JP2002502955A - 高スループットスクリーニングアッセイ用仮想ウェル - Google Patents

高スループットスクリーニングアッセイ用仮想ウェル

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Abstract

(57)【要約】 相対疎水性領域の内側に相対親水性ドメインを配置することにより形成される仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートを提供する。アッセイ混合物は疎水性領域の縁部により仮想ウェルの親水性ドメインに閉じ込められる。仮想ウェルを使用すると、約１００ｎｌ〜１０μｌのオーダーの容量をもつアッセイ混合物で均質、捕獲及び洗浄の高スループットスクリーニングアッセイを実施することができる。仮想ウェルは更に液体を容易に移動する手段を提供し、動的試験とフラッシュ検出及び洗浄に必要な同時添加に特に有用である。仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートを使用した高スループットスクリーニングの試薬分配及びインキュベーション中の蒸発防止法も提供する。本発明は更に化合物の空間配置を維持しながら第１のマイクロタイター様プレートから第２のマイクロタイター様プレートに小容量の化合物の完全アレーを移送するための廉価な使い捨て装置も提供する。装置の製造及び使用方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は相対疎水性領域の内側に相対親水性ドメインをパターン状に配置し、
生物材料の改善された高スループットスクリーニング方法で使用することが可能
な新規マイクロタイター様プレートに関する。本発明は前記プレートと、液体を
分配及び移動し、高スループットスクリーニングを実施するためのその使用に関
する。更に、分配中に前記プレートを露点まで冷却することにより蒸発を防止し
、プレート設計に加湿バッファーを組込むことによりインキュベーション中の蒸
発を制限する方法にも関する。
【０００２】 本発明は更に、液体間の空間関係を維持しながら、第１の場所における液体の
空間規則アレーから第２の場所に液体を移送するために使用可能な新規装置にも
関する。本装置は相対疎水性領域の内側に相対親水性ドメインをパターン状に配
置したマイクロタイター様プレートのトップとして使用することができる。前記
装置の製造及び使用方法も提供する。
【０００３】 発明の背景 現行薬剤送達法は多くの場合、所望活性をもつ少数の化合物を同定するために
数万又は数十万種の化合物の生物活性を評価（即ちスクリーニング）する必要が
ある。アッセイは一般にマイクロタイタープレートと呼ばれる多重ウェル組織培
養プレートで実施される。マイクロタイタープレートは通常はプラスチック製で
あり、マイクロタイタープレートの底に切り込みを入れてウェルを形成している
。スクリーニングに通常使用されているマイクロタイタープレートは９６個の独
立ウェルをもつが、３８４、８６４、１５３６、３４５６、更には９６００個と
いった高密度プレートを使用する傾向にある。現行９６ウェルプレートは広範な
形状、色、材料及び寸法で製造されているが、いずれもウェル容積は少なくとも
数十マイクロリットルであり、試薬を各ウェルに個々に分配しなければならず、
フィルター底プレートでの選択アッセイ以外は各ウェルを個々に洗浄しなければ
ならない。プレート密度が高くなるにつれて一般にウェルの容積は減るが、この
ようなプレートは底でフィルターと殆ど併用できないという点で更に制限され、
アッセイ性能が劣ることが多い。従って、３８４ウェル以上のプレートでは、捕
獲及び洗浄段階を必要とする生物アッセイは現状では実施することができず、液
体をこのようなプレートの狭いウェルに流出入させるには非常に精密なピペッテ
ィングが必要である。
【０００４】 一般に、スループットを最大にし、高スループットスクリーニング操作の機械
的複雑さを最小限にするためには、プレート当たりのウェル数をできるだけ多く
し、ウェル当たりの容積をできるだけ少なくしたマイクロタイタープレートを使
用することが望ましい。更に、希少な生物及び化学材料を温存し、試薬の使用効
率を上げ、一次細胞でアッセイを実施でき、試薬精製の必要を減らしてアッセイ
を迅速にし、所与数のアッセイを実施するために必要なプレート数が少なく、従
って取り扱いの問題が少なく、必要な貯蔵スペースも減るなどの多数の理由から
アッセイ当たりの使用容量を少なくすることも望ましい。
【０００５】 現行マイクロタイタープレートのウェルの寸法を減らすことは望ましいが、例
えば、制限されたスペースに液体をピペットで注入するのは困難であり、混合が
不十分で遅く、分離しにくく、蒸発し易く、測定中のシグナル強度が弱い等の問
題を伴う。
【０００６】 １０ｎｌ〜１０μｌのオーダーのアッセイ混合物を保持し、ピペットで注入し
易く、液体を移送し易く、混合時間を最小限にし、分離と洗浄が容易なウェルを
できるだけ多数備えるマイクロタイタープレートを入手できるならば非常に望ま
しい。本発明はこのようなプレートとその使用方法を提供する。要は、液体移送
を容易にし、疑似ピペット装置に兼用できるようにプレートを設計することであ
る。
【０００７】 試薬の分配中の試薬蒸発も現行スクリーニングシステムの小型化を制限してい
る。この問題は一般に、加湿環境でピペッティングするか又はピペッティングし
た成分の上に非混和性不揮発性溶剤を浮遊させることにより最小限にされている
。加湿雰囲気は調節しにくく、自動装置を腐食し、凝縮により汚染性である。ま
た、医薬スクリーンで一般に試験される広範な化学薬品に浮遊する真に非混和性
の溶剤を見いだすことも困難である。本発明は２種の蒸発防止方法を提供し、第
１の方法はアッセイ成分を露点でピペッティングするという調節し易く、非腐食
性で清潔で実用的な方法であり、第２の方法はプレートに一体的な加湿バッファ
ーを組込む方法である。
【０００８】 スクリーニングのために機能的形態の着目化合物を含む小容量のアレーを分配
するという問題は小型化を阻む大きな障害となっている。従来、着目化合物を含
む小容量をマイクロタイタープレートのウェルに分配又はウェルから排出すると
いう問題は、１回使用毎に洗浄が必要な金属ピン（例えばＢｉｏＭｅｋ ２００
０ Ｈｉｇｈ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ（ＨＤＲ）ツールに装備
されているもの、例えばＢｒａｎｄｔ，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃ
ｒｅｅｎ．２：１１１−１１６参照）やピンレプリケーター（例えばＶ＆Ｐ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．製ピンレプリケーター，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎ．２：１１８）を使用したり、比較的大容量（通常は少
なくとも１００ｎｌ、一般に少なくとも数μｌの溶液）を低容量ピペッター（例
えばＰａｃｋａｒｄ圧電ピペッター又はデカルトソレノイド式ピペッター）で吸
引することにより対処されている。従来技術のピンツール又はピンレプリケータ
ーは洗浄が必要であり（汚染の危険があり、時間の無駄）、大容量で操作し、必
要な正確度が得られず、コストが高過ぎるため、理想的とは言えない。更に、従
来技術のピンツールは低容量（１〜２μｌ）化合物アレーの貯蔵に再使用可能な
蓋として利用できない。
【０００９】 上記のようなピペッターにも欠点がある。ピペッターは非常に時間がかかり、
従来技術のピンと同様に洗浄が必要であるため、汚染の危険があり、時間の無駄
である。ピペッターは更に１，０００ｎｌのオーダーではないとしても１０ｎｌ
のオーダーの有意死容積が必要である。更に、ピペッターは従来技術のピンツー
ルと同様に蓋として利用できない。
【００１０】 マイクロタイタープレートのウェルから試薬又は化合物を分配又は排出する際
の困難を考慮すると、使用毎に装置を洗浄する必要がなく、固有の欠点のあるピ
ペッターを使用する必要もなしに、小容量の試薬を多重ウェルから同時に排出し
、分配できるような装置が明らかに必要である。特に、手動操作することができ
、試薬又は化合物を貯蔵のために安定化するような装置が理想的である。
【００１１】 発明の要約 本発明は「仮想ウェル」を含むマイクロタイター様プレートを提供する。仮想
ウェルは液滴を規定空間アレーに配置又は保持するプレート表面上の突起もしく
は僅かな切り込み（例えば深さ０．５ｎｍ〜５００μｍ、好ましくは約３ｎｍ〜
約２００μｍ、より好ましくは約１０ｎｍ〜約１００μｍ、更に好ましくは約１
０ｎｍ〜約５０μｍ）、化学的改質部、結合部位又は僅かな切り込みに存在する
他の不連続部等の任意表面変形部とすることができる。一般に、仮想ウェルは相
対疎水性領域の内側に相対親水性ドメインを配置することにより形成される。溶
媒和試料（化合物）とアッセイ試薬は相対疎水性領域の縁部により仮想ウェルの
相対親水性ドメインに閉じ込められる。仮想ウェルを使用すると、成分の混合と
読取りしか必要としないアッセイと同様に、読取り前にアッセイ成分の捕獲と洗
浄を必要とする高スループットスクリーニングアッセイも実施することができ、
アッセイ混合物の容量は約１０ｎｌ〜１０μｌのオーダーとなる。更に仮想ウェ
ルを使用すると、仮想ウェルマイクロタイター様プレートの全ウェルからほぼ同
時に液体の添加又は排出を実施することができ、迅速な反応速度論的反応とフラ
ッシュ反応が可能になる。仮想ウェルを使用すると、溶液の空間的に規定された
アレーの各ウェルから既知容量を１段階で第２のアレーに繰り返し移送すること
ができ、小容量の化合物又は試薬を多重アッセイに正確に分注することができる
。本発明は更に、蒸発を防止し、再現可能な光路を提供する手段も提供する。本
発明は更に、仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートを使用する高スルー
プットスクリーニング方法にも関する。
【００１２】 本発明は更に、試料の汚染の危険や過剰な洗浄時間の必要なしに化合物の空間
配置を維持しながら、小容量の化合物のアレー全体を第１のマイクロタイター様
プレートから他のマイクロタイター様プレートに複数回移送するための廉価な使
い捨て装置を提供する。前記装置の製造及び使用方法も提供する。
【００１３】 発明の詳細な説明 本発明の目的では、各用語は次のように定義される。
【００１４】 「直近」とは、少なくとも一方が仮想ウェルを含む２枚のプレート間において
、蒸発を制限するか、溶液もしくは成分を一方のプレートから他方のプレートに
完全もしくは部分的に移送するか、又は一方のプレート上の溶液を他方のプレー
ト上の溶液と混合するために有効な２枚のプレート間の距離を意味する。一般に
、このような距離は約１００μｍ〜４，０００μｍである。当業者に自明の通り
、最適距離は蒸発を制限し、液体を仮想ウェルから押し出さずに液体を実際に移
送できるようにするという要求により決定される。混合は制限された拡散である
ため、迅速混合に最適な距離は、隣接ウェル内の液体に接触せずに液体形状がほ
ぼ球形になるような距離である。別の二次的要件は再現可能な移送容量を確保す
ることである。このためには、ウェル内の液体が疎水性領域と制限接触するよう
にする必要がある（図１参照）。スペーサーを使用すると、２枚のプレートを直
近するように移動し易い。一般に、２枚のプレートを分離するスペーサーは厚さ
１００μｍ〜４，０００μｍとすることができる。
【００１５】 「直近」とは、装置のピンからプレートのウェルもしくはプレートのウェルか
ら装置のピンへ液体を完全もしくは部分的に移送するため又は蒸発とダスト汚染
を制限するようにプレートを装置で覆うために有効な本発明の装置のピンの面と
マイクロタイター様プレートのウェルの間の距離も意味する。当業者に自明の通
り、最適距離は液体をウェルから押し出さずに液体を実際に移送できるようにす
るという要求により決定される。混合は制限された拡散であるため、種々の液体
を混合したい場合には、迅速混合に最適な距離は、隣接ウェル内の液体に接触せ
ずに液体形状がほぼ球形になるような距離である。別の要件は再現可能な移送容
量を確保することである。装置とマイクロタイタープレートの間にスペーサーを
使用すると、最適距離を使用することができる。一般に、スペーサーは厚さ１０
０μｍ〜４，０００μｍとすることができる。
【００１６】 「空間アレー」とは、各液体が空間アレーの要素を表すような液体のパターン
状の配置を意味する。例えば、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルを
満たす液体は空間アレーに存在し、各ウェル内の液体は空間アレーの要素である
。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルの一部のみを満たす液体も空間
アレーに存在する。このような空間アレーでは、各ウェル内の液体は同一でも異
なってもよい。アレー内の液体は例えば純ＤＭＳＯ、純Ｈ２Ｏのような純液でも
よいし、例えば１Ｍ ＮａＣｌ溶液等の化合物の溶液でもよい。液体は同一又は
異なる化合物を溶解することができる。アレーの液体は２種以上の化合物を溶解
した２種以上の液体の混合物でもよい。空間アレーは任意数の要素をもつことが
でき、上記例の９６ウェルマイクロタイタープレートは例示に過ぎない。空間ア
レーの要素は任意幾何パターンに配置することができる。特に有用な空間アレー
の１例は、化学ライブラリーのメンバーである化合物がマイクロタイタープレー
トのウェル内の液体中に存在する場合に形成される。特に好ましい態様では、化
学又は組み合わせライブラリーからの異なる化合物が各ウェルに存在する。
【００１７】 「直径」とは、面が円形であるピンの面について使用する場合には円に通常使
用する意味をもつ。面が正方形又は他の閉じた多角形であるピンの面について使
用する場合には、「直径」は正方形又は他の閉じた多角形の一辺を対辺と結び、
両辺に垂直な線の長さを意味する。
【００１８】 アレーの要素のパターンを物理的に相互に重ね合わせることができるならば、
ある空間アレーは別の空間アレーに「類似」している。従って、要素が重ね合わ
せられるように幾何的に配置されているならば、２つの空間アレーは類似してい
る。例えば、２枚の標準９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル（中心間
の間隔を９ｍｍにした８×１２ウェル）は物理的に相互に重ね合わせることがで
きるので、これらの２枚のプレートのウェルは類似空間アレーに相当する。
【００１９】 慣用マイクロタイタープレートはマイクロタイタープレートの下プレートを形
成する材料に円筒形、Ｖ字形又はカップ形に切り込みを入れることにより形成さ
れるウェルを含む。これらのウェルは一般に側壁と底をもち、重力の作用下で試
料を物理的に閉じ込める窪みを下プレートに形成する。例えば、米国特許第５，
２２９，１６１号、米国特許第４，７３５，７７８号、米国特許第４，７７０，
８５６号参照。従って、慣用ウェルでは試料はウェルの製造材料の形状により閉
じ込められる。
【００２０】 本発明は慣用マイクロタイタープレートで試料を閉じ込める方法とは全く異な
る方法で試料をウェルに閉じ込めるマイクロタイター様プレートを提供する。本
発明は慣用マイクロタイタープレートに存在する深い切り込みのないマイクロタ
イター様プレートを提供する。本発明は上プレートと下プレートをもち、その比
較的平坦な対向面の少なくとも一方をパターニングしたマイクロタイター様プレ
ートを提供する。相対疎水性領域の内側に相対親水性ドメインをもつように表面
をパターニングし、試料を相対疎水性領域の縁部により表面張力により相対親水
性ドメインに物理的に拘束する。このように疎水性領域の内側に親水性ドメイン
を配置すると、「仮想ウェル」が形成される。あるいは、「仮想ウェル」は表面
張力により液体を物理的に拘束する任意表面変形部とすることができる。これら
の仮想ウェルは試料を閉じ込めることが可能な場所を提供する。図１及び６は仮
想ウェルを形成する典型的構成を示す。閉じ込められた試料はほぼ任意の種々の
公知高スループットスクリーニングアッセイ又は非高スループットスクリーニン
グアッセイで使用することができる。
【００２１】 仮想ウェルを含むプレートの表面は一般に外見上平坦又は緩曲面であるが、当
業者に自明の通り、親水性ドメインは実際には疎水性領域の表面に被覆した非常
に薄い皮膜様領域とすることができる。場合により、皮膜様領域は単に単分子の
厚さの層でもよい。あるいは、層を多少厚くしてもよい。このように、実際には
親水性ドメインを疎水性領域よりも僅かに高くすることができる。また、態様に
よっては、疎水性領域を親水性表面に被覆した非常に薄い皮膜様領域としてもよ
い。しかし、いずれにせよ仮想ウェルが慣用マイクロタイタープレートのように
約１ｍｍを越える深さの切り込みから構成されることはない。例えば、図１に示
す態様は改質ガラスに堆積したキャリヤーマトリックス中のポリフルオロカーボ
ンビーズ層（即ちＴＥＦＬＯＮ（登録商標）複合材料［支持材のマトリックスに
分散したＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ビーズ］）であるとみなすことができる。図
１のビーズとキャリヤー層は厚さ約２０μｍである。仮想ウェルを製造するため
に使用可能な本発明の方法では一般に、疎水性領域の表面が親水性支持体の表面
から約０．５ｎｍ〜約５００μｍ、好ましくは約３ｎｍ〜約２００μｍ、より好
ましくは約１０ｎｍ〜約１００μｍ、更に好ましくは約１０ｎｍ〜約５０μｍ高
くなるように親水性支持体の上に疎水性領域を配置した仮想ウェル又は親水性ド
メインの表面が疎水性領域の表面から約０．５ｎｍ〜約５００μｍ、好ましくは
約３ｎｍ〜約２００μｍ、より好ましくは約１０ｎｍ〜約１００μｍ、更に好ま
しくは約１０ｎｍ〜約５０μｍ高くなるように疎水性領域の上に親水性ドメイン
を配置した仮想ウェルが得られる。
【００２２】 本発明は２つの表面をもち、その両方が液滴アレーを形成する少なくとも１種
の液体と表面変形部により接触する仮想容器を提供する。変形部は突起もしくは
僅かな切り込み（例えば深さ０．５ｎｍ〜５００μｍ、好ましくは約３ｎｍ〜約
２００μｍ、より好ましくは約１０ｎｍ〜約１００μｍ、更に好ましくは約１０
ｎｍ〜約５０μｍ）、化学的改質部、結合部位、又は僅かな切り込みに存在する
他の不連続部とすることができる。液滴は面の組み合わせにより完全には空間的
に閉じ込められず、液滴の少なくとも一部は空気（例えば図１参照）又は別のガ
ス又は液体に暴露される。態様によっては、両面に変形部を含み、別の態様では
片面のみに変形部を含む。態様によっては、両面に変形部を含み、片面の変形部
の一部又は全部が他方の面の変形部と実質的に整列するように処理する。
【００２３】 特定態様では、表面を相互に調節可能な距離に維持する。
【００２４】 特定態様では、２つの表面の相互作用の結果として一方の表面の変形部が第２
の表面の変形部と実質的に整列する。
【００２５】 特定態様では、２つの表面の相互作用の結果として２つの表面が相互に調節可
能な距離に配置される。
【００２６】 特定態様では、仮想容器は第１の表面と第２の表面を含み、その両方が液滴の
アレーを形成する少なくとも１種の液体と第１の表面の変形部により接触し、液
滴は２つの表面を組み合わせた壁により完全には空間的に閉じ込められず、各液
滴の少なくとも一部は空気に暴露され、表面は相互に調節可能な距離に維持され
、第２の表面はアレー状変形部をもたず、容器から取り外し可能である。
【００２７】 態様によっては、アレーもしくは周囲表面に液体を添加もしくは排出するか、
蒸発を防止するか、アレー内の液体の１種以上の成分を捕獲するか、第１の表面
を洗浄するか、最終使用のため容器の性能を改善するか、又は混合速度を増すこ
とにより、第１の表面の機能を増進するために第２の表面を使用する。
【００２８】 態様によっては、液体アレーを規定するため又は液体アレーの全部もしくは一
部を移送するために使用するピン、ウェル、孔、化学コーティング又はエッチン
グにより少なくとも一方の表面を変形させる。
【００２９】 容器は液体内の化学、生物もしくは細胞反応又は物理的変化又はその任意の一
部を実施又は変更するために使用することができる。
【００３０】 更に、疎水性領域の表面は完全に平坦である必要はない。所定の態様では、表
面は疎水性であると同時に少なくとも微視的に粗面であることが好ましい。粗面
は疎水性領域の表面積を増すので、その結果、疎水性領域の見かけの疎水性が増
し、場合によっては性能が改善されると考えられる。所望の粗面度を達成する方
法の１つはキャリヤーマトリックスに分散したＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ビーズ
又は他のポリフルオロカーボンもしくはポリフルオロカーボン被覆ビーズ、又は
炭化水素もしくは炭化水素被覆ビーズから疎水性領域を作成する方法である。こ
のようなコーティングは例えばＥｒｉｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｏｒｔｓｍ
ｏｕｔｈ，ＮＨ）、Ｃｙｔｏｎｉｃｓ又はＶｅｌｌｏｘから市販されている。Ｖ
ＥＬＬＯＸ（登録商標）は直径０．１〜０．２μｍのヒュームドシリカビーズを
トリメチルシロキシコーティングで被覆し、アクリルコポリマー樹脂層に分散し
たものである。ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）に類似する材料（即ちポリフルオロカ
ーボン類）から製造したビーズも利用できると予想される。一般に、疎水性領域
を作成するためにビーズを使用する場合には、ビーズの直径を約０．０５μｍ〜
約５０μｍ、好ましくは約０．０７５μｍ〜約５μｍ、更に好ましくは約０．１
μｍ〜約０．３μｍとすべきである。使用可能なキャリヤーマトリックスは接着
剤、ロウ、エポキシ樹脂、アクリル樹脂、ポリマー又はポリフッ化ビニリデンで
ある。このような疎水性領域を作成する別の方法は、擦りガラス又は焼結ガラス
等の本来粗面の一部を加工する方法である。粗面は１０−６インチ（１μｍ＝３
９×１０−６インチ）である。一般に、約０．１〜１μｍ即ち４〜４０×１０− ６ インチの粗面が最も望ましい。
【００３１】 仮想ウェルを使用するアッセイは一般に蓋又は上プレートを備えるマイクロタ
イター様プレートで実施されるので、縁部を経て、生細胞アッセイのガス交換を
維持しながら蒸気を通さなければならない側壁を上昇してこれを乗り越える比較
的蛇行した経路により蒸発を制限する。インキュベーションを長くするにはイン
キュベーターを使用する。より強力な防止が必要な場合には、プレートの側面又
はフラットに液体バッファーを組込んでもよい。液体添加及び排出は上プレート
と下プレートを直近するように又は直近から遠ざけるように移動することにより
実施することができる。図１に示すように上プレートと下プレートの間にスペー
サーを使用すると、直近距離を固定するのでこのプロセスに有用である。初期測
定によると、所定の条件下で添加又は排出される液体量の分散は約６％であり、
ほぼ常に１０％未満である。相対親水性ドメインにピペット注入することにより
化合物又はアッセイ成分も添加することができる。捕獲アッセイは捕獲試薬を上
プレート又は下プレートに固定化し、捕獲試薬を他方のプレートに接触させ、イ
ンキュベートした後、浸漬又は連続もしくはバルク洗浄により捕獲試薬を洗浄す
ることにより実施することができる。
【００３２】 特定態様では、上プレートと下プレートでなく単一プレートをアッセイで使用
する。このような態様では、単一プレートの仮想ウェル内の試料は図１に示すカ
ラムではなく円形ビーズを形成する。
【００３３】 本発明の仮想ウェルを含むプレートは使用し易く、高スループットスクリーニ
ングアッセイを実施するのに適した種々の自動分析装置と併用することができる
。このような装置は例えば米国特許第５，６７０，１１３号、米国特許第５，１
３９，７４４号、米国特許第４，６２６，６８４号に記載されている。仮想ウェ
ルを含むプレートはホスホイメージャー、ＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒ（Ｐａｃ
ｋａｒｄ）、Ｔｕｎｄｒａ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｍａｇｉｎｇ）、Ｏｐｔｉｃ
ａｌ Ｉｍａｇｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）、ＦｌｕｏｒＩｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）等の大半の画像形成検出器と併用することもでき
る。仮想ウェルは容積が小さいため、化合物と試薬を節約することができる。試
薬又は化合物の制限により従来実施できなかったアッセイも仮想ウェルでは実施
することができる。仮想ウェルを含むプレートは実施可能なプレート当たりアッ
セイ数が増すので、所与アッセイ数に必要なプレート数が減り、貯蔵スペースが
減り、長時間ロボット運転が可能になる。プレート数が減る結果、プレートを取
り扱うために使用する自動装置の機械的破損も減る。
【００３４】 プレート当たりの仮想ウェルの数は広い範囲をとることができる。仮想ウェル
は一般に直径約１ｍｍの親水性ドメインにより形成される。親水性ドメインは任
意の適当な配置が可能であるが、慣用組織培養プレートのウェルを形成するアレ
ーのように規則的矩形アレーにすると自動化に適合できるので今日では好ましい
。特に好ましい配置は２枚のプレートを相互に直近させると一方のプレートの仮
想ウェルが他方のプレートの仮想ウェルと整列し、液体を一方のプレートから他
方のプレートに移送できるか又はプレート間にカラム様仮想ウェルが形成される
ように２枚のプレートの仮想ウェルを配置したものである。カラム様仮想ウェル
を形成するこのような配置の１例は図１に示す上プレートと下プレートに見られ
る。仮想ウェルの容積は広い範囲をとることができるが、一般に１０ｎｌ〜１０
μｌ、好ましくは１００ｎｌ〜５μｌ、より好ましくは５００ｎｌ〜２μｌであ
る。
【００３５】 仮想ウェルをもつプレートを作成するためには、種々の技術を使用することが
できる。一般に、ポリフルオロカーボンを含む基板（例えばＴＥＦＬＯＮ（登録
商標））をガラス表面にシルクスクリーン印刷する。場合によっては、一般的な
ナイロン又はシルクロッシュではなく剛性（例えばステンレス鋼）メッシュを通
して疎水性材料をガラスにシルクスクリーン印刷した後、ガラスをフレームに光
学的に整列させると有利な場合もある。
【００３６】 別法として、フォトレジストを用いて親水性表面に親水性ドメインのアレーの
ダミーパターンをまず作成した後、全面を適当な疎水性材料で被覆し、最後にフ
ォトレジストとその上層の疎水性材料を選択的に「剥離」し、親水性パターンを
露出させてもよい。疎水性材料としてロウの１：２００ヘキサン溶液を使用する
ことによりこの方法を実施した。フォトレジストを剥離後、ロウを清浄にパター
ニングし、撥水性にした。
【００３７】 別法として、疎水性表面を親水性材料で被覆した後、親水性材料を直接エッチ
ングするようにフォトレジストパターンを作成してもよい。
【００３８】 他のプレート作成方法としては、相対疎水性又は相対親水性層を他方の層の上
にパターニングすることが可能なほぼ任意の方法が挙げられる。これらの方法の
非限定的な例としては、親水性表面の上に疎水性材料もしくは疎水性表面の上に
親水性材料を重ねて型打ち、シルクスクリーン印刷もしくは印刷するか、２つの
表面を積層した後、上層をパターニングして下層を露出させるか、又は上層を加
えながら下層を指向性マスクする方法などが挙げられる。典型的な方法としては
、フォトリソグラフィー、シルクスクリーン印刷、プラズマエッチング、シャド
ー化学蒸着又は防水産業からのフィルムの使用が挙げられる。
【００３９】 別法として、疎水性材料（例えばガラス又はポリスチレン）から製造したプレ
ートから開始してもよい。マスクの開口がプレートの表面に所望される仮想ウェ
ルの配置を規定するように、マスクをこのプレートの上に配置する。次に、プレ
ートの表面を酸化加工する。その結果、疎水性プレートの表面に酸化した親水性
ドメインのパターンが形成される。酸化方法は公知である。例えば、米国特許第
５，２２９，１６３号及びヨーロッパ特許出願第ＥＰ０７４７９０号を参照する
ことができ、これらの文献はコロナ放電装置等の放電手段からの電子にプラスチ
ックを暴露することにより疎水性プラスチックを酸化する方法を教示している。
【００４０】 本発明は疎水性領域の内側に複数の親水性ドメインを含み、親水性ドメインが
直径約１００μｍ〜約２ｍｍの円形である新規プレートを提供する。直径は約２
００μｍ〜約１．５ｍｍが好ましい。生物アッセイを実施するには直径１〜１．
５ｍｍが好ましく、液体移送には直径は２００μｍ〜１ｍｍが好ましい。相対親
水性ドメインは円形が最も想定し易いが、任意形状とすることができる。
【００４１】 上記新規プレートの特定態様では、プレートはガラスであり、親水性ドメイン
は改質ガラスであり、疎水性領域はガラスプレートをコーティングするシルクス
クリーン印刷ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）である。多くのアッセイでは光学的方法
（例えば蛍光測定）を使用するので、光学的に透明な材料からプレートを製造す
ることが望ましいことが多い。１例としてガラスが挙げられるが、光透過親水性
ポリマー（例えばポリスチレン又はＴＯＰＡＺ）又は疎水性ポリマー（ポリプロ
ピレン）でもよい。疎水性材料をプレートとして使用する場合には、この材料の
表面は疎水性領域を形成し、これに親水性ドメインとして親水性材料を積層する
か又は滴下し、仮想ウェルを形成する。親水性材料からプレートを作成する場合
には、疎水性領域を得るためにその表面を疎水性物質で被覆する。光学的に透明
な材料は光学検出中に使用するプレートのみに重要であり、表面照射又は液体移
送等の別の用途には黒、不透明又は半透明プレートが望ましい場合もある。
【００４２】 蛍光検出を使用する場合には、上下プレートの仮想ウェルの直径を変えること
が望ましい。この差により（例えば画像形成集積スポット面積をプレート全体で
一定にすることにより）画像形成面積をより良好に規定することができ、仮想ウ
ェル内の液体の縁部の画像形成を最小にし、こうしてアッセイ変動を避けるか又
は最小にすることができる。図１２参照。上下プレートの仮想ウェルの直径差は
更に、適当な製造限界内でウェルの位置許容度を増すので、プレートの製造を容
易にする。
【００４３】 蛍光検出等の光学検出方法は一般に励起段階と画像形成段階を利用する。励起
段階と画像形成段階は各々プレートのトップ又はボトムを通して実施することが
できる。プレートのトップとボトムで直径の異なる仮想ウェルを使用する場合に
は、励起段階を最初に実施するプレートの部分に小直径のウェルを配置すること
が望ましい。例えば、トップから下に向かって励起している場合には、励起はま
ずプレートのトップを通る。従って、トップの仮想ウェルをボトムの仮想ウェル
よりも多少小さくすべきである。こうすると、ボトムのウェル内の液体の縁部の
励起を最小にすることができる。
【００４４】 本発明は、 （ａ）相対疎水性領域の内側に配置された相対親水性ドメインである複数の仮
想ウェルを含む上面をもつボトムと、 （ｂ）前記ボトムを覆うように構成されたカバーを含む新規マイクロタイター
様プレートを提供する。
【００４５】 特定態様において、前記ボトムは側壁又はスペーサーを含み、前記トップは側
壁又はスペーサーに支承されている。所定態様において、側壁はボトムの周囲に
沿って配置された連続直立側壁である。他の態様において、スペーサーはスペー
サーにより制御された高さで中心に配置したプレートに蓋を支承させるように蓋
の内側に沿って分配されている。
【００４６】 上記新規マイクロタイター様プレートの典型例を図６に示す。代替態様では、
上記マイクロタイター様プレートのカバーの下面に仮想ウェルを配置し、下プレ
ートには対向ウェルを備えても備えなくてもよい。慣用マイクロタイタープレー
トと同様に、プレートの全体形状は矩形でも、正方形でも、円形でもよい。
【００４７】 特定態様では、親水性ドメインは一般に普通ガラス、改質ガラス、シラン化ガ
ラス、生体及び非生体ポリマーを吸着させたガラス、ポリスチレン及び他のプラ
スチック、インジウム錫酸化物及び他の酸化物、金及び他の金属、並びにセラミ
ックから構成される群から選択される。改質ガラスはＳｉＯ２以外となるように
その表面を改質したガラスである。タンパク質、核酸又は他のポリマーを吸着さ
せて表面を改質させることができる。
【００４８】 特定態様では、疎水性領域は蛍光を吸収するために染料又は他の材料を添加し
てもしなくてもよいエポキシ等のキャリヤーマトリックスに分散したＴＥＦＬＯ
Ｎ（登録商標）、種々のＴＥＦＬＯＮ（登録商標）様材料（例えばポリフルオロ
カーボン又はペルフルオロプロペンオキシド）から構成される群から選択される
。疎水性領域に利用可能な他の材料としては、ロウ又は油類（例えばパラフィン
）、炭化水素類（例えばポリエチレン）、シラン化剤（例えばクロロジメチルオ
クチルシラン）、疎水性ポリマー（例えばポリプロピレン）、及びガラスにイオ
ン又は共有結合可能な二官能性材料が挙げられる。好ましい態様では疎水性であ
ると同時に少なくとも微視的に粗面である疎水性領域を使用する。所望の粗面度
を達成する方法の１つはキャリヤーマトリックスに分散したポリフルオロカーボ
ンもしくはポリフルオロカーボン被覆ビーズ又は炭化水素もしくは炭化水素被覆
ビーズから疎水性領域を作成する方法である。このようなビーズのコーティング
は例えばＥｒｉｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ，ＮＨ）、Ｃ
ｙｔｏｎｉｃｓ又はＶｅｌｌｏｘから市販されている。ＶＥＬＬＯＸ（登録商標
）コーティングは直径０．１〜０．２μｍのヒュームドシリカビーズをトリメチ
ルシロキシコーティングで被覆し、アクリルコポリマー樹脂層に分散したもので
ある。
【００４９】 特定態様では、カバーは側壁をもち、ボトムとカバーの側壁の高さの差により
測定したカバーとボトムの間の距離は１００μｍ〜４，０００μｍである。別の
態様では、プレートはプレートのボトムとカバーの間の距離を側壁の高さでなく
スペーサーの高さにより決定するように高さを変えることができるスペーサーを
含む。
【００５０】 本発明は上記新規マイクロタイター様プレートを使用する高スループットスク
リーニング方法を提供する。
【００５１】 本発明は更に、 （ａ）相対疎水性領域の内側に配置された相対親水性ドメインである複数の仮
想ウェルを含む上面と、周囲に沿って配置された連続直立側壁をもつボトムと、 （ｂ）複数の仮想ウェルを含む下面をもち、前記側壁に支承されることにより
前記ボトムを覆うように構成されたトップを含み、 前記ボトムと前記トップを直近させると前記ボトムと前記トップの間にカラム
様仮想ウェルが形成されるように前記ボトムの前記複数の仮想ウェルと前記トッ
プの前記複数の仮想ウェルを配置した新規マイクロタイター様プレートを提供す
る。
【００５２】 上記新規マイクロタイター様プレートの典型例を図１に示す。慣用マイクロタ
イタープレートと同様に、プレートの全体形状は矩形、正方形、円形又は他の任
意の慣用形状とすることができる。特定態様では、上記新規マイクロタイター様
プレートはパターニングせずにボトムと接触する低いトップをもつか、又は高さ
は低いがボトムと接触しないトップをもつ。更に別の態様では、新規マイクロタ
イター様プレートはトップだけパターニングしてもよいし、パターニングせず、
パターニングした下プレートと先に使用してもよい。本発明の変形例では、ボト
ムでなくトップが側壁を含む。
【００５３】 特定態様では、プレート間の距離は約１，０００μｍであるが、実際には適当
であれば距離に基本的制限はない。特定態様では、側壁はトップを側壁に支承さ
せるとボトムの上面とトップの下面が直近するような高さをもつ。別の態様では
、プレートはプレートのトップとボトム間の距離を側壁の高さでなくスペーサー
の高さにより決定するように高さを変えることができるスペーサーを含む。
【００５４】 特定態様では、親水性ドメインは普通ガラス、改質ガラス、シラン化ガラス、
生体及び非生体ポリマーを吸着させたガラス、ポリスチレン及び他のプラスチッ
ク、インジウム・錫酸化物及び他の金属酸化物、金及び他の金属、並びにセラミ
ックから構成される群から選択される。
【００５５】 特定態様では、疎水性領域は蛍光を吸収するため又は有利な接着、結合もしく
は粘度等の他の望ましい性質を提供するために染料又は他の材料を添加してもし
なくてもよいエポキシ等のキャリヤーマトリックスに分散したＴＥＦＬＯＮ（登
録商標）、種々のＴＥＦＬＯＮ（登録商標）様材料（例えばポリフルオロカーボ
ン又はペルフルオロプロペンオキシド）から構成される群から選択される。疎水
性領域に利用可能な他の材料としては、ロウ又は油類（例えばパラフィン）、炭
化水素類（例えばポリエチレン）、シラン化剤（例えばクロロジメチルオクチル
シラン）、疎水性ポリマー（例えばポリプロピレン）、及びガラスにイオン又は
共有結合可能な二官能性材料が挙げられる。好ましい態様では疎水性であると同
時に少なくとも微視的に粗面である疎水性領域を使用する。所望の粗面度を達成
する方法の１つはキャリヤーマトリックスに分散したポリフルオロカーボンもし
くはポリフルオロカーボン被覆ビーズ又は炭化水素もしくは炭化水素被覆ビーズ
から疎水性領域を作成する方法である。このようなビーズのコーティングは例え
ばＥｒｉｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ，ＮＨ）、Ｃｙｔｏ
ｎｉｃｓ又はＶｅｌｌｏｘから市販されている。ＶＥＬＬＯＸ（登録商標）コー
ティングは直径０．１〜０．２μｍのヒュームドシリカビーズをトリメチルシロ
キシコーティングで被覆し、アクリルコポリマー樹脂層に分散したものである。
【００５６】 本発明は上記新規マイクロタイター様プレートを使用する高スループットスク
リーニング方法を提供する。
【００５７】 本発明は、 （ａ）溶液中に存在する予め選択された生物活性をもつと予想される複数の化
合物を準備する段階と、 （ｂ）プレート上の疎水性領域の内側に配置された親水性ドメインである複数
の仮想ウェルに複数の化合物を分配する段階と、 （ｃ）前記仮想ウェル内の前記化合物が前記生物活性をもつか否かを判定する
段階を含む（高スループット又は非高スループット）スクリーニング方法を提供
する。
【００５８】 別法として、プレートと蓋を繰り返し分離及び再接近させて混合を加速する付
加段階を段階（ｂ）及び（ｃ）の間に加えてもよい。
【００５９】 特定態様では、化合物はＤＭＳＯ又は水もしくはＭｅＯＨ等の第２の溶媒と混
合したＤＭＳＯ中に存在する。
【００６０】 当技術分野で現在公知の細胞ベースのスクリーニングアッセイは一般に仮想ウ
ェルを含むプレートで実施するように適応できる。従って、本発明は細胞により
示される予め選択された生物活性を調節することが可能な化合物を同定するため
のスクリーニング方法として、 （ａ）マイクロタイター様プレートの仮想ウェルに細胞を配置する段階と、 （ｂ）細胞により示される予め選択された生物活性を調節することが可能であ
ると予想される化合物又は化合物群に細胞を暴露する段階と、 （ｃ）予め選択された生物活性が調節されたか否かを判定する段階を含む方法
を提供する。
【００６１】 特定態様では、各仮想ウェル内の細胞を群の１個又は少数の化合物に暴露し、
予め選択された生物活性を示す細胞を含む個々のウェルを同定する。
【００６２】 予め選択された生物活性は当技術分野で通常使用されている任意のアッセイ可
能な変数とすることができ、例えば細胞の膜電位の変化、ＡＴＰ、ｃＡＭＰ、ｃ
ＧＭＰ、リン脂質、カルシウム等の代謝物又はイオンの増減、所定遺伝子の転写
の変化、蛍光又は化学発光挙動の変化、ｐＨ変化、酵素活性の変化、受容体タン
パク質の活性の変化、イオンチャンネルの活性の変化、所定ｍＲＮＡの翻訳調節
の変化、細胞内又は細胞外への所定タンパク質配置の変化、細胞増殖又は増殖阻
害、色素分散又は凝集、抗体結合等が挙げられる。
【００６３】 上記のような方法で使用するために、本発明は細胞を加えた仮想ウェルを含む
マイクロタイター様プレートの組み合わせを提供する。マイクロタイター様プレ
ート及び上記方法における細胞は原核細胞でも真核細胞でもよく、非限定的な例
としては細菌細胞（例えば大腸菌）、真菌細胞（例えば酵母）、哺乳動物細胞（
非限定的な例として一次細胞とヒト、ウシ、ブタ、サル及び齧歯目由来細胞系）
、及び昆虫細胞（非限定的な例としてショウジョウバエ及び蚕由来細胞系）が挙
げられる。利用可能な市販の哺乳動物種由来細胞系の非限定的な例としては、Ｌ
細胞Ｌ−Ｍ（ＴＫ−）（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １．３）、Ｌ細胞Ｌ−Ｍ（ＡＴＣＣ
ＣＣＬ １．２）、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５７３）、Ｒａｊｉ
（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ８６）、ＣＶ−１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、ＣＯＳ−
１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１
）、ＣＨＯ−Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ６１）、３Ｔ３（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ９
２）、ＮＩＨ／３Ｔ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５８）、ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ
ＣＣＬ ２）、Ｃ１２７１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６１６）、ＢＳ−Ｃ−１（Ａ
ＴＣＣ ＣＣＬ ２６）、ＭＲＣ−５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １７１）、アフリカ
ツメガエル黒色素胞及びアフリカツメガエル卵母細胞が挙げられる。
【００６４】 上記細胞ベースアッセイの変形例として、本発明は受容体タンパク質のモジュ
レーターを同定するための高スループットスクリーニング方法を提供し、本方法
は、 （ａ）前記受容体タンパク質を発現する細胞を仮想ウェルに配置する段階と、 （ｂ）前記受容体タンパク質の活性のモジュレーターであると予想される物質
に細胞を暴露する段階と、 （ｃ）前記物質が前記受容体タンパク質の活性を調節するか否かを判定する段
階を含む。
【００６５】 仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートは例えばイオンチャンネルの活
性、受容体結合、転写又は翻訳調節又は結合、レポーター遺伝子アッセイ、核受
容体結合又は機能のアッセイ、タンパク質の細胞又は核内外配置のアッセイ、酵
素活性アッセイ（プロテアーゼ、ホスファターゼ、キナーゼ等）等の多数の生物
プロセスの試験に関する高スループットスクリーニングアッセイで使用すること
ができる。
【００６６】 本発明は、 （ａ）マイクロタイター様プレートの複数の仮想ウェルに一連の試薬を添加す
る段階と、 （ｂ）化合物の空間的に規定されたアレーを複数の仮想ウェルに添加する段階
と、 （ｃ）試薬と化合物をインキュベートする段階と、 （ｄ）仮想ウェルから診断シグナルを読取る段階を含むスクリーニング方法を
提供する。
【００６７】 特定態様では、段階（ａ）〜（ｃ）を所望回数繰り返す。他の態様では、段階
（ｂ）後の仮想ウェル内の総容量は約１００ｎｌ〜１０μｌである。
【００６８】 細胞のプレーティング時や、洗浄後や、停止試薬等の廉価な試薬の使用時のよ
うに試薬をバルク液体として添加し、アッセイの後期段階でプレート又は蓋をバ
ルク液体トレーとしてよりも液滴アレーとして使用する必要がある場合には、バ
ルク溶液を流し出し、表面に接触しないように吸収材を近付けて吸い上げること
により領域に残っている溶液を除去し、ウェルを湿潤状態にしたまま領域を乾燥
させることができる。その後、上述のようにアッセイを実施することができる。
【００６９】 上記方法では、試薬と化合物は本明細書に記載する方法の任意のものにより仮
想ウェルに添加することができ、例えば伝統的なピペット又はスポット法や、仮
想ウェルについて記載する分注法を利用できる。所望により、試薬及び化合物分
配中のプレート温度を露点に維持してもよい。診断シグナルは任意の公知検出法
により仮想ウェルで直接読取ることができる。あるいは、マイクロタイター様プ
レートのトップとボトムを分離し、必要に応じて付加インキュベーション後にプ
レートの読取り前又は読取り中に１種以上の付加試薬を仮想ウェルに添加しても
よい。
【００７０】 診断シグナルは当技術分野で通常使用されている任意のアッセイ可能な変数と
することができ、例えば細胞の膜電位の変化、ＡＴＰ、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、リ
ン脂質、カルシウム等の代謝物又はイオンの増減、所定遺伝子の転写の変化、蛍
光又は化学発光挙動の変化、ｐＨ変化、酵素活性の変化、細胞増殖又は増殖阻害
、色素分散又は凝集、抗体結合等が挙げられる。
【００７１】 試薬はスクリーニングアッセイで通常使用されている成分（例えば細胞、緩衝
液、酵素、蛍光又は放射性物質、抗体等）の任意のものとすることができる。
【００７２】 上記方法の特定態様では、マイクロタイター様プレートはトップとボトムをも
ち、成分（即ち試薬又は化合物）の１種以上を固体表面に捕獲し、分離及び洗浄
後に検出する。このような態様では、段階（ｃ）の後で段階（ｄ）の前に付加段
階として、 （ｉ）マイクロタイター様プレートのトップとボトムを分離し、仮想ウェル内
の成分の１種以上と結合するように構成された新規トップを加える段階と、 （ｉｉ）成分を新規トップに結合させるように所望通りにインキュベートする
段階と、 （ｉｉｉ）結合した成分を所望通りに洗浄する段階と、 （ｉｖ）上記段階（ｉ）〜（ｉｉｉ）を所望通りに繰り返す段階を含む。
【００７３】 均質蛍光アッセイの実施に制限されている現行超高スループットスクリーニン
グシステムと異なり、仮想ウェルを含むプレートを使用するスクリーニングシス
テムは多数の利点がある。融通性があり、即ち、例えば均質アッセイ、捕獲及び
洗浄アッセイ、反応速度論的及びフラッシュ検出アッセイ等の広範なアッセイ種
で使用することができる。また、蛍光、化学発光（グロー及びフラッシュの両者
）、吸光、散乱、エレクトロルミネッセンス、同位体アッセイ及び直接結合アッ
セイ（例えば表面プラズマ共鳴（ＳＰＲ）及び反射干渉スペクトロスコピー（Ｒ
ＩｆＳ））等の多数の検出法に適合可能である。仮想ウェルを含むプレートは安
定したアッセイタイミングを実現する。２枚のプレートを直近するように移動す
ることによりプレートの全仮想ウェルに同時に添加することができる（例えば図
２参照）。このような同時添加は例えばフラッシュ発光測定の検出実施中に実施
することができる。同時添加により、比較的迅速な反応速度論的アッセイにプレ
ートを使用できる。仮想ウェルは更に透明で平坦な再現可能な光路をもち、メニ
スカスの欠如により光学測定の再現性を改善する。
【００７４】 仮想ウェルを含むプレートを使用すると、プレートのトップとボトムの両者を
作用コンポーネントとするアッセイシステムが得られる。作用コンポーネントと
は、例えばトップとボトムの一方又は両方を液体移送に使用できることを意味す
る。本発明は仮想ウェルを含むプレートを使用した液体移送法にも関する。アッ
セイプレートがトップとボトムの両方に仮想ウェルを含む場合には、液体を上プ
レートの仮想ウェル又は下プレートの仮想ウェルのどちらに加えてもよいので、
慣用プレートで実施されるアッセイに比較してアッセイの融通性が増す。液体を
上下プレートの両方の仮想ウェルと接触させ、カラム様仮想ウェル（例えば図１
参照）に配置してもよい。
【００７５】 本発明は液体を複数の仮想ウェルに添加する方法として、 （ａ）前記液体を添加する複数の仮想ウェルを含むプレートを準備する段階と
、 （ｂ）前記プレートを液体レザバーの直近に移動し、前記液体を液体レザバーか
ら前記プレートの前記複数の仮想ウェルに移送する段階を含む方法を提供する。
【００７６】 特定態様では、液体を複数の仮想ウェルの各々に同時に移送する。特定態様で
は、段階（ｂ）でプレートをレザバーに浸漬した後、震盪乾燥する。上記方法の
変形例では、プレートをレザバーに移動せずに、プレートに注液後に震盪乾燥す
るか又はブロットする。
【００７７】 本明細書に記載する液体操作の大半は重力から完全ではないとしてもほぼ独立
している（実施例１参照）ので、全記載においてプレートと蓋は同義である。 仮想ウェルプレートの重要な利点の１つは、広範な超高スループットアッセイの
実施に必要なピペッティング操作及び洗浄両者の液体操作が簡単になるという点
である。仮想ウェルは今日使用されている標準及び準標準ピペット装置の殆ど（
例えば標準ピペッティングステーション、半もしくは完全自動ピペッティングロ
ボット、又は種々のインクジェット型ピペッティング技術）によりウェルに直接
又は疎水性領域に充填することができる。また、圧力駆動毛管もしくは受動ピン
を使用する印刷、吹付、注液、ウェルのバルク溶液浸漬により添加することもで
きる。
【００７８】 更に、単に２枚のプレートを直近するように移動して液体を１組の仮想ウェル
から別の組のウェルにスポットすることにより仮想ウェルプレートに充填するこ
ともできる。この移送方法は再現性が非常に高く、一般に分散が１０％よりも著
しく良好であり、しかも簡単である。例えば同一アレーの溶液で１０又は１００
回以上アッセイを実施したい場合に種々の溶液のアレーを複数回複製するために
特に有用である。この場合には、各アッセイの各ウェルに各溶液をピペット注入
する代わりに、特定アッセイの全溶液を１段階で移送することができる。この方
法は時間と労力を著しく省き、最新（及び殆ど最適化されていない）ピペッティ
ングシステムの多くを使用せずに済む。
【００７９】 このスポット法の間に移送される容量は２個の対向する仮想ウェルの直径の相
対比に完全にではないとしてもほぼ依存する。従って、ウェルからほぼ全容量を
移送したい場合には、移送する液体を受容ウェルに対して小さいウェルに加えれ
ばよい。もっと低い割合の液体をウェルから移送したい場合には、受容ウェルに
対して大きいウェルに液体を加えればよい。
【００８０】 別の液体移送方法では、移送しようとする液体を相対疎水性表面に加えた後、
液体を乾燥又は湿潤仮想ウェルにスポットしてもよい。その後、液体は相対疎水
性表面から乾燥ウェル又はウェル内の液体へと移動する。
【００８１】 仮想ウェルは液体添加及び排出に使用する以外に、分子捕獲により１種又は１
分類の成分のみを容易に取り出すためにも使用できる。捕獲は電荷吸引等の一般
物性又は抗体もしくは核酸もしくはアビジン−ビオチン型反応等の非常に特異的
な相互作用により実施することができる。１例として、キナーゼ反応を実施し、
ビオチン化ペプチドを基質として使用し、３３Ｐ−ＡＴＰから３３Ｐのペプチド
への取り込みを測定する。典型的なプロテインキナーゼＡスクリーニングを実施
する方法の１例では、一般試薬３３Ｐ−ＡＴＰ、非標識ＡＴＰ、ビオチン化ペプ
チド基質及び反応緩衝液の混合物５００ｎｌを直径約１．３ｍｍのウェルをもつ
仮想ウェルマイクロタイター様プレートのボトムに分配し、内径約１．３ｍｍウ
ェルで１〜５μｌ液滴に先に配置した化合物のアレーに直径２００〜４００μｍ
ウェルの蓋アレーを接触させることにより化合物の複数の１０ｎｌ液滴を分取し
、先に分配した試薬を含むボトムに化合物を含む蓋を被せ、混合するまでインキ
ュベートし、直径２００〜９００μｍの仮想ウェルをもつ第２の蓋に緩衝液中酵
素５００ｎｌを分配し、化合物を加えた蓋を取り外し（混合物の５〜１０ｎｌ液
滴も取り出す）、酵素を加えた蓋に交換し、インキュベーターで３０分間３０℃
でインキュベートし、蓋を取り外してストレプトアビジン結合表面に交換し、イ
ンキュベートして基質を捕獲し、蓋を取り外して種々の洗浄液（例えば１Ｎ Ｎ
ａＣｌ、１％ Ｈ３ＰＯ４を加えた１Ｎ ＮａＣｌ、ｄＨ２Ｏ）に浸して洗浄し
、Ｐａｃｋａｒｄ製品ＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒ等の放射能イメージャーでプ
レートを読取る。
【００８２】 仮想ウェルシステムの利点の１つは仮想ウェルとパターニングされていない結
合表面の両者が空間的アレーに配置したアッセイ成分を同時に保持でき、洗浄す
ることができ、あるいは全体が１個のウェルであるかのようにバルク試薬を添加
できるという点である。例えば、仮想ウェルのアレー又は平坦な結合表面を含む
蓋に特定アッセイ成分を捕獲する場合には、洗浄液に浸けるか、循環洗浄液に浸
けるか、表面に洗浄液を流すか、又はブロッティングにより蓋を洗浄することが
できる。
【００８３】 仮想ウェルを含むプレートは試料又は試薬が分配される短時間だけ開いている
ので、その使用に伴う蒸発は殆どない。分配中にプレートを露点まで冷却するこ
とにより、蒸発を更に最小限にすることができる。この蒸発防止方法は、分配中
に装置をさほど損傷せず、不安定な試薬を安定化するため、湿度の増加等の伝統
的方法に比較して有利である。
【００８４】 本発明はアッセイ試薬のピペッティング中の蒸発制限方法として、 （ａ）多重ウェルを含み、露点まで冷却したマイクロタイタープレートを準備
する段階と、 （ｂ）前記マイクロタイタープレートの温度を露点又は露点付近に維持しなが
らアッセイ試薬を前記マイクロタイタープレートの前記ウェルにピペット注入す
る段階を含む方法を提供する。
【００８５】 蒸発しにくいために各ウェルでアッセイされる容量はあまり変動しないので、
上記方法は結果間の変動を少なくするために種々の高スループットスクリーニン
グシステムに組込むことができる。プレートの温度を露点に維持するためには、
抵抗率に基づくセンサーを使用するか、又は温度と相対湿度の測定等のより伝統
的な手段を使用することができる。
【００８６】 本発明は複数の仮想ウェルに液体を同時に添加する方法として、 （ａ）前記液体を添加する複数の仮想ウェルを含む第１のプレートを準備する
段階と、 （ｂ）前記液体が存在する第２のプレートを準備する段階と、 （ｃ）前記第２のプレートを前記第１のプレートの直近に移動し、前記第２の
プレートから前記第１のプレートの前記複数の仮想ウェルに同時又はほぼ同時に
液体を移送する段階を含む方法を提供する。
【００８７】 特定態様では、第２のプレートも仮想ウェルを含み、第２の仮想ウェルから第
１のプレートの仮想ウェルに液体を移送する。
【００８８】 特定態様では、予め選択された既知容量の液体を第１のプレートの各仮想ウェ
ルに添加する。これは、同様に仮想ウェルを含む第２のプレートを使用し、予め
選択された容量が添加されるように第１のプレートと第２のプレートの仮想ウェ
ルの相対寸法及び親水性を適当に選択することにより実施することができる。
【００８９】 特定態様では、方法は第２のプレートから第１のプレートの仮想ウェルに液体
を移送する間に予め選択された生物活性が第１のプレートの仮想ウェルに存在す
るか否かを判定する段階を更に含む。
【００９０】 上記方法及び２枚のプレート間で液体を移送する類似方法では、第１のプレー
トの複数の仮想ウェルに液体を同時に移送するためには移送中に第１のプレート
と第２のプレートを平行にすべきであることが当業者に理解されよう。
【００９１】 本発明は複数の仮想ウェルから液体を同時に排出する方法として、 （ａ）前記液体が存在する複数の仮想ウェルを含む第１のプレートを準備する
段階と、 （ｂ）前記液体を移送する第２のプレートを準備する段階と、 （ｃ）前記第２のプレートを前記第１のプレートの直近に移動し、前記第１の
プレートの前記複数の仮想ウェルから前記第２のプレートに液体を移送し、前記
第１のプレートの前記仮想ウェルから前記液体を排出する段階を含む方法を提供
する。
【００９２】 特定態様では、予め選択された既知容量の液体を第１のプレートの各仮想ウェ
ルから排出する。これは、同様に仮想ウェルを含む第２のプレートを使用し、予
め選択された容量が移送されるように第１のプレートと第２のプレートの仮想ウ
ェルの相対寸法及び親水性を適当に選択することにより実施することができる。
【００９３】 第２のプレートに移送される予め選択された容量が第１のプレートの各仮想ウ
ェルに存在する容量よりも少量である場合には、同一の第１のプレートを使用し
て方法を複数回実施することができ、同一容量の液体を単一プレートから複数回
移送することができる。第１のプレートの複数の仮想ウェルが種々の溶液のアレ
ーに相当する場合、即ち各ウェルの溶液が異なり、（その化学成分の種類まで分
かっている必要はないが）各溶液の種類と仮想ウェルのアレーにおけるその位置
が分かっている場合には、上記方法により複数の他のプレートでアレーを複数回
再現することができる。このような方法が特に有用であると思われる１例は、ア
レーを複数の溶液から構成し、各溶液が組み合わせライブラリーからの異なる化
合物を含み、各溶液が異なる仮想ウェルに存在する場合である。上記方法の変形
例では、第１のプレートの仮想ウェルから同一容量を複数回移送するのでなく、
各回に異なる容量を移送する。これは、同様に仮想ウェルを含む第２のプレート
を使用し、第２のプレートの仮想ウェルの寸法と親水性を変えることにより容易
に実施することができる。
【００９４】 本発明の１変形例では「逆仮想ウェル」を使用する。このような逆仮想ウェル
は親水性領域の内側に疎水性ドメインを配置することにより作成される。逆仮想
ウェルは疎水性アッセイ混合物（例えば有機溶剤又は合成化学反応物から構成さ
れるアッセイ混合物）を閉じ込めるために使用される。本発明は上述の仮想ウェ
ルを含むプレートに類似する逆仮想ウェルを含むプレートを提供する。逆仮想ウ
ェルを含むプレートは仮想ウェルについて上述したと同様に製造及び使用するこ
とができる。
【００９５】 従って、本発明は （ａ）親水性領域の内側に配置された疎水性ドメインである複数の逆仮想ウェ
ルを含む上面と、周囲に沿って配置された連続直立側壁又はスペーサーをもつボ
トムと、 （ｂ）前記側壁又はスペーサーに支承されることにより前記ボトムを覆うよう
に構成されたカバーを含む新規マイクロタイター様プレートを提供する。
【００９６】 本発明は、 （ａ）親水性領域の内側に配置された疎水性ドメインである複数の逆仮想ウェ
ルを含む上面と、周囲に沿って配置された連続直立側壁又はスペーサーをもつボ
トムと、 （ｂ）複数の逆仮想ウェル又は固体親水性表面を含む下面をもち、前記側壁又
はスペーサーに支承されることにより前記ボトムを覆うように構成されたトップ
を含み、 前記ボトムと前記トップを直近させると前記ボトムと前記トップの間にカラム
様逆仮想ウェルが形成されるように前記ボトムの前記複数の逆仮想ウェルと前記
トップの前記複数の逆仮想ウェルを配置した新規マイクロタイター様プレートも
提供する。
【００９７】 上記仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートに加え、本発明は空間アレ
ーをプロセスで維持しながら第１のマイクロタイタープレートから第２のマイク
ロタイタープレートに小容量の液体の空間アレーを移送するための廉価な使い捨
て装置も提供する。空間アレーの各要素は液体の液体部分の種類又は液体に溶解
した化合物の種類又はその両者の点で異なる液体とすることができる。第１のマ
イクロタイタープレートは移送される容量に比較して大容量の液体を収容する貯
蔵プレートとすることができる。あるいは、液体の空間アレーを含む第１のマイ
クロタイタープレートからではなく均質液体を含むトレーから液体を移送するた
めに本発明の装置を使用することもできる。このような用途では、装置は空間ア
レーの多重一定量の液体をマイクロタイタープレートに移送し、空間アレーの各
要素は同一液体である。
【００９８】 本発明の装置は主に、Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ ＨＤＲツール又は手動ピン複
製ツールと多少似た方法で動作する一連のピン又は受動移送要素である。本発明
と従来技術の主要な相違点の１つは、１００ｎｌ〜１００ｐｌの低ナノリットル
範囲の容量を再現可能に移送できるように装置を製造する点である。これは、例
えば集積回路の製造を本来目的とする異方性、等方性、プラズマもしくは反応性
イオンエッチング又は類似技術等の微細加工技術（この種の加工の一般論につい
てはＳｉｌｉｃｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｔｃｈｉｎｇ，Ｆｒｅｙｈａｒｄｔ
，Ｈ．Ｃ．編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ−Ｎｅｗ−
Ｙｏｒｋ−Ｉｎｃ．，Ｄｅｃ．１９８２又はＰｌａｓｍａ Ｅｔｃｈｉｎｇ：Ａ
ｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｍａｎｏｓ，Ｄｅｎｎｓ Ｍ．；Ｆｌａｍｍ，
Ｄａｎｉｅｌ Ｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｊｕｌｙ １
９８９参照）；ワイヤーＥＤＭ（放電加工）（Ｔｈｅ ＥＤＭ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ，Ｇｕｉｔｒａｕ，Ｅ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ：Ｈａｎｓｅｒ−Ｇａｒ
ｄｎｅｒ−Ｐｕｂ．，Ｏｃｔ．１９９７）による加工；表面仕上げを改善するた
めの後期エッチング段階を伴うか又は伴わないレーザー切削；あるいは射出又は
熱成形法による成形を使用することにより実施される。例えば、３種の妥当な装
置製造方法を挙げると、１１１シリコンウェーハを異方性ウェットエッチングし
てほぼ鉛直正方形ポストを得る方法と、ガラスをＫＯＨ又は同様のエッチング剤
で等方性ウェットエッチングして円形テーパー状ポストを得る方法と、ワイヤー
ＥＤＭを使用して鋼又は合金ブロックを正方形ポストのアレーに加工する方法が
ある。コスト、達成可能な許容度及び表面仕上げの点から、異方性又は等方性ウ
ェットエッチングとＥＤＭ製造が好ましいと思われる。従来技術との別の相違点
は、化学薬品又は溶液の空間アレーの貯蔵用蓋として利用できるように装置を特
別に設計することができ、この蓋の特徴により装置とアレーを自動整列できると
いう点である。
【００９９】 他の従来技術装置と異なり、本発明の装置は一般に比較的廉価な加工又は微細
加工法を使用することにより製造される。このため、本発明の装置は比較的使い
捨てにし易い。本発明の装置は一般に使い捨てであるが、所望により当然再使用
してもよい。汚染の危険なしに装置を再使用できる状況の１例は、液体を移送す
るだけでなく、貯蔵プレートの蓋としても装置を使用する場合である。この場合
には、溶液の空間アレーとの１対１対応により、同一ピンが常に同一溶液と接触
するので、交差汚染の危険がない。当然のことながら、溶液の多重アレーに装置
を再使用すると、本発明の装置により提供される利点の一部は得られなくなる。
例えば、使用毎に装置のピンを洗浄することが必要になる。
【０１００】 従来技術にはＶ＆Ｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．製レプリケーター（１
９９７，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎ．２：１１８）や、Ｂｅｃｋｍａ
ｎ，Ｉｎｃ．製品Ｂｉｏｍｅｋ ２０００で使用されているＨＤＲピンツール等
の装置があり、表面張力によりトラップするか又はピンの溝の毛管作用により液
体を移送する。その後、ピンアレーを取り出し、洗浄し、新規化合物で再使用す
る。このような従来技術装置と異なり、本発明の装置はマイクロタイター様プレ
ートの一部を構成する。この相違により、本発明の装置は自動整列でき、化合物
貯蔵の蒸発バリヤーとして機能し、アレー間の化合物の交差汚染の危険を防ぐこ
とができる。この相違点は更に、洗浄が不要になるため、アッセイの実施を迅速
にする。別の相違点として、本発明の装置の面は面に移送したい液体の種類に依
存して親水性もしくは疎水性材料から製造するか又は親水性もしくは疎水性材料
で被覆できる。このための方法の１例を挙げると、ピンの先端にフォトレジスト
又は他のレジストを塗布した後、希釈したロウ又は他の疎水性コーティングを全
部分に注下、浸漬又は吹付けた後、レジストを除去する。
【０１０１】 本発明はガラス、シリコン又は他の結晶質材料等の材料の表面に異方性、等方
性、プラズマ又は反応性イオンエッチングから構成される群から選択される方法
により微細加工した直径５０μｍ〜１ｍｍ、深さ０．３〜１０ｍｍの円形、正方
形又は他の閉じた多角形面をもつ複数のピンをもつ液体移送装置を提供し、装置
は１００ｐｌ〜１μｌの容量の液体を移送する。あるいは、装置は金属又は他の
導電性材料から放電加工してもよいし、上記材料の任意のもの又はプラスチック
からレーザー切削してもよいし、プラスチック又はガラス又は金属から成形して
もよい。
【０１０２】 特定態様では、ピンの面の直径は２００〜４００μｍである。
【０１０３】 本発明の装置は高スループットスクリーニングに特に有用である。このような
用途では、装置は貯蔵プレートから（例えば２〜５，０００ｎｌ、１０〜２，０
００ｎｌ、５０〜１，０００ｎｌ等の他の容量を送達するように製造してもよい
が）約１０ｎｌ容量を取り出し、これらの容量をアッセイプレートにスポットす
るための移送ツールとして使用される。その後、装置を貯蔵プレートに戻すと、
貯蔵用蓋として利用できる。
【０１０４】 本発明の装置は種々の材料から製造することができる。１例としてガラスを微
細加工することにより装置を製造する方法が挙げられる。しかし、装置はエッチ
ング可能な任意材料から製造することができ、金等のコーティングを付けてもよ
いし、付けなくてもよい。このようなエッチング可能材料の例はガラス、金属、
シリコン又は他の結晶質材料、プラスチック及びセラミックである。
【０１０５】 本発明の装置は種々のプレートに液体を移送するために使用することができる
。好ましい使用例の１つとして、仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレート
との間で液体を移送するために装置を使用することができる。仮想ウェルを含む
マイクロタイター様プレートとの間で液体を移送するために装置を使用すると、
慣用マイクロタイタープレートに比較してこれらのプレートを簡単に使用でき、
多数の利点が得られる。
【０１０６】 本発明は、装置とマイクロタイター様プレートの組み合わせを提供し、装置は
マイクロタイター様プレートの蓋として機能し、装置はガラス、シリコン及び他
の結晶質材料から構成される群から選択される材料の表面に異方性、等方性、プ
ラズマ及び反応性イオンエッチングから構成される群から選択される方法により
微細加工する方法、金属及び他の導電性材料から構成される群から選択される材
料の表面に放電加工する方法、ガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は
他の導電性材料及びプラスチックから構成される群から選択される材料の表面に
レーザー切削する方法、並びにプラスチック、ガラス及び金属から構成される群
から選択される材料から成形する方法から構成される群から選択される製法によ
り製造した複数のピンをもち、 ピンは直径５０〜７００μｍの円形又は他の閉じた多角形の面をもち、 ピンは０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置は１００ｐｌ〜１００ｎｌの容量の液体を移送する。
【０１０７】 組み合わせの特定態様では、マイクロタイター様プレートは仮想ウェルを含む
。
【０１０８】 本発明は本発明の装置を使用することによりマイクロタイタープレートとの間
で液体を移送する方法を提供する。
【０１０９】 本発明は第１のマイクロタイタープレートから第２のマイクロタイタープレー
トに液体を移送する方法を提供し、該方法は、 （ａ）第１のマイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに存在する複数
の液体を準備する段階と、 （ｂ）第１のマイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに類似する空間
アレーに配置されたピンをもつ装置を準備する段階と、 （ｃ）装置のピンの空間アレーが第１のマイクロタイタープレートのウェルの
空間アレーに一致するように、装置を第１のマイクロタイタープレートの直近に
移動し、第１のマイクロタイタープレートのウェルから装置のピンに液体を移送
する段階と、 （ｄ）第１のマイクロタイタープレートの空間アレーと装置のピンの空間アレ
ーに類似する空間アレーに配置されたウェルをもつ第２のマイクロタイタープレ
ートの直近に装置を移動し、装置のピンから第２のマイクロタイタープレートの
ウェルに液体を移送する段階を含み、 第１のマイクロタイタープレートの液体の空間アレーを第２のマイクロタイタ
ープレートに移送し、 装置がガラス、シリコン及び他の結晶質材料から構成される群から選択される
材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオンエッチングから構成さ
れる群から選択される方法により微細加工する方法、金属及び他の導電性材料か
ら構成される群から選択される材料の表面に放電加工する方法、ガラス、シリコ
ン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラスチックから構成され
る群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、並びにプラスチック、
ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から成形する方法から構成
される群から選択される製法により製造した複数のピンをもち、 ピンは直径５０〜７００μｍｍの円形又は他の閉じた多角形の面をもち、 ピンは０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置は１００ｐｌ〜１００ｎｌの容量の液体を移送する。
【０１１０】 本発明は空間アレーの複数のウェルから液体を排出する方法を提供し、該方法
は、 （ａ）液体が存在する空間アレーの複数のウェルを含むマイクロタイター様プ
レートを準備する段階と、 （ｂ）マイクロタイター様プレートのウェルの空間アレーに類似する空間アレ
ーに配置されたピンをもつ装置をマイクロタイター様プレートの直近に移動し、
マイクロタイター様プレートのウェル内の液体の空間アレーをピンに維持しなが
ら、マイクロタイター様プレートのウェルから装置のピンに液体を移送し、マイ
クロタイター様プレートの各ウェルから単一ピンに液体を移送する段階を含み、 装置がガラス、シリコン及び他の結晶質材料から構成される群から選択される
材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオンエッチングから構成さ
れる群から選択される方法により微細加工する方法、金属及び他の導電性材料か
ら構成される群から選択される材料の表面に放電加工する方法、ガラス、シリコ
ン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラスチックから構成され
る群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、並びにプラスチック、
ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から成形する方法から構成
される群から選択される製法により製造した複数のピンをもち、 ピンは直径５０〜７００μｍの円形又は他の閉じた多角形の面をもち、 ピンは０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置は１００ｐｌ〜１００ｎｌの容量の液体を移送する。
【０１１１】 マイクロタイター様プレートのウェルから排出される容量がマイクロタイター
様プレートのウェルに存在する容量に比較して少量である場合には、同一マイク
ロタイター様プレートで方法を複数回実施することができるので、単一マイクロ
タイター様プレートから同一容量の同一空間アレーの液体を複数回移送すること
ができる。マイクロタイター様プレートの複数のウェルが異なる溶液のアレーに
相当する場合、即ち各ウェルの溶液が異なり、（その化学成分の種類まで分かっ
ている必要はないが）各溶液の種類とウェルのアレーにおけるその位置が分かっ
ている場合には、上記方法によりそのアレーを他の多重マイクロタイター様プレ
ートで複数回再現することができる。このような方法が特に有用である１例は、
複数の溶液からアレーを構成し、各溶液が組み合わせ又は化学ライブラリーから
の異なる化合物を含み、各溶液が異なるウェルに存在している場合である。上記
方法の変形例では、マイクロタイター様プレートのウェルから同一容量を複数回
移送するのでなく、１回毎に異なる容量を移送する。これはピンの面寸法又は親
水性を変えた装置を使用することにより容易に実施することができる。
【０１１２】 本発明は空間アレーのマイクロタイタープレートの複数のウェルに液体を添加
する方法を提供し、該方法は、 （ａ）液体を添加する空間アレーの複数のウェルを含むマイクロタイタープレ
ートを準備する段階と、 （ｂ）マイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに類似する空間アレー
に配置され、液体を塗布されたピンをもつ装置をマイクロタイタープレートの直
近に移動し、ピンの液体の空間アレーをウェルに維持しながら、ピンからマイク
ロタイタープレートのウェルに液体を移送し、各ピンから単一ウェルに液体を移
送する段階を含み、 装置がガラス、シリコン及び他の結晶質材料から構成される群から選択される
材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオンエッチングから構成さ
れる群から選択される方法により微細加工する方法、金属及び他の導電性材料か
ら構成される群から選択される材料の表面に放電加工する方法、ガラス、シリコ
ン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラスチックから構成され
る群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、並びにプラスチック、
ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から成形する方法から構成
される群から選択される製法により製造した複数のピンをもち、 ピンは直径５０〜７００μｍの円形又は他の閉じた多角形の面をもち、 ピンは０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置は１００ｐｌ〜１００ｎｌの容量の液体を移送する。
【０１１３】 上記方法の特定態様では、液体はＤＭＳＯに溶解した化合物を含む。他の態様
では、液体はＨ２Ｏ、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯと第２の溶媒（例えば水又はＭｅＯＨ
）の混合物、又は他の一般に使用されている溶媒である。液体はその種類に関係
なく、溶解化合物を含むことができる。
【０１１４】 上記方法の特定態様では、方法は更に、液体をピンからマイクロタイタープレ
ートのウェルに移送した後にマイクロタイタープレートのウェルに予め選択され
た生物活性が存在しているか否かを判定する段階を更に含む。
【０１１５】 上記方法及び類似の液体移送方法では、マイクロタイタープレートの複数のウ
ェルとの間で液体を移送するためには、移送中にマイクロタイタープレートと装
置のピンの面を平行にすべきであることが当業者に理解されよう。また、装置の
ピンをマイクロタイタープレートのウェルと正しく整列させるために、例えばプ
レートにポストを設け、装置のアパーチャーに嵌着できるようにしたり、１方向
のみにプレートの蓋として適合するように装置とプレートを製造する他の方法に
より、装置とプレートをこの目的にあわせて特別に設計できることも当業者に理
解されよう。このような設計により、プレートのウェルの空間アレーをピンで再
現したり、ピンの空間アレーをプレートのウェルで再現できる。装置がプレート
の蒸発防止バリヤーとして機能することも当業者に理解されよう。
【０１１６】 上記方法の特定態様では、第１のマイクロタイタープレートのウェルが仮想ウ
ェルである。他の態様では、第２のマイクロタイタープレートのウェルが仮想ウ
ェルである。他の態様では、第１のマイクロタイタープレートと第２のマイクロ
タイタープレートの両方のウェルが仮想ウェルである。特定態様では、予め選択
された既知容量の液体をマイクロタイタープレートの各仮想ウェルから排出又は
各仮想ウェルに添加する。これは、マイクロタイタープレートの仮想ウェルを構
成する材料の親水性に対して予め選択された親水性をもつ材料から製造した予め
選択された寸法のピンを含む装置を使用することにより実施することができる。
【０１１７】 上記方法の特定態様では、装置のピンは直径約３００μｍ又は５０〜７００μ
ｍの円形又は閉じた多角形（例えば正方形）の面をもち、約１０ｎｌ又は１００
ｐｌ〜１００ｎｌの容量を移送する。
【０１１８】 装置の好ましい製造方法はガラスもしくはシリコンのウェットエッチング又は
金属、特に耐腐食性鋼、他の合金（例えばＭｏｎｅｌやＺｉｒｃａｌｌｏｙ）も
しくは貴金属（例えば金、白金又はチタン）のＥＤＭマシニングであると思われ
る。二次的方法として、ガラス、シリコンもしくは他の結晶質材料のドライエッ
チング（例えばプラズマ又は反応性イオンエッチング）、上記材料の任意のもの
のレーザー切削、又はプラスチックの成形（射出等）が挙げられる。
【０１１９】 以下、非限定的な実施例により本発明を更に説明する。
【０１２０】 実施例１ ２枚のスライドを直近及び直近から遠ざけるように移動することによる仮想ウ
ェルを含むパターニングガラススライド相互間の液体移送 Ｔｅｋｔｒｏｎｉｃ製ワックストランスファーレーザージェットシステムを使
用して透明フィルムに自動キャドファイルで作成するような所望パターンを印刷
した後、ガラススライドに透明フィルムを接着することによりガラススライドを
パターニングした。形成された仮想ウェルの直径は約１．５２４ｍｍであった。
希フルオレセイン溶液２．５μｌをハンドピペッティングにより下スライドの各
仮想ウェルに添加した。高さ８１５μｍのスペーサーを下スライドの両端間に張
り、上下スライドが密接に対向するようにスペーサーの上に上スライドを載せ、
下スライドの仮想ウェル内のフルオレセイン溶液の液滴を上スライドの仮想ウェ
ルに接触させた。次に上スライドを取り外し、下スライドからの溶液の一部を上
スライドの仮想ウェルに移動させた。フルオレセインの量（及び溶液移送量）を
測定するために、高さ３５０μｍのスペーサーを上スライドに加え、別の第３の
平坦なスライドをこれらのスペーサーに載せた。上スライドと第３のスライドの
仮想ウェル内のフルオレセインの量をＦｌｕｏｒｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で測定した。結果を表１に示す。
【０１２１】
【表１】 表１中、ｔ、ｓ、ｕ、ｑ、ｐ及びｒは別個の実験組を表す。ｐ、ｑ、ｓ、ｔ及
びｕでは上スライドを下スライドの直近に移動することにより液体を排出した。
ｒではハンドピペッティングで液体を排出し、上スライドの仮想ウェルに移送し
た。ｓ及びｕでは、上下スライドを引き離す前にスライドの向きを逆にし、下ス
ライドを上スライドとし、上スライドを下スライドとした。ｐ、ｑ及びｔでは、
先にスライドの向きを逆にせずに上スライドを単に引き上げた。
【０１２２】 表１の行では、「ｎ」は特定組の実験を繰り返した回数を表す。「ａｖｇ」は
特定組の実験の仮想ウェルからの平均蛍光測定値即ち溶液移送量を表す。「ｓｄ
」は前記平均の標準偏差を表す。「ｃｖ」は特定組の実験の分散係数を表す。
【０１２３】 表１に示す結果から明らかなように、移送量の分散が１０％未満になるように
一方のスライドの仮想ウェルから別のスライドの仮想ウェルに液体を移送するこ
とができる。これは液体を手動（即ち仮想ウェルを使用せずに）移送した場合に
観察される分散よりも低い分散度である。手動移送を使用した場合の分散は１０
％であった（表１のｒ列参照）。
【０１２４】 仮想ウェルがスライド間で再現可能な量の液体を移送する能力を更に試験する
ために、第１のスライドの仮想ウェルに１Ｎ ＨＣｌ ５μｌを充填した。使用
したスライドはＴＥＦＬＯＮ（登録商標）で被覆した市販ガラススライド（Ｅｒ
ｉｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ，ＮＨ）とした。直径２ｍ
ｍのガラス領域が露出するようにＴＥＦＬＯＮ（登録商標）をパターニングした
。１．２７ｍｍスペーサーを加え、同様に仮想ウェルを含む第２のスライドを第
１のスライドの直近に移動し、液体の一部を第１のスライドの仮想ウェルから第
２のスライドの仮想ウェルに移送した。次に、ｐＨ感受性染料（ブロモキシノー
ルブルー）を添加した既知容量の０．８Ｎ ＮａＯＨを加えた第３のスライドの
上に第２のスライドを載せた。こうして、１Ｎ ＨＣｌ溶液が０．８Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液に移送されることにより形成される混合物の最終ｐＨにより染料の色を測
定した。この最終ｐＨは１Ｎ ＨＣｌ溶液の移送量と第３のスライドの仮想ウェ
ル内の０．８ｎ ＮａＯＨ溶液の量に依存する。１Ｎ ＨＣｌ溶液の移送量があ
る程度一定であるならば、最終ｐＨ（及び染料の色）は第３のスライドの仮想ウ
ェル内の０．８Ｎ ＮａＯＨ溶液の量のみに依存すると思われる。表２はこれが
実験により確認されたことを示す。
【０１２５】
【表２】 ３３Ｐ標識ＡＴＰを加えたＨ２Ｏのスライド間移送を使用して上記と同様の実
験を実施した。この場合には、スペーサーを使用しなかった。分散が僅かに高か
ったが、結果はほぼ同様であった。
【０１２６】 ０．１％、１％、５％及び１０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のタンパク溶
液は仮想ウェルを含む一方のスライドから別のスライドに再現可能に移送された
。ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）で被覆した市販ガラススライド（Ｃｅｌｌ Ｌｉｎ
ｅ）の２ｍｍ仮想ウェルにＢＳＡ溶液３μｌをピペット注入した。直径２ｍｍの
ガラス領域が露出するようにＴＥＦＬＯＮ（登録商標）をパターニングした。４
０ミルスペーサーを使用することによりＢＳＡ溶液を第２のスライドに移送した
。移送された溶液の百分率はＢＳＡ濃度に依存しており、非常に再現性が高いこ
とが判明し、移送量の分散は１０％よりも著しく低かった。一般に、ＢＳＡ溶液
の約４０〜４５％が第２のスライドに移送された。
【０１２７】 実施例２ 仮想ウェルからの複数回液体移送 （Ｈ２Ｏを観察し易くするために）マラカイトグリーンを加えた３３Ｐ標識Ｈ ２ Ｏ ５μｌをガラススライドの仮想ウェルに加えた。スライドはＴＥＦＬＯＮ
（登録商標）で被覆した市販ガラススライド（Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ）とした。直
径２ｍｍのガラス領域が露出するようにＴＥＦＬＯＮ（登録商標）をパターニン
グした。他のスライドを第１のスライドの直近に移動することによりこのスライ
ドのウェルから５個の他のスライドに液体を連続５回移送した。最初の移送はス
ペーサーを使用せずに実施し、その後の４回の移送は４０ミルスペーサーを使用
して実施した。スライドを乾燥し、プラスチックラップに包み、Ｐａｃｋａｒｄ
製品ＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒで測定した。任意所与スライドの移送分散は４
％〜１０％であり、全５個のスライド間の分散は１０％であった。
【０１２８】 溶媒としてＨ２ＯでなくＤＭＳＯを使用し、上スライド（ＤＭＳＯの移送先）
の仮想ウェルを直径２ｍｍでなく１ｍｍとして上記実験を繰り返した。移送容量
は４００ｎｌ／ウェルであり、分散は２０％であった。この型の実験を複数回繰
り返した処、観察された分散は３％〜１４％であった。実験の一部は５０ミルか
ら２０ミルまで徐々に厚くした一連のスペーサーを使用して実施した。スペーサ
ー厚さと移送量の間に相関は認められなかった。
【０１２９】 実施例３ スライドを露点まで冷却することによる蒸発の制限 室温、室内湿度及び水滴を加えるスライドの表面温度の関数として水滴（約２
０ｎｌ〜３０ｎｌ）の蒸発を試験した。ガラススライドの表面にピエゾピペッテ
ィングチップにより３０滴を同時に分配し、最後の水滴が蒸発するまでの時間を
モニターした。結果を表３に示す。
【０１３０】
【表３】 表３から明らかなように、スライドの表面を冷却した結果、最後の水滴が蒸発
するまでの時間が実質的に延びた。当然のことながら、スライドの表面を無限に
冷却することはできず、ある時点で凝縮が生じる。目的はこの凝縮が生じる直前
まで表面を冷却することである。凝縮が生じずに表面を何度まで冷却できるかは
容易に計算することができる。
【０１３１】 これは例えば表４のような表を作成することにより実施することができる。表
４の最上段は華氏で表した室温である。第１列は摂氏で表したプレート温度であ
る。第２列はＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６９版の表Ｅ−３７に空気中の水の飽和容量を温度の関数と
して記載した方法に準拠し、空気１ｍ３が１気圧で含有可能な水の対応する最大
グラム数を示す。残りの列は室温の関数として任意所与プレート温度に対応する
相対湿度である。従って、室温と相対湿度が分かっているならば、室温と相対湿
度の組み合わせに対応する値を表からみつけ、左側の第１列を参照すると、プレ
ートを露点にするために維持すべき温度を見いだすことができる。
【０１３２】
【表４】 図７Ａ〜Ｂは付加試験の結果を示し、スライドの表面を露点まで冷却するとス
ライド上の試料が蒸発するまでの時間を実質的に延ばすことができることが明ら
かである。
【０１３３】 実施例４ 既知濃度の３３Ｐ−ＡＴＰで標識したＤＭＳＯを仮想ウェルの空間アレーに加
え、金被覆タングステンワイヤーから製造したピンをもつ装置を使用してガラス
スライドにスポットした。ピンの直径を変え、直径変化が液体移送量に及ぼす影
響を調べた。装置は手動操作した。結果を表５に示す。
【０１３４】
【表５】 試料１〜６は既知容量をスライドにピペッティングすることにより調製した対
照試料である。試料７〜２６は各々長さの異なる外径２０ミルの金被覆タングス
テンワイヤーから製造したピンをもつ４種の異なる装置を使用してスポットし、
即ち各装置のピンの深さを変えた（図１０参照）。
【０１３５】 試料２７〜３１及び６０〜６４はバックグラウンド対照である。試料３２〜５
９は各々長さの異なる外径１０ミルの金被覆タングステンワイヤーから製造した
ピンをもつ５種の異なる装置を使用してスポットし、即ち各装置のピンの深さを
変えた（図１０参照）。
【０１３６】 表５の結果から明らかなように、スポッティングはかなり再現性が高く、即ち
計数の誤差以内であった。また、外径２０ミルのワイヤーピン（面直径約５００
μｍ）は約２０ｎｌを移送する。従って、液体１０ｎｌを移送するためには、直
径約３００μｍ〜４００μｍの面をもつピンを使用すべきであると結論すること
ができる。
【０１３７】 実施例５ 仮想ウェルを含むプレートを使用したＰＴＰ−１ｂ阻害アッセイ まず、ＢｉｏＭｅｋ ２０００のピンを使用して濃度の異なるＰＴＰ−１ｂ阻
害剤Ｌ７８３，０１６（５ｎｌ）を仮想ウェルプレートの１μｌレザバーから清
浄な仮想ウェルプレートにスポットした。次に、化合物を加えたプレートと第２
のプレートをＣａｒｔｅｓｉａｎ ＰｉｘＳｙｓピペッター段の冷ブロックに載
せ、蒸発を防止するために露点まで冷却した。化合物を加えたプレートの各ウェ
ルに緩衝液中基質６００ｎｌを添加し、他方のプレートの各ウェルに緩衝液中酵
素４００ｎｌを添加した。２枚のプレートの間にスペーサーを挟み、加湿室で室
温で７２時間までインキュベートした。図１１に示すデータは７５分インキュベ
ーション後にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ製品Ｆｌｕｏｒｉｍａｇｅ
ｒで得られた読取値である。対照は同時に標準マイクロタイタープレートで１０
０μｌ中で実施した後、読取り時に各対照１μｌを第２の仮想ウェルプレートに
ピペッティングした。
【０１３８】 これらのデータから明らかなように、仮想ウェルを含むプレートを使用して阻
害アッセイを実施すると、アッセイを慣用マイクロタイタープレートで実施する
場合に得られると同様の結果が得られる。
【０１３９】 本発明は本明細書に記載した特定態様により範囲を制限されない。実際に、本
明細書に記載した以外の本発明の種々の変形が以上の説明から当業者に自明であ
る。このような変形も特許請求の範囲に含む。
【０１４０】 本明細書には各種文献を引用したが、その開示内容全体を参考資料として本明
細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 「仮想ウェル」を含むマイクロタイター様プレートの典型的構成を示す側面図
である。この場合、マイクロタイター様プレートはトップとボトムをもち、各々
疎水性領域の内側に親水性ドメインを含む。支持材のマトリックスに分散したＴ
ＥＦＬＯＮ（登録商標）ビーズ等のＴＥＦＬＯＮ（登録商標）複合材料の疎水性
により、水性アッセイ混合物はトップとボトムの表面全体に拡散せず、マイクロ
タイター様プレートのトップとボトムの間の仮想ウェルに保持される。拡大図に
示す７個のカラムは上面と下面の対向する仮想ウェルにより保持された７個の液
体カラムであり、各々同一又は別個のアッセイ混合物を含むことができる。支持
材のマトリックスに分散したＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ビーズ等のＴＥＦＬＯＮ
（登録商標）複合材料を疎水性領域として使用し、改質ガラスを親水性ドメイン
として使用しているが、これは例示に過ぎない。本発明は仮想ウェルとして機能
する疎水性領域と親水性ドメイン又は他の表面変形部を構成する広範な材料を用
いて実施できる。
【図２】 図２Ａ〜Ｂは仮想ウェルを含むプレートを使用して溶液を混合する一般的な手
順を示し、プレートはガラススライドである。 図２Ａは各々他方のプレートに対向する面の仮想ウェルに試料を加えた２枚の
プレートを示す。仮想ウェルは大きい疎水性領域の内側の小さい親水性ドメイン
により形成される。プレートはプレートを近づけると仮想ウェルが直近するよう
に整列されている。 図２Ｂはプレートを直近するように移動することによりアッセイ混合物を混合
する方法を示す。この結果、上プレートの暗色溶液は下プレートの明色溶液と混
合する。所望により、混合後にプレートを相互に引き離すと、混合溶液を備える
仮想ウェルを各々もつ２枚のプレートが得られる。分かりやすくするために、各
プレートに１個の仮想ウェルしか示していない。当然のことながら、実地では各
プレートは一般に多数の仮想ウェルをもつ。同様に分かりやすくするために、側
壁は示していない。実地では、側壁を使用することによりプレートの相互整列を
確保することができる。
【図３】 ３Ａ〜Ｃは仮想ウェルを含むプレートを使用した液体の移送、添加及び排出を
示す。 図３Ａは本発明の方法を使用して液体を一方のプレート（上プレート）から別
のプレート（下プレート）に移送する方法を示す。上プレートは親水性ドメイン
を含まないので、２枚のプレートを直近するように移動すると、上プレートの疎
水性表面の水性液滴は下プレートの疎水性領域の内側の親水性ドメインに移動す
る。排出後に上プレートに多少液体が残るが、親水性にパターニングした上スラ
イドを使用しても同一手順を実施できる。 図３Ｂは上プレートから下プレートへの液体添加を示す。上プレートには下プ
レートの親水性領域がないので液体は移動する。排出後に上プレートに多少液体
が残るが、親水性にパターニングした上スライドを使用しても同一手順を実施で
きる。 図３Ｃは下プレートよりも小さい親水性領域をもつ上プレートを使用して下プ
レートの仮想ウェルから液体の一部を排出する方法を示す。一方のプレートから
他方のプレートに移送される容量は仮想ウェルの相対直径の強い関数であり、下
ウェルの容積、プレートの向き、移送する特定液体及び２枚のプレート間の間隔
の弱い関数である。上記パラメーターを適正に調節することにより、ウェル組み
合わせから等容量の多重アリコートを分取することができる。
【図４】 図４Ａ〜Ｅは本発明を使用して単一組み合わせビーズから化合物を繰り返しア
ッセイする方法を示す。 図４Ａはストレプトアビジン表面をもつウェルに結合した組み合わせビーズを
示す。例示の目的でビーズの表面は光開裂性リンカーによりビーズに結合された
組み合わせライブラリーからの化合物を含む。ビーズは多数の化学的又は物理的
結合又は捕獲技術の任意のものにより表面に結合することができる。化合物は任
意光開裂性、化学又は物理リンカーによりビーズ又は他の固体支持体に結合する
ことができる。 図４Ｂは光開裂によりビーズから化合物を遊離する方法を示す。ビーズを少量
のＤＭＳＯで被覆し、化合物を光開裂によりビーズから遊離させる。ＤＭＳＯに
よる光開裂は例示であり、化合物は溶液又は蒸気相開裂により多数の溶剤で化学
的に容易に開裂することができる。光開裂も多数の溶剤で実施することができる
。アッセイに開裂物の一部を移送するために使用する溶剤とは別の溶剤中でビー
ズは開裂することもできる。ＤＭＳＯ以外に、広範な有機溶剤を移送に使用する
ことができる。このような溶剤はさほど親水性である必要はなく、疎水性領域よ
りも親水性であればよい。 図４Ｃは第２のプレートを第１のプレートに直近させることにより、ビーズか
らの溶解化合物の一部を第２のプレート（上プレート）の仮想ウェルに移送する
方法を示す。こうして少量の溶解化合物が仮想ウェルに移送される。化合物を含
む溶液の一部しか移送されないので、この方法ではビーズを何度も使用すること
ができる。仮想ウェルに化合物を加えた上プレートは化合物の試験が所望される
任意アッセイに使用することができる。あるいは、仮想ウェル内の化合物を例え
ば質量スペクトロスコピー、原子吸光、ＵＶ又はＩＲスペクトロスコピー、蛍光
等の分析法で使用してもよい。 図４Ｄは化合物を移送後の図４Ｃの第２のプレートを示す。ここでは例示とし
て化合物は組み合わせビーズからのものであるが、溶液相合成又は他の任意の起
源も容易に利用できる。 図４Ｅは第２のプレートの小さい仮想ウェル内の化合物を下プレートの大きい
仮想ウェルで実施するアッセイに添加する方法を示す。
【図５】 図５Ａ〜Ｅは本発明を使用して一般アッセイ混合物（例えば組織培養物中の細
胞）から分離すべき物質を容易にアッセイする方法を示す。この場合、物質は細
胞が暴露される化合物に応答して生産されるｍＲＮＡである。 図５Ａは仮想ウェルを含むプレートにプレーティングされた組織培養細胞を示
す。細胞は（細胞培養用に誘導体化してもよい）仮想ウェルの親水性ドメインに
優先的に接着し、疎水性領域には接着しない。 図５Ｂは組織培地のバルクをプレートから除去した後の図５Ａのプレートを示
す。仮想ウェルの内側の細胞と細胞の周囲の僅少量の培地が残っている。 図５Ｃは化合物溶液を加えた仮想ウェルを含む第２のプレートを使用すること
による化合物の細胞添加を示す。こうして、化合物を組織培地に移送し、細胞を
化合物に暴露する。インキュベーション後に細胞を溶解させ、その成分を分析す
る。 図５Ｄは溶解用緩衝液を加えた仮想ウェルを含むプレートを使用することによ
る溶解用緩衝液の細胞添加を示す。 図５Ｅは溶解細胞を含む溶液からの物質（この場合はｍＲＮＡ）を空間的に捕
獲し、排出するための別のプレートの使用を示す。図面に示す上プレートはｍＲ
ＮＡに選択的に結合する材料を加えた仮想ウェルをもつ。プレートは疎水性材料
で容易にパターニングすることができない。その後、上プレートを洗浄し、物質
を分析する。
【図６】 図６Ａ〜Ｂはカバーでなく下プレートに仮想ウェルをもつマイクロタイター様
プレートの態様を示す。 図６Ａはカバーを外したマイクロタイター様プレートのボトムの上面図を示す
。 図６Ｂはカバーを取り付けたマイクロタイター様プレートの側横断面を示す。
【図７Ａ】 ガラススライドの表面における水飽和の関数としてガラススライドの表面から
の水滴蒸発を示す。Ｐａｃｋａｒｄ製単先端ＢｉｏＣｈｉｐピエゾピペッターに
より分配した１７ｎｌ水滴のガラススライドからの蒸発速度を観察した４回の実
験の結果を示す。水滴が完全に蒸発するまでの時間を水滴の相対湿度の関数とし
てプロットする。水滴の相対湿度は空気１ｍ３がスライド温度で含有可能な水の
ｇ数をチャンバー内の相対湿度と空気１ｍ３がチャンバー温度で含有可能な水の
ｇ数の積で割ることにより計算した。６０分の全データは水滴が蒸発するのに１
時間以上かかったことを示している。 図７Ｂは図７Ａと同一データを示すが、この場合には、ｘ軸はチャンバー内と
水滴表面で含有可能な水ｇ／空気ｍ３の差である。
【図７Ｂ】 ガラススライドの表面における水飽和の関数としてガラススライドの表面から
の水滴蒸発を示す。図７Ａと同一データを示すが、この場合には、ｘ軸はチャン
バー内と水滴表面で含有可能な水ｇ／空気ｍ３の差である。
【図８】 本発明の移送装置の製造方法を示す。図８Ａは出発材料を示す。出発材料はエ
ッチング、機械加工又は成形可能な任意材料とすることができ、例えばガラス、
シリコン、金属、セラミック、プラスチック又は結晶質材料である。図８Ｂはマ
スクパターンをフォトリソグラフィーにより転写した後の出発材料を示す。図８
Ｃはスタブ又はピンを作成するためにエッチングした後の装置の小部分を示す。
図８Ｄはマイクロタイター様プレートの片側に組み込んだ装置を示す。
【図９】 本発明の装置の使用を示す。図９Ａは本装置により移送しようとする液体の貯
蔵プレートを示す。この場合、貯蔵プレートは仮想ウェルを含むプレートである
が、貯蔵プレートは慣用マイクロタイタープレートでもよいし、単一溶液を加え
たトレーでもよい。図９Ｂは貯蔵プレート（下）に直近させた後の装置（上）を
示す。装置のピンは貯蔵プレートのウェル内の液体と接触している。図９Ｃは貯
蔵プレートから引き離した後にアッセイプレートの直近に下降中の装置を示す。
液体は装置のピンにより貯蔵プレートから分取され、アッセイプレートに移送さ
れようとしている。図９Ｄはアッセイプレートの直近から離した後の装置を示し
、こうして装置のピンから液体をアッセイプレートのウェルに移送する。装置は
ここではアッセイプレートから離れつつある。貯蔵プレートのウェル内の各液体
の空間アレーはアッセイプレートのウェルで再現されている。図９Ｅは貯蔵プレ
ートに戻った後の装置を示し、装置はカバーとして機能する。
【図１０】 本発明の典型的装置の一部を示す。装置は複数のピン３を備えるほぼ平坦な表
面２をもつベース１をもつ。ピン３は表面２から突出するほぼ円筒形の突起であ
り、表面２に平行な面４をもち、ピンの縦軸５は表面２に垂直である。面４は平
坦であり、一般に直径６の閉じた多角形又は円形部分である。ピンはピンを切り
抜くマイクロエッチング工程により形成されるアンダーカットの量、ワイヤーＥ
ＤＭにより製造されるような機械加工装置のマシニング高さ、又は成形装置の金
型深さにより決定される深さ７をもつ。図面には示さないが、プレートの縁部は
この部材を貯蔵用自動整列カバーとして機能させ、移送中の整列を確保する。
【図１１】 図１１Ａ〜Ｄは親水性先端と疎水性軸を形成するように処理したピンを示す。
図１１Ａは仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートの蓋のピンアレーであ
る本発明の装置の１態様を示す。図１１Ｂはピンの面をフォトレジストで被覆し
た装置のピンアレーを示す。フォトレジストはピンの親水性面を後期疎水性物質
処理から保護する。図１１Ｃはロウのヘキサン溶液等の疎水性材料を塗布した後
のフォトレジスト被覆ピンアレーを示す。図１１Ｄは親水性先端と疎水性軸をも
つ完成ピンアレー（フォトレジストを除去した後）の部分図を示す。このように
構成すると、原料溶液中の試料容量の影響を最小にしながら溶液のアレーから繰
り返し分取することができる。
【図１２】 図１２Ａ〜Ｂは完全及び不完全に整列したプレートに仮想ウェルを直近させた
蛍光測定中の光路を示し、蛍光アッセイに２種の異なる直径をもつ仮想ウェルを
使用する利点を示している。同図では蛍光励起と画像形成のいずれもトップから
下向きに行われている。矢印はプレートを通る下向きの蛍光励起（下向き矢印）
と、上向きの発光（上向き矢印）を示す。図１２Ａは、プレートが同一寸法の仮
想ウェルを含むときには２枚のプレート間の遊び等の典型的ずれ原因によりウェ
ルが斜めになり、蛍光発光が低下することを示している。図１２Ｂはプレートが
異なる寸法の仮想ウェルを含み、励起側のウェル寸法を小さくすると、プレート
がずれても蛍光信号は一定であることを示している。
【図１３】 仮想ウェルを含むプレートを使用したＰＴＰ−１ｂの阻害アッセイの結果を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｚ 37/00 １０３ 37/00 １０３ // Ｃ１２Ｍ 1/34 Ｃ１２Ｍ 1/34 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ Ｆターム(参考） 2G045 AA40 CB01 CB21 FA11 FA14 FB12 FB13 FB15 HA14 HA16 2G057 AA01 AA02 AA04 AA14 AB06 AB07 AC01 BA01 BB01 BB06 BB08 BD08 EA06 2G059 BB04 BB12 BB14 DD16 EE01 EE02 EE06 EE07 FF12 MM03 4B029 AA08 BB01 BB15 BB20 CC01 CC02 CC08 GA03 GA08 GB01 GB02 GB09 GB10 4G057 AB06 AB11 AB37 AB39

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）相対疎水性領域の内側に配置された相対親水性ドメイ
    ンである複数の仮想ウェルを含む上面をもつボトムと、 （ｂ）前記ボトムを覆うように構成されたカバー又はトップを含むマイクロタイ
    ター様プレート。
  2. 【請求項２】 前記ボトムが側壁又はスペーサーを含み、前記トップが前記
    側壁又はスペーサーに支承されている請求項１に記載のマイクロタイター様プレ
    ート。
  3. 【請求項３】 前記トップが複数の仮想ウェルを含む下面をもち、前記ボト
    ムと前記トップの前記複数の仮想ウェルが、前記ボトムと前記トップを直近させ
    ると、前記ボトムと前記トップの間にカラム様液体ウェルが形成されるか、液体
    が移送されるか、又は成分が捕獲されるように配置されている請求項２に記載の
    マイクロタイター様プレート。
  4. 【請求項４】 前記トップが側壁をもち、前記トップを前記ボトム側壁に支
    承させ前記ボトムの前記上面と前記トップの下面が直近に配置されたときに、前
    記ボトムの前記側壁と前記トップの前記側壁の高さの差が存在する請求項２に記
    載のマイクロタイター様プレート。
  5. 【請求項５】 前記ボトムと前記トップの間の距離をスペーサーの高さによ
    り決定するように高さを変えることが可能なスペーサーを含む請求項３に記載の
    マイクロタイター様プレート。
  6. 【請求項６】 前記親水性ドメインが普通ガラス、改質ガラス、シラン化ガ
    ラス、生体及び非生体ポリマーを吸着させたガラス、ポリスチレン又は他のプラ
    スチック、インジウム・錫酸化物又は他の金属酸化物、金又は他の金属、シリコ
    ン又は他の結晶質材料、並びにセラミックから構成される群から選択される請求
    項１に記載のマイクロタイター様プレート。
  7. 【請求項７】 前記親水性ドメインが直径約１０μｍ〜約１０ｍｍの多角形
    又は円形である請求項１に記載のマイクロタイター様プレート。
  8. 【請求項８】 前記疎水性領域がポリフルオロカーボン、ＴＥＦＬＯＮ（登
    録商標）又はＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ビーズ、ペルフルオロプロペン、パラフ
    ィン又は他のロウ又は油類、ポリエチレン又は他の炭化水素、クロロジメチルオ
    クチルシラン又は他のシラン化剤、ポリプロピレン又は他の疎水性ポリマー、ポ
    リフルオロカーボン又はポリフルオロカーボン被覆ビーズ及び炭化水素又は炭化
    水素被覆ビーズ等のビーズ又は他の疎水性突起を含む二官能性材料から構成され
    る群から選択される請求項１に記載のマイクロタイター様プレート。
  9. 【請求項９】 前記疎水性領域が平滑面又は約５０〜５，０００ｎｍの微視
    的粗面に積層されている請求項８に記載のマイクロタイター様プレート。
  10. 【請求項１０】 仮想ウェルを含むマイクロタイター様プレートと前記仮想
    ウェルに存在する細胞の組み合わせであり、スクリーニングアッセイで使用する
    のに適した前記組み合わせ。
  11. 【請求項１１】 液体を複数の仮想ウェルに移送する方法であって、 （ａ）前記液体を移送する複数の仮想ウェルを含む第１のプレート又は蓋を準
    備する段階と、 （ｂ）前記液体が存在する第２のプレート又は蓋を準備する段階と、 （ｃ）前記第１のプレート又は蓋と前記第２のプレート又は蓋を直近するよう
    に移動し、前記第２のプレート又は蓋から前記第１のプレート又は蓋の前記複数
    の仮想ウェルに液体を移送する段階を含む前記方法。
  12. 【請求項１２】 液体を複数の仮想ウェルに添加する方法であって、 （ａ）前記液体を添加する複数の仮想ウェルを含むプレート又は蓋を準備する
    段階と、 （ｂ）前記プレート又は蓋を液体レザバーの直近に移動し、液体を前記レザバ
    ーから前記プレート又は蓋の前記複数の仮想ウェルに添加する段階を含む前記方
    法。
  13. 【請求項１３】 フラッシュ試薬の検出又は反応速度論的試験を可能にする
    ように複数の仮想ウェルに液体をほぼ同時に添加する方法であって、 （ａ）前記液体を添加する複数の仮想ウェルを含むプレート又は蓋を準備する
    段階と、 （ｂ）前記液体が存在する第２のプレート又は蓋を準備する段階と、 （ｃ）前記第１のプレート又は蓋と前記第２のプレート又は蓋を直近するよう
    に移動し、液体の全部又は大半を前記第２のプレート又は蓋から同時又はほぼ同
    時に前記第１のプレートの前記複数の仮想ウェルに移送するかあるいは前記第１
    のプレート又は蓋に既に存在する液体と混合する段階を含む前記方法。
  14. 【請求項１４】 前記第１のプレートが検出器に対面している間に段階（ｃ
    ）を実施する請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 複数の仮想ウェルから液体を排出する方法であって、 （ａ）前記液体が存在する複数の仮想ウェルを含む第１のプレート又は蓋を準
    備する段階と、 （ｂ）前記液体を移送する第２のプレート又は蓋を準備する段階と、 （ｃ）前記第１のプレート又は蓋と前記第２のプレート又は蓋を直近するよう
    に移動し、前記第１のプレート又は蓋の前記複数の仮想ウェルから前記第２のプ
    レート又は蓋に液体を移送し、前記第１のプレート又は蓋の前記複数の仮想ウェ
    ルから前記液体の一部又は全部を排出する段階を含む前記方法。
  16. 【請求項１６】 アッセイ試薬のピペッティング中の蒸発を制限する方法で
    あって、 （ａ）露点まで冷却したマイクロタイタープレートを準備する段階と、 （ｂ）マイクロタイタープレートの温度を露点又は露点付近に維持しながらア
    ッセイ試薬を前記マイクロタイタープレートの前記ウェルにピペット添加又は分
    配する段階を含む前記方法。
  17. 【請求項１７】 抵抗率に基づくセンサーを使用するか又は温度と相対湿度
    を測定することによりプレートが露点にあるか否かをモニターし、プレートの温
    度を露点に自動制御する請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 蓋と共にインキュベーション中の仮想ウェルを含むマイク
    ロタイター様プレートにおける蒸発を制限する方法であって、プレートに液体レ
    ザバーを配置し、プレートに移動するガスが仮想ウェルに到達する前に加湿する
    前記方法。
  19. 【請求項１９】 （ａ）マイクロタイター様プレート又は蓋の複数の仮想ウ
    ェルに一連の試薬を添加する段階と、 （ｂ）（ａ）の前又は後に化合物の空間的に規定されたアレーを複数の仮想ウ
    ェルに添加する段階と、 （ｃ）試薬と化合物をインキュベートする段階と、 （ｄ）仮想ウェルから診断シグナルを読取る段階を含むスクリーニング方法。
  20. 【請求項２０】 段階（ｂ）の後の仮想ウェル内の総容量が約１００ｎｌ〜
    約１０μｌである請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記段階（ｃ）の後で前記段階（ｄ）の前に付加段階とし
    て、 （ｉ）マイクロタイター様プレートのトップとボトムを分離し、仮想ウェル内
    の試薬の１種以上と結合するように構成された新規トップ又はボトムを加える段
    階と、 （ｉｉ）試薬を新規トップ又はボトムに結合させるように所望通りにインキュ
    ベートする段階と、 （ｉｉｉ）結合した試薬を所望通りに洗浄する段階と、 （ｉｖ）上記段階（ａ）〜（ｂ）及び（ｉ）〜（ｉｉｉ）を所望通りに繰り返
    す段階と、 （ｖ）仮想ウェル又は試薬に結合した新規トップもしくはボトムから診断シグ
    ナルを読取る段階を更に含む、マイクロタイター様プレートがトップとボトムを
    もつ請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 段階（ｄ）を１回以上繰り返す請求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 細胞により示される予め選択された生物活性を調節するこ
    とが可能な化合物を同定するためのスクリーニング方法であって、 （ａ）マイクロタイター様プレートの仮想ウェルに細胞を配置する段階と、 （ｂ）細胞により示される予め選択された生物活性を調節することが可能であ
    ると予想される化合物又は化合物群に細胞を暴露する段階と、 （ｃ）予め選択された生物活性が調節されたか否かを判定する段階を含む前記
    方法。
  24. 【請求項２４】 予め選択された生物活性が細胞の膜電位の変化、ＡＴＰ、
    ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、リン脂質、カルシウム等の代謝物又はイオンの増減、所定
    遺伝子の転写の変化、蛍光又は化学発光挙動の変化、ｐＨ変化、酵素活性の変化
    、受容体タンパク質の活性の変化、イオンチャンネルの活性の変化、所定ｍＲＮ
    Ａの翻訳調節の変化、細胞内又は細胞外への所定タンパク質配置の変化、細胞増
    殖又は増殖阻害、色素分散又は凝集及び抗体結合から構成される群から選択され
    る請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 タンパク質又は核酸と結合するか又はその活性を調節する
    ことが可能な物質を同定するための高スループットスクリーニング方法であって
    、 （ａ）溶液、膜又は細胞中の前記タンパク質又は前記核酸を仮想ウェルに配置
    する段階と、 （ｂ）前記タンパク質又は前記核酸と結合するか又はその活性を調節すること
    が可能であると予想される物質に前記タンパク質又は前記核酸を暴露する段階と
    、 （ｃ）前記物質が前記タンパク質又は前記核酸の活性を調節するか否かを判定
    する段階を含む前記方法。
  26. 【請求項２６】 マイクロタイター様プレート又は蓋に複数のピンを備える
    液体移送装置であって、ピンが直径５０〜１，０００μｍの円形又は他の面をも
    ち、ピンが０．３〜１０ｍｍの深さをもち、装置が１００ｐｌ〜１μｌの容量の
    液体を移送する前記装置。
  27. 【請求項２７】 ガラス、金属、プラスチック、シリコン及び他の結晶質材
    料から構成される群から選択される材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び
    反応性イオンエッチングから構成される群から選択される方法により微細加工す
    る方法、金属及び他の導電性材料から構成される群から選択される材料の表面に
    放電加工する方法、ガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性
    材料及びプラスチックから構成される群から選択される材料の表面にレーザー切
    削する方法、並びにプラスチック、ガラス及び金属から構成される群から選択さ
    れる材料から成形する方法から構成される群から選択される製法により製造され
    るピンを有する請求項２６に記載の装置。
  28. 【請求項２８】 その先端を親水性にし、その軸又は軸の一部を疎水性にす
    るようにピンを加工した請求項２６に記載の装置。
  29. 【請求項２９】 材料がＭｏｎｅｌ又は他の非腐食性金属であり、製法がワ
    イヤーＥＤＭであり、ピンが直径約２００〜４００μｍの正方形又は他の閉じた
    多角形の面をもち、装置が約１０ｎｌの容量を移送する請求項２７に記載の装置
    。
  30. 【請求項３０】 面が表面凹凸をもつ請求項２９に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 材料がガラス又は他のエッチング可能な材料であり、製法
    が異方性ウェットエッチングであり、ピンが直径２００〜４００μｍの円形又は
    他の形状の面をもち、装置が約１０ｎｌの容量を移送する請求項２７に記載の装
    置。
  32. 【請求項３２】 材料が１１１シリコン又は他の結晶質材料であり、製法が
    等方性ウェットエッチングであり、ピンが直径約２００〜４００μｍの正方形又
    は他の形状の面をもち、装置が約１０ｎｌの容量を移送する請求項２７に記載の
    装置。
  33. 【請求項３３】 請求項２６に記載の装置とマイクロタイタープレートの組
    み合わせであって、装置がマイクロタイタープレートの蓋として機能する前記組
    み合わせ。
  34. 【請求項３４】 マイクロタイタープレートが仮想ウェルを含む請求項３３
    に記載の組み合わせ。
  35. 【請求項３５】 装置がマイクロタイタープレートの蒸発防止バリヤーとし
    て機能する請求項３３に記載の組み合わせ。
  36. 【請求項３６】 第１のマイクロタイタープレートから第２のマイクロタイ
    タープレートに液体を移送する方法であって、 （ａ）第１のマイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに存在する複数
    の液体を準備する段階と、 （ｂ）第１のマイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに類似する空間
    アレーに配置されたピンをもつ装置を準備する段階と、 （ｃ）装置のピンの空間アレーが第１のマイクロタイタープレートのウェルの
    空間アレーに一致するように装置を第１のマイクロタイタープレートの直近に移
    動し、第１のマイクロタイタープレートのウェルから装置のピンに液体を移送す
    る段階と、 （ｄ）第１のマイクロタイタープレートの空間アレーと装置のピンの空間アレ
    ーに類似する空間アレーに配置されたウェルをもつ第２のマイクロタイタープレ
    ートの直近に装置を移動し、装置のピンから第２のマイクロタイタープレートの
    ウェルに液体を移送する段階を含み、 第１のマイクロタイタープレートの液体の空間アレーを第２のマイクロタイタ
    ープレートに移送し、 装置がガラス、金属、プラスチック、シリコン及び他の結晶質材料から構成さ
    れる群から選択される材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオン
    エッチングから構成される群から選択される方法により微細加工する方法、金属
    及び他の導電性材料から構成される群から選択される材料の表面に放電加工する
    方法、ガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラ
    スチックから構成される群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、
    並びにプラスチック、ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から
    成形する方法から構成される群から選択される製法により製造した複数のピンを
    もち、 ピンが直径５０〜１ｍｍの円形又は他の形状の面をもち、 ピンが０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置が１００ｐｌ〜１μｌの容量の液体を移送する前記方法。
  37. 【請求項３７】 装置が第１のマイクロタイタープレートと第２のマイクロ
    タイタープレートのトップ又は蓋を形成し、装置のピンの空間アレーが第１のマ
    イクロタイタープレートと第２のマイクロタイタープレートのウェルの空間アレ
    ーに一致し、自動的に整列する請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 空間アレーの複数のウェルから液体を排出する方法であっ
    て、 （ａ）液体が存在する空間アレーの複数のウェルを含むマイクロタイタープレ
    ートを準備する段階と、 （ｂ）マイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに類似する空間アレー
    に配置されたピンをもつ装置をマイクロタイタープレートの直近に移動し、マイ
    クロタイタープレートのウェル内の液体の空間アレーをピンに維持しながら、マ
    イクロタイタープレートの各ウェルから装置のピンに液体の一部を移送し、マイ
    クロタイタープレートの各ウェルから単一ピンに液体を移送する段階を含み、 装置がガラス、プラスチック、金属、シリコン及び他の結晶質材料から構成さ
    れる群から選択される材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオン
    エッチングから構成される群から選択される方法により微細加工する方法、金属
    及び他の導電性材料から構成される群から選択される材料の表面に放電加工する
    方法、ガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラ
    スチックから構成される群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、
    並びにプラスチック、ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から
    成形する方法から構成される群から選択される製法により製造した複数のピンを
    もち、 ピンが直径５０〜１ｍｍの円形又は他の形状の面をもち、 ピンが０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置が１００ｐｌ〜１μｌの容量の液体を移送する前記方法。
  39. 【請求項３９】 ウェルが仮想ウェルである請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 装置が蓋としてマイクロタイタープレートに気密整合嵌着
    するように装置とマイクロタイタープレートを製造した請求項３８に記載の方法
    。
  41. 【請求項４１】 方法を繰り返し実施し、方法の実施後毎にピンを洗浄しな
    い請求項３８に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 空間アレーのマイクロタイタープレートの複数のウェルに
    液体を添加する方法であって、 （ａ）液体を添加する空間アレーの複数のウェルを含むマイクロタイタープレ
    ートを準備する段階と、 （ｂ）マイクロタイタープレートのウェルの空間アレーに類似する空間アレー
    に配置され、液体を塗布したピンをもつ装置をマイクロタイタープレートの直近
    に移動し、ピンの液体の空間アレーをウェルに維持しながら、ピンからマイクロ
    タイタープレートのウェルに液体を移送し、各ピンから単一ウェルに液体を移送
    する段階を含み、 装置がガラス、プラスチック、金属、シリコン及び他の結晶質材料から構成さ
    れる群から選択される材料の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオン
    エッチングから構成される群から選択される方法により微細加工する方法、金属
    及び他の導電性材料から構成される群から選択される材料の表面に放電加工する
    方法、ガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプラ
    スチックから構成される群から選択される材料の表面にレーザー切削する方法、
    並びにプラスチック、ガラス及び金属から構成される群から選択される材料から
    成形する方法から構成される群から選択される製法により製造した複数のピンを
    もち、 ピンが直径５０〜１ｍｍの円形又は他の形状の面をもち、 ピンが０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置が１００ｐｌ〜１μｌの容量の液体を移送する前記方法。
  43. 【請求項４３】 ウェルが仮想ウェルである請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 装置が蓋としてマイクロタイタープレートに気密整合嵌着
    するように装置とマイクロタイタープレートを製造した請求項４２に記載の方法
    。
  45. 【請求項４５】 （ａ）請求項２７に記載の装置を使用することにより貯蔵
    プレートから所定容量の液体を排出する段階と、 （ｂ）請求項２５に記載の装置を使用することにより前記容量をアッセイプレ
    ートに移送する段階と、 （ｃ）前記アッセイプレートで診断シグナルを検出する段階を含む高スループ
    ットスクリーニング方法。
  46. 【請求項４６】 液体の空間アレーの移送装置の製造方法であって、 （ａ）基材を選択する段階と、 （ｂ）基材を加工し、基材の表面にピンを製造する段階を含み、 基材がガラス、シリコン又は他の結晶質材料、金属又は他の導電性材料及びプ
    ラスチックから構成される群から選択され、 製法が基材の表面に異方性、等方性、プラズマ及び反応性イオンエッチングに
    より微細加工する方法、基材の表面に放電加工する方法、基材の表面にレーザー
    切削する方法、並びに基材を成形する方法から構成される群から選択され、更に
    先端を親水性にし、軸を疎水性にする処理を実施してもしなくてもよく、 ピンが直径５０〜１ｍｍの円形又は他の形状の面をもち、 ピンが０．３〜１０ｍｍの深さをもち、 装置が１００ｐｌ〜１μｌの容量の液体を移送する前記方法。
  47. 【請求項４７】 トップとボトムをもつアッセイプレートを使用してアッセ
    イを実施する方法であって、トップとボトムがアッセイシステムの作用コンポー
    ネントである前記方法。
  48. 【請求項４８】 トップとボトムを液体移送に使用する請求項４７に記載の
    方法。
  49. 【請求項４９】 プレートのトップとボトムの間でアッセイを実施し、液体
    がプレートのトップとボトムの両方に接触する請求項４７に記載の方法。
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