KR100843146B1

KR100843146B1 - 바이오칩 키트 및 바이오 시료의 검사 방법

Info

Publication number: KR100843146B1
Application number: KR1020060131211A
Authority: KR
Inventors: 하정환; 지성민; 김경선; 김원선; 최상준
Original assignee: 삼성전자주식회사
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2008-07-02
Also published as: EP1946842A1; KR20080057644A; CN101206215A; CN101206215B; EP1946842B1; JP2008157948A; US20080167200A1

Abstract

신뢰성 있는 바이오 시료의 결합 여부를 검사할 수 있는 바이오칩 키트가 제공된다. 바이오칩 키트는 제1 하우징, 제1 하우징 내에 배치되며, 기판, 상기 기판 상에 위치하는 액티브 영역 영역, 및 상기 액티브 영역 영역에 고정되는 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 제1 하우징과 체결되어 바이오칩을 커버하며 제1 하우징과 함께 반응 공간을 제공하고, 제1 하우징으로부터 분리되어 바이오칩의 상면을 노출시키는 제2 하우징을 포함한다.

바이오칩, 하우징, 반응 공간, 바이오 시료, 혼성화

Description

바이오칩 키트 및 바이오 시료의 검사 방법{Biochip kit and method of testing biological sample}

도 1a는 제1 하우징 및 제2 하우징이 체결되어 있는 상태를 나타내는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩의 사시도이다.

도 1b는 도 1a의 Ⅰb-Ⅰb'선을 따라 자른 단면도이다.

도 2a는 제1 하우징으로부터 제2 하우징을 분리한 상태를 나타내는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩의 사시도이다.

도 2b는 도 1b의 Ⅱb-Ⅱb'선을 따라 자른 단면도이다.

도 3 내지 도 8은 본 발명의 다른 실시예들에 따른 바이오칩의 단면도들이다.

도 9 내지 도 13은 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 바이오칩 키트에 포함되어 있는 바이오칩의 단면도들이다.

도 14, 도 15a, 도 16, 및 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법을 설명하기 위한 단면도들이다.

도 15b는 본 발명의 몇몇 다른 실시예들에 따른 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하는 방법을 도시한 사시도이다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

10: 바이오칩 키트 110: 제1 하우징

120: 제2 하우징 130: 바이오칩

140: 유입/유출구

본 발명은 바이오칩 키트 및 바이오 시료의 검사 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 바이오칩이 배치된 하우징을 포함하는 바이오칩 키트 및 이를 이용한 바이오 시료의 검사 방법에 관한 것이다.

최근 들어 게놈 프로젝트가 발전하면서 다양한 유기체의 게놈 뉴클레오타이드 서열이 밝혀짐에 따라 바이오칩에 대한 관심이 증가하고 있으며, 다양한 종류의 바이오칩이 키트 형태로 제작되어 다양한 바이오 시료를 검사하기 위해 적용되고 있다. 현재 널리 사용되는 바이오칩 키트는 밀폐된 일체형 하우징과 그 안에 배치된 바이오칩을 포함한다. 하우징은 반응 공간을 제공하며, 바이오칩의 오염 및 훼손을 막는 역할을 한다.

바이오칩 키트를 이용한 바이오 시료의 검사의 대표적인 방법은 바이오칩에 형광 물질이 표지된 대상 시료를 공급하여 바이오칩의 프로브와 반응하고, 후속으로 바이오칩에 빛을 조사하여 형광 물질에 의한 빛의 방출 여부를 조사하는 것이다. 최근에는 디자인 룰이 감소되면서 형광 물질로부터 발광되는 빛을 충분히 집광하기 위해 광 검출용 렌즈를 바이오칩에 더욱 근접시킬 것이 요구되고 있다.

그러나, 현재 주로 적용되는 바이오칩 키트의 경우, 하우징 자체의 두께 때문에 광 검출용 렌즈의 접근 거리에 한계가 있다. 더군다나, 하우징 내부에서 방출된 빛을 하우징 외부에서 검출하여야 하기 때문에, 하우징의 적어도 일부는 투명한 재질의 유리 등으로 이루어지는데, 이러한 유리는 빛의 광로를 변경하거나 방출되는 빛의 파장을 변화시킨다. 따라서, 충분한 광량의 확보 및 신뢰성 있는 파장 검출이 어렵다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 신뢰성 있는 바이오 시료의 결합 여부를 검사할 수 있는 바이오칩 키트를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기한 바와 같은 바이오칩 키트를 이용하여 바이오 시료를 검사하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩 키트는 제1 하우징, 상기 제1 하우징 내에 배치되며, 기판, 상기 기판 상에 위치하는 액티브 영역, 및 상기 액티브 영역에 고정되는 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하며 상기 제1 하우징과 함께 반응 공간을 제공하고, 상기 제1 하우징으로부터 분리되어 상기 바이오칩의 상면을 노출시키는 제2 하우징을 포함한다.

상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법은 제1 하우징, 상기 제1 하우징 내에 배치되며 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하고 반응 공간을 제공하는 제2 하우징을 포함하는 바이오칩 키트를 제공하고, 상기 반응 공간 내에 대상 바이오 시료를 제공하여 상기 프로브와 상기 대상 바이오 시료 간 결합 반응을 수행하고, 상기 제2 하우징을 분리하여 상기 바이오칩의 상면을 노출시키고, 상기 노출된 바이오칩 상에 검출부를 근접 배치하여 상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것을 포함한다.

상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법은 제1 하우징 및 상기 제1 하우징과 체결되는 제2 하우징에 의해 제공된 반응 공간 내에 배치되며, 기판, 상기 기판 상에 위치하는 액티브 영역 영역, 및 상기 액티브 영역 영역에 고정되는 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩을 제공하고, 상기 반응 공간 내에 대상 바이오 시료를 제공하여 상기 프로브와 상기 대상 바이오 시료 간 결합 반응을 수행하고, 상기 제2 하우징을 상기 제1 하우징으로부터 분리함으로써 상기 반응 공간을 해체하여 상기 바이오칩의 상면을 노출하고, 상기 노출된 바이오칩 상에 검출부를 근접 배치하여 상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것을 포함한다.

상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법은 제1 하우징, 상기 제1 하우징 내에 배치되며 결합 반응이 수행된 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하고 반응 공간을 제공하는 제2 하우징을 포함하는 복수의 바이오칩 키트를 자동화 데크에 로딩하고, 상기 자동화 데크가 상기 복수의 바이오칩 키트의 상기 제2 하우징을 그립하고, 이송 척을 상기 자동화 데크 측으로 이동하여 n 번째(n은 1 이상의 자연수) 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하고, 상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립한 이송 척을 구동하여 상기 자동화 데크에 그립된 상기 n번째 바이오칩 키트의 상기 제2 하우징과 상기 제1 하우징을 분리하고, 상기 분리된 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 검출부로 이송하여, 상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징 내에 배치된 바이오칩을 검사하는 것을 포함한다.

기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

공간적으로 상대적인 용어인 "아래(below)", "아래(beneath)", "하부(lower)", "위(above)", "상부(upper)" 등은 도면에 도시되어 있는 바와 같이 하나의 소자 또는 구성 요소들과 다른 소자 또는 구성 요소들과의 상관관계를 용이하게 기술하기 위해 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 도시되어 있는 방향에 더하여 사용시 또는 동작시 소자의 서로 다른 방향을 포함하는 용어로 이해되어야 한다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.

이하, 첨부된 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예들에 따른 바이오칩 키트 를 설명한다.

도 1a는 제1 하우징 및 제2 하우징이 체결되어 있는 상태를 나타내는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩의 사시도이다. 도 1b는 도 1a의 Ⅰb-Ⅰb'선을 따라 자른 단면도이다. 도 2a는 제1 하우징으로부터 제2 하우징을 분리한 상태를 나타내는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩의 사시도이다. 도 2b는 도 1b의 Ⅱb-Ⅱb'선을 따라 자른 단면도이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 바이오칩 키트(10)는 제1 하우징(110), 제1 하우징(110)과 체결 및 분리가 가능한 제2 하우징(120)을 포함한다. 제1 하우징(110) 내에는 바이오칩이 배치되어 있다.

제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)은 내부의 바이오칩(130)을 보호한다. 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)은 예를 들어 플라스틱, 유리, 또는 강철이나 스테인레스 등과 같은 금속으로 이루어질 수 있다. 외부 충격에 대하여 바이오칩(130)을 충분히 보호하기 위해서는 강성 재질로 이루어지는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것이 아님은 물론이다.

제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)은 상호 체결되어 상호 체결되어 반응 공간(RS)을 제공한다. 이를 위하여 제1 하우징(110) 및 제2 하우징(120)에는 각각 체결 수단이 구비될 수 있다. 도면에 예시된 체결 수단은 체결면에 대응하여 제1 하우징(110)에 구비된 체결홈(112)과, 제2 하우징(120)에 구비된 체결 돌기(122)이다. 그러나, 도시예와는 반대로 제1 하우징(110)에 체결 돌기(122)가, 제2 하우징(120)에 체결홈(112)이 구비될 수도 있고, 이들이 조합되어 복수개가 구비될 수 도 있다. 또, 도면에 도시된 체결홈(112)/체결 돌기(122) 결합 이외에도, 키/키홈 체결, 후크 결합 등 더욱 다양한 수단에 의한 체결도 가능하다.

제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 상호 체결에 의해 제공된 반응 공간(RS)은 상면(RSt), 하면(RSb) 및 이들을 연결하는 측벽(RSs)으로 이루어진 3차원적 공간으로 정의된다. 반응 공간(RS)의 개념적 형상은 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 내측면에 의해 정의되므로, 상기한 반응 공간(RS)의 다양성은 이들 내측면의 기하학적 형상의 선택적 조합에 의해 결정된다. 즉, 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 내측면 형상에 따라 반응 공간(RS)은 직사각 기둥, 정사각 기둥, 원기둥, 타원 기둥 등의 형상을 가질 수 있다. 설명의 간명화를 위하여 이하의 실시예 및 도면에서는 반응 공간(RS)의 형상이 직사각 기둥인 경우를 예시한다.

한편, 반응 공간(RS)은 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 상호 체결로 제공되기 때문에, 반응 공간(RS)을 이루는 상면(RSt), 하면(RSb), 및 측벽(RSs)은 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120) 중 적어도 하나로부터 유래한다.

도 3 내지 도 8은 본 발명의 다른 실시예들에 따른 바이오칩의 단면도들이다. 도 1a 내지 도 8을 참조하여 더욱 구체적으로 설명하면, 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 바이오칩 키트(10, 20, 50, 70)에서 반응 공간(RS)의 하면(RSb)은 제1 하우징(110) 단독으로 이루어질 수 있다(도 1b, 도 2b, 도 3 내지 도 6, 및 도 8 참조). 또, 본 발명의 다른 몇몇 실시예들에 따른 바이오칩 키트(60)에서 반응 공간(RS)의 하면(RSb)은 제1 하우징(110) 및 제2 하우징(120)으로 구성될 수도 있다(도 7 참조).

바이오칩 키트(10, 20, 50, 60, 70)의 반응 공간(RS)의 상면(RSt)은 제2 하우징(120) 단독으로 이루어질 수 있다(도 1b, 도 2b, 도 3, 도 6 내지 도 8 참조). 본 발명의 다른 몇몇 실시예들에서는 바이오칩 키트(30, 40)의 반응 공간(RS)의 상면(RSt)은 제1 하우징(110) 및 제2 하우징(120)으로 구성될 수 있다(도 4 및 도 5 참조). 그러나, 반응 공간(RS)의 상면(RSt)이 제1 하우징(110) 및 제2 하우징(120)으로 이루어지더라도, 제1 하우징(110)으로부터 유래하는 반응 공간(RS)의 상면(RSt)은 바이오칩(130)의 상면(RSt)을 커버하지 않는 것이 바람직하다. 이에 대한 보다 상세한 설명은 후술된다.

반응 공간(RS)의 측벽(RSs)은 제1 하우징(110) 단독으로 구성되거나(도 3 내지 도 5 참조), 제2 하우징(120) 단독으로 구성되거나(도 6 및 도 7 참조), 또는 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)으로 구성될 수 있다(도 1b, 도 2b, 도 8 참조). 본 발명의 몇몇 실시예들에서 반응 공간(RS)의 측벽(RSs)을 구성하는 제1 하우징(110)은 도 8에 도시된 바와 같이 외측으로 연장되어 그립 확장부(114)를 구성할 수 있다. 그립 확장부(114)는 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)을 체결하거나 분리할 때, 제1 하우징(110)을 그립(grip)할 수 있는 마진(margin)을 제공한다.

이와 같이, 제1 하우징(110)은 반응 공간(RS)의 하면(RSb)을 구성하고, 측벽(RSs) 및/또는 상면(RSt)을 더 구성할 수 있다. 또, 제2 하우징(120)은 반응 공간(RS)의 상면(RSt)을 구성하고, 측벽(RSs) 및/또는 상면(RSt)을 더 구성할 수 있다. 이들의 조합은 제1 하우징(110) 내에 배치되는 바이오칩(130)의 크기와 형상, 체결 수단의 종류, 체결 및 분리 방향, 검출 장치의 종류 등에 따라 다양하게 선택 될 수 있다. 또한, 후술하는 바이오칩 키트의 자동화 검사를 위한 데크의 구조에 따라서도 적절한 조합이 선택될 수 있다.

본 실시예들에 따른 바이오칩 키트(10, 20, 30, 40, 50, 60, 70)는 상기한 반응 공간(RS) 내로 예컨대 바이오 시료, 세정액이나 질소 가스 등과 같은 유체를 공급 및 배출하는 유입/유출구(inlet/oulet)(140)를 더 포함할 수 있다. 하나의 유입/유출구(140)는 동시에 유체의 유입 및 유출을 담당할 수도 있고, 2 이상의 유입/유출구(140) 중 적어도 하나가 유체의 유입을 전담하고, 적어도 다른 하나가 유체의 유출을 전담하는 구조를 가질 수도 있다. 유입/유출구(140)는 외부의 유체 공급관 및/또는 유체 배출관에 장착될 수 있다.

유입/유출구(140)는 제1 하우징(110) 및/또는 제2 하우징(120)에 구비될 수 있다. 설명의 간명화를 위하여 이하의 실시예 및 도면에서는 유입/유출구(140)가 제1 하우징(110)에 구비된 경우를 예시하기로 한다.

제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 체결에 의해 제공되는 반응 공간(RS)은 실질적으로 밀폐된 공간일 수 있다. 따라서, 바이오칩 키트(10, 20, 30, 40, 50, 60, 70)의 내부에서 바이오 시료의 결합 반응 또는 그에 수반되는 다른 처리 반응이 이루어지더라도, 외부의 오염원으로부터 오염이 차단될 수 있으며, 반응 공간(RS) 내의 반응 조건을 제어하기가 용이하다. 여기서, 실질적으로 "밀폐된 공간"이라 함은 물리적으로 완전히 밀폐된 경우뿐만 아니라, 공간적으로 대부분 밀폐되어 있지만 유입/유출구(140)와 같이 부분적으로 외부와 소통할 수 있는 홀(hole)이 형성된 경우를 포함한다. 유입/유출구(140)를 포함하는 경우에도 반응 공간(RS) 내 의 청결도 유지나 반응 조건을 제어를 위해 반응시에는 유입/유출구(140)가 밀폐용 테이프(미도시) 등에 의해 밀폐될 수 있다.

제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 체결에 의해 제공된, 실질적으로 밀폐된 반응 공간(RS)은 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)이 분리됨으로써 해체된다.

바이오칩(130)은 제1 하우징(110) 상에 배치되며, 제2 하우징(120)과는 이격되어 있다. 바람직하게는 바이오칩(130)은 제1 하우징(110)의 바닥면에 접착제 등을 이용하여 고정 배치될 수 있다.

바이오칩(130)의 상면은 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 체결시 제2 하우징(120)에 의해 커버된다. 그러나, 제1 하우징(110)은 바이오칩(130)의 상면을 커버하지 않는다. 그 결과, 제2 하우징(120)이 제1 하우징(110)으로부터 분리될 경우, 밀폐된 반응 공간(RS)이 해체되면서 바이오칩(130)의 상면이 노출될 수 있다. 따라서, 바이오칩(130) 검사 장비가 바이오칩(130) 상면과 최대한 가까이 접근할 수 있어 정밀한 검사가 가능하다.

상기한 바와 같은 바이오칩(130)은 예를 들어, 유전자 발현 분석(expression profiling), 유전자형 분석(genotyping), SNP와 같은 돌연 변이(mutation) 및 다형(polymorphism)의 검출, 단백질 및 펩티드 분석, 잠재적인 약의 스크리닝, 신약 개발과 제조 등에 적용되는 것일 수 있다. 도 9 내지 도 13에 적용가능한 바이오칩의 구체적인 예가 도시되어 있다.

도 9 내지 도 13은 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 바이오칩 키트에 포함되어 있는 바이오칩의 단면도들이다. 도 9 내지 도 13을 참조하면(RSb), 바이오칩(130_1, 130_2, 130_3, 130_4, 130_5)은 기판(132), 기판(132) 상에 위치하며 다수의 프로브(138)가 고정되는 액티브 영역(134)을 포함한다.

기판(132)은 가요성(flexible) 또는 강성(rigid) 기판일 수 있다. 적용되는 가요성 기판의 예로는 나일론, 니트로셀룰로오스 등의 멤브레인 또는 플라스틱 필름 등을 들 수 있다. 강성 기판으로는 반도체 기판, 소다 석회 유리로 이루어진 투명 유리 기판 등이 예시될 수 있다. 본 발명의 실시예들에 따른 바이오칩 키트에서 바이오칩(130_1, 130_2, 130_3, 130_4, 130_5)의 검사는 바이오칩(130_1, 130_2, 130_3, 130_4, 130_5)의 상면 측에서 직접 이루어질 수 있으므로, 기판(132)으로서 반도체 기판이나 멤브레인 또는 플라스틱 필름 등과 같은 불투명한 기판을 적용하더라도 용이한 바이오칩(130_1, 130_2, 130_3, 130_4, 130_5) 검사가 가능하다. 특히, 기판(132)으로서 반도체 기판을 적용할 경우, 반도체 소자의 제조 공정 이미 안정적으로 확립되어 적용되는 다양한 박막의 제조 공정 및 사진 식각 공정 등을 그대로 적용할 수 있다는 장점이 있다.

기판(132) 위에는 액티브 영역(134)이 형성되어 있다. 액티브 영역(134)은 혼성화 분석 조건, 예컨대 pH 6-9의 인산(phosphate) 또는 TRIS 버퍼와 접촉시 가수분해되지 않고 실질적으로 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 액티브 영역(134)은 PE-TEOS막, HDP 산화막, P-SiH4 산화막, 열산화막 등의 실리콘 산화막, 하프늄 실리케이트, 지르코늄 실리케이트 등의 실리케이트, 실리콘 산질화막, 하프늄 산질화막, 지르코늄산질화막 등의 금속 산질화막, 티타늄 산화막, 탄탈륨 산화막, 알루미늄 산화막, 하프늄 산화막, 지르코늄 산화막, ITO 등의 금속 산화막, 폴리이미드, 폴리아민, 금, 은, 구리, 팔라듐 등의 금속, 또는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리비닐 등의 폴리머로 형성될 수 있다.

액티브 영역(134)은 프로브 셀 분리 영역(135)에 의해 다수개로 분리되어 있다. 액티브 영역(134)과 프로브 셀 분리 영역(135)의 구분은 상부에 프로브(138)가 고정되는지 여부에 의한다.

액티브 영역(134) 위에는 다수의 프로브(138)가 커플링되어 있다. 구체적으로 각 액티브 영역(134)에는 동일한 다수의 프로브(138)가 커플링되어 있되, 분리되어 있는 서로 다른 액티브 영역(134)에는 서로 다른 프로브(138)가 커플링되어 있을 수 있다. 프로브(138)는 검사 대상 바이오 시료에 따라 다양하게 변형가능하다. 일예로 프로브(138)는 올리고뉴클레오티드 프로브일 수 있다.

액티브 영역(134)과 프로브(138)의 커플링은 그 사이에 개재된 링커(136)에 의해 매개될 수 있다.

본 발명의 몇몇 실시예에 따른 바이오칩(130_1)에서는 도 9에 예시적으로 도시된 바와 같이 액티브 영역(134)이 패터닝되어 있다. 도 9에서 액티브 영역(134)이 제거된 공간에서의 기판의 상면이 프로브 셀 분리 영역(135)이 된다.

본 발명의 다른 몇몇 실시예에 따른 바이오칩(130_2)에서는 도 10에 예시적으로 도시된 바와 같이 액티브 영역(134)이 서로 물리적으로 패터닝되어 있지는 않지만, 일정 영역마다 비활성화된(137) 링커(136)만이 커플링되어 있을 뿐, 프로브(138)가 커플링되어 있지 않은 프로브 셀 분리 영역(135)에 의해 서로 분리되어 있다.

본 발명의 또 다른 몇몇 실시예에 따른 바이오칩(130_3)에서는 도 11에 예시적으로 도시된 바와 같이 기판(132) 상에 커플링 블록킹막(135a)이 형성되어 있으며, 커플링 블록킹막(135a) 상에 액티브 영역(134)이 물리적으로 패터닝되어 있다. 커플링 블록킹막(135a)은 예를 들어 플루오르 실란막과 같이 불소기를 포함하는 불화물로 이루어질 수 있다. 도 11에서 프로브 셀 분리 영역(135)은 액티브 영역(134)이 제거된 커플링 블록킹막(135a) 상면이 된다.

본 발명의 또 다른 몇몇 실시예에 따른 바이오칩(130_4)에서는 도 12에 예시적으로 도시된 바와 같이 액티브 영역(134)이 도 9의 경우에서처럼 패터닝되어 있고, 액티브 영역(134)이 제거된 공간에 블록킹 충진재(135b)가 충진되어 있다. 블록킹 충진재(135b)는 커플링 블록킹 특성을 가지면서도 갭필 특성이 좋은 막, 예를 들어 플루오르 실란이나 폴리실리콘으로 형성할 수 있다. 도 12에서 프로브 셀 분리 영역(135)은 블록킹 충진재(135b) 상면이 된다.

본 발명의 또 다른 몇몇 실시예에 따른 바이오칩(130_5)에서는 도 13에 예시적으로 도시된 바와 같이 액티브 영역(134)이 도 12와 실질적으로 동일한 구조를 갖되, 액티브 영역(134)이 제거된 공간에 충진된 블록킹 충진재(135b) 상에 커플링 블록킹막(135a)이 형성되어 있다. 따라서, 도 13에서 프로브 셀 분리 영역(135)은 커플링 블록킹막(135a) 상면이 된다.

도 9 내지 도 13에 예시적으로 도시되어 있는 바이오칩(130_1, 130_2, 130_3, 130_4, 130_5)들은 각각 도 1a 내지 도 8의 바이오칩 키트(10, 20, 30, 40, 50, 60, 70)에 포함된 바이오칩(130)에 치환되어 적용될 수 있다.

이하, 상기한 바와 같은 바이오칩 키트를 이용하여 바이오 시료를 검사하는 방법에 대해 설명한다. 편의상 이상에서 설명한 다양한 실시예들 중에서 도 8에 도시되어 있는 바이오칩 키트를 이용하여 바이오 시료를 검사하는 방법에 대해 설명하지만, 본 실시예에서 설명되는 방법은 다른 실시예들에 따른 바이오칩 키트에도 적용될 수 있음은 이하의 설명으로부터 자명해질 수 있을 것이다.

먼저, 도 8의 실선으로 도시된 바와 같이 바이오칩 키트(70)의 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)을 체결하여 실질적으로 밀폐된 반응 공간(RS)을 정의한다.

이어서, 반응 공간(RS) 내로 대상 바이오 시료를 공급한다. 이때, 바이오칩 키트(70)에 유입/유출구(140)가 구비된 경우 대상 바이오 시료는 유입/유출구(140)를 통하여 공급될 수 있다. 만약, 바이오칩 키트(70)에 유입/유출구(140)가 없는 경우, 대상 바이오 시료는 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)의 체결 전에, 즉 제2 하우징(120)이 분리된 상태에서 공급될 수도 있다. 대상 바이오 시료는 예를 들어 단일 가닥 DNA를 포함하는 것일 수 있다. 단일 가닥 DNA의 일단에는 형광 물질이 부착되어 있을 수 있다.

이어서, 반응 조건을 조절하여 반응 공간(RS) 내의 프로브(138)와 대상 바이오 시료의 결합 반응을 수행한다. 프로브(138)가 올리고뉴클레오티드 프로브이고, 바이오 시료가 단일 가닥 DNA를 포함하는 경우, 상기한 결합 반응은 혼성화(hybridization) 반응일 수 있다. 바이오칩 키트(70)에 유입/유출구(140)가 구비된 경우, 결합 반응 동안 반응 공간(RS)을 완전히 밀폐하기 위해 유입/유출구(140)는 밀폐용 테이프(미도시) 등에 의해 밀폐될 수 있다.

공급된 바이오 시료가 단일 가닥 DNA를 포함하지만, DNA에 형광 물질이 부착되지 않은 경우, 반응 공간(RS) 내로 형광 물질 염색액을 공급하여 결합 반응, 예컨대 혼성화 반응이 일어난 프로브(138)에 부착시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

결합 반응이 끝나면, 공급된 대상 바이오 시료를 반응 공간(RS) 외부로 배출한다. 대상 바이오 시료의 배출도 유입/유출구(140)를 통해 이루어질 수 있다.

그 다음, 선택적으로, 반응 공간(RS) 내에 잔류하는 대상 바이오 시료를 완전히 제거하기 위해 반응 공간(RS) 내로 세정액을 투입할 수 있다.

또, 필수적인 것은 아니지만, 바이오칩(130)의 상면을 건조하기 위해 반응 공간(RS) 내로 건조 가스를 공급할 수도 있다. 건조 가스로는 질소 가스 등이 사용될 수 있으며, 이들은 예컨대 유입/유출구(140)를 통하여 반응 공간(RS)으로 출입할 수 있다.

이어서, 도 8의 점선으로 도시된 바와 같이 바이오칩 키트(70)의 제1 하우징(110)으로부터 제2 하우징(120)을 분리한다. 제2 하우징(120)이 분리되면 제1 하우징(110)은 바이오칩(130)의 상면을 커버하지 않기 때문에, 바이오칩(130)의 상면이 외부로 노출된다. 이어서, 노출된 바이오칩(130) 상에 검출부를 근접 배치하여 프로브(138)와 대상 바이오 시료의 결합 여부를 검사한다. 이러한 바이오칩(130)의 노출 및 결합 여부 검사는 바람직하기로는 자동화 시스템에 의해 구현될 수 있다. 이하, 도 14 내지 도 17을 참조하여, 자동화 시스템을 통한 바이오칩의 노출 및 결합 여부 검사 방법을 더욱 상세히 설명한다.

도 14, 도 15a, 도 16, 및 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 시료 의 검사 방법을 설명하기 위한 단면도들이다. 도 15b는 본 발명의 몇몇 다른 실시예들에 따른 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하는 방법을 도시한 사시도이다.

먼저, 도 14를 참조하면, 결합 반응이 끝난 바이오칩 키트(70)를 자동화 데크(200)의 로딩부(210)에 로딩한다. 자동화 데크(200)는 하나의 바이오칩 키트(70)를 로딩할 수 있는 로딩부(210)가 복수개 구비되어 있다. 따라서, 동시에 복수의 바이오칩 키트(70)가 자동화 데크(200)의 복수의 로딩부(210)에 각각 로딩될 수 있다.

또한, 자동화 데크(200)는 바이오칩 키트(70)의 제2 하우징(120)을 그립할 수 있는 그립부(220)를 더 포함할 수 있다. 그립부(220)는 각 로딩부(210)마다 적어도 하나씩 설치될 수 있다. 그립부(220)는 예를 들어 제2 하우징(120)을 위에서부터 진공 흡착하여 그립하는 진공 흡착기를 포함할 수 있다. 자동화 데크(200)의 그립부(220)의 작동으로 복수의 로딩부(210)에 로딩된 복수의 바이오칩 키트(70)의 제2 하우징(120)은 각각 자동화 데크(200)측에 그립되어 지지될 수 있다.

도 15a를 참조하면(RSb), 이송 척(300)을 구동하여 자동화 데크(200) 측으로 이동시킨 후, 자동화 데크(200)의 첫번째 로딩부(210)에 로딩된 바이오칩 키트(70)의 제1 하우징(110)을 그립한다. 도 15a에 도시된 바와 같이 바이오칩 키트(70)의 제1 하우징(110)이 그립 확장부(114)를 포함하는 경우, 이송 척(300)은 그립 확장부(114)를 상하 방향으로 그립할 수 있다. 만약 도 1a 내지 도 7의 실시예들처럼 바이오칩 키트(10, 20, 30, 40, 50, 60, 70)의 제1 하우징(110)이 별도의 그립 확장부를 포함하지 않는 경우, 이송 척(300)은 도 15b에 예시적으로 도시한 바와 같 이 제1 하우징(110)의 측벽을 수평 방향으로 그립할 수도 있을 것이다.

제1 하우징(110)의 그립 후에, 이송 척(300)을 구동하여 이동시키면 제2 하우징(120)은 자동화 데크(200)의 그립부(220)에 의해 이미 지지되어 있기 때문에, 제1 하우징(110)의 체결홈(112)과 제2 하우징(120)의 체결 돌기(122)간의 체결이 해체되어 제1 하우징(110)과 제2 하우징(120)이 분리된다.

도 17을 참조하면(RSb), 제1 하우징(110)을 그립한 이송 척(300)을 검출부(350) 측으로 이송한다. 이어서, 검출부(350)를 예를 들어 제1 하우징(110) 내에 노출되어 있는 바이오칩(130)의 상면으로 근접 배치하여 프로브(138)와 대상 바이오 시료의 결합 여부를 검사한다.

예를 들어 대상 바이오 시료가 형광 물질을 포함하거나, 형광 물질 염색액이 제공된 경우, 바이오칩(130)의 상면에 제1 파장의 빛을 조사하게 되면 혼성화 반응 등과 같은 결합 반응이 일어나 바이오칩(130) 내에 형광 물질이 잔류하는 경우에는 제1 파장의 빛이 형광 물질을 발광하여 제1 파장과는 다른 파장인 제2 파장의 빛(400)이 방출된다. 결합 반응이 수행되지 않아 형광 물질이 잔류하지 않으면, 제1 파장과 다른 파장의 빛이 방출되지 않는다. 따라서, 제2 파장의 빛(400)을 검출함으로써, 결합 반응 여부를 용이하게 검사할 수 있다. 이러한 빛의 파장 검출을 위해 검출부(350)는 전하 결합 소자(CCD: Charge Coupled Device) 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서(CIS: CMOS Image Sensor) 등의 광검출 수단을 포함할 수 있다.

전하 결합 소자 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서의 렌즈는 방출된 빛을 집광하여 이를 전기적 신호로 변환함으로써, 방출되는 빛의 양 및 파장을 분석하는 데에 이용된다. 도식적으로 과장되게 표현된 도 17의 도시예와는 달리, 전하 결합 소자 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서의 렌즈는 바이오칩(130)의 각 액티브 영역(134)별로 다수개가 대응되도록 배치될 수 있다.

한편, 형광 물질로부터 발광되는 제2 파장의 빛(400)은 원칙적으로 무작위적인 광로를 갖는다. 따라서, 보다 많은 빛을 집광하기 위해서는 검출부(350), 구체적으로 검출부(350)에 포함된 전하 결합 소자나 상보성금속산화물반도체 이미지 센서의 렌즈 또는 이들과 연계된 대물 렌즈(objective lens)가 발광원에 최대한 근접 배치되는 것이 바람직하다. 특히, 디자인 룰이 감소할수록 근접 배치의 필요성은 더욱 배가된다. 또, 발광원과 렌즈 사이에 다른 매질이 개재되면, 스넬의 법칙(Snell's Law)에 의해 광로가 바뀌게 되며, 특히 매질의 경계면이 불규칙할 경우 광로의 불규칙성이 심화된다. 더군다나, 빛은 서로 다른 매질을 진행할 경우 파장이 바뀌기 때문에 정확한 파장 검출이 어렵다.

그러나, 본 발명의 실시예들에 따른 바이오칩 키트(70)에서는 제2 하우징(120)이 분리됨으로써, 바이오칩(130)의 상면이 외부에 완전히 노출된다. 따라서, 공기 이외의 다른 매질의 개재없이 전하 결합 소자, 상보성금속산화물반도체 이미지 센서 또는 이들과 연계된 대물 렌즈가 직접 근접 배치될 수 있다. 따라서, 충분한 집광할 수 있을 뿐만 아니라, 정확한 파장 검출이 가능하기 때문에, 검사 신뢰도가 개선될 수 있다. 바이오칩(130)의 상면이 노출되더라도, 본 검사 단계에서는 이미 결합 반응 등이 끝난 상태이기 때문에 오염 여부는 크게 문제시되지 않는다. 더군다나 자동화 데크(200), 이송 척(300)의 이송 경로 및 검출부(350)의 검출 장소가 모두 하나의 장비 내에서 청결하게 제어되면, 오염 문제는 거의 발생하지 않을 수 있다.

상기와 같은 방법으로 첫번째 자동화 데크(200)의 그립부(210)에 로딩되어 있던 바이오칩 키트(70)의 검사가 끝나면, 순차적으로 다음번째 바이오칩 키트(70)에 대하여 상기한 방법을 반복한다.

상기한 바와 같은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법에 따르면, 간단한 구조의 자동화 데크(200) 및 이송 척(300)만으로 다수의 바이오칩 키트(70)의 검사가 자동화되어 순차적으로 진행될 수 있다. 따라서, 검사 효율이 증진될 수 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들을 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

본 발명의 실시예들에 따른 바이오칩 키트에 의하면, 제1 하우징과 제2 하우징이 분리되어 바이오칩이 외부에 노출될 수 있으므로, 노출된 바이오칩에 대하여 검출부가 최대한 근접 배치될 수 있다. 따라서, 충분한 집광할 수 있을 뿐만 아니라, 정확한 파장 검출이 가능하기 때문에, 검사 신뢰도가 개선될 수 있다.

또, 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 시료의 검사 방법에 의하면, 간단한 구조의 자동화 데크 및 이송 척만으로 다수의 바이오칩 키트의 검사가 자동화되어 순차적으로 진행될 수 있기 때문에, 검사 효율이 증진될 수 있다.

Claims

제1 하우징;

상기 제1 하우징 내에 배치되며, 기판, 상기 기판 상에 위치하는 액티브 영역, 및 상기 액티브 영역에 고정되는 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩; 및

상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하며 상기 제1 하우징과 함께 반응 공간을 제공하고, 상기 제1 하우징으로부터 분리되어 상기 바이오칩의 상면을 노출시키는 제2 하우징을 포함하는 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 반응 공간은 상면, 하면 및 이들을 공간적으로 연결하는 측벽에 의해 정의되는 바이오칩 키트.
제2 항에 있어서,

상기 반응 공간의 하면은 상기 제1 하우징 단독으로 이루어지거나, 상기 체결된 제1 하우징 및 제2 하우징으로 이루어지는 바이오칩 키트.
제2 항에 있어서,

상기 반응 공간의 상면은 상기 제2 하우징 단독으로 이루어지거나, 상기 체결된 제1 하우징 및 제2 하우징으로 이루어지는 바이오칩 키트.
제2 항에 있어서,

상기 반응 공간의 측벽은 상기 제1 하우징 단독 또는, 상기 제2 하우징 단독으로 이루어지거나, 상기 체결된 제1 하우징 및 상기 제2 하우징으로 이루어지는 바이오칩 키트.
제2 항에 있어서,

상기 제1 하우징은 상기 반응 공간 외측으로 연장된 그립 확장부를 더 포함하는 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 제1 하우징 또는 제2 하우징은 유입/유출구를 포함하는 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 기판은 반도체 기판, 유리 기판 또는 플라스틱 기판인 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 다수의 프로브는 링커를 매개하여 상기 액티브 영역에 고정되는 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 액티브 영역은 상기 프로브가 고정되지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 다수개가 분리되어 있는 바이오칩 키트.
제1 항에 있어서,

상기 프로브는 올리고뉴클레오티드 프로브인 바이오칩 키트.
제1 하우징, 상기 제1 하우징 내에 배치되며 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하고 반응 공간을 제공하는 제2 하우징을 포함하는 바이오칩 키트를 제공하고,

상기 반응 공간 내에 대상 바이오 시료를 제공하여 상기 프로브와 상기 대상 바이오 시료 간 결합 반응을 수행하고,

상기 제2 하우징을 분리하여 상기 바이오칩의 상면을 노출시키고,

상기 노출된 바이오칩 상에 검출부를 근접 배치하여 상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것을 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제12 항에 있어서,

상기 바이오 시료는 형광 물질을 포함하고,

상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것은 상기 형광 물질로부터 방출되는 빛을 검출하는 것을 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제13 항에 있어서,

상기 검출부는 전하 결합 소자 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서를 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제12 항에 있어서,

상기 프로브는 올리고뉴클레오티드 프로브이고,

상기 결합 반응은 혼성화 반응인 바이오 시료의 검사 방법.
제1 하우징 및 상기 제1 하우징과 체결되는 제2 하우징에 의해 제공된 반응 공간 내에 배치되며, 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩을 제공하고,

상기 반응 공간 내에 대상 바이오 시료를 제공하여 상기 프로브와 상기 대상 바이오 시료 간 결합 반응을 수행하고,

상기 제2 하우징을 상기 제1 하우징으로부터 분리함으로써 상기 반응 공간을 해체하여 상기 바이오칩의 상면을 노출하고,

상기 노출된 바이오칩 상에 검출부를 근접 배치하여 상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것을 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제16 항에 있어서,

상기 바이오 시료는 형광 물질을 포함하고,

상기 프로브와 상기 바이오 시료의 결합 여부를 검사하는 것은 상기 형광 물질로부터 방출되는 빛을 검출하는 것을 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제17 항에 있어서,

상기 검출부는 전하 결합 소자 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서를 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제16 항에 있어서,

상기 프로브는 올리고뉴클레오티드 프로브이고,

상기 결합 반응은 혼성화 반응인 바이오 시료의 검사 방법.
제1 하우징, 상기 제1 하우징 내에 배치되며 결합 반응이 수행된 다수의 프로브를 포함하는 바이오칩, 및 상기 제1 하우징과 체결되어 상기 바이오칩을 커버하고 반응 공간을 제공하는 제2 하우징을 포함하는 복수의 바이오칩 키트를 자동화 데크에 로딩하고,

상기 자동화 데크가 상기 복수의 바이오칩 키트의 상기 제2 하우징을 그립하고,

이송 척을 상기 자동화 데크 측으로 이동하여 n번째(n은 1 이상의 자연수) 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하고,

상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립한 이송 척을 구동하여 상기 자동화 데크에 그립된 상기 n번째 바이오칩 키트의 상기 제2 하우징과 상기 제1 하우징을 분리하고,

상기 분리된 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 검출부로 이송하여, 상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징 내에 배치된 바이오칩을 검사하는 것을 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제20 항에 있어서,

상기 복수의 바이오칩 키트의 제1 하우징은 각각 상기 반응 공간 외측으로 연장된 그립 확장부를 더 포함하며,

상기 이송 척이 상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하는 것은 상기 그립 확장부를 그립하는 것인 바이오 시료의 검사 방법.
제20 항에 있어서,

상기 n번째 바이오칩 키트의 제1 하우징 내에 배치된 바이오칩을 검사한 후에,

상기 이송 척을 상기 자동화 데크 측으로 이동하여, n+1번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립하고,

상기 n+1번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 그립한 이송 척을 구동하여 상기 자동화 데크에 그립된 상기 n+1번째 바이오칩 키트의 상기 제2 하우징과 상기 제1 하우징을 분리하고,

상기 분리된 n+1번째 바이오칩 키트의 제1 하우징을 검출부로 이송하여, 상기 n+1번째 바이오칩 키트의 제1 하우징 내에 배치된 바이오칩을 검사하는 것을 더 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제22 항에 있어서,

상기 검출부는 전하 결합 소자 또는 상보성금속산화물반도체 이미지 센서를 포함하는 바이오 시료의 검사 방법.
제22 항에 있어서,

상기 프로브는 올리고뉴클레오티드 프로브이고,

상기 결합 반응은 혼성화 반응인 바이오 시료의 검사 방법.
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