JP2001524956A - 迅速溶解性の頑丈な投与形態物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ばらで保管し、パッケージ化しかつ処理することができる硬質タブレットに関する。タブレットは粗粉を最小にした状態で患者の口内で素早く溶解する。タブレットは、非直接圧縮充填剤と比較的高含量量の滑剤とのマトリックスに混合した活性成分から形成される。

Description

【発明の詳細な説明】 迅速溶解性の頑丈な投与形態物技術分野 本発明は、薬剤産業、医学産業及び、特に、投与形態物の製造に関する。背景技術 薬剤配給用の口内崩壊性投与形態物を製造することが知られている。事実、こ の分野に関する特許は、前世紀まで遡ることができる。このようなタブレットは 、他の投与形態物と比べ、特に、タブレットまたはカプセルを飲み込むことがで きない人々にとって特に有利である。固形の投与形態物は、液体に比べて遙かに 便利である。しかしながら、経口崩壊性投与形態物には特有の問題点がある。 例えば、ボルト(Bolt)の米国特許第５，２２５，１９７号に開示されているよ うな咀嚼性のタブレットを提供することができる。しかしながら、かかる投与形 態物は、味の良くない薬剤成分の味隠蔽が不十分であることがしばしばある。咀 嚼配合物はまた、取り扱いにくい微小粒子あるいは時間放出微小粒子と相容れな い場合がある。タブレットの形成の際及び/または咀嚼の際の大きな力は、かか る構造体即ちタブレットを破壊することになり、患者はタブレットに含まれる不 快な味に遭遇したり、あるいはカプセル封入材の構造的な一体性が損なわれて、 薬剤配給プロファイルを変えてしまうことがしばしばある。 非咀嚼性の投与形態物もまた、試みられている。例えば、シーマラブズ(CimaL abs)は、口内で素早く崩壊する、微小粒子と発泡剤とを含む経口投与形態物を製 造している。ウェーリング(Wehling)らの米国特許第５，１７８，８７８号を参 照されたい。これに対して、ジディス(Zydis)は、迅速溶解タブレットを製造す るために迅速溶解性の凍結乾燥された糖マトリックスを製造している。これらの 投与形態物は有効ではあるが、製造、保管、輸送及び消費者による使用に関して 重要な問題を有している。 合衆国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ）第２３号、１９９５年、第１２１６章の「タブレ ット脆砕性」(Tablet Friability)によれば、発泡性タブレットと咀嚼性タブレ ットは、通常のタブレットと比較して、脆砕性に関して仕様が異なることがある 。これらのタブレットは通常、特殊のパッケージ化技術を必要とする。しかしな が ら、これは、極めて控えめなことである。 例えば、ジディスのタブレットは、著しく脆いので、マトリックス材料は、個 々のタブレットサイズの容器に凍結乾燥により形成しなければならない。ウェー リングの米国特許に開示されているように発泡剤を微小粒子と組み合わせて使用 すると、極端な処置をとる必要性をなくすることができるが、口内の崩壊時間を 極力短くする必要があるので、これまでにないパッケージ化及び処理の方法を採 用する必要性が依然としてある。例えば、薬剤産業において一般的な振動コンベ ヤやバルクコンベヤのような通常のコンベヤは、得られるタブレットに損傷を与 えやすい高速、大容量装置であるので、使用することができない。同様に、得ら れたタブレットは、タブレット化後パッケージ前は、ホッパに保管しておくこと ができない。これでは、大容量プレス装置の処理効率を著しく阻害することにな る。 更にまた、得られたタブレットは、タブレットの破壊をなくすように十分に頑 丈な個々のブリスタタイプのパッケージに入れなければならない。これらは、従 来のマルチタブレット瓶、個々のフォイルパウチあるいは従来のブリスタパッケ ージに入れることもできない。発明の概要 本発明は、直接の経口投与に適した、硬質の圧縮された迅速溶解性投与形態物 に関する。この経口投与形態物は、活性成分とマトリックスとを含む。マトリッ クスは、少なくとも非直接圧縮(non-direct compression)充填剤と、滑剤(lubri cant)とから構成される。投与形態物は、患者の口内で素早く溶解することによ り、活性成分を放出する。好ましくは、投与形態物は、Ｕ．Ｓ．Ｐに従って試験 したときに約２％以下の脆砕性を有する。投与形態物はまた、１５−５０ニュー トン（Newton）(Ｎ)の硬さを有するのが好ましい。 投与形態物は、患者の口内で約９０秒以下で溶解するのが望ましい。投与形態 物は、少なくとも１つの粒子を含むのが望ましいこともある。この粒子は、活性 成分と保護材料とすることができる。これらの粒子は、迅速放出粒子及び／また は持続放出(sustained release)粒子を含むことができる。 本発明に係る特に好ましい配合物においては、直接的な経口投与に適した硬く て圧縮された迅速放出タブレットが提供されている。タブレットは、活性成分と 保護材料とから構成されている。これらの粒子は、タブレットの重量に基づいて 即ちタブレットの重量に対して約０．０１乃至約７５重量％の量が提供される。 タブレットはまた、非直接圧縮充填剤と、吸い上げ剤(wicking agent)と、疎水 性滑剤とからなるマトリックスを含む。タブレットのマトリックスは、マトリッ クス材料の全重量に対して少なくとも約６０％の迅速水溶性成分を含む。タブレ ットは、約１５乃至約５０ニュートンの硬度と、Ｕ．Ｓ．Ｐにより測定したとき に２％未満の脆砕性とを有するとともに、患者の口内で約６０秒未満で瞬時に溶 解することにより前記粒子を解放即ち放出し、しかもばらで（in bulk)保管する ことができるようになっている。 上記した投与形態物は、患者の口内で素早く溶解することができ、粗粉(grit) その他の感覚的即ち官能的に不快な(organoleptically unpleasant)種を極力少 なくすることができる。更にまた、投与形態物は硬く、しかも脆砕性が低いので 、他の非迅速溶解投与形態物と同様に取り扱うことができるとともに、パッケー ジ化する即ちパッケージにする(packaging)ことができる。 従って、本発明の別の観点においては、パッケージ化された経口溶解投与形態 物を製造する方法が提供されている。この方法は、 （ａ）活性成分と、非直接圧縮充填剤および滑剤を含むマトリックスとを含む 混合物を形成する工程と、 （ｂ）混合物を圧縮して、経口溶解性マトリックスに分配された活性成分を含 む複数の硬質の圧縮迅速崩壊性マトリックスを形成する工程と、 （ｃ）パッケージにする前に投与形態物をばらで保管する工程とを備えている 。好ましい実施例においては、投与形態物は、次に、パッケージ当たり少なくと も１つとなるようにパッケージのルーメンにパッケージ化される。特に好ましい 実施例においては、投与形態物は、次に、パッケージ当たり２つ以上となるよう にパッケージのルーメンにパッケージ化される。直接圧縮が、投与形態物を形成 する好ましい方法である。 本発明においてはまた、上記した、直接経口投与に適した複数の硬質の圧縮さ れた迅速溶解タブレットを含む開放自在で再閉止自在のパッケージが提供されて いる。発明を実施するための最良の形態 本発明は、直接経口投与に適した硬質の、圧縮された迅速溶解性投与形態物に 関する。投与形態物は、保護された粒子の形態とすることもできる活性成分と、 マトリックスとを含む。マトリックスは、非直接圧縮の充填剤と、滑剤とを含む が、他の成分を含むこともできる。投与形態物は、患者の口内において素早く溶 解するようになっている。更に、投与形態物は、Ｕ．Ｓ．Ｐに従って試験を行っ た場合に、約２％以下の脆砕性を有する。一般に、投与形態物はまた、少なくと も約１５−２０ニュートンの硬さを有する。投与形態物は、素早く溶解するだけ でなく、患者に良好な感覚即ち官能受容性を提供するように溶解を行う。特に、 投与形態物は、投与形態物の官能受容性と全く相いれない不快な粗粉を最小にす るように溶解を行う。 本発明において、「投与形態物」("dosage form")には、タブレットおよびカ プセル又はキャプレット（タブレット／カプセルのハイブリッド）において使用 される「スラグドコア」("slugged core")が含まれる。「溶解性」("dissolvabl e")とは、口内にあるときの投与形態物の動作を説明するものである。この場合 、投与形態物は、融解と本質的に類似する工程において連続して小さくなる。投 与形態物は、比較的多量の吸い上げ剤又は発泡性崩壊剤(effervescent disinteg rant)が使用される場合、あるいは投与形態物が咀嚼される場合に特に、より小 さい片にある程度まで崩壊することができるが、これは主要の機構ではない。マ トリックス材料の大部分は実際には、タブレットが患者の口内にあるときには、 唾液に中に溶け込む。理想的には、患者がタブレットを実際に飲み込む前に、マ トリックスの迅速水溶性成分の実質上全てが、実際に溶解している。更にまた、 各投与形態物における迅速水溶性成分の量は、本発明によれば最大にされる。か くして、本明細書に記載されている他のものと同様に、本発明に係る投与形態物 は、例えばカズンズ(Cousins)等の米国特許第５，４６４，６３２号に記載され ているような、先行技術において広く知られている崩壊性のタブレットとは区別 することができる。「迅速溶解（性）」あるいは「素早く溶解する（ことができ る）」("rapidly dissolve(able)")とは、迅速水溶性成分が、９０秒以内、好ま しくは ６０秒以内、最も好ましくは４５秒以内で非粗粉性(non-gritty)溶液またはスラ リとして摂取することができるように十分に溶解することを意味する。投与形態 物の迅速溶解及びその組成は、従来の崩壊性タブレットの粗粉を含んだ砂のよう な感じを極力なくすように構成されている。投与形態物の溶解の際の崩壊の程度 を最小にすることにより、粗粉のもつ不快な感覚をなくすことができる。 本発明においては、「水溶性」("water soluble")とは、通常の意味において 使用されている。しかしながら、「迅速水溶性」("rapidly water soluble")と は、問題の成分が本発明の目的と一致する時間フレームで溶解することを意味す る。例えば、非直接圧縮糖として知られる微粉砕されまたは粉末にされた糖は、 本発明のマトリックスにおいて充填剤として使用することができる。この材料は 、一部は化学組成により、また一部は粒度が細かいので、唾液で湿潤になると、 数秒で口内で容易に溶ける。これは、かかる材料が投与形態物の溶解速度に寄与 することを意味するだけでなく、患者が溶解投与形態物を口に入れているときに 、充填剤が投与形態物の官能性に悪影響を与える「粗粉様」または「砂様」のテ キスチャをもたらさないことを意味する。これに対して、同じ糖の直接圧縮のも のは、通常は粒状であり、より大きくかつより良好に圧縮されるように処理され る。これらの糖は水溶性ではあるが、十分に迅速に溶解しない場合がある。従っ て、これらの糖は、投与形態物が溶けると、投与形態物の粗粉様あるいは砂様の テキスチャの原因となる。口内の溶解時間は、約３７℃の水中でのタブレットの 溶解時間を観察することにより測定することができる。タブレットは、強制的に 攪拌することなくあるいは攪拌を最小限度に抑さえながら水に浸漬する。溶解時 間は、目視観察により測定する場合に、浸漬から、タブレットの迅速水溶性成分 が実質上完全に溶解するまでの時間である。 本発明の投与形態物の官能性を更に高めるために、使用される非迅速溶解性即 ち非迅速水溶性材料の量は、できるだけ最小にする。理想的には、非迅速溶解種 は、特に保護された粒子形態にある場合の活性成分と、滑剤である。例えば、非 保護形態にある迅速水溶性活性成分を使用すると、潜在的な粗粉源を更に少なく することにより、官能性を更に改善することができる。吸い上げ剤も使用するこ とができるが、かかる吸い上げ剤は一般的には、本発明の状況下においては迅速 溶解性とは考えられない。しかしながら、使用される場合には、夲発明に従って 使用される吸い上げ剤の量は、その影響を最小にするように制御される。迅速水 溶性とは、材料が唾液で湿潤にされたときに約４５秒以内に溶解すること及び／ または材料がＵ．Ｓ．Ｐ、ＸＸＩＩＩ、第１０頁（１９９５年）による少なくと も「溶解性」を有するものでなければならないことを意味する。 本発明においては、溶解は水溶性の成分だけに関するものである。コーティン グした活性成分は完全には水溶性でないことがしばしばあり、かくして、タブレ ットは完全には溶解するものではない。しかしながら、夲発明においては迅速水 溶性成分は高含有量であるので、水溶性である成分のほとんどは、タブレットの 崩壊時間内に溶解する。かくして、コーティングされた活性成分の装填量が同じ 場合には、タブレットが崩壊した時点で存在する粗粉は相対的に少量となる。 活性成分には、薬剤成分、ビタミン、ミネラル及び食餌補給物を含むことがで きる。薬剤成分には、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗生物質、殺菌剤、 弛緩剤、食欲増進剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗膨満剤、抗偏頭 痛剤、生物学的製剤、抗鎮痙剤、鎮静剤、抗亢進剤、抗高血圧剤、トランキライ ザ、デコンジェスタント(decongestant)、ベータブロッカ及びこれらの組み合わ せを含むことができるが、これに限定されるものではない。「活性成分」("acti ve ingredient")、「薬剤成分」("pharmaceutical ingredient")及び「活性剤」 ("active agent")には、マンテル(Mantelle)らの米国特許第５，２３４，９５７ 号、第１８乃至２１欄に記載の薬剤及び薬剤活性成分が含まれる。本明細書にお いては、この特許を引用してその説明に代える。 本明細書において使用されている「ビタミン」とは、食餌において必要とされ る微量の有機物質を云う。本発明においては、「ビタミン」には、チアミン、リ ボフラミン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、ホール酸、 ビタミンＢ１２、リポイック酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ タミンＥ及びビタミンＫが含まれるが、これに限定されるものではない。更に、 ビタミンには、ビタミンのコエンザイム(coenzyme)も含まれる。コエンザイムは 、ビタミンの特殊な化学形態である。コエンザイムには、チアミンホスフェート （ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレ オチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）コエンザ イムＡ（ＣｏＡ）、ピリドキサルホスフェート、ビオシチン、テトラヒドロホー ル酸、コエンザイムＢ１２、リポイルリシン(lipoyllysine)、１１−シス−レチ ナール及び１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。「ビタミ ン」には更に、コリン、カルニチン並びにアルファ、ベータ及びガンマカロチン が含まれる。 「ミネラル」とは、人間の食餌に必要な無機物質、金属類などを云う。本明細 書において使用されている「ミネラル」には、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、 銅、ヨウ素、マグネシウム、燐、クロムなど、並びに、これらの組み合わせが含 まれるが、これに限定されるものではない。本明細書において使用されている「 食餌補給物」("dietary supplement")とは、少量投与されたときにかなりの栄養 効果を発揮する物質を意味する。食餌補給物には、養蜂花粉、ふすま、小麦胚芽 、昆布、鱈肝油、人参、魚油、アミノ酸、蛋白質及びこれらの混合物が含まれる が、これに限定されるものではない。食餌補給物は、ビタミン及びミネラルを含 むことができるのは当然である。 一般には、各タブレット即ち投与形態物に組み入れられる活性成分の量は、既 知の薬学の原則に従って選定することができる。有効量の薬学成分が特に考慮さ れる。「有効量」("effective amount")とは、例えば、薬剤に関しては、「薬剤 有効量」("pharmaceutically effective amount")という意味に捉えることがで きる。「薬剤有効量」とは、所要のあるいは所望の治療応答を引き出すのに十分 な薬剤または薬剤活性物質の量、即ち、患者に投与したときに感知することがで きる生物学的応答を引き出すのに十分な量を云う。ビタミンまたはミネラルに関 して使用されている「有効量」とは、患者に対する特定の成分の「ユナイテッド ・ステーツ・リコメンデッド・デイリー・アローワンス("United States Recomm ended Daily Allowance("RDA"))の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば 、所記の成分がビタミンＣである場合には、ビタミンＣの有効量は、ＲＤＡの１ ０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量ということになる。一般的には、 タブレットがミネラルまたはビタミンを含む場合には、より多量、好ましくは、 適用することができるＲＤＡの約１００％以上を含む。 使用される活性成分の量は、大きく変えることができる。当然にして、各投与 体を構成する、例えば、投与形態物のサイズ、他の成分の要件及び各投与体を構 成するタブレットの数は、使用することができる薬剤活性成分の量の上限に影響 を及ぼす。しかしながら、一般的には、活性成分は、最終タブレットの約８０％ 以下、より好ましくは、約６０％以下の範囲の量が提供される。即ち、活性成分 は、投与形態物、即ち、タブレットあたり約１マイクログラム乃至約２グラム、 より好ましくは、約０．０１乃至約１０００ミリグラムの量を含むことができる 。 活性成分は、特に不快な味、即ち、甘味剤、風味剤などの使用のような従来の 手段により隠蔽することができない味をもたない場合には特に、直接提供するこ とができる。実際に、活性成分が迅速水溶性である場合には、このようにして多 量の活性成分を使用するときに特に利点がある。本明細書において説明するよう に、迅速水溶性成分の量が多いほど、患者の口内での投与形態物の溶解の速度及 び官能性は一層改善される。 しかしながら、活性成分は、保護材料により保護される粒子、粒状、微粒状ま たは結晶の形態にあるのが好ましい。この保護材料は、吸着質、スパークス(Spa rks)等の米国特許第４，９４０，５８８号に開示されているようなマイクログラ ニュールあるいはウェーリング(Wehling)等の米国特許第５，１７８，８７８号 に記載されているようなマイクロカプセル及び／または微小粒子とすることがで きる。これらの組み合わせ、即ち、コーティングされた吸着質なども考慮するこ とができる。更に、従来のような、凝集またはマトリックスの形成によっても保 護を行うことができる。本発明の投与形態物はまた、異なる手段によりそれぞれ が保護される複数の異なる活性剤を含むこともできる。 本発明において使用される保護材料は、微小粒子、マトリックスタイプの微小 粒子及びマイクロカプセルの形成において従来使用されているポリマとすること ができる。これらには、天然酸セルロース及び合成セルロース誘導体のようなセ ルロース質材料、アクリルポリマ並びにビニルポリマがある。別の単独ポリマに は、ゼラチン、ポリペプチド並びに天然及び合成のシェラック及びワックスがあ る。保護ポリマはまた、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ ルセルロース及びドイツ国、バイテルシュタットに所在するローネ・ファーマ(R hone Pharma)ＧｍｂＨから登録商標ＥＵＤＲＡＧＩＴが付されて販売されている アクリル樹脂材料とすることができる。 一般には、コーティングが使用される場合には、コーティングは得られる粒子 の重量に対して少なくとも約５パーセント使用するのが好ましい。より好ましく は、コーティングは粒子の少なくとも約１０パーセントを構成すべきである。使 用される保護コーティング材料の上限は、活性成分の迅速放出が所望される場合 を除いて一般に臨界性はないが、コーティング材料の量は、摂取されるときにコ ーティング材料が活性剤または薬剤成分の放出プロファイルを阻害するほどには 多くすべきでない。かくして、コアの重量の１００パーセントよりも多い量を使 用することにより、比較的厚いコーティングを提供することができる。しかしな がら、一般的には、粒子の重量の約９６パーセント以下がコーティング材料であ り、より好ましくは、粒子の重量の約７５パーセント以下がコーティングである 。即ち、保護材料は、一般に、保護される粒子即ち被保護粒子の約５乃至約９６ 重量％の量が提供される。より好ましくは、この量は、活性被保護成分の重量に 対して約５乃至約７５重量％の範囲で提供される。持続性のある放出あるいは制 御された放出を行わせるためにコーティングを使用するときには、これらの要件 を変えることができる。バリー(barry)等の米国特許第５，０５５，３０６号を 参照されたい。本明細書においては、この米国特許を引用して、その説明に代え る。 本発明において活性成分から形成される粒子は、サイズを数ミクロン乃至１， ５００ミクロンの範囲にすることができる。一体性が損なわれない場合には、こ のサイズの下限は重要ではない。粒子は一般に、１，２００ミクロン、好ましく は８５０ミクロンを越えないようにすべきである。当然にして、粒子が大きくな ると、投与形態物が溶解したときに配合物の官能性に及ぼす影響は大きくなる。 本発明における粒子は、活性成分及びコーティング保護材を含むばらばらの粒 子である。粒子は、個別にかつ実質上コーティング材料でコーティングされた（ 約９０％を越える粒子が完全にコーティングされている）ばらけた粒状材料であ る。 当然のことであるが、コーティングされた粒子をつくる場合には、活性成分の 個々の各単位は、液体、グラニュールあるいは粉末の形態であるかどうかに拘わ らず、実質上完全にコーティングされるのが好ましい。例えば、長期放出または 持続放出（制御放出、遅延放出または加減放出とも云う）のマイクロ粒子即ち微 小粒子の場合には、かかる完全なコーティングとすることにより、所望のレベル 及びタイプの放出を確保することができる。味の隠蔽を容易にするためにカプセ ル材またはコーティングを使用する場合には、コーティングを完全にすることに より、患者の味蕾を不快な味のする材料に曝さないようにすることができる。コ ーティングが上首尾でありかつ完全であればあるほど、所期の特性は一層良好に なる。例えば、迅速放出腸コーティングが使用される場合には、実質上完全なコ ーティングまたはカプセルとすることにより、活性成分が口内で水分または酸に 曝されないようにすることができる。その後、カプセル封入された薬剤が腸に到 達すると、コーティングは、例えば、崩壊しあるいは迅速に溶解して、コーティ ングされていない薬剤と比較して薬剤の通常の溶解プロファイルに対する妨害を 最小にすることができる。しかしながら、本発明のこの観点においては、粒子に はまた、粒子の幾つかまたは全てが保護材料により完全にコーティングされない ように不完全にコーティングされた結晶または粒状のベース材料も含む。本発明 において有用でありかつ粒子の範囲に入るものとして、凝集マトリックスがあり 、凝集体は湿潤コーティング材料に分散され、その後粉砕される。これにより、 不完全にコーティングされた粒子、即ち、接着剤として作用するコーティング材 料により互いに固着された粒子が得られる。 例えば、ある状況においては、凝集マトリックスを使用することにより、活性 成分の味の隠蔽及び／または保護を十分に行うことができる。あるいは、マトリ ックス及び／または凝集体を使用することにより、活性成分の放出速度を十分に 緩慢にすることにより、持続性のある配合物とすることができる。かかるコーテ ィング材料のほかに、例えば、架橋剤、孔形成剤、膨潤剤、溶解度改質剤、グラ イダント(glidant)、可塑剤などのような種々の他の添加剤も、コーティングま たは保護材料の範囲内に含まれる。 マイクロカプセル、コーティングされたグラニュール、凝集剤などをはじめと する粒子形成用の成分及び方法は本技術分野において周知であり、本発明におい てはかかる方法は全て考慮される。マイクロカプセル化方法は、例えば、上記し たリーバーマン(Lieberman)の著書である「薬剤投与形態物：タブレット、第１ 巻(Pharmaceutical Dosage Form:Tablets Volume 1)」、第２版、ニューヨーク 、１９８９年、第３７２−３７６頁に記載されている。本明細書においては、こ の文献を引用してその説明に代える。この文献に記載の一の方法は、薬剤成分を 含む相と、保護コーティング材料を含む相と、製造段階においてのみ使用される 液体ビヒクルを含む相との、互いに不混和の３つの相を処理する相分離またはコ アセルベーション(coacervation)の技術である。３相は混合され、保護材料相が 吸収により薬剤成分相に被着する。この工程の後に、保護材料相は、架橋により または溶媒をこの層から除去することにより実質上固体形態物に変換される。 他の一般的な技術を、マトリックスタイプの粒子を形成するのに使用すること ができ、薬剤成分は保護材料に分散される。例えば、薬剤成分と、重合保護材料 の溶液は、噴霧して液滴を形成し、高温空気のような気体と接触させて溶媒を液 滴から除去することができる。かかる混合物はまた、乾燥して固体にし、次いで 粉砕して粒子を形成することができる。あるいは、薬剤成分及び重合溶液の混合 物を不混和の液体相と混合することができ、溶媒をこの層を介して除去すること ができる。混合工程においては、この相のエマルジョン化を行って、薬剤成分と 保護材料とを不混和液体相に担持することができる。好ましくは、スプレーコー ティングまたはコアセルベーションコーティングを技術的に使用することができ る。 本発明における持続放出とは、活性成分が、ばら(in bulk)の場合のように非 持続放出形態で投与される場合の生物利用性(bioavailability)と比較して意識 的に緩慢に血流に放出されることを意味する。一般に、薬剤は、コーティングさ れていない場合と比較して、吸収生体利用速度が少なくとも２５％低下する。最 も好ましくは、持続放出配合物は、１０時間以上、最も好ましくは約１２乃至約 ２４時間に亘って活性成分を投与する配合物である。本発明の配合物におけるか かる放出速度の制御は、理想的には投与形態物の粒子以外の残りの成分が溶解し たときに、粒子自身から得られるものでなければならない。 これに対して、本発明に係る迅速放出(rapid release)投与形態物は、薬剤が 所望の場合にカプセル封入材、コーティング、その他の材料から素早く放出され る 投与形態物である。かかる状態における保護材料の効果は、保護されていない場 合の同じ薬剤の通常の生物利用性を低下させるという面で最小となる。かくして 、例えば、コーティングが材料の不快な風味を隠蔽するのに使用される場合には 、コーティングは、投与形態物が患者の口内にあるときに味隠蔽機能を発揮する ことができる程度まで完全であることが重要である。しかしながら、患者が飲み 込んだときには、味蕾を薬剤から保護する必要はない。薬剤は直ちに生物利用性 であることが重要である。このような場合には、コーティングは、内容物を放出 して溶解させるように破壊して内容物を露出させるか、胃の中の胃液が活性成分 を透過してこれを溶解させることにより、コーティングされた薬剤の生物利用性 が、保護されていない形態で投与されたときの同じ薬剤の生物利用性と実質上同 じになるようにすることが望ましい。かくして、保護されていない活性成分を含 むタブレットを通常４乃至６時間ごとに投与する必要があるときには、本発明に 係る迅速投与形態物もまた同じ基準で投与しなければならないことになる。本発 明に係る迅速投与形態物は、口内で素早く崩壊することにより、口を通り過ぎた ときに活性成分の通常の生物利用性を妨げないように内容物を放出する粒子の懸 濁体を形成する投与形態物である。 一般には、本発明における粒子は、最終投与形態物の重量に対して約７５重量 ％以下の量が提供される。より好ましくは、粒子は、約６０重量％以下の量が提 供される。 本発明の投与形態物の種々の競合する目的をバランスさせようとする場合、即 ち、（ある処理及びパッケージ化の利点を提供することができる）従来の圧力で の圧縮性、硬さ、脆砕性、並びに、口内の迅速溶解性をバランスさせようとする 場合には、薬剤の分野において従来保守されている価値を越えなければならなか った。これは、マトリックスの組成及びこれらの投与形態物に及ぼすマトリック スの影響から特に明らかである。マトリックスは、少なくとも２つの成分、即ち 、非直接圧縮充填剤と滑剤とを含む。これら２つの成分を特に所期の量で使用す ると、本発明の特徴が明らかとなる。マトリックスは、圧縮の際にマイクロカプ セル、マイクロカプセルに組み込まれている微小粒子その他の保護されている活 性成分の破壊を防止し易くする。マトリックスはまた、口内における投与形態物 の 迅速溶解を容易にする。更にまた、マトリックスは、良好な官能性を患者に提供 する。 使用される充填剤のタイプにより、独特のマトリックス及び本発明の投与形態 物が提供される。カズンズ(Cousins)等の文献に記載のように、ある程度の硬さ と脆砕性のあるタブレットを製造しようとする場合、従来は直接圧縮糖その他の 硬度に圧縮性のある充填剤を使用している。しかしながら、かかる糖の粒度は、 口内における得られたタブレットの挙動及び官能性に著しい影響を与えることが わかった。かかる糖は、最終的には溶解するが、粒度と、圧縮性及び流動性を改 善するために行われた処理のために、溶解が完了するためには有意の時間が必要 となる。かくして、このような糖を使用すると、タブレットを口内で崩壊させる ことができるが、結果は比較的緩慢であり、かつ、粗粉が比較的高い割合で発生 する。（カズンズの文献の配合物の粗粉は、コーティングされた活性成分、比較 的高い割合の崩壊剤のような非水溶性賦形剤及び使用される比較的大きな粒度の 直接圧縮糖による。） 当然であるが、直接圧縮糖の粒度を変えて一層迅速に溶解することができるよ うにすることにより、この特定の問題を克服することができる。しかしながら、 薬剤の分野において周知のように、糖の粒度を小さくすると、圧縮性及び脆砕性 を小さくすることができる。これは、一様に硬く、非脆砕性のタブレットを形成 する能力をいつしか損なうものと考えられていた。このような小さな粒子は、口 内で素早く溶解するものと考えられるが、特に生産速度で圧縮するのが不可能で はないとしても、困難であると考えられ、従って、これらの同じ糖の特殊化され た直接圧縮体が必要となっている。 従って、特に自動化された商業規模の生産設定での、硬質かつ非脆砕性であり 、直接圧縮性であるとともに迅速溶解性の口内投与形態物の製造において、非直 接圧縮充填剤を実際に使用することができることを知得したことは驚異的なこと である。 本発明における充填剤として、本発明の全体の目的を充足する限りは、従来の 材料を使用することができる。充填剤は、充填剤からつくられるタブレットが口 に入ったときに、素早く溶解することができるものでなければならない。これは 、 この材料が有意に迅速水溶性でなければならないことを意味する。更に、一般に は、充填剤の粒度は、特に直接圧縮充填剤と比較した場合に、比較的小さいもの となる。 一般に、直接圧縮賦形剤(excipient)、特に充填剤とバインダは特別賦形剤で ある。ほとんどの場合、賦形剤は、より大きな流動性と圧縮性を付与するように 物理的に改質された一般的な材料である。例えば、デキストロースのような糖の 場合には、これは一般に、粒度を大きくする造粒(granulation)を意味する。例 えば、直接圧縮マンニトールは、少なくとも約８０％が平均粒度が１００ミクロ ンを越える。他の商業的に入手することができる直接圧縮マンニトールは、最小 粒度標準の９０％を超える部分が２００ミクロンを越える。本発明における充填 剤については逆のことが云える。直接圧縮充填剤は、少なくとも８％の粒子が１ ００ミクロンのサイズを越えることができるが、本発明において使用される充填 剤の粒子は、しばしば８５％が有意に１００ミクロン未満である。本発明によれ ば、平均粒度は一般に、約１０乃至約８０ミクロン、最も好ましくは約２０乃至 約６５ミクロンの範囲にある。 本発明においては、特に好ましい充填剤は、上記した要件を満たす非直接圧縮 糖及び糖アルコールである。かかる糖及び糖アルコールには、デキストロース、 マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースが含まれるが、これに 限定されるものではない。当然であるが、例えば、デキストロースは、直接圧縮 糖、即ち、圧縮性を改質するように改質された糖として、あるいは非直接圧縮糖 として存在することができる。 一般には、配合物の残りは、マトリックスとすることができる。かくして、充 填剤のパーセントは１００％に近くなる。しかしながら、一般には、本発明にお いて有用な非直接圧縮充填剤の量は、約２５乃至約９５％、好ましくは約５０乃 至約９５％、より好ましくは約６０乃至約９５％の範囲にある。これに対して、 カズンズ等の文献により代表されるような先行技術では、わずか約４２％以下の 充填剤を使用しており、これもまた直接圧縮糖である。 本発明に係る投与形態物を配合する場合、滑剤は先行技術と比較して比較的高 い割合で使用すべきであることを知得したが、これは驚異的なことである。滑剤 、 特に、ステアリン酸マグネシウムのような疎水性滑剤は一般に、ハンドブック・ オブ・ファーマシューティカル・イクシピエンツ(Handbook of Pharmaceutical Excipients)により約０．２５乃至約５％の量が使用される。しかしながら、カ ズンズ等の文献に詳細に記載されているように、直接口内投与の迅速崩壊性タブ レットをつくる場合には、ステアリン酸マグネシウムその他の使用される滑剤の 量を最小に使用とすることが求められる。これらの疎水性滑剤は一般に、崩壊及 び溶解を妨害する。これらはまた、材料の圧縮性を妨害して、硬くて非脆砕性の タブレットなどを形成する能力を阻害する。驚くべきことではないが、素早く崩 壊する硬質のタブレットをつくろうとしていたカズンズ等の文献には、ステアリ ン酸マグネシウムの使用量を、約０．４乃至約０．５重量％、即ち、従来の範囲 の低い部分としている。 更にまた、本発明において使用される一般に高レベルの非直接圧縮性充填剤と 比較的低い割合の崩壊剤もまた、使用される滑剤の量を最小にするものと考えら れる。しかしながら、使用される滑剤の量はカズンズ等の文献に提案されている 量の２倍、３倍あるいはそれ以上にすることができることが判明した。特に、滑 剤の量は、約１乃至約２．５重量％、より好ましくは約１．５乃至約２重量％の 範囲とすることができる。更に、滑剤がこのように比較的多量に使用されるにも 拘わらず、本発明の配合物は、依然として優れた圧縮性、硬度及び口内での迅速 溶解性を発揮することができる。 本発明において有用な疎水性滑剤には、アルカリステアリン酸塩、ステアリン 酸、鉱油及び植物油、ベヘン酸グリセリル並びにステアリルフマル酸ナトリウム が含まれる。 本発明に係る投与形態物は、少なくとも約１５ニュートンの硬度を有し、患者 の口内で約９０秒よりも短い時間で瞬間かつ迅速に溶解することにより、粒子を 放出するように構成するのが好ましい。好ましくは、投与形態物は、６０秒未満 、より好ましくは４５秒で溶解する。この硬度の測定は、直径が約６．４ｍｍ（ 約０．２５インチ）未満の小さなタブレットを使用するものである。より大きな タブレットの場合には、少なくとも約２０ニュートンの硬度が望ましい。しかし ながら、最も好ましくは、本発明に係る投与形態物は、約２０乃至約５０ニュー ト ン、より好ましくは約２５乃至約４５ニュートンの硬度を有する。最も好ましく は、タブレットは約３５ニュートンの硬度を有する。別のサイズのタブレットに は、これに比例した硬度が考えられる。 しかしながら、比較的硬いタブレット（１５−２０ニュートン乃至約５０ニュ ートンの硬度）を本発明により製造することができるとともに、従来の直接圧縮 性充填剤を含んでいないが、本発明に従って実質上硬いタブレットを製造するの に、比較的控えめの圧縮力が必要であることは、特に驚異的なことである。カズ ンズ等の文献には、１６乃至２１ｋＮの圧縮力が記載されている。更にまた、粒 状マンニトール、即ち、直接圧縮糖の純粋なタブレットに必要とされる最小圧縮 力は、少なくとも７．３５ｋＮである。しかしながら、本発明によれば、迅速溶 解タブレットは約３乃至約１３ｋＮの範囲の圧縮力を使用してつくることができ る。これは、活性成分をコーティングすることができる保護層の構造上の一体性 を保持するという面で特に有利である。更に、これは、タブレットプレス装置の 応力と摩耗を少なくすることができる。 予期し得なかったとこであるが、本発明に係る投与形態物は、Ｕ．Ｓ．Ｐ第２ ３号、１９９５年、１２１６章「タブレット脆砕性」により測定した場合に、約 ２％未満、より好ましくは、約１％未満の脆砕性を有する。かくして、本発明に よれば、従来のタブレットに匹敵し得る脆砕性を有する発泡カップル(effervesc ent couples)を有する投与形態物をはじめとする口内迅速崩壊投与形態物をつく ることができる。これにより、本発明の投与形態物は、従来の高速タブレットプ レス装置を使用してつくることができる。更に、得られたタブレットは、ばらで 保管することができるとともに、従来の高速コンベヤ及び／または、例えば、振 動コンベヤを使用してパッケージ装置に輸送することができる。 本発明の別の観点によれば、パッケージされた経口崩壊性タブレットその他の 投与形態物を製造する方法が提供されている。この方法は、活性成分とマトリッ クスとの混合物を形成する工程と、混合物を圧縮して、直接経口投与に適した複 数の硬い、圧縮された迅速崩壊性タブレットを形成する工程とを備えている。好 ましくは、タブレットは、「直接圧縮」により形成される。本明細書において使 用されている「直接圧縮」とは、圧縮前の湿潤または乾燥造粒において遭遇する 面倒と費用をなくすことができることを意味する。タブレットは、好ましくは、 少なくとも約１５ニュートンの硬さを有するとともに、患者の口内で約９０秒以 内で溶解して粒子を放出するようになっているのが好ましい。ほとんどの配合物 の場合、硬度は少なくとも２０ニュートンとすることができ、タブレットは４５ 秒以内で溶解する。本技術分野において公知の他の従来のタブレット化またはス ラギング(slugging)法も考慮される。実際に、保護された粒子の形態をなすこと がある活性成分と、マトリックスとの混合物を、本明細書に記載の特性を有する 固体の投与形態物に圧縮する方法であれば、如何なる方法も許容することができ る。タブレット化またはスラギングの後に、投与形態物は、パッケージのルーメ ンにパッケージされ、あるいはばらで保管される。 本発明の経口溶解性タブレットの主たる利点の１つは、薬剤の分野のタブレッ トにおいて典型的なタブレット圧縮工程の後に、タブレットを製造してドラム、 大箱またはホッパにおいて保管することができるということである。これは、ほ とんどの経口崩壊性タブレットでは脆砕性があるために見受けられない特性であ る。この特性は、幾つかの有意な利点を提供する。先づ、ほとんどの脆砕性のあ る経口崩壊性タブレットの場合には、製造における速度制限因子は、タブレット が個々に取り扱われ、保護性のある、通常は特別に構成されたブリスタスタイル のパッケージに入れられる速度である。タブレットは著しく脆いので、詰め込み 機の大型ホッパまたは他のある形態の中期または長期保管容器に投げ込まれると きに遭遇する力に耐えることができない。かくして、タブレットの製造の速度は 、パッケージ操作の速度により制限を受ける。 しかしながら、本発明によれば、得られる経口溶解タブレットは脆砕性と硬さ が比較的低いので、タブレットはホッパに大量に投げ込むことができ、あるいは ドラムその他の容器に保管することができる。これにより、製造者は、タブレッ ト化の速度を最大にしてタブレットを完全に製造することができる。次に、タブ レットプレス機は、経口崩壊性タブレットをパッケージしながら他の製品に適用 することができる。 本発明におけるばらでの(in bulk)保管は、タブレットが長期間保管される必 要があることを意味するものではない。タブレットが高速詰め込み機の供給ホッ パ にばらで投げ込まれるときの滞留時間は、考慮される。 本発明によれば、タブレットがパッケージ化される前にタブレットの品質管理 を行うことができる。これは、製造コストの面で著しく有意なことである。経口 分解性タブレットに関する標準的な品質管理手順として、ラインから得られるタ ブレット、即ち、既にパッケージ化されたタブレットを試験する処理が含まれる 。タブレットのバッチまたはロットを不合格にしなければならない場合には、材 料とパッケージ操作が無駄になる。パッケージ操作のコストが、薬剤自体のコス トよりも有意に高くなる場合がある。タブレット製造及びパッケージ化操作を自 由にすることにより、パッケージ化する前にタブレットを試験し、従って、全く 良好なパッケージ体を捨てる場合の余分な出費をなくすことができる。 更に、本発明に係る経口溶解性タブレットは脆砕性及び硬度が比較的低いので 、コストがより低くかつコストの面でより有効なパッケージ処理でタブレットを 提供することができる。現状では、脆砕性のある、経口崩壊性の投与形態物は、 著しく保護性があり、かつ、著しく高価なブリスタパックに個々に包装しなけれ ばならない。しかしながら、本発明のタブレットは、従来の開放自在でかつ再閉 止自在の多タブレットボトルその他の同様なパッケージ手段に入れることができ る。即ち、本発明によれば、１つ以上の再開放及び再閉止自在のパッケージのル ーメンに２つ以上の投与物を入れることができる。かかるパッケージは、提供さ れるタブレットの数のコストに比べてかなり廉価であるだけでなく、処理を一層 効率的にすることができる。更に、両面フォイルその他の比較的軟質で柔軟な包 みタイプのパッケージを、本発明に係るタブレットと組み合わせて使用すること ができる。先行技術の比較的脆い経口崩壊タブレットの場合には、このようなパ ッケージあるいは保護性のはるかに低いブリスタパッケージを使用することはで きない。 更に、本発明においては、タブレットを任意のタイプのパッケージ形成装置に 供給するのに従来のタブレットフィーダを使用することができる。先行技術の脆 いタブレットは従来のホッパ処理または保管に耐えることができないだけでなく 、従来の供給系で遭遇する力に耐えることができない。かかる系は通常、ばらの ランダムなタブレットを取り込み、捕捉し、整合させ、パッケージに入れる機構 か らなる。 これは、本発明のタブレットの処理の面で著しく有利であるとともに、費用の 面でも特に有利である。本発明によれば、従来のタブレット化法によりかつ従来 のタブレット化装置を使用して処理することができるタブレットを製造すること ができる。これにより、特別なパッケージ形成及び処理装置を必要とすることが ないので、数千乃至数十万ドルを節約することができる。 本発明の別の驚くべき特徴は、作業性にある。カズンズ等の文献においては、 直接圧縮糖を使用し、賦形剤の全ての混合物を得て、活性成分と混合する前に環 式または湿式造粒によりつくっている。これが、材料の圧縮性を改善する従来の 方法であり、直接圧縮賦形剤が使用される場合でもしばしば使用される。 しかしながら、本発明の配合物は、非直接圧縮性充填剤を比較的多量に使用す るにも拘わらず、直接圧縮を使用して配合することができる。直接圧縮は、種々 の成分を混合容器において混合し、次に、これをタブレットプレス機に直接計量 供給してタブレットにプレス成形することにより行われる。 本発明によればまた、迅速溶解タブレットを高レベルの滑剤を用いて製造する ことができるだけでなく、１０乃至２５分以上の滑剤混合時間を使用することが できるが、これも驚くべきことである。しかしながら、本発明によれば、タブレ ットの圧縮性、崩壊性及び溶解性を損なうことなく、１０分以上の混合時間を使 用することができる。これにより、この材料の流動特性を一層改良することがで きる。 このように、非直接圧縮充填剤、即ち、粉末マンニトールを、予期したよりも 低い圧縮力を使用し、滑剤のレベルを高くしかつ滑剤の混合を長く行って直接圧 縮することができる。これにより、硬くて、素早く経口溶解することができるタ ブレットを得ることができる。 本発明によれば、投与形態物は、本技術分野において通常のサイズをもつこと ができる。しかしながら、約２．５４センチメートル即ち１インチ以下の投与形 態物が、一般には好ましい。更に、製造されるタブレットは、略凸面を有するの が好ましい。タブレットに形成される鋭いエッジをできるだけ少ないようにする ことにより、特に取り扱い及び輸送の際の、本発明に係るタブレットの粉末化(d usting)あるいは粉砕を遅延させることができる。鋭いエッジの形成を遅らせる 他の形状もまた考慮することができる。 上記した成分のほかに、マトリックスはまた、吸い上げ剤、非発泡性崩壊剤及 び発泡性崩壊剤を含むことができる。吸い上げ剤は、水を投与形態物に吸い上げ ることができる組成物である。吸い上げ剤は、投与形態物への水の輸送を容易に する。かくして、投与形態物は、外側だけでなく、内側からも溶解することがで きる。 上記したような水分を輸送する作用を行うことができる化学物質は、吸い上げ 剤と考えることができる。吸い上げ剤には、多数の従来の非発泡性崩壊剤が含ま れる。これらには、例えば、微結晶セルロース(AVICEL PH 200、AVICEL PH 101) 、Ac-Di-Sol（クロスカルメローズナトリウム(Croscarmelose Sodium))及びＰＶ Ｐ−ＸＬ（架橋ポリビニルピロリドン）、澱粉及び改質澱粉、ポリマ、並びに、 アラビア及びキサンタンのようなガムが含まれる。ヒドロキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのよ うなヒドロキシアルキルセルロース、並びに、カルボポル(carbopol)のような化 合物も使用することができる。 従来のタブレットにおいて使用される非発泡性崩壊剤の従来の範囲は、２０％ と高くすることができる。しかしながら、一般には、使用される崩壊剤の量は、 ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・イクシピエンツにより約２乃至 約５％の範囲となっている。しかしながら、迅速崩壊投与形態物を目的とする場 合には、使用される崩壊剤の相対的な割合は高くなる。例えば、カズンズ等の文 献においては、種々の実施例に記載されているように、約６．１乃至約１３．３ ％の網状ＰＶＰを必要としている。 本発明の好ましい実施例によれば、使用される吸い上げ剤の量は、２乃至約１ ２％、好ましくは２乃至約５％の範囲にある。溶解剤として同じ材料を同じ量含 むタブレットは、通常、数十分程度の崩壊時間を呈するので、これは驚くべきこ とである。本発明の好ましい実施例によれば、溶解は９０秒以下、最も好ましく は４５秒以下で起こる。これはまた、これらの要素の混入による付随的な崩壊が ある程度起こる可能性があるが、本発明の配合物この主たる作用効果が吸い上げ 剤のものであることを示している。 当然であるが、所望の場合には、水分を吸い上げる作用を行わない非発泡性崩 壊剤を含ませることもできる。いずれの場合にも、迅速水溶性の非発泡性崩壊剤 もしくは吸い上げ剤を使用し及び／または一般に非水溶性の吸い上げ剤もしくは 非発泡性崩壊剤の使用を最小限にするのが好ましい。非迅速溶解性、非迅速水溶 性要素は、十分な量が使用される場合には、口内で溶解するときにタブレットの 官能特性に悪影響を与えるので、最小限度にすべきである。当然であるが、吸い 上げ剤または本明細書において説明した迅速水溶性の非発泡性崩壊剤は、多量に 使用することができ、溶解の際に配合物の粗粉性を高めることはない。本発明に おける好ましい吸い上げ剤には、架橋ＰＶＰが含まれるが、迅速水溶性ではない ので、粗粉の量は制御しなければならない。 更に、発泡性カップルを他の上記した成分と組み合わせて使用して、崩壊プロ ファイル、この材料の官能特性などを改善するのが望ましい場合がある。好まし くは、発泡性カップルは、最終タブレットの重量を基準として約０．５乃至約５ ０重量％、より好ましくは約３乃至約１５重量％の量が提供される。発泡剤は、 水性環境に曝されたときに発生する気体を約３０ｃｍ³未満とするのに十分な量 を提供するのが特に望ましい。 「発泡性カップル」("effervescent couple")には、気体を発生する化合物が 含まれる。好ましい発泡性カップルは、口内で水及び／または唾液に曝されたと きに行われる化学反応により気体を発生する。この反応は、可溶性酸源及びアル カリ一水素炭酸塩その他の炭酸塩源の反応である場合がほとんどである。これら ２つの一般的な化合物の反応により、水または唾液と接触すると二酸化炭素の気 体を発生する。かかる水により活性化される物質は、水に曝されるとタブレット を早期に崩壊させるので、略無水状態でかつ水分を実質上吸収せずに、あるいは 安定な水和形態に保持しなければならない。酸源は、人間の消費にとって安全で ある限りは如何なるものであってもよく、これには、一般に、例えば、クエン酸 、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸及びスクシン酸のような食物酸、酸 及び水素化物制酸剤が含まれる。炭酸塩源には、好ましくは重炭酸ナトリム、炭 酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどのよう な 乾燥固体炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。酸素その他の気体を発生し、かつ、人 間の消費にとって安全な反応体も含まれる。 本発明に係る経口溶解タブレットの場合には、発泡性または非発泡性の崩壊剤 またはこれらの組み合わせ体の量及びタイプは、タブレットが患者の口内で心地 よい官能性を提供することができるように十分に制御された態様で提供されるの が好ましい。タブレットが口内で崩壊するときに、患者ははっきりしたヒューと いう感じ及び発泡感を感じ取ることができるようにすべきである。一般に、吸い 上げ剤、非発泡性崩壊剤及び発泡性崩壊剤の全量は０−５０％の範囲にすべきで ある。しかしながら、本発明の配合物は、素早く溶解するので、崩壊剤の必要性 を最小限度に抑えることができることに注目すべきである。実施例に示すように 、適宜の硬度、脆砕性及び溶解時間は、発泡性崩壊剤または多量の吸い上げ剤が ない場合でも得ることができる。 非直接圧縮充填材を使用することにより、造粒のような数多くの従来の処理工 程の必要性及び／またはより高価な予め粒状化された圧縮性充填材を購入する必 要性をなくすことができる。同時に、得られる投与形態物は、性能と安定性の釣 り合いがとれている。これは、直接圧縮を使用した従来の製造に耐えることがで きるように十分に頑丈である。更に、投与形態物は、口内で迅速に溶解すると同 時に、従来の崩壊タブレットの不快感を可能な限り少なくすることができる。 かかる特徴を有するので、迅速溶解迅速水溶性成分の量を最大にして非直接圧 縮充填材を使用することにより、更には比較的多量の滑剤を使用することにより 、上記したように素早く溶解しかつ頑丈な投与形態物を製造することができる。 溶解と崩壊との違いは、些細なものではない。従来の崩壊タブレットは、４５秒 以内で崩壊することができる。しかしながら、非水溶性で非迅速水溶性成分の含 量が比較的高いので、残留しているのは溶解することができないあるいは溶解し 終わっていない物質である。これに対して、本発明においては、迅速水溶性物質 の全てが溶解し、後に残るのは比較的少量の非溶解及び／または溶解可能な物質 である。 本明細書においては、カズンズ(Cousins)等の米国特許第５，４６４，６３２ 号、チャブキン(Chavkin)の米国特許第４，６１３，４９７号、ホエル(Howell) の米国 特許第３，９６２，４１７号、クーパ(Cooper)の英国特許３，１６０号、スパー クス(Sparks)等の米国特許第４，９４０，５８８号、ウェーリング(Wehling)等 の米国特許第５，１７８，８７８号、ボルト(Bolt)等の米国特許第５，２２５， １９７号及びバリー(Barry)等の米国特許第５，０５５，３０６号を引用してそ の説明に代える。これらの特許は、種々の活性成分、賦形剤並びに粒子及び投与 形態物の一般的な製造方法が記載しているので、引用した。実施例 実施例１．Ｎｕ−Ｔａｂ圧縮性糖（スクロース）を充填材として使用した８０ｍ ｇのＡＰＡＰ（アセトアミノフェノン） 配合 コーティングされたＡＰＡＰ（２０％コーティング） １５．４％ 圧縮性糖 ６４．３％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ４．６％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５％ 風味剤 ３．８％ 着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ６５０ｍｇ タブレットは、直接圧縮法により次のようにしてつくった。滑剤を除く全ての材 料を秤量し、約３０乃至約５０分に亘って混合した。次いで、滑剤を加え、混合 物を更に５乃至１５分間混合した。次に、従来の６または１６段回転タブレット プレス機を使用して２５−３０回転／分で混合物をタブレット化した。タブレッ トを、１０．３６ｋＮの平均圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は１８４． ６Ｎであった。平均のインビトロ崩壊時間は７２７．８秒であり、脆砕性は０． ８７％であった。得られたものは、緩慢に崩壊するタブレットであり、患者に不 快で粗粉様の官能性を与えた。 以下の手順に従って、タブレットのインビトロ崩壊を測定した。恒温水浴をオ ンにし、平衡させて３７℃にした。１５０ｍｌのＤＩ水を８オンスの透明なプラ スチックカップに入れ、これを恒温水浴に入れた。カップの水を平衡させて３７ ℃にし、温度計でチェックを行った。次いで、タブレット１つをカップに入れ、 ストップウォッチを直ちにスタートさせた。タブレットが壊れたときに完全に崩 壊し、水不溶性または非迅速水溶性粒子だけが残った。タブレットが終点に達し たときに、タイマを止めた。平均及び％ＲＳＤを算出した。硬質タブレット(Har d Tablet)のインビトロ崩壊を次のようにして測定した。タブレットを口に入れ 、水または舌でころがした。（タブレットを噛まない。）タブレット崩壊の終点 は、タブレットの本体が崩壊して粒子になったときとする。この時点での溶解の 程度で、残留粒子の量の官能特性を検討した。 実施例２．ＦＩＮＬＡＣ ＤＣ（直接圧縮ラクチトール(lactitol)）を充填剤と して使用した８０ｍｇのＡＰＡＰ 配合 コーティングされたＡＰＡＰ １５．４％ ＦＩＮＬＡＣ ＤＣ ６４．３％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ４．６％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５％ 風味剤 ３．８％ 着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ６５０ｍｇ これらのタブレットを実施例１に記載のようにしてつくり、７．６８ｋＮの平均 圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は１６２．１Ｎであった。平均のインビ トロ崩壊時間は１００．２秒であり、脆砕性は０．９９％であった。得られたも のは、緩慢に崩壊するタブレットであり、患者に不快で粗粉様の官能性を与えた 。 実施例３．ソルビトール・インスタント・ファーマ(Sorbitol Instant Pharma) （直接圧縮ソルビトール）を充填剤として使用した８０ｍｇのＡＰＡＰ 配合 コーティングされたＡＰＡＰ １５．４％ ソルビトールインスタントファーマ ６４．３％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ４．６％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５％ 風味剤 ３．８％ 着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ６５０ｍｇ これらのタブレットを実施例１に記載のようにしてつくり、５．６５ｋＮの平均 圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は１２２．３Ｎであった。平均インビト ロ崩壊時間は２２７．２秒であり、脆砕性は１．１４％であった。得られたもの は、緩慢に崩壊するタブレットであり、患者に不快で粗粉様の官能性を与えた。 実施例４ コーティングされたパラセタモル(paracetamol)粉末(78.2%) １５．７％ 粉末マンニトール（非圧縮糖）、ＵＳＰ ６４．０％ 重炭酸ナトリム、Ｎｏ．１ ＵＳＰ ２．３％ クエン酸、無水微細粒状 ＵＳＰ １．７％ 人工甘味剤 ４．６％ 吸い上げ剤 ５．８％ グライダント ０．３％ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．５％ 人工風味剤 ３．８％ 人工着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ６５０．０ｍｇ これらのタブレットの２つの異なるバッチをつくった。第１のバッチにおいては 、タブレットは実施例１に記載のようにしてつくった。得られたタブレットは硬 度が３５ニュートンで、脆砕性は１．８％であった。平均インビトロ崩壊は３６ 秒であった。第２のバッチは実施例１に記載のようにしてつくった。平均インビ トロ崩壊時間は４４秒であり、タブレットは硬度が５０ニュートンで、脆砕性は ０． ５％であった。結果は、迅速に溶解するタブレットであり、粗粉は最小で心地よ い官能性を有していた。 実施例５．シュードエフェドリン(psuedoephedrine)ＨＣｌ／クロルフェニルミ ンマレエート(chlorphenirmine maleate)；７／１６” 配合 コーティングされたシュードエフェドリン ５％ ＨＣｌ （４０％コーティング） コーティングされたクロルフェニラミン ２％ マレイン酸塩（９０％コーティング） 粉末マンニトール ７１．９％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ４．８％ グライダント ０．３％ 微結晶セルロース ２％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５．８％ 風味剤 ２．４％ 着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ５００ｍｇ これらのタブレットは、実施例１に記載のようにしてつくり、９．３８ｋＮ（３ ８Ｎ硬度）の平均圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は２１２．２Ｎであっ た。タブレットは２２．８３秒でインビトロ崩壊し、２０−３０秒でインビボ崩 壊した。同時に、迅速水溶性成分（＞約７５％）の全てではないにしてもほとん どが溶解した。脆砕性は１．３７％であった。 実施例６．シメチジン(cimetidine)タブレット、１／２” 配合 コーティングされたシメチジン ２２．５％ （３２％コーティング） 粉末マンニトール ６０．２％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ５％ 吸い上げ剤 ６％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 風味剤 ０．５％ 合計 全タブレット重量 ６５０ｍｇ これらのタブレットは、実施例１に記載のようにしてつくり、８．５２ｋＮ（４ ３Ｎ硬度）の平均圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は２１５．６Ｎであっ た。タブレットは２６．３１秒でインビトロ崩壊し、２０−３０秒でインビボ崩 壊した。脆砕性は１．１２％であった。 実施例７．アセトアミノフェノン、９／１６” 配合 コーティングされたＡＰＡＰ ３１．３％ （２０％コーティンクルベル） 粉末マンニトール ４９．６％ 発泡剤 ４％ 甘味剤 ５％ 微結晶セルロース ２％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５．８％ 風味剤 ０．５％ 合計 全タブレット重量 １，０００ｍｇ これらのタブレットは、実施例１に記載のようにしてつくり、１２．１３ｋＮ（ 約８３Ｎ硬度）の平均圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は２８６．４Ｎで あった。タブレットは２３．４２秒でインビトロ崩壊し、３０−４０秒でインビ ボ崩壊した。脆砕性は０．８２％であった。 実施例８．８０ｍｇＡＰＡＰ、１／２” 配合 コーティングされたＡＰＡＰ １５．４％ （２０％コーティング） 粉末マンニトール ６６．６％ クエン酸 １．７％ 甘味剤 ４．６％ グライダント ０．３％ 滑剤 １．５％ 吸い上げ剤 ５．８％ 風味剤 ３．８％ 着色剤 ０．３％ 合計 全タブレット重量 ６５０ｍｇ これらのタブレットは、実施例１に記載のようにしてつくり、１０．２７ｋＮ（ 約４０Ｎ硬度）の平均圧縮力で圧縮に供した。平均突き出し力は２２３．８７Ｎ であった。タブレットは２０．４２秒でインビトロ崩壊し、２０−３０秒でイン ビボ崩壊した。脆砕性は１．０％であった。上記配合物は、硬度が４０ニュート ンで脆砕性が１％であった。崩壊及び実際には溶解は、発泡崩壊剤を使用しない 状態で２０乃至３０秒で起こった。 実施例９．１０％ユードラジット(Eudragit)でコーティングしたＡＰＡＰ−５／ ８”硬質タブレット−目標硬度は９５Ｎ±１０Ｎである。 配合 コーティングされたアセトアミノフェノン ９４４ｍｇ （１０％コーティング） アスパルテーム ５０ｍｇ 崩壊剤 ８９ｍｇ 滑剤 ５ｍｇ 風味剤 １２ｍｇ 合計 全タブレット重量 １１００ｍｇ これらのタブレットは、２３．２８ｋＮ（１０９Ｎ硬度）の平均圧縮力で圧縮に 供した。平均突き出し力は８０２．８Ｎであった。崩壊時間はインビトロで４２ ．９０秒であり、インビボは４０秒を越えていた。脆砕性は測定しなかった。タ ブレットは味がひどく、著しい粗粉感があった。 実施例１０ コーティングされたＡＰＡＰ（エチレンセルロース ５３０ｍｇ ７％コーティング） 圧縮性糖 １６０ｍｇ 微結晶セルロース ９０ｍｇ クロスポビドン(crospovidone) ６０ｍｇ ソディックカルボシメチルセルロース ５０ｍｇ （sodic carbocymethylcellulose） 二酸化珪素 ６ｍｇ 滑剤 ４ｍｇ 甘味剤 ２５ｍｇ 風味剤 １５ｍｇ マグネシウムトリシリケート ５０ｍｇ 合計 全タブレット重量 ９９０ｍｇ タブレットは、３５．６８ｋＮの平均圧縮力（硬度１０１Ｎ）を使用して圧縮し た。平均突き出し力は３６２．８Ｎであった。インビトロ崩壊時間は、６５．５ ９秒であった。 実施例９及び１０は、本明細書に引用されているカズンズ等の特許に記載の配 合物と極めて類似している。これらの実施例は、本発明の作用効果の多くを示す ものである。先づ、いずれの場合においても、迅速水溶性材料の相対的な割合は 最小であった。かくして、これらのタブレットは崩壊すると、患者の口いっぱい に、本発明により得られるようなスラリまたは溶液ではなく、飲み込まなければ ならない粒状物質が残る。本発明は、粒状物及び粗粉の量を最小にすることがで きる。また、実施例９及び１０の配合物は、約４５秒及び約６５秒でそれぞれ崩 壊したが、実施例４−８に示す本発明の配合物は、４０秒以内、ある場合には２ ０秒で溶解することができた。更にまた、マトリックスの内容は、直接対非直接 圧縮材料と、カズンズ等の文献の配合物に従って使用した崩壊剤の割合との双方 の面で、かなり多く、崩壊される配合物の不快な粗粉様の感触を助長している。 本発明はかかる問題を最小にし、可能性があるとしても、粗粉の感触は、コーテ ィングされた活性剤と他の比較的割合の小さい賦形剤とによるだけである。産業上の利用可能性 本発明は、薬剤の分野並びに投与形態物の製造、取り扱い及び保管に関する。 本発明はまた、独特の特性を有する独特の投与形態物を提供することにより同じ 分野において利用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ (72)発明者 チャステイン，サラ，ジェイ. アメリカ合衆国55369ミネソタ州メイプ ル・グローヴ，ネイサン・レーン・ノー ス・10550 (72)発明者 カッツナー，リオ アメリカ合衆国55346ミネソタ州イーデ ン・プレイリー，エメラルド・レーン・ 2460

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．直接経口投与に適した硬質の、圧縮された迅速溶解投与形態物であって、活 性成分と、非直接圧縮充填剤及び滑剤を含むマトリックスとからなり、前記投与 形態物は患者の口内で迅速に溶解することにより前記活性成分を放出するととも に、Ｕ．Ｓ．Ｐに従って試験したときに約２％以下の脆砕性を有することを特徴 とする投与形態物。 ２．前記脆砕性は約１％以下であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の 投与形態物。 ３．少なくとも約１５Ｎの硬度を有することを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の投与形態物。 ４．前記硬度は約２０ニュートン乃至約５０ニュートンの範囲にあることを特徴 とする請求の範囲第３項に記載の投与形態物。 ５．前記硬度は約３５ニュートンであることを特徴とする請求の範囲第４項に記 載の投与形態物。 ６．前記投与形態物は約９０秒以内で溶解することを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の投与形態物。 ７．前記投与形態物は約６０秒以内で溶解することを特徴とする請求の範囲第６ 項に記載の投与形態物。 ８．前記投与形態物は約４５秒以内で溶解することを特徴とする請求の範囲第７ 項に記載の投与形態物。 ９．少なくとも１つの粒子を更に備え、該粒子は前記活性成分及び保護材料を含 むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の投与形態物。 １０．前記保護材料は吸着質、マイクログラニュール、マトリックス及びコーテ ィングよりなるから選ばれることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の投与形 態物。 １１．前記保護材料はコーティングであることを特徴とする請求の範囲第１０項 に記載の投与形態物。 １２．前記コーティングは重量で粒子の少なくとも約５％を構成することを特徴 とする請求の範囲第１１項に記載の投与形態物。 １３．前記コーティングは粒子の約５乃至約７５重量％を構成することを特徴と する請求の範囲第１１項に記載の投与形態物。 １４．前記非直接圧縮充填剤は約２５乃至約９５重量％の量が存在することを特 徴とする請求の範囲第１項に記載の投与形態物。 １５．前記非直接圧縮充填剤は約５０乃至約９５重量％の量が存在することを特 徴とする請求の範囲第１４項に記載の投与形態物。 １６．前記非直接圧縮充填剤は約６０乃至約９５重量％の量が存在することを特 徴とする請求の範囲第１５項に記載の投与形態物。 １７．前記非着説圧縮充填剤は非直接圧縮糖または非直接圧縮糖アルコールであ ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の投与形態物。 １８．前記活性成分は系分配性成分、ビタミン、ミネラル及び食餌補給物並びに 非系分配性薬剤成分よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の投与形態物。 １９．前記薬剤成分は制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗生物質、殺菌剤、 弛緩剤、食欲増進剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤、抗利尿剤、抗膨満剤、抗偏頭 痛剤、生物学的製剤、抗鎮痙剤、鎮静剤、抗亢進剤、抗高血圧剤、トランキライ ザ、デコンジェスタント、ベータブロッカ及びこれらの組み合わせを含むことを 特徴とする請求の範囲第１８項に記載の投与形態物。 ２０．前記活性成分は最終投与形態物の約８０重量％以下の量が提供されること を特徴とする請求の範囲第１項に記載の投与形態物。 ２１．前記活性成分は最終投与形態物の約６０重量％以下の量が提供されること を特徴とする請求の範囲第２０項に記載の投与形態物。 ２２．前記粒子は最終投与形態物の約７５重量％以下の量が提供されることを特 徴とする請求の範囲第９項に記載の投与形態物。 ２３．前記粒子は最終投与形態物の約６０重量％以下の量が提供されることを特 徴とする請求の範囲第２２項に記載の投与形態物。 ２４．前記粒子は迅速放出粒子であることを特徴とする請求の範囲第９項に記載 の投与形態物。 ２５．前記粒子は持続放出粒子であることを特徴とする請求の範囲第９項に記載 の投与形態物。 ２６．前記滑剤は疎水性滑剤であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の 投与形態物。 ２７．前記疎水性滑剤は約１乃至約５重量％の量が提供されることを特徴とする 請求の範囲第２６項に記載の投与形態物。 ２８．前記疎水性滑剤は約１乃至約２．５重量％の量が提供されることを特徴と する請求の範囲第２７項に記載の投与形態物。 ２９．前記疎水性滑剤は約１．５乃至約２重量％の量が提供されることを特徴と する請求の範囲第２８項に記載の投与形態物。 ３０．吸い上げ剤を更に備えることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の投与 形態物。 ３１．前記吸い上げ剤は約５重量％未満の量が提供されることを特徴とする請求 の範囲第３０項に記載の投与形態物。 ３２．直接経口投与に適した硬質の圧縮された迅速溶解タブレットであって、活 性成分及び保護材料を含む粒子を備え、該粒子はタブレットの重量に対して約０ ．０１乃至約７５重量％の量が提供され、更に非直接圧縮充填剤、吸い上げ剤及 び疎水性滑剤を含むマトリックスを備え、前記タブレットのマトリックスはマト リックス材料の全重量に対して少なくとも約６０％の迅速水溶性成分を有し、前 記タブレットは約１５乃至約５０ニュートンの硬度と、Ｕ．Ｓ．Ｐにより測定し たときに２％未満の脆砕性とを有しかつ患者の口内で約６０秒未満で瞬時に溶解 することにより前記粒子を放出するとともにばらで保管することができることを 特徴とするタブレット。 ３３．前記圧縮充填剤は９０ミクロン以下の平均粒度を有し、前記充填剤はタブ レットの約２５重量％を越え約９５重量％以下の量が提供され、前記吸い上げ剤 はタブレットの重量に対して約２乃至約５重量％の量が提供され、前記滑剤はタ ブレットの重量に対して約１．０乃至約２．５重量％の量が提供されることを特 徴とする請求の範囲第３２項に記載のタブレット。 ３４．前記脆砕性は約１％以下であることを特徴とする請求の範囲第３２項に記 載のタブレット。 ３５．前記硬度は約３５ニュートンであることを特徴とする請求の範囲第３２項 に記載のタブレット。 ３６．前記タブレットは約４５秒未満で溶解することを特徴とする請求の範囲第 ３２項に記載のタブレット。 ３７．パッケージ化された経口崩壊性投与形態物の製造方法であって、 （ａ）活性成分と、非直接圧縮充填剤及び滑剤を含むマトリックスとの混合物 を形成する工程と、 （ｂ）前記混合物を圧縮して前記活性成分が前記経口溶解性マトリックスに分 配されている複数の硬質の圧縮された迅速崩壊投与形態物を形成する工程とを備 え、前記投与形態物は直接経口投与に適し、前記投与形態物は少なくとも約１５ ニュートンの硬度を有し、患者の口内で約６０秒未満で瞬時に溶解することによ り前記活性成分を放出し、更に （ｃ）前記タブレットをパッケージ化する前に前記タブレットをばらで保管す る工程を備えることを特徴とする方法。 ３８．パッケージあたり少なくとも１つのタブレットとなるように前記タブレッ トをパッケージのルーメンに入れる工程を更に備えることを特徴とする請求の範 囲第３７項に記載の方法。 ３９．複数の前記圧縮タブレットを１つのパッケージの１つのルーメンに入れる ことを特徴とする請求の範囲第３８項に記載の方法。 ４０．前記圧縮行程は直接圧縮により行われることを特徴とする請求の範囲第３ ７項に記載の方法。 ４１．直接経口投与に適した複数の硬質の圧縮された迅速溶解タブレットを含む 開放自在でかつ再閉止自在のパッケージであって、活性成分及び保護材料を含む 粒子を備え、該粒子は前記タブレットの重量に対して約０．０１乃至約７５重量 ％の量が提供され、更に非直接圧縮充填剤及び疎水性滑剤を含むタブレットマト リックスを備え、前記タブレットマトリックスはマトリックス材料の全重量に対 して少なくとも約６０％の迅速水溶性成分を有し、前記タブレットは約１５乃至 約５０ニュートンの硬度と、Ｕ．Ｓ．Ｐにより測定したときに２％未満の脆砕性 とを有しかつ患者の口内で約６０秒未満で瞬時に溶解することにより前記粒子を 放出するとともにばらで保管することができることを特徴とするパッケージ。