JP2002065287A - 塩基性アミノ酸の製造方法 - Google Patents

塩基性アミノ酸の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 発酵法により塩基性アミノ酸を製造するに際
して、培地に添加される硫酸アンモニウム等のカウンタ
アニオン源の使用量を低減する技術を提供する。 【解決手段】 塩基性アミノ酸を生産する能力を有する
微生物を液体培地中で好気培養し、同培地中に塩基性ア
ミノ酸を生成、蓄積させることにより、塩基性アミノ酸
を製造するに際し、培養中の培地のｐＨが６．５〜９．
０、培養終了時の培地のｐＨが７．２〜９．０となるよ
うに制御し、発酵中の発酵槽内圧力が正となるように制
御するか、又は、炭酸ガスもしくは炭酸ガスを含む混合
ガスを培地に供給して、培地中の重炭酸イオン及び／ま
たは炭酸イオンが少なくとも２ｇ／Ｌ以上存在する培養
期があるようにし、前記重炭酸イオン及び／または炭酸
イオンを塩基性アミノ酸を主とするカチオンのカウンタ
イオンとする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、発酵法による塩基
性アミノ酸の製造法、及び塩基性アミノ酸の発酵生産物
に関する。塩基性アミノ酸、例えばＬ−リジンは動物飼
料用の添加物として、Ｌ−アルギニン及びＬ−ヒスチジ
ンは輸液等の医薬品として、有用である。
【０００２】
【従来の技術】発酵法による塩基性アミノ酸の製造法で
は、塩基性アミノ酸生産能を有する微生物を培養し、培
養液中に塩基性アミノ酸を生成、蓄積させ、培養液から
基性アミノ酸を採取する。その際、培養は、回分方式、
流加方式又は連続方式で行われる。
【０００３】このような塩基性アミノ酸の発酵生産にお
いては、従来、電気的中性を保つためにカウンタアニオ
ンとして硫酸イオン又は塩化物イオンが培地に添加され
る。硫酸イオン源としては、主に硫酸アンモニウムとし
て供給される（特開平５−３０９８５、特開平５−２４
４９６９号公報）。
【０００４】培養液からの塩基性アミノ酸の採取は、精
製を必要とする場合は、イオン交換によって行われるこ
とが多い。例えば、Ｌ−リジンの場合では、発酵液を弱
酸性に調整し、Ｌ−リジンをイオン交換樹脂に吸着させ
た後、アンモニウムイオンで樹脂から脱離させ、リジン
ベースとしてそのまま用いるか、あるいは塩酸を用いて
Ｌ−リジン塩酸塩として結晶化する。
【０００５】一方、精製しない場合は、発酵液をそのま
ま濃縮するか、あるいは、発酵液を塩酸又は硫酸で弱酸
性に調整した後、噴霧造粒する。この場合は、培地に含
まれる残留成分によって、得られる発酵生産物中の塩基
性アミノ酸の含有率が制限されるため、培地に添加され
るカウンタアニオンは無視できない。したがって、製造
経費の点のみならず、製品の品質の点からも、カウンタ
アニオンの使用量を低減することは、重要な意味を持
つ。
【０００６】ところで、微生物は、発酵中に呼吸などの
生理的代謝によって、大量の炭酸ガスを放出している。
特開平11-243985号には、Ｌ−グルタミン酸発酵液より
分離取得したＬ−グルタミン酸に水媒体中、炭酸水素ナ
トリウム及び／又は炭酸ナトリウムを作用させてＬ−グ
ルタミン酸モノナトリウムを製造すると同時に、副生し
た二酸化炭素を回収することを特徴とするＬ−グルタミ
ン酸発酵における二酸化炭素の回収法が記載されている
が、発酵中においては炭酸ガスは有効に利用されていな
い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、発酵法によ
り塩基性アミノ酸を製造するに際して、培地に添加され
るカウンタアニオン源の使用量を低減する技術を提供す
ることを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、硫酸イオ
ン等のカウンタアニオンに代えて、発酵中に生成する炭
酸ガスを利用することにより、カウンタアニオン源の使
用量を低減することができるとともに、炭酸ガスを有効
利用することができることを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち本発明は、以下のとおりである。
【０００９】（１）塩基性アミノ酸を生産する能力を有
する微生物を液体培地中で好気培養し、同培地中に塩基
性アミノ酸を生成、蓄積させる、発酵法による塩基性ア
ミノ酸、又は同塩基性アミノ酸を含む発酵液もしくは発
酵生産物の製造法において、培養中の培地のｐＨが６．
５〜９．０、培養終了時の培地のｐＨが７．２〜９．０
となるように制御し、発酵中の発酵槽内圧力が正となる
ように制御するか、又は、炭酸ガスもしくは炭酸ガスを
含む混合ガスを培地に供給して、培地中の重炭酸イオン
及び／または炭酸イオンが少なくとも２ｇ／Ｌ以上存在
する培養期があるようにし、前記重炭酸イオン及び／ま
たは炭酸イオンを塩基性アミノ酸を主とするカチオンの
カウンタイオンとすることを特徴とする、塩基性アミノ
酸の製造方法。 （２）前記発酵槽内圧力が０．０３〜０．２ＭＰａであ
る（１）の塩基性アミノ酸、又は同塩基性アミノ酸を含
む発酵液もしくは発酵生産物の製造方法。 （３）前記塩基性アミノ酸が、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギ
ニン及びＬ−ヒスチジンから選ばれる１種又は２種以上
である（１）又は（２）の塩基性アミノ酸、又は同塩基
性アミノ酸を含む発酵液もしくは発酵生産物の製造方
法。
【００１０】（４）塩基性アミノ酸を生産する能力を有
する微生物を液体培地中で好気培養することにより得ら
れる塩基性アミノ酸を含む発酵液又は同発酵液から製造
される発酵生産物であって、塩基性アミノ酸を主とする
カチオンのカウンタアニオンとして、下記式で表される
規定度比率が５〜８０％である重炭酸イオン及び／また
は炭酸イオンを含むことを特徴とする、塩基性アミノ酸
を含む発酵液又は発酵生産物。
【００１１】
【数２】
【００１２】（５）前記塩基性アミノ酸が、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−アルギニン及びＬ−ヒスチジンから選ばれる１
種又は２種以上である（４）の塩基性アミノ酸を含む発
酵液又は発酵生産物。 （６）（４）の塩基性アミノ酸を含む発酵液又は発酵生
産物から炭酸ガスを放出させることにより得られる塩基
性アミノ酸を含む発酵液又は発酵生産物。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の方法は、塩基性アミノ酸を生産する能力を有す
る微生物を培地中で好気培養し、同培地中に塩基性アミ
ノ酸を生成、蓄積させる、発酵法による塩基性アミノ酸
の製造法において、炭酸イオンもしくは重炭酸イオン又
はこれらの両方を、塩基性アミノ酸の主なカウンタイオ
ンとして利用することを特徴とする。
【００１４】本発明により製造される塩基性アミノ酸と
しては、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン及びＬ−ヒスチジ
ンから選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。本発明
の方法において用いられる、塩基性アミノ酸生産能を有
する微生物には特別の制限はなく、発酵法により塩基性
アミノ酸を生産することが可能である限り、いずれの微
生物も使用できる。このような微生物としては、例えは
コリネ型細菌、エシェリヒア属、セラチア属、バチルス
属に属する細菌を挙げることができる。以下に、コリネ
型細菌及びエシェリヒア属細菌について説明するが、本
発明の方法に用いられる微生物は、これらの細菌に制限
されない。
【００１５】コリネ型細菌は、従来ブレビバクテリウム
属に分類されていたが現在コリネバクテリウム属に統合
された細菌を含み（Int. J. Syst. Bacteriol., 41, 25
5 (1981)）、またコリネバクテリウム属と非常に近縁な
ブレビバクテリウム属細菌を含む。このようなコリネ型
細菌の例として以下のものが挙げられる。
【００１６】コリネバクテリウム・アセトアシドフィラ
ム コリネバクテリウム・アセトグルタミカム コリネバクテリウム・アルカノリティカム コリネバクテリウム・カルナエ コリネバクテリウム・グルタミカム コリネバクテリウム・リリウム（コリネバクテリウム・
グルタミカム） コリネバクテリウム・メラセコーラ コリネバクテリウム・サーモアミノゲネス コリネバクテリウム・ハーキュリス ブレビバクテリウム・ディバリカタム（コリネバクテリ
ウム・グルタミカム） ブレビバクテリウム・フラバム（コリネバクテリウム・
グルタミカム） ブレビバクテリウム・インマリオフィラム ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタム（コリネバ
クテリウム・グルタミカム） ブレビバクテリウム・ロゼウム ブレビバクテリウム・サッカロリティカム ブレビバクテリウム・チオゲニタリス ブレビバクテリウム・アルバム ブレビバクテリウム・セリヌム ミクロバクテリウム・アンモニアフィラム また、エシェリヒア属に属する細菌としては、エシェリ
ヒア・コリが挙げられる。
【００１７】Ｌ−リジン生産能を有するコリネ型細菌と
しては、Ｓ−（２−アミノエチル）−システイン（以
下、AECと略記する）耐性変異株、その成長にＬ−ホモ
セリン等のアミ ノ酸を必要とする変異株（特公昭48-28
078号、特公昭56-6499号）、AECに耐性を示し、更にＬ
−ロイシン、Ｌ−ホモセリン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリ
ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン等のア
ミノ酸を要求する変異株（米国特許第3708395号及び第3
825472号）、ＤＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム、
α−アミノ−ラウリルラクタム、アスパラギン酸−アナ
ログ、スルファ剤、キノイド、Ｎ−ラウロイルロイシン
に耐性を示すＬ−リジン生産変異株、オキザロ酢酸脱炭
酸酵素（デカルボキシラーゼ）または呼吸系酵素阻害剤
の耐性を示すＬ−リジン生産変異株（特開昭50-53588
号、特開昭50-31093号、特開昭52-102498号、特 開昭53
-9394号、特開昭53-86089号、特開昭55-9783号、特開昭
55-9759号、特開 昭56-32995号、特開昭56-39778号、特
公昭53-43591号、特公昭53-1833号）、イ ノシトールま
たは酢酸を要求するＬ−リジン生産変異株（特開昭55-9
784号、特 開昭56-8692号）、フルオロピルビン酸また
は34℃以上の温度に対して感受性を 示すＬ−リジン生
産変異株（特開昭55-9783号、特開昭53-86090号）、エ
チレン グリコールに耐性を示し、Ｌ−リジンを生産す
るブレビバクテリウム属またはコリネバクテリウム属の
生産変異株（米国特許出願第333455号）が挙げられる。
【００１８】具体的には、例えば、ブレビバクテリウム
・ラクトファーメンタムATCC31269、ブレビバクテリウ
ム・フラバムATCC21475、コリネバクテリウム・アセト
グルタミクムATCC21491が挙げられる。
【００１９】また、エシェリヒア属に属するＬ−リジン
生産菌としては、Ｌ−リジンアナログに耐性を有する変
異株が例示できる。このＬ−リジンアナログは、エシェ
リヒア属細菌の増殖を阻害するようなものであるが、そ
の抑制はＬ−リジンが培地中に共存すれば、全体的また
は部分的に解除されるようなものである。例えば、オキ
サリジン、リジンハイドロキサメート、（Ｓ）−２−ア
ミノエチル−Ｌ−システイン（ＡＥＣ）、γ−メチルリ
ジン、α−クロロカプロラクタム等がある。これらのリ
ジンアナログに耐性を有する変異株は、通常の人工変異
操作をエシェリヒア属の微生物に施すことにより得られ
る。Ｌ−リジン製造に用いる菌株として、具体的には、
エシェリヒア・コリ ＡＪ１１４４２（ＦＥＲＭ ＢＰ−
１５４３、ＮＲＲＬ Ｂ−１２１８５；特開昭５６−１
８５９６号及び米国特許第４３４６１７０号参照）、エ
シェリヒア・コリ VL611が挙げられる。ＡＪ１１４４２
株は、１９８１年５月１日に、通商産業省工業技術院生
命工学工業技術研究所（郵便番号３０５ 日本国茨城県
つくば市東一丁目１番３号）に、受託番号 FERM P-5084
として寄託されており、１９８７年１０月２９日に、こ
の原寄託からブダペスト条約に基づく国際寄託へ移管さ
れ、FERM BP-1543として寄託されている。以上の微生物
のアスパルトキナーゼは、Ｌ−リジンによるフィードバ
ック阻害が解除されている。
【００２０】Ｌ−リジン生産能を有するエシェリヒア・
コリとして具体的には、例えば、エシェリヒア・コリW3
110(tyrA)/pCABD2（国際公開第WO95/16042号記載）等を
挙げることができる。エシェリヒア・コリW3110(tyrA)/
pCABD2は、エシェリヒア・コリのtyrA欠損株であるW311
0(tyrA)（AJ12604と命名され、平成３年１月28日に通商
産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（郵便番号30
5 日本国茨城県つくば市東一丁目１番３号）にFERM P-1
1975の受託番号で寄託され、平成３年９月２６日にブダ
ペスト条約に基づく国際寄託に移管されて、FERM BP-35
79の受託番号で寄託されている）に、Ｌ−リジン生合成
系酵素遺伝子を保持するプラスミドpCABD2を導入した株
である。
【００２１】pCABD2は、118位のヒスチジン残基がチロ
シン残基に変異し、Ｌ−リジンによるフィードバック阻
害が解除された変異型ジヒドロジピコリン酸合成酵素を
コードする遺伝子、352位のスレオニン残基がイソロイ
シン残基に変異し、Ｌ−リジンによるフィードバック阻
害が解除された変異型アスパルトキナーゼIIIをコード
する遺伝子、及び、ジヒドロジピコリン酸レダクター
ゼ、ジアミノピメリン酸デヒドロゲナーゼをコードする
遺伝子を保持している。
【００２２】また、E. coliW3110(tyrA)株は、以下のよ
うにして得ることができる。ところで、欧州特許公開９
２年４８８４２４号公報には、W3110(tyrA)株にプラス
ミドを導入して形成される株が多く記載されている。例
えば、プラスミドpHATermを導入して得られる株は、E.
coli W3110(tyrA)/pHATerm株と命名され、工業技術院生
命工学工業技術研究所に寄託されており、登録番号FERM
BP-3653が付与されている。このE. coli W3110(tyrA)/
pHATerm株からプラスミドpHATermを脱落させることによ
って、W3110(tyrA)株を取得することができる。プラス
ミドの脱落は常法によって行うことができる。
【００２３】セラチア属に属するＬ−リジン生産菌とし
ては、Ｌ−リジンによるフィードバック阻害が解除され
る変異を有するジヒドロジピコリン酸合成酵素をコード
するＤＮＡが細胞内に導入されて形質転換されたセラチ
ア属細菌、さらにＬ−リジンによるフィードバック阻害
が解除されたアスパルトキナーゼを保持するセラチア属
細菌が挙げられる（国際公開第WO96/41871号）。
【００２４】Ｌ−アルギニン生産能を有するコリネ型細
菌としては、コリネ型細菌野生株；サルファ剤、２−チ
アゾールアラニン又はα−アミノ−β−ヒドロキシ吉草
酸等の薬剤に耐性を有するコリネ型細菌；２−チアゾー
ルアラニン耐性に加えて、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリ
ン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニ
ンまたはＬ−トリプトファン要求性を有するコリネ型細
菌（特開昭５４−４４０９６号）；ケトマロン酸、フル
オロマロン酸又はモノフルオロ酢酸に耐性を有するコリ
ネ型細菌（特開昭５７−１８９８９号）；アルギニノー
ルに耐性を有するコリネ型細菌（特開昭６２−２４０７
５号）；Ｘ−グアニジン（Ｘは脂肪酸又は脂肪鎖の誘導
体）に耐性を有するコリネ型細菌（特開平２−１８６９
９５号）等が挙げられる。
【００２５】具体的には、ブレビバクテリウム・フラバ
ムAJ11169（FERM BP-6892）、コリネバクテリウム・グ
ルタミカムAJ12092（FERM BP-6906）、ブレビバクテリ
ウム・フラバムAJ11336（FERM BP-6893）、ブレビバク
テリウム・フラバムAJ11345（FERM BP-6894）、ブレビ
バクテリウム・ラクトファーメンタムAJ12430（FERM BP
-2228）が挙げられる。AJ11169株及びAJ12092株は特開
昭５４−４４０９６号記載の２−チアゾールアラニン耐
性株、AJ11336株は特公昭６２−２４０７５号記載のア
ルギニノール耐性及びサルファダイアジン耐性を有する
株、AJ11345株は特公昭６２−２４０７５号記載のアル
ギニノール耐性、２−チアゾールアラニン耐性、サルフ
ァグアニジン耐性、及びヒスチジン要求性を有する株、
及びAJ12430株は特開平２−１８６９９５号記載のオク
チルグアニジン耐性及び２−チアゾールアラニン耐性を
有する株である。
【００２６】Ｌ−アルギニン生産能を有すエシェリヒア
属細菌としては、argA遺伝子を導入されたエシェリヒア
・コリ（特開昭57-5693号参照）が、Ｌ−アルギニン生
産能を有するセラチア属細菌としては、Ｌ−アルギニン
分解能を欠損し、アルギニンのアンタゴニスト及びカナ
バニンに耐性を有し、リジンを要求するセラチア・マル
セッセンス（特開昭52-8729号参照）が挙げられる。
【００２７】Ｌ−ヒスチジン生産能を有するコリネ型細
菌としては、ブレビバクテリウム属に属し、サイアミン
アンタゴニストに耐性を有する微生物、具体的にはブレ
ビバクテリウム・ラクトファーメンタムFERM P-2170、F
ERM P-2316、FERM P-6478、FERM P-6479、FERM P-648
0、FERM P-6481が挙げられる（特開昭５９−６３１９４
号）。また、ブレビバクテリウム属またはコリネバクテ
リウム属に属し、ポリケタイド類に耐性を有し、Ｌ−ヒ
スチジン生産能を有する変異株、具体的にはFERMP-416
1、FERM P-7273、FERM P-8371、FERM P-8372、ATCC1406
7が挙げられる。
【００２８】Ｌ−ヒスチジン生産能を有するエシェリヒ
ア属細菌としては、エシェリヒア属に属しヒスチジンア
ナログに耐性を有する変異株、例えばエシェリヒア・コ
リR-344株、及び、同株より抽出したＬ−ヒスチジン合
成系酵素遺伝子が導入されたエシェリヒア属細菌が挙げ
られる。具体的には、エシェリヒア・コリNRRL-12116、
NRRL-12118、NRRL-12119、NRRL-12120、NRRL-12121が挙
げられる（特開昭５６−５０９９号）。
【００２９】また、Ｌ−ヒスチジン生産能を有するバチ
ルス属細菌としては、バチルス属に属しヒスチジンアナ
ログに耐性を有する変異株、及び、同変異株より得たヒ
スチジンアンタゴニスト耐性に関与する遺伝子が導入さ
れたバチルス属細菌が挙げられる。具体的には、FERM B
P-218、FERM BP-224、FERM BP-219（特開昭５８−１０
７１９２号）が挙げられる。
【００３０】本発明において、塩基性アミノ酸を生産す
る能力を有する微生物を培地中で好気培養するに際し
て、炭酸イオンもしくは重炭酸イオン又はこれらの両方
を、塩基性アミノ酸の主なカウンタイオンとして利用す
るには、具体的には、例えば以下のようにする。
【００３１】培養中の培地のｐＨが６．５〜９．０、好
ましくは６．５〜８．０、培養終了時の培地のｐＨが
７．２〜９．０となるように制御する。さらに、発酵中
の発酵槽内圧力が正となるように制御するか、又は、炭
酸ガスもしくは炭酸ガスを含む混合ガスを培地に供給し
て、培地中の重炭酸イオン及び／または炭酸イオンが少
なくとも２ｇ／Ｌ以上存在する培養期があるようにす
る。ここで、「培地中の重炭酸イオン及び／または炭酸
イオンが少なくとも２ｇ／Ｌ以上存在する培養期があ
る」とは、必ずしも培養期間のすべてにわたって前記イ
オンが２ｇ／Ｌ以上存在することを意味するものではな
く、培養期間のうちいずれかの期間において前記イオン
が２ｇ／Ｌ以上存在すればよいことを意味する。好まし
くは、前記イオンが２ｇ／Ｌ以上存在する期間は、対数
増殖期から定常期である。本発明において制御ｐＨを高
めることは、培養液中で一価のアニオンであるＨＣＯ3 -
が二価のアニオンであるＣＯ3 2-へと平衡が移動するた
め、カウンターイオンとしてより効果的である。さらに
は、アンモニアでｐＨを制御する場合、ｐＨを高めるこ
とでアンモニアが供給され、塩基性アミノ酸のＮ源とな
り得る。塩基性アミノ酸以外のカチオンとしては、培地
成分由来のＫ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｃａ等が挙げられる。これ
らは、総カチオンの５０％以下である。
【００３２】発酵中の発酵槽内圧力が正となるようにす
るには、例えば、給気圧を排気圧より高くすればよい。
発酵槽内圧力を正にすることによって、発酵により生成
する炭酸ガスが培養液に溶解し、重炭酸イオン又は炭酸
イオンを生じ、これらは塩基性アミノ酸のカウンタイオ
ンとなり得る。発酵槽内圧力として具体的には、０．０
３〜０．２ＭＰａ、好ましくは０．０５〜０．１５ＭＰ
ａが挙げられる。また、培養液に炭酸ガス又は炭酸ガス
を含む混合ガスを供給することによって、培養液に炭酸
ガスを溶解させてもよい。さらには、培養液に炭酸ガス
又は炭酸ガスを含む混合ガスを供給しつつ、発酵槽内圧
力が正となるように調節してもよい。
【００３３】発酵槽内圧力を正に調節するには、例え
ば、給気圧を排気圧よりも高くするように設定すればよ
い。また、培養液に炭酸ガスを供給する場合は、例え
ば、純炭酸ガス又は炭酸ガスを５体積％以上含む混合ガ
スを吹き込めばよい。
【００３４】培養に用いる液体培地は、特別な制限はな
く、炭素源、窒素源などの有機、無機栄養源及びその他
の微量栄養素を含んだ従来公知の培地を、使用する微生
物に応じて適宜使用することができる。炭素源は、微生
物が資化できる炭素源であればいずれでもよい。例えば
サッカロース、グルコース、フルクトース、糖蜜、澱粉
加水分解物などの糖、酢酸などの有機酸、エタノールな
どのアルコールが挙げられる。窒素源としてはアンモニ
ウムイオンなどの無機物や蛋白加水分解物や酵母エキス
が挙げられる。微量栄養素としてはアミノ酸やビタミ
ン、微量金属元素が挙げられる。
【００３５】発酵形態についても特別な制限はなく、培
地を流加しない回分法、仕込み糖が消費した時点からさ
らに培地を流加する流加法、培地が発酵槽の許容量を超
える時点から培地を引き抜く連続法のいずれでもかまわ
ない。
【００３６】培養温度は、使用する微生物に応じて適宜
設定すればよいが、通常、２５〜４５℃、好ましくは３
０〜４０℃である。また、発酵中は十分な攪拌と酸素を
供給する。
【００３７】従来法では、培地には通常、生成する塩基
牲アミノ酸をカウンタアニオンとすべく、十分量の硫酸
アンモニウムや塩化アンモニウム又は蛋白等の硫酸分解
物もしくは塩酸分解物が添加され、これらから与えられ
る硫酸イオン、塩化イオンが含まれる。従って、弱酸性
である炭酸イオン濃度は培養中極めて低く、ppm単位で
ある。本発明では、これら硫酸イオン、塩化物イオンを
減じ、微生物が発酵中に放出する炭酸ガスを上記発酵環
境にて培地中に溶解せしめ、カウンタイオンとすること
に特徴がある。したがって、本願発明においては、硫酸
イオンや塩化物イオンを生育に必要な量以上培地に添加
する必要はない。好ましくは、培養当初は硫酸アンモニ
ウム等を培地に適当量フィードし、培養途中でフィード
を止める。あるいは、培地中の炭酸イオン又は重炭酸イ
オンの容存量とのバランスを保ちつつ、硫酸アンモニウ
ム等をフィードしてもよい。また、Ｌ−リジンの窒素源
として、アンモニアを培地にフィードしてもよい。
【００３８】通常は、塩基性アミノ酸のカウンタイオン
源として培地に硫酸アンモニウムを添加すると、硫酸イ
オンによって培養液中の炭酸ガスが放出してしまう。そ
れに対して、本発明においては、過剰量の硫酸アンモニ
ウムを培地に添加する必要がないので、炭酸ガスを発酵
液中に容易に溶解させることができる。
【００３９】本発明により得られる塩基性アミノ酸を含
む発酵液は、炭酸イオン又は重炭酸イオンを、発酵生産
された塩基性アミノ酸の規定度に対して５〜８０％含有
している。この炭酸イオン又は重炭酸イオンは、熱を加
えることによって炭酸ガスとして放出される。したがっ
て、この発酵液中の固形成分に占める塩基性アミノ酸の
含量が高められる。また、発酵液に炭酸より強い酸を加
えれば、容易に炭酸と置換できるため、多様な塩形態が
選択できる。本発明において「発酵生産物」とは、前記
発酵液から得られる濃縮液、乾燥物、及び、発酵液又は
その乾燥物を加工した製品を含む。
【００４０】発酵液から塩基性アミノ酸を採取する場合
は、イオン交換樹脂法、沈澱法その他の公知の方法を組
み合わせることにより行うことができる。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明する。
【００４２】
【実施例１】（１）Ｌ−リジン生産菌の種培養 グルコース45g/L、糖蜜15g/L、大豆蛋白質加水分解物
（窒素として）2g/L、KH 2PO4 2g/L、NaOH 5.6g/L、硫酸
アンモニウム1Og/L、MgSO4・7H2O O.8g/L、FeSO4・7H20 2
Omg/L、MnSO4・4H20 20mg/L、サイアミン塩酸塩O.8mg/
L、及びビオチン0.2mg/Lを含む培地（pH6.0）を1L容ガ
ラス製小型発酵槽に3OOmL分注し、120℃で20分加熱殺菌
した。発酵槽を31.5℃まで冷却した後、予めLBプレート
上で24時間生育させたブレビバクテリウム・ラクトファ
ーメンタムATCC31269を５白金耳接種し、十分な通気と
攪拌の下に31.5℃、pH7.Oで30時間培養した。
【００４３】（２）本培養 グルコース30g/L、糖蜜45g/L、大豆蛋白質加水分解物
（窒素として）2g/L、リン酸1.4g/L、NaOH 1.2g/L、硫
酸アンモニウム3Og/L、MgSO4・7H2O 1.5g/L、FeSO4・7H20
15mg/L、MnSO4・4H20 15mg/L、サイアミン塩酸塩5mg/
L、及びビオチン0.75mg/Lを含む培地（pH5.0）を1L容ガ
ラス製小型発酵槽に300mL分注し、120℃で20分間加熱殺
菌した。発酵槽を31.5℃まで冷却した後、上記種培養液
45mL添加し、温度34℃、通気量1/2vvm、十分な攪拌で培
養を行った。
【００４４】培養液中の糖濃度が5g/L以下になった時点
より、特開平5-30985号公報に記された方法により、以
下の成分の培地をフィードした。具体的には、ｐＨや溶
存酸素濃度を測定しその変化から炭素源の欠乏状態を感
知し、培養液中の炭素源の濃度が5g/L以下に保持される
ようにフィードとした。
【００４５】〔フィード培地〕グルコース530g/L、大豆
蛋白質加水分解物（窒素として）1.4g/L、KOH 1.0g/L、
塩化アンモニウム44g/L、MgSO4・7H2O 0.3g/L、サイアミ
ン塩酸塩O.35mg/L、及びビオチンO.35mg/Lを含む培地
（pH5.5）
【００４６】所定量のフィード培地をフイード終了後、
培養液中の糖が消費し尽くされた時点で培養を終了し
た。培養中のpHは7.Oで開始し、徐々に8.Oまで変化させ
た。同時に槽内圧力を０から0.12Mpaまで変化させた。
【００４７】比較例１として、pH、槽内圧力を高める代
わりに、硫酸アンモニウムを添加した。培養中の主なア
ニオン変化は図１のようであった。比較例１では硫酸イ
オン濃度が培養中高まるのに対して、実施例１ではこれ
が低く、代わりに重炭酸イオン濃度が高まっていた。
【００４８】培養終了後において、発酵液中の塩基性ア
ミノ酸であるリジンを主とするカチオンに対して、炭酸
イオンと重炭酸イオンの規定度比率は33%であった。ま
た、発酵液の全乾燥物中のＬ−リジン含量は46%であっ
た。一方、比較例１では、発酵液中のリジンを主とする
カチオンに対して、炭酸イオンと重炭酸イオンの規定度
比率はO%であり、硫酸イオン、塩化物イオンが過剰であ
った。また、発酵液の全乾燥物中のＬ−リジン含量は43
%であった。
【００４９】
【実施例２】（１）Ｌ−リジン酸生産菌の種培養 グルコース40g/L、大豆蛋白質加水分解物（窒素とし
て）0.6g/L、KH2PO4 1g/L、NaOH 5.6g/L、硫酸アンモニ
ウム8g/L、MgSO4・7H2O 1.0g/L、FeSO4・7H20 1Omg/L、Mn
SO4・4H20 10mg/Lを含む培地（pH6.0）を1L容ガラス製小
型発酵槽に300mL分注し、120℃で20分間加熱殺菌した。
発酵槽を37℃まで冷却後、予めLBプレート上で24時間生
育させたエシェリヒア・コリW3110(tyrA)/pCABD2（国際
公開第W095/16042号）を５白金耳接種し、十分な通気と
攪拌の下に、37℃、pH6.7で24時間培養した。
【００５０】（２）本培養 グルコース30g/L、大豆蛋白質加水分解物（窒素とし
て）0.4g/L、KH2PO4 0.5g/L、硫酸アンモニウム20g/L、
MgSO4・7H2O 1.0g/L、FeSO4・7H20 3Omg/L、MnSO4・4H20 3
0mg/Lを含む培地（pH5.0）を1L容ガラス製小型発酵槽に
300mL分注し、120℃で20分間加熱殺菌した。発酵槽を37
℃まで冷却した後、上記種培養液50mLを添加し、温度37
℃、通気量1/2vvm、十分な攪拌下で培養を行った。
【００５１】培養液中の糖濃度が5g/L以下になった時点
より、実施例１と同様にして特開平5-30985号に記され
た方法により、760g/Lのグルコース溶液をフィードし
た。
【００５２】所定量のフィード培地をフィード終了後、
培養夜中の糖が消費し尽くされた時点で培養を終了し
た。培養中のpHは6.7で開始し、徐々に8.0まで変化させ
た。同時に槽内圧力も０から0.1Mpaまで変化させた。
【００５３】比較例２として、pH、槽内圧力を高める代
わりに、硫酸アンモニウムを添加した。培養中の主なア
ニオンの変化は図２のようであった。比較例２では硫酸
イオン濃度が培養中高まるのに対して、実施例２ではこ
れが低く、代わりに重炭酸イオン濃度が高まっていた。
【００５４】培養終了後において、発酵液中の塩基性ア
ミノ酸であるリジンを主とするカチオンに対して、炭酸
イオンと重炭酸イオンの規定度比率は25%であった。ま
た、発酵液の全乾燥物中のＬ−リジン含量は64%であっ
た。
【００５５】一方、比較例２では、発酵液中のリジンを
主とするカチオンに対して、炭酸イオンと重炭酸イオン
の規定度比率は0%であり、硫酸イオンが過剰であった。
また、発酵液の全乾燥物中のＬ−リジン含量は61%であ
った。
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、硫酸アンモニウム等の
工業原料の使用量を低減できることで安価に塩基性アミ
ノ酸を製造できる。また、得られた発酵液は、炭酸イオ
ン及び／または重炭酸イオンを含むが、これらは加熱に
より容易に大気中に放出されるため、固形成分中のアミ
ノ酵濃度が高い発酵液又は発酵生産物を得ることができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１及び比較例１において、培養液中の
硫酸イオン、及び、炭酸イオンと重炭酸イオンのリジン
を主とするカチオンに対する規定度比率と発酵槽内圧力
の経時変化を示す図。
【図２】 実施例２及び比較例２において、培養液中の
硫酸イオン、及び、炭酸イオンと重炭酸イオンのリジン
を主とするカチオンに対する規定度比率と発酵槽内圧力
の経時変化を示す図。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 13/08 (Ｃ１２Ｐ 13/08 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ１２Ｒ 1:19） (72)発明者 三谷 幸生 東京都中央区京橋１−15−１味の素株式会 社内 (72)発明者 臼井 直規 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素 株式会社発酵技術研究所内 Ｆターム(参考） 4B064 AE24 AE25 AE26 CA02 CA19 CC03 CC05 CC07 CC24 CD01 DA01 DA11

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 塩基性アミノ酸を生産する能力を有する
    微生物を液体培地中で好気培養し、同培地中に塩基性ア
    ミノ酸を生成、蓄積させる、発酵法による塩基性アミノ
    酸、又は同塩基性アミノ酸を含む発酵液もしくは発酵生
    産物の製造法において、 培養中の培地のｐＨが６．５〜９．０、培養終了時の培
    地のｐＨが７．２〜９．０となるように制御し、 発酵中の発酵槽内圧力が正となるように制御するか、又
    は、炭酸ガスもしくは炭酸ガスを含む混合ガスを培地に
    供給して、培地中の重炭酸イオン及び／または炭酸イオ
    ンが少なくとも２ｇ／Ｌ以上存在する培養期があるよう
    にし、前記重炭酸イオン及び／または炭酸イオンを塩基
    性アミノ酸を主とするカチオンのカウンタイオンとする
    ことを特徴とする、塩基性アミノ酸、又は同塩基性アミ
    ノ酸を含む発酵液もしくは発酵生産物の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記発酵槽内圧力が０．０３〜０．２Ｍ
    Ｐａである請求項１記載の塩基性アミノ酸、又は同塩基
    性アミノ酸を含む発酵液もしくは発酵生産物の製造方
    法。
  3. 【請求項３】 前記塩基性アミノ酸が、Ｌ−リジン、Ｌ
    −アルギニン及びＬ−ヒスチジンから選ばれる１種又は
    ２種以上である請求項１又は２に記載の塩基性アミノ
    酸、又は同塩基性アミノ酸を含む発酵液もしくは発酵生
    産物の製造方法。
  4. 【請求項４】 塩基性アミノ酸を生産する能力を有する
    微生物を液体培地中で好気培養することにより得られる
    塩基性アミノ酸を含む発酵液又は同発酵液から製造され
    る発酵生産物であって、塩基性アミノ酸を主とするカチ
    オンのカウンタアニオンとして、下記式で表される規定
    度比率が５〜８０％である重炭酸イオン及び／または炭
    酸イオンを含むことを特徴とする、塩基性アミノ酸を含
    む発酵液又は発酵生産物。 【数１】
  5. 【請求項５】 前記塩基性アミノ酸が、Ｌ−リジン、Ｌ
    −アルギニン及びＬ−ヒスチジンから選ばれる１種又は
    ２種以上である請求項４に記載の塩基性アミノ酸を含む
    発酵液又は発酵生産物。
  6. 【請求項６】 請求項４記載の塩基性アミノ酸を含む発
    酵液又は発酵生産物から炭酸ガスを放出させることによ
    り得られる塩基性アミノ酸を含む発酵液又は発酵生産
    物。
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