である請求項４７に記載の使用。
  55. 前記ACE阻害剤が、ベナゼプリル; カプトプリル; シラザプリル; エナラプリル; エナラプリラト(enalaprilat); フォシノプリル; リシノプリル; モエキシプリル; ペリンドプリル; キナプリル; ラミプリル; トランドラプリル; およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  56. 前記ACE阻害剤が、リシノプリルである請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  57. 前記リシノプリルの治療学的有効量が、5〜40 mg／日である請求項５６に記載の使用。
  58. 前記リシノプリルの治療学的有効量が、20 mg／日である請求項５６に記載の使用。
  59. 前記ACE阻害剤が、カプトプリルである請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  60. 前記カプトプリルの治療学的有効量が、25〜150 mg／日である請求項５９に記載の使用。
  61. 前記ACE阻害剤が、エナラプリルである請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  62. 前記エナラプリルの治療学的有効量が、5〜40 mg／日である請求項６１に記載の使用。
  63. 前記ACE阻害剤が、ラミプリルである請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  64. 前記ラミプリルの治療学的有効量が、1.25〜10 mg／日である請求項６３に記載の使用。
  65. 前記ACE阻害剤が、トランドラプリルである請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  66. 前記トランドラプリルの治療学的有効量が、1〜4 mg／日である請求項６５に記載の使用。
  67. 前記糖尿病患者が、インシュリン依存性の糖尿病患者である請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
  68. 前記糖尿病患者が、インシュリン非依存性の糖尿病患者である請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の使用。
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