JPH10231241A - 服用に水を必要としない錠剤、並びにドライエマルションおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 嚥下するのに水を飲まないでも服用できる錠
剤、およびドライエマルジョンの製造方法。 【解決手段】 薬物とともに、高級脂肪酸または高級脂
肪族アルコ−ル、生分解性高分子化合物、蛋白質、多糖
類、またはその誘導体、芳香族カルボン酸またはその塩
からなる群から選ばれる矯正剤と、糖類、酒石酸、クエ
ン酸、セルロ−スまたはその誘導体、ステアリン酸マグ
ネシウム、炭酸水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリ
ウムからなる群から選ばれる口腔内易崩壊性材料とを錠
剤中に含有させる。溶融し液状になっている高級脂肪酸
または高級脂肪族アルコ−ル中に薬物を懸濁させ、攪拌
されている水または水溶液中に添加して冷却、固化させ
ることによって微粒子状の固化エマルジョンを形成さ
せ、濾過により分離、採取した後、凍結乾燥させること
によってドライエマルジョンを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、錠剤、特に、服用
に水を必要としない錠剤、並びにその錠剤を調製するの
に適したドライエマルションおよびその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】多くの薬物は現在主として注射剤または
経口剤の形で投与されている。特に経口剤、例えば散
剤、顆粒剤、カプセル剤および錠剤等では、その投与が
簡単で便利であるところから、最も普通に利用されてい
る剤形である。しかし、社会の高齢化が進むにつれ高齢
者が様々な経口剤を服用する機会が多くなっているが、
嚥下能力の低下により必要量の水さえも飲むのが容易で
ない高齢の患者にとってはその経口剤を水と一緒に服用
するのは困難であるという不便があった。また、高齢者
以外の一般の人達においても経口剤を嚥下するには水を
必要としているが、今日の多忙な日常生活におかれてい
る人々、例えば、制約された時間帯に自由時間を極く僅
かしか持てない職業に就いている人々にとっては、服用
に水を要するというのは、かなりの不便を生ずるもので
あった。それで、水を飲まないで服用できる易崩壊性ま
たは易溶解性の錠剤が市販されてきた。しかし、このよ
うな錠剤では、例えば、苦味や粘膜刺激性の強い薬物、
吸収性の乏しい薬物、あるいは薬理効果が急激に現れて
それが持続しない薬物等は、易崩壊性または易溶解性の
錠剤の剤形にすると、これらの薬物の上記のような不都
合が障害となって、その薬物を易崩壊性または易溶解性
の錠剤に含有させることができないという問題があっ
た。

【０００３】一方、経口剤の中には、例えば、苦味や粘
膜刺激性の強い薬物、吸収性に乏しい薬物、あるいは薬
理効果を持続させたい薬物等においては、それぞれ、服
用し易いように、吸収性が高まるように、あるいは薬理
効果が長時間にわたって持続するように製剤上様々な工
夫が施された形の経口剤も利用されている。しかし、こ
のような技術は、錠剤に対して難崩壊性または難溶解性
という性質を付与してしまうので、上記の易崩壊性また
は易溶解性の錠剤を提供するために工夫された技術とは
相容れないものであり、また、たとえ上記のような薬物
を易崩壊性または易溶解性の錠剤に含有させることがで
きたとしても、これらの薬物の上記のような不都合を解
消させて易崩壊性または易溶解性の錠剤中に含有させる
ことができる製剤的な工夫に関する技術は従来開発され
ていなかったので、従来の経口剤で用いられていた製剤
上の様々な工夫を、前記の水を飲まないで服用できる易
崩壊性または易溶解性の錠剤に応用することは、従来困
難であった。

【０００４】また、市販されている経口剤には未だ応用
されていないが、穏やかな薬理効果を長時間持続させる
ための剤形上の工夫として、薬物を含有するＯ／Ｗ型ま
たはＷ／Ｏ型エマルションに親水性および親油性のシリ
カを加えて調製された吸着型のドライエマルションが知
られている。しかし、この型のドライエマルションは水
に難溶性のシリカに水性成分と油性成分とを吸着させて
いるため、粒子径が比較的大きくなる上に、吸着状態の
微妙な違いによって薬物放出性の変動が大きくなって、
薬物の種類によってはシリカ中に含有させるのが難しい
という欠点を有するので、この吸着型のドライエマルシ
ョンは、上記の製剤的な工夫と同様に、水を飲まないで
服用できる易崩壊性または易溶解性の錠剤の調製に利用
するには向いていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】したがって、嚥下する
のに水を飲まないでも服用できる錠剤、並びにこのよう
な錠剤を調製するために用いることができるドライエマ
ルション、およびその製造方法の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために種々研究を重ねた結果、(1) 錠剤中
に、糖類、酒石酸、クエン酸、セルロ−スまたはその誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム
およびリン酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる１
種または２種以上の口腔内易崩壊性材料を含有させる
と、この口腔内易崩壊性材料が口腔内で錠剤を速やかに
崩壊させて細かな微粒子に変えるので、この錠剤は、嚥
下能力に乏しい者にとっても、嚥下し易いものになり得
ること、(2) 上記のように錠剤が崩壊して生じた多数の
微粒子は口腔内で薬物の苦味や刺激を強く感じさせるの
で、このような苦味や刺激から早く逃れるためには水を
飲む必要に迫られるけれども、１０ないし２０の炭素原
子数を有する高級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル、
生分解性高分子化合物、蛋白質、誘導蛋白質、多糖類、
キチン、キトサン、セルロ−スまたはその誘導体、芳香
族カルボン酸またはその塩、エリスリト−ルおよびアス
パルテ−ムからなる群から選ばれる１種または２種以上
の機能性材料を錠剤中に予め混入させておくと、この錠
剤が速やかに崩壊して細かな微粒子に変わることによっ
て口腔内で強く感じられるようになった前記薬物の苦味
や刺激が軽減される結果、この苦味や刺激から早く逃れ
るために錠剤を水とともに飲むという煩わしさが避けら
れること、(3) 上記の(2) で挙げられている機能性材料
のうち、前記１０ないし２０の炭素原子数を有する高級
脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル、生分解性高分子化
合物、蛋白質、誘導蛋白質、多糖類、キチン、キトサ
ン、セルロ−スまたはその誘導体および芳香族カルボン
酸またはその塩は、錠剤中に含有させておくと、口腔内
で感じられる薬物の苦味や刺激を軽減するという上述の
作用を示すばかりでなく、急激に現れようとする薬物の
薬理効果を穏やかにして、その効果を持続化させるこ
と、(4) 前記機能性材料のうち、１０ないし２０の炭素
原子数を有する高級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル
のいずれか一方または双方を、それに薬物を溶解ないし
懸濁状態で含有させてなるドライエマルションの基剤と
して用いると、このドライエマルションは、口腔内で液
状のエマルションに変化して嚥下し易くなるとともに、
急激に現れようとする薬物の薬理効果を穏やかにして、
その効果を持続化させるという上記の作用を一層顕著に
表すので、このようなドライエマルションは本発明が課
題としている錠剤を調製するための形態として特に有利
であること、および(5) このドライエマルションは、溶
融されることによって液状になっている前記高級脂肪酸
または高級脂肪族アルコ−ル中に薬物を溶解ないし懸濁
させ、その結果生じた薬物の溶液ないし懸濁液を、攪拌
されている水または水溶液中に添加して冷却、固化させ
ることによって微粒子状の固化エマルションを形成さ
せ、ついでこのように形成した固化エマルションを濾過
により分離、採取した後、前記固化エマルションを凍結
乾燥することによって製造することができ、そしてこの
ような製造方法によれば、溶解ないし懸濁している固化
エマルション粒子の大きさを任意に設定できる結果、薬
物の放出性を適宜制御できる上に、選択される高級脂肪
酸または高級脂肪族アルコ−ル等の条件によって液状の
エマルションに変化させる温度を適宜設定できること、
を見出した。

【０００７】本発明は、このような知見に基づいて発明
されたもので、服用時に水を飲まなくても嚥下できる錠
剤、並びにこの錠剤に含有させるのに適した新規なドラ
イエマルションおよびその製造方法を提供することを目
的とし、 １．服用に水を必要としない錠剤であって、薬物ととも
に、１０ないし２０の炭素原子数を有する高級脂肪酸ま
たは高級脂肪族アルコ−ル、生分解性高分子化合物、蛋
白質、誘導蛋白質、多糖類、キチン、キトサン、セルロ
−スまたはその誘導体、芳香族カルボン酸またはその
塩、エリスリト−ルおよびアスパルテ−ムからなる群か
ら選ばれる１種または２種以上の機能性材料と、糖類、
酒石酸、クエン酸、セルロ−スまたはその誘導体、ステ
アリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよびリン
酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２
種以上の口腔内易崩壊性材料とを含有することを特徴と
する前記錠剤、 ２．１０ないし２０の炭素原子数を有する高級脂肪酸ま
たは高級脂肪族アルコ−ルのいずれか一方または双方に
薬物を溶解ないし懸濁状態で含有させてなるドライエマ
ルション、および ３．１０ないし２０の炭素原子数を有する高級脂肪酸ま
たは高級脂肪族アルコ−ルに薬物を含有させたドライエ
マルションの製造方法であって、溶融されることによっ
て液状になっている前記高級脂肪酸または高級脂肪族ア
ルコ−ル中に薬物を溶解ないし懸濁させ、その結果生じ
た薬物の溶液ないし懸濁液を、攪拌されている水または
水溶液中に添加して冷却、固化させることによって微粒
子状の固化エマルションを形成させ、ついでこのように
形成した固化エマルションを濾過により分離、採取した
後、前記固化エマルションを凍結乾燥することを特徴と
する、前記ドライエマルションの製造方法、に係わるも
のである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の錠剤中に含有させるのに
使用できる薬物としては、例えば、狭心症治療薬、例え
ばニコランジル、ジルチアジム、ニカルジピン、ニトレ
ジピン、ニフェジピン、ピンドロ−ル、プロプラノロ−
ル、メトプロロ−ル、ラベタロ−ル、カプトプリル、エ
ナラプリル、アセタゾラミド、スピロノラクトン、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロジアジド、クロセミ
ド、クロニジン、メチルドパ、プラゾシン、レセルピ
ン、ジピリダモ−ル、およびこれらの塩；抗高脂血症
薬、例えばデキストラン硫酸、エラスタ−ゼ、クロフィ
ブラ−ト、プロブコ−ルまたはこれらの塩；通風治療
薬、例えばコルヒチン、アロプリノ−ル、プロベネシ
ド、ベンズブロマロンおよびこれらの塩；中枢治療薬、
例えばバクロフェン；抗パ−キンソン病薬、例えばアマ
ンタジン、トリヘキシフェニジルおよびこれらの塩；抗
癲癇薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、ニトラ
ゼパム、バルプロ酸、フェニトイン、プリミドンおよび
これらの塩；抗アレルギ−薬、例えばジフェンヒドラミ
ン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、クレマスチ
ン、クロルフェニラミン、ケトチフェンおよびこれらの
塩；催眠・鎮静・抗うつ薬、例えばオキサゾラム、ジア
ゼパム、トリゾラム、メタゼパム、ロラゼパム、クロル
ジアゼポキシド、アミトリプチリンおよびこれらの塩；
鎮咳・去痰薬、例えばメチルエフェドリン、デキストロ
メトルファン、アンブロキソ−ル、ブロムヘキシン、カ
ルボシステイン、エチルシステイン、１- メチルシステ
イン、チペピジンおよびこれらの塩；気管支拡張薬、例
えばツロブテロ−ル、テオフィリン、イソプレテノ−
ル；抗生物質、例えばアモキシリン、アンピシリン、バ
カンピシリン、セファクロル、セファレキシン、エリス
ロマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、イソ
ニアジド、ナリジクス酸、ピロミド酸、アムホテリシン
Ｂ、ミコナゾ−ルおよびこれらの塩；止血薬、例えばト
ロンビン、トラネキサム酸およびこれらの塩が挙げられ
る。

【０００９】本発明の錠剤中で機能性材料として用いら
れるもののうち、１０ないし２０の炭素原子数を有する
高級脂肪酸としては、例えばミリスチン酸、ステアリン
酸、デカン酸およびアラキジン酸を挙げることができ、
１０ないし２０の炭素原子数を有する高級脂肪族アルコ
−ルとしては、例えばミリスチルアルコ−ルおよびステ
アリルアルコ−ルを挙げることができ、生分解性高分子
化合物としては、例えばポリ乳酸、ポリグリコ−ル酸、
乳酸の共重合体、グリコ−ル酸の共重合体、特に乳酸と
グリコ−ル酸との共重合体、ポリ酪酸、ポリ酪酸のヒド
ロキシ誘導体を挙げることができ、蛋白質としては、例
えばアルブミンおよびフィブリノ−ゲンを挙げることが
でき、誘導蛋白質としては、例えばコラ−ゲンおよびゼ
ラチンを挙げることができ、多糖類としては、例えば澱
粉、セルロ−スおよびその誘導体、シクロデキストリ
ン、キチンおよびキトサンを挙げることができ、芳香族
カルボン酸としては安息香酸およびサリチル酸を挙げる
ことができ、芳香族カルボン酸の塩としては安息香酸ナ
トリウムおよびサリチル酸ナトリウムを挙げることがで
き、これらの材料は、前述の通り、口腔内で感じられる
薬物の苦味や刺激を軽減する作用を有するばかりでな
く、急激に現れようとする薬物の薬理効果を穏やかにし
て、その効果を持続化させる作用も有する。また、上記
の２つの作用のうち、前者の作用、すなわち口腔内で感
じられる薬物の苦味や刺激を軽減する作用を有する機能
性材料としては、エリスリト−ルおよびアスパルテ−ム
を挙げることができる。

【００１０】これらの機能性材料のうち、１０ないし２
０の炭素原子数を有する高級脂肪酸および高級脂肪族ア
ルコ−ルは、それに薬物を溶解ないし懸濁状態で含有さ
せてなるドライエマルションの基剤の形で用いると、こ
のドライエマルションは、口腔内で液状のエマルション
に変化して嚥下し易くなるとともに、急激に現れようと
する薬物の薬理効果を穏やかにして、その効果を持続化
させるという上記の作用を一層顕著に表すので、このよ
うなドライエマルションは本発明が課題としている錠剤
を調製するための形態として特に有利であり、これらの
高級脂肪酸および高級脂肪族アルコ−ルは、それぞれ、
また互いに２種以上組み合わせて使用することができ
る。

【００１１】このドライエマルションは、例えば、次の
ようにして製造される。先ず、溶融して液状になってい
る前記高級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル、例えば
ミリスチルアルコ−ルとステアリルアルコ−ルとの混合
液中に、例えば微粉化された薬物を溶解ないし懸濁さ
せ、その結果生じた薬物の溶液ないし懸濁液を、氷冷下
に攪拌されている水または、例えば乳化剤を含有する水
溶液中に添加して、急冷することによって微粒子状の固
化エマルションを形成させる。ついでこのように形成し
た固化エマルションを篩により濾過して分離、採取した
後、この固化エマルションを凍結乾燥することによって
製造される。

【００１２】このような製造方法によれば、溶解ないし
懸濁している固化エマルション粒子の大きさを任意に設
定できる結果、薬物の放出性を適宜制御できる上に、選
択される高級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル等の条
件によって口腔内で液状のエマルションに戻すための温
度を適宜設定することができる。本発明の錠剤中で口腔
内易崩壊性材料として用いられるもののうち、糖類とし
ては、例えばグルコ−ス、マンニト−ル、マルト−ス、
乳糖、ショ糖、ブドウ糖を挙げることができ、セルロ−
スの誘導体としては、例えばメチルセルロ−ス、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセ
ルロ−スおよびカルボキシメチルセルロ−ス・ナトリウ
ムを挙げることができる。

【００１３】本発明で用いられる機能性材料および口腔
内易崩壊性材料はいずれも単独で、あるいは２種以上組
み合わせて使用することができる。本発明の錠剤中に
は、上記の成分以外に、製剤に当たって通常錠剤中に処
方される成分、例えば、デンプン、白糖、デキストリン
および結晶セルロ−スのような基礎剤、キシリト−ル、
ソルビット、麦芽糖および果糖のような甘味剤、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウ
ム、酒石酸水素ナトリウムおよび乳酸ナトリウムのよう
な清涼剤、メグルミン、ＨＣＯ−６０、Ｓｐａｎ−８０
およびエチレンジアミンのような補助剤、並びにタルク
およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を、必
要に応じて含有させることができる。

【００１４】本発明の錠剤の代表的な組成を示すと、次
の通りである。 薬物 ０．１〜 ５ｇ／ｇ 機能性材料 ５ 〜５０ｇ／ｇ 口腔内易崩壊性材料 ９４．９〜４５ｇ／ｇ 本発明の錠剤中で用いられる薬物は、前記の機能性材料
および口腔内易崩壊性材料のいずれか一方または双方と
組み合わせるか、あるいは前記の通常錠剤中に処方され
る材料またはその他の材料と組み合わせることによって
形成された微小な固形物の形、例えば、マイクロスフィ
ア（微小球）、凝集体、マイクロカプセル、ナノスフィ
ア（極小球）、ナノカプセル、複合体、混合粉砕物、散
剤、顆粒剤およびこれらを被覆した散剤または顆粒剤の
形で、錠剤に含有させることができる。

【００１５】上に挙げられたものはいずれも従来方法に
よって製造することができ、マイクロスフィアは、例え
ば、薬物を含有するアルブミン水溶液を油相に滴下して
エマルションを形成させた後、水相中の水を蒸発乾固さ
せて液状のエマルションを微粒子状とすると同時に油相
を除去することによって製造することができ、凝集体
は、例えば、薬物含有ゼラチン水溶液を攪拌して適当な
温度で溶媒を用いて水分を除去することによって製造す
ることができ、マイクロカプセルは、例えば、ゼラチン
−アラビアゴム溶液に薬物を懸濁させるか、または乳化
させ、これに一定温度で酢酸溶液を加えてから、水で希
釈し、ついでこの希釈されたものにｐＨ８〜９で固化剤
を加えてこれを固化することによって製造することがで
き、ナノスフィアは、例えば、攪拌されている蒸留水に
モノマ−混合物（例えば、メチルメタクリル酸、メタク
リル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピルおよび
エチレングリコ−ルジメタクリレ−トの混合物）を注
ぎ、ついで硫酸カリウムを加えてこれらのモノマ−を共
重合させ、その結果生じた共重合体を濾過することによ
って製造することができ、ナノカプセルは、例えば、Ｍ
ｉｇｌｙｏｌ（商標名）とイソブチルシアノアクリレ−
トをエタノ−ルに溶かし、ついで攪拌下にＰｏｌｏｘａ
ｍｅｒ １８８（商標名）またはデキストリンおよびグ
ルコ−ス含有水溶液を注入して、この混合液を一定温度
で攪拌することによって製造することができ、複合体
は、例えば、薬物とシクロデキストリンとを水に溶かし
て、この水溶液中の水分を凍結乾燥させることによって
製造することができ、混合粉砕物は、例えば、薬物と、
例えばメチルセルロ−スとを振動ミルで粉砕することに
よって製造することができ、散剤は、例えば、薬物に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、および必要ならば、その他の適
当な添加剤を加えて均等な粉末または微粒子にした後、
これらを混合機で均一に混合することにとって製造する
ことができ、顆粒剤は、例えば、薬物にデンプンと乳糖
を混合してから、その混合物にデンプン糊を加えて更に
混合して泥状にした後、この泥状物を顆粒製造機に装入
して顆粒状に成形した後、これを乾燥することによって
製造することができる。

【００１６】このような微小な固形物以外に、本発明で
は、前記のような特徴を有するドライエマルションおよ
びマイクロスフィアが特に有利に用いられる。高級脂肪
族アルコ−ルに薬物を含有させたドライエマルションの
代表的な組成を示すと、次の通りである。 薬物 ０．０１〜０．３ ｇ／ｇ ミリスチルアルコ−ル ０．６ 〜０．８４９ｇ／ｇ ステアリルアルコ−ル ０．１ 〜０．１４１ｇ／ｇ 本発明の錠剤は、錠剤の製造に使用されてきた従来のど
の方法を利用しても製造することができ、例えば、薬物
を単独で、あるいは薬物を前記のような微小な固形物の
形として、機能性材料、口腔内易崩壊性材料および製剤
に当たって通常処方される成分のいずれか１種または２
種以上と、溶解、分散、混合または練合することによっ
て形成された混合物を打錠機で打錠することによって製
造することができる。

【００１７】

【実施例】ついで、実施例を参照して本発明を説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されない。 実施例１ 錠剤１錠に付き、下記の表１に示される組成を有する組
成物１、２、３および４から打錠機により、それぞれ本
発明錠剤１、２、３および比較用錠剤１を製造した。し
たがって、本発明錠剤１、２、３および比較用錠剤１の
１錠当たりの重量は１００ｍｇであった。

【００１８】 表１ 組成物１ 組成物２ 組成物３ 組成物４ 対照試料 dl- マレイン酸 (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) クロルフェニラミン 1.4 1.1 1.0 0.9 1.0 ポリ乳酸−グリコ−ル酸 共重合体 20.6 ─ ─ ─ − ミリスチルアルコ−ル ─ 17.9 ─ ─ − ステアリルアルコ−ル ─ 3.0 ─ ─ − Ｄ(-)-マンニト−ル 65.3 65.3 82.8 ─ − 造粒乳糖 7.2 7.2 6.7 9.3 − クロスカルメロ−ス ナトリウム 2.3 2.3 2.2 3.0 − エリスリト−ル − − 22.3 − − アスパルテ−ム − − 5.0 − − タルク 1.6 1.6 1.4 2.0 − ステアリン酸マグネシウム 1.6 1.6 1.4 2.0 − なお、これらの錠剤に配合されているポリ乳酸−グリコ
−ル酸共重合体、ミリスチルアルコ−ル、ステアリルア
ルコ−ル、エリスリト−ルおよびアスパルテ−ムは機能
性材料として、Ｄ(-)-マンニト−ルおよび造粒乳糖は口
腔内易崩壊性材料として、クロスカルメロ−スナトリウ
ムは従来用いられていた崩壊剤として、そしてタルクお
よびステアリン酸マグネシウムは滑沢剤としてそれぞれ
添加されている。

【００１９】本発明錠剤１の製造 dl- マレイン酸クロルフェニラミンを精製水に溶解させ
て５０重量％の水溶液を形成させ、ついでこの水溶液
０．５mlを、２ないし１０ｇのポリ乳酸- グリコ−ル酸
共重合体がそれぞれ２ないし１０mlの塩化メチレンに溶
解している溶液に加え、氷冷下に超音波発生装置を用い
て塩化メチレン溶液中にdl- マレイン酸クロルフェニラ
ミンを分散させた。この結果生じた分散液２ないし１０
mlを１．５％（ｗ／ｖ）濃度のポリビニルアルコ−ル水
溶液に加えて、氷冷下で２時間攪拌し、さらに室温で４
時間攪拌した。攪拌終了後に遠心分離によりマイクロス
フィアを捕集し、精製水により６回洗浄し、これに凍結
乾燥処理を施すことによって、dl- マレイン酸クロルフ
ェニラミンを含有しているポリ乳酸- グリコ−ル酸共重
合体のマイクロスフィアが得られた。このようにして得
られたマイクロスフィアを表１に示される組成物１の配
合となるように、Ｄ(-)-マンニト−ル、造粒乳糖、クロ
スカルメロ−スナトリウム、タルクおよびステアリン酸
マグネシウムと混合し、その混合物を打錠機により打錠
して本発明錠剤１を製造した。

【００２０】本発明錠剤２の製造 ６０℃に加温されて溶融しているミリスチルアルコ−ル
とステアリルアルコ−ルとの混合液に、微粉化されたdl
- マレイン酸クロルフェニラミンを加えて溶解ないし懸
濁させた。ついで、この溶液ないし懸濁液を、氷冷下に
１５００rpm で攪拌されている１％のTween 80水溶液に
混入、急冷させて、微粒子状の固化エマルションを形成
させた。これを濾取し、凍結乾燥することによってドラ
イエマルションを得た。このようにして得られたドライ
エマルションを表１に示される組成物２の配合となるよ
うに、Ｄ(-)-マンニト−ル、造粒乳糖、クロスカルメロ
−スナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、その混合物を打錠機により打錠して本発明
錠剤２を製造した。

【００２１】本発明錠剤３の製造 表１の組成物３で配合される２２．３ｍｇのエリスリト
−ルと５．０ｍｇのアスパルテ−ムとの混合粉末に、微
粉化されたdl−マレイン酸クロルフェニラミンを加えて
混合し、そしてこの混合物を、上記組成物３の配合とな
るように、Ｄ(-)-マンニト−ル、造粒乳糖、クロスカル
メロ−スナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合し、その混合物を打錠機により打錠して本
発明錠剤３を製造した。

【００２２】比較用錠剤１の製造 微粉末状のdl- マレイン酸クロルフェニラミンを表１に
示される組成物４の配合となるように、Ｄ(-)-マンニト
−ル、造粒乳糖、クロスカルメロ−スナトリウム、タル
クおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合
物を打錠機により打錠して比較用錠剤１を製造した。

【００２３】以上のようにして製造された錠剤について
「日本薬局方第１３改正，一般試験法，４３．崩壊試験
法」に従った試験を実施して、各錠剤の崩壊時間を測定
したところ、表２に示されるような結果が得られた。ま
た、上記の錠剤および表１に示される粉末状の薬物その
ままからなる対照試料のそれぞれを１０名の試験者に服
用して貰って口腔内における崩壊時間を測定し、それと
同時に苦味、刺激およびざらつきに関する官能試験も遂
行した。これらの試験結果は表３および表４に示され
る。 表２ 崩壊時間（秒） 本発明錠剤１ ２５ 本発明錠剤２ ４８ 本発明錠剤３ ３２ 比較用錠剤１ ２４ 表３ 口腔内崩壊時間（秒） 本発明錠剤１ ３７ 本発明錠剤２ ５７ 本発明錠剤３ ３７ 比較用錠剤１ ２６ （以下、余白） 表４ 苦味 刺激 ざらつき 本発明錠剤１ ０ ０．２ １．４ 本発明錠剤２ ０．９ ０．２ １．２ 本発明錠剤３ １．１ ０．４ ０．５ 比較用錠剤１ ２．６ ０．８ ０．８ 対照試料 ３．０ １．５ ０．３ ただし、表４中の数値は下記の点数（評価の値）を基準
にして与えられたものである。

【００２４】 点数０：苦味、刺激およびざらつき感、全く無し 点数１：軽度の苦味、刺激およびざらつき感、有り 点数２：中程度の苦味、刺激およびざらつき感、有り 点数３：強度の苦味、刺激およびざらつき感、有り 表２および表３に示される結果から、本発明錠剤１〜３
では比較用錠剤１に比べて崩壊時間は延びているけれど
も、十分短い時間で崩壊したことが判る。

【００２５】また、表４に示される結果から、本発明錠
剤１および２は比較用錠剤１および対照試料のいずれよ
りもざらつき感が多く、そして本発明錠剤３は対照試料
に比べてざらつき感が多かったけれども、本発明錠剤１
〜３では苦味と刺激は著しく軽減されていることが判
る。試験者によれば、本発明錠剤１〜３は水を飲まなく
ても服用が可能であった。

【００２６】実施例２ 錠剤１錠に付き、下記の表５に示される組成を有する組
成物５、６、７および８から打錠機により、それぞれ本
発明錠剤４および５、比較用錠剤２および３を製造し
た。したがって、各錠剤１錠当たりの重量は１００ｍｇ
（錠剤の直径：６ｍｍ）、または３５０ｍｇ（錠剤の直
径：１１ｍｍ）であった。

【００２７】 表５ 組成物５ 組成物６ 組成物７ 組成物８ (mg) (mg) (mg) (mg) ニコランジル 1.7 ─ 0.6 ─ プロベネシド ─ 1.3 ─ 1.0 ミリスチルアルコ−ル 11.4 3.2 ─ ─ ステアリルアルコ−ル 1.9 0.6 ─ ─ Ｄ(-)-マンニト−ル 71.2 79.5 83.1 82.7 造粒乳糖 7.8 8.8 9.3 9.3 クロスカルメロ−ス ナトリウム 2.6 2.8 3.0 3.0 タルク 1.7 1.9 2.0 2.0 ステアリン酸マグネシウム 1.7 1.9 2.0 2.0 本発明錠剤４の製造 ６０℃に加温されて溶融しているミリスチルアルコ−ル
とステアリルアルコ−ルとの混合液に、微粉化されたニ
コランジルを加えて溶解ないし懸濁させた。ついで、こ
の溶液ないし懸濁液を、氷冷下に１５００rpm で攪拌さ
れている１％のTween 80水溶液に混入、急冷させて、微
粒子状の固化エマルションを形成させた。これを濾取
し、凍結乾燥することによってニコランジルのドライエ
マルションを得た。このようにして得られたドライエマ
ルションを表５に示される組成物５の配合となるよう
に、Ｄ(-)-マンニト−ル、造粒乳糖、クロスカルメロ−
スナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウム
と混合し、その混合物を打錠機により打錠して本発明錠
剤４を製造した。

【００２８】本発明錠剤５の製造 表５に示される組成物６の配合となるように、前記本発
明錠剤４の製造で使われたニコランジルの代わりにプロ
ベネシドを用いることによって本発明錠剤５を製造し
た。 比較用錠剤２の製造 表５に示される組成物７の配合となるように、微粉末状
のニコランジルを、Ｄ(-)-マンニト−ル、造粒乳糖、ク
ロスカルメロ−スナトリウム、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムと混合し、その混合物を打錠機により打
錠して比較用錠剤２を製造した。

【００２９】比較用錠剤３の製造 表５に示される組成物８の配合となるように、前記比較
用錠剤２の製造で使われたコランジルの代わりにプロベ
ネシドを用いることによって比較用錠剤３を製造した。
以上のようにして製造された錠剤について「日本薬局方
第１３改正，一般試験法，４３．崩壊試験法」に従った
試験を実施して、各錠剤の崩壊時間を測定したところ、
表６に示されるような結果が得られた。 表６ 崩壊時間（秒） 本発明錠剤４ ３２ 本発明錠剤５ ４８ 比較用錠剤２ ２３ 比較用錠剤３ ２８ 表６に示される結果から、本発明錠剤４および５では比
較用錠剤２および３に比べて崩壊時間は延びているけれ
ども、十分短い時間で崩壊したことが判る。

【００３０】さらに、これらの各錠剤から有効成分であ
る薬物のニコランジルまたはプロベネシドの水中放出速
度を調べるために、下記の試験を実施した。底部に攪拌
子を有する容器中でそれぞれ３７℃の温度に保たれてい
る精製水の中に本発明錠剤４、５、比較用錠剤２および
３を投入し、そして錠剤が攪拌子に接触しないように、
容器の底から約１cmの高さの位置に金網を置いて水を攪
拌した。所定の間隔を明けて経時的に上澄み液を採取し
て、それぞれの時間毎に溶出してきたニコランジルまた
はプロベネシドの量を測定した。この溶出量は、下記の
式によって求められた溶出率として表した。

【００３１】溶出率（％）＝（各時間までに溶出した薬
物量／錠剤中に含有されていた薬物量）×１００ このようにして求めた溶出率を表７に纏めた。 表７ 溶出率（％） 時間（分） 本発明錠剤４ 本発明錠剤５ 比較用錠剤２ 比較用錠剤３ １ ─ ─ 89.4 12.0 ３ ─ ─ 102.0 51.7 ５ 5.2 18.4 103.0 79.7 １５ 16.6 36.6 ─ 96.0 ３０ 28.5 48.6 ─ 96.0 ６０ 44.5 60.1 ─ ─ １２０ 62.5 69.8 ─ ─ ２４０ 75.3 76.8 ─ ─ 表７に示される結果から、比較用錠剤２および３では、
それぞれ５分および１５分で薬物のニコランジルまたは
プロベネシドの殆ど全てが放出されたのに対して、本発
明錠剤４および５では、２４０分経過後でも全量の約７
５％までしか放出されないことが判る。したがって、薬
物を本発明によるドライエマルションの形で錠剤中に含
有させると、薬物の苦味や刺激を表４に示されるように
著しく低減させるのに特に有利であることが判る。

【００３２】

【発明の効果】以上述べた説明から明らかなように、本
発明によれば、水を飲まないでも服用できる錠剤、水を
飲まないでも服用でき、かつ持続的な薬物放出性を示す
錠剤、このような錠剤を調製するのに適したドライエマ
ルションおよび広範囲にわたる薬物を様々な大きさの粒
子として含有することができ、さらに薬物放出性と液状
に戻る温度を適宜設定できるドライエマルションの製造
方法が提供される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 服用に水を必要としない錠剤であって、
   薬物とともに、１０ないし２０の炭素原子数を有する高
   級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ル、生分解性高分子
   化合物、蛋白質、誘導蛋白質、多糖類、キチン、キトサ
   ン、セルロ−スまたはその誘導体、芳香族カルボン酸ま
   たはその塩、エリスリト−ルおよびアスパルテ−ムから
   なる群から選ばれる１種または２種以上の機能性材料
   と、糖類、酒石酸、クエン酸、セルロ−スまたはその誘
   導体、ステアリン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム
   およびリン酸水素ナトリウムからなる群から選ばれる１
   種または２種以上の口腔内易崩壊性材料とを含有するこ
   とを特徴とする錠剤。
2. 【請求項２】 前記１０ないし２０の炭素原子数を有す
   る高級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ルのいずれか一
   方または双方に薬物を溶解ないし懸濁状態で含有させて
   なるドライエマルションの形で、前記高級脂肪酸または
   高級アルコ−ルのいずれか一方または双方を含有する請
   求項１記載の錠剤。
3. 【請求項３】 １０ないし２０の炭素原子数を有する高
   級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ルのいずれか一方ま
   たは双方に薬物を溶解ないし懸濁状態で含有させてなる
   ドライエマルション。
4. 【請求項４】 １０ないし２０の炭素原子数を有する高
   級脂肪酸または高級脂肪族アルコ−ルのいずれか一方ま
   たは双方に薬物を溶解ないし懸濁状態で含有させてなる
   ドライエマルションの製造方法であって、溶融されるこ
   とによって液状になっている前記高級脂肪酸または高級
   脂肪族アルコ−ル中に薬物を溶解ないし懸濁させ、その
   結果生じた薬物の溶液ないし懸濁液を、攪拌されている
   水または水溶液中に添加して冷却、固化させることによ
   って微粒子状の固化エマルションを形成させ、ついでこ
   のように形成した固化エマルションを濾過により分離、
   採取した後、前記固化エマルションを凍結乾燥すること
   を特徴とする、ドライエマルションの製造方法。