JP2001521497A - 精神異常症の治療または予防処置のための、ミルタザピンと抗精神病剤の新規組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミルタザピンと抗精神病剤の治療用の組み合わせ、並びに該組み合わせを含有する医薬組成物、及び精神異常症の治療または予防におけるそれらの使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】精神異常症の治療または予防処置のための、ミルタザピンと抗精神病剤の新規組 み合わせ 本発明は、ミルタザピンと抗精神病剤の治療用の組み合わせ、該組み合わせを 含有する医薬組成物、及び精神異常症の治療または予防におけるそれらの使用に 関するものである。 抗精神病剤という用語は、ドパミンＤ₂受容体遮断により作用し、しばしば「 典型（ｔｙｐｉｃａｌ）」抗精神病薬または神経遮断」抗精神病剤と呼ばれ薬と 呼ばれる古典的な抗精神病薬と、「異型（ａｔｙｐｉｃａｌ）る新たな抗精神病 薬を含む。この異型性は数多くの方法で定められているが、最近、既定の抗精神 病剤と同等の効能を発揮する一方で錐体外路副作用の生じる頻度が少ない特性を 有するものとして定義された（Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｈ．Ｙ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ ｉａｔｒｙ、１９９６年、１６８Ｓｕｐｐｌ．１２９：２３−３１）。そのよう な典型及び異型抗精神病薬の例は、アセプロマジン、クロルプロエタジン、クロ ルプロマジン、シアメマジンフルオプロマジン、メトトリメプラジン、プロマジ ン、メソリダジン、ペリシアジン、ピペラ セタジン、ピポチアジン、スルホリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、 カルフェナジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペラジン、ペルフェナジン、 プロクロルペラジンチオプロパザート、チオプロペラジン、トリフルペラジン、 クロルプロチキセン、フルペンチクソール、チオチキセン、ズクロペンチクソー ル、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、ハロ ペリドール、メルペロン、モペロン、ピパムペロン、スピペロン、チミペロン、 トリフルペリドール、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アミスル プリド、ラクロプリド、レモキシプリド、スルピリド、スルトプリド、チアプリ ド、モリンドン、オキシペルチン、クロザピン、ロキサピン、リスペリドン、オ ランザピン、セルチンドール、クエチアピン、及びジプラシドンを含む。 今や、最新の抗鬱薬の一つであり、米国特許第４，０６２，８４８号に開示さ れているミルタザピンを抗精神病剤と組み合わせて投与することにより、該抗精 神病薬の抗精神病効果を増強できることが明らかになった。 本発明は、そのような薬剤を組み合わせて使用することにより、使用する抗精 神病剤の効果が増強し、従って抗精神病剤の 使用量を低減することができ、それ故、更に薬剤関連の毒性及び副作用の一層良 好な管理が可能になることを特徴とするものである。 従って、一つの態様によれば、本発明は、ミルタザピンと本明細書で前述した ような抗精神病剤からなる組み合わせを提供する。好適には、その組み合わせは ミルタザピンを含む。 本発明はミルタザピン及び抗精神病剤の誘導体をも含むことが理解されよう。 そのような誘導体は医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。好ましい塩は、例え ば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、またはコハク酸等の酸付加塩を含む が、これらの酸は単に例示のために揚げたものであり、何らこれらに制限するも のではない。 ミルタザピンと抗精神病剤の組み合わせは、以後、本発明による組み合わせと 呼ぶことがある。 本組み合わせの化合物は、同一の医薬製剤または異なる医薬製剤のいずれかに おいて、同時に投与しても良く、あるいは逐次的に投与してもよいことが理解さ れよう。逐次的に投与する場合は、２番目の活性成分の投与の遅れが、活性成分 の組み合わせの効果的な効能の便益性を失うようなものでってはならな い。 本発明は更に、治療に使用するための、より詳細には精神分裂病、躁病、活動 亢進症、物質乱用、嘔吐、及び精神分裂病型異常症等の精神異常症の治療または 予防に使用するための、本発明による組み合わせを提供する。 本発明は、更に、例えば、前述の障害のいずれかを含む精神異常症に罹患した 、またはそれらの疾患に罹りやすいヒトを含む哺乳動物等の動物の治療法を含ん でおり、該治療法は、有効量の本発明による組み合わせを投与することからなっ ている。 本発明の更なる特徴は、動物に抗精神病効果をもたらすために必要な抗精神病 剤の量の低減方法であり、この方法は、該動物を治療上有効量の本発明による組 み合わせで処置することを含むものである。 また、本発明は、精神異常症の治療及び／又は予防用の抗精神病剤と同時また は逐次的に投与するための薬剤の製造におけるミルタザピンの使用法も提供する 。また、ミルタザピンと同時または逐次的に投与する上記薬剤の製造において抗 精神病剤を使用し得ることも理解されよう。 ミルタザピンと組み合わせて抗精神病剤を投与することによ り、抗精神病剤の用量を低減して、同一の抗精神病効果を得ることができる。抗 精神病剤の用量を２５〜９０％低減することができ、例えば４０〜８０％、及び 代表的には５０〜７０％低減することができる。 必要な抗精神病剤の量の低減度は与えられたミルタザピンの量に依存するであ ろう。使用されるミルタザピンの典型的な用量は以下に開示されている。 有効な効果をもたらすために必要なミルタザピンと抗精神病剤の組み合わせの 量は勿論変化し、結局は診療医の裁量によって決まるであろう。量を決定する際 に考慮すべき因子は、投与経路と処方薬の性状、動物の体重、年齢、及び全体的 な状態、並びに治療すべき疾患の性状と重症度を含む。 一般的に、ヒトに投与する際のミルタザピンの適当な用量は、１日当たり、レ シピエントの体重１キログラムに付き０．０１ｍｇから３０ｍｇの範囲であり、 好適には１日当たり体重１キログラムに付き０．１ｍｇから５ｍｇの範囲であり 、最適には１日当たり体重１キログラムに付き０．３ｍｇから１．０ｍｇの範囲 であろう。 抗精神病剤の適当な用量は、１日当たり、レシピエントの体 重１キログラムに付き０．００１ｍｇから２５ｍｇの範囲であり、好適には１日 当たり体重１キログラムに付き０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲であり、最適には １日当たり体重１キログラムに付き０．２５ｍｇから５ｍｇの範囲であろう。 活性成分と呼ぶことかある本組み合わせの構成成分は、例えばヒトを含む哺乳 動物等の動物を治療するために従来の方法で投与することができる。 本組み合わせの活性成分は生の化学物質（ｒａｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ）として 投与することもできるが、それらを医薬製剤として投与することが好ましい。本 発明による医薬製剤は、本発明による組み合わせと共に、１つもしくはそれ以上 の医薬的に許容可能な担体または賦形剤と、任意に他の治療薬を含んでいる。担 体は本処方薬の他の成分と適合性を有するという意味において許容可能なもので なければならず、レシピエントに有害なものであってはならない。本組み合わせ の個々の構成成分を別々に投与する場合、一般的に、それらはそれぞれ医薬製剤 として投与される。 ミルタザピンと抗精神病剤の組み合わせは、単一な投与形態の製剤として都合 よく提示することができる。都合のよい単一 の用量製剤は、それぞれ０．１ｍｇから１ｇ、例えば５ｍｇから１００ｍｇの量 の活性成分を含んでいる。典型的には、単位用量は、例えば５ｍｇから５０ｍｇ 、好適には１０ｍｇのミルタザピンを含むことができる。 より一般的に、近頃では、医薬製剤は、単一包装、通常はブリスターパックに 治療の全コースを含有する「患者用包装」の形態で患者に処方される。患者用包 装は従来の処方に比べて利点を有しており、そこでは、薬剤師がバルク供給品か ら製剤の患者用供給品を分割し、患者は、従来の処方には通常含まれていない、 患者用包装に含まれている添付文書を常に見ることになる。添付文書を包装に含 めることにより、患者が医師の指示に従う程度が改善されることが示されている 。 本発明の正しい使用法を患者に指示する添付文書を備えた単一の患者用包装ま たは各製剤の患者用包装による本発明の組み合わせの投与がこの発明の更なる望 ましい特徴であることが理解されよう。ミルタザピンの適当な用量単位は例えば ５ｍｇから５０ｍｇであり、抗精神病剤を含有する適当な用量単位は０．１ｍｇ から１００ｍｇである。 本発明の更なる態様によれば、本発明の組み合わせの少なく とも１つの活性成分と、本発明の組み合わせの使用法に関する指示を含む情報添 付文書からなる患者用包装が提供される。 別の態様によれば、本発明は、ミルタザピンと抗精神病剤のそれぞれを別々に 投与するように構成された二重包装を提供する。 製剤は、経口投与、経直腸投与、経鼻投与、局所的（経皮、経口腔粘膜、及び 舌下を含む）投与、経膣投与、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内 を含む）投与に適したものを含む。製剤は、薬剤学の分野でよく知られているあ らゆる方法により調製することができ、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏらによるレミン トンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ ｅｎｃｅｓ）（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、 １９９０年、特に第８部：医薬製剤とその製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ） を参照）に開示されているもの等の方法を用いて調製することができる。そのよ うな方法は、活性成分を１つもしくはそれ以上の副成分を構成する担体と会合さ せるステップを含む。そのような副成分は、充填剤、結合剤、希釈剤、崩 壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤等の当分野で通常用いられるものを 含む。 経口投与に適した製剤は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有する 丸剤、錠剤、またはカプセル剤等の個別的な単位として提供することができるほ か、粉末または顆粒として、あるいは溶液または懸濁液として提供することもで きる。また、活性成分はボーラスまたはパスタ剤として提供することもでき、あ るいはリポソーム内に包含させてもよい。 経直腸投与用の製剤は坐剤または浣腸剤として提供することができる。 非経口投与用の適当な製剤は、水性及び非水系の滅菌注射剤を含む。これらの 製剤は、１回量または多回量容器、例えば密封されたバイアル及びアンプルに入 れた形態で提供することができ、また、使用前に例えば水等の滅菌された液状の 担体を付加することだけが必要な凍結乾燥条件下で保存してもよい。 経鼻的な吸入により投与するのに適した製剤は、計量された用量の加圧エアゾ ル、ネブライザー、またはインサフレーターにより生成することができる微細な ダストまたはミストを含む。 本発明の組み合わせの化合物は従来の方法で得ることができ る。ミルタザピンは米国特許第４，０６２，８４３号に開示されている方法を用 いて調製することができる。 抗精神病剤は化学文献で既知の方法により調製することができる。ハロペリド ールは、例えば、米国特許第３，４３８，９９１号に開示されている方法を用い て合成することができる。 以下に示す実施例は例証することのみを意図したものであり、如何なる意味に おいても本発明の範囲を制限することを意図したものではない。 ミルタザピンと神経遮断性化合物であるハロペリドールとの相互作用はアポモ ルヒネ登はん試験で評価した。アポモルヒネ誘導登はん行動に及ぼすハロペリド ールの効果は、ミルタザピンにより増強されることが判明した。 ドパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与すると、主にケージの壁に 対して垂直に後ろ足で立つ、またはよじ登ることからなる特異な運動行動を誘発 する。この行動は、線条体のドパミン受容体を刺激することにより引き起こされ るもので、この構造体の凝固後はその行動が抑制され、６−ヒドロキシドパミン またはハロペリドールで前処理してこの領域の受容体を過敏にするとその行動が 促進される。中隔側坐核の病変は登はん 行動に変化を及ぼさなかった。アポモルヒネにより誘発されるこの登はん行動は 、クロザピン及びスルピリドを含む抗精神病薬により中和される（Ｐｒｏｔａｉ ｓら、１９７６年；Ｃｏｓｔｅｎｔｉｎら、１９７５年、Ｖｏｎ Ｖｏｉｇｔｌ ａｎｄｅｒら、１９７５年；Ｐｕｅｃｈら、１９７８年；Ｃｏｓｔａｌｌら、１ ９７８年）。 次に、アポモルヒネ誘導登はん行動のハロペリドールによる抑制が、新しい抗 鬱薬であるミルタザピンとの共存療法により如何に影響を受けるかを報告する。材料及び方法 使用した試験法は、１９７６年のＰｒｏｔａｉｓらによる「マウスにおける、 アポモルヒネにより誘発される登はん行動（Ｃｌｉｍｂｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏ ｕｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ）：線 条体のドパミン受容体を調査するための簡易試験（ａ ｓｉｍｐｌｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｔｒｉａｔｕｍ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５０： １−６」に記載されている ものである。体重２１ｇ〜２５ｇの雄のマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙから入手したＣｒＬ：ＣＤ−１（ＩｃＲ）ＢＲまたはＨａｒｌａ ｎ ＯＬＡＣ ＵＫから入手したＭＦＩ）を用いた。それぞれ１０匹のマウスか らなるグループに、プラシーボまたはミルタザピンと、ある用量のハロペリドー ルまたはリスペリドンを同時に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。３０分後、全てのマ ウスに１ｍｇ／ｋｇまたは０．７５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネをｓ．ｃ．注射し た。アポモルヒネの注射後、直ちにそれらのマウスをワイヤメッシュ製の筒（直 径１２ｃｍ、高さ１４ｃｍ）に１匹ずつ入れた。その１０分後及び２０分後にそ れらのマウスの登はん行動を次のように評点する：４本の足が床に着いている＝ ０点；１本乃至２本の足が壁を掴んでいる＝１点；３本乃至４本の足が壁を掴ん でいる＝２点。それぞれのマウスに付き、１０分後及び２０分後の観察結果の合 計点を計算し、各治療グループの平均点を決定する。対照グループの平均点は少 なくとも２．０点（可能な最高点数は４．０点である）でなければならない。有 意性の示度は両側イェーツ検定で試験する。結果及び検討 ハロペリドール実験の結果が第１／２図に示されている。プラシーボグループ の平均点士平均標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）は３．３５±０．２０であった。２２ μｇ／ｋｇ及び４６μｇ／ｋｇのハロペリドール後の平均点±Ｓ．Ｅ．Ｍ．は、 それぞれ、３．２±０．３３及び２．６±０．３７であった。ハロペリドールに よる登はん行動の抑制は、マウスがミルタザピン（１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ ｋｇ）と同時治療された場合、用量依存的に増強された。ミルタザピンのみを用 いた実験の結果は、２２ｍｇ／ｋｇまでミルタザピンを投与しても、アポモルヒ ネ誘導登はん行動に効果を及ぼさないことを示した；第２／２図参照。 リスペリドン及びクエチアピンを用いた実験の結果が表１及び表２に示されて いる。 表１：表中の数字はアポモルヒネ誘導登はん行動の抑制率（％）を表している。 図面の説明 第１／２図 マウスにおける、アポモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）誘導登はん 行動に及ぼすミルタザピンの効果。アポモルヒネの３０分前にミルタザピンをｓ ．ｃ．注射した。プラシーボ療法と比べた場合、^*Ｐ＜０．０５。 第２／２図 マウスにおける、アポモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）誘導登はん行動に及ぼすハロ ペリドール並びにハロペリドール＋ミルタザピン療法の効果。 プラシーボ＋プラシーボ治療グループと比べた場合、^*Ｐ＜０．０５；^**Ｐ＜ ０．０１；^***Ｐ＜０．００１。プラシーボ＋ハロペリドール治療グループと比 べた場合、⁰Ｐ＜０．０５；⁰⁰Ｐ＜０．０１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベレンドセン，ヘルマヌス・ヘンリカス・ ヘラルドス オランダ国、エヌ・エル―5836・セー・エ ン・ヘツフエン、ヘーグテルストラート・ ９ (72)発明者 ピンデル，ロジヤー・マーチン オランダ国、エヌ・エル―5343・エー・フ エー・オツス、セサー・フランクラーン・ 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ミルタザピンと抗精神病剤からなる組み合わせ。 ２． 該抗精神病剤が典型または異型抗精神病剤であることを特徴とする、請求 項１に記載の組み合わせ。 ３． 該抗精神病剤が、アセプロマジン、クロルプロエタジン、クロルプロマジ ン、シアメマジンフルオプロマジン、メトトリメプラジン、プロマジン、メソリ ダジン、ペリシアジン、ピペラセタジン、ピポチアジン、スルホリダジン、チオ リダジン、アセトフェナジン、カルフェナジン、ジキシラジン、フルフェナジン 、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンチオプロパザート、チオプロ ペラジン、トリフルペラジン、クロルプロチキセン、フルペンチクソール、チオ チキセン、ズクロペンチクソール、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペ リドール、フルアニソン、ハロペリドール、メルペロン、モペロン、ピパムペロ ン、スピペロン、チミペロン、トリフルペリドール、フルスピリレン、ペンフル リドール、ピモジド、アミスルプリド、ラクロプリド、レモキシプリド、スルピ リド、スルトプリド、チアプリド、モリンドン、オキシペルチン、クロザ ピン、ロキサピン、リスペリドン、オランザピン、セルチンドール、クエチアピ ン、及びジプラシドンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み 合わせ。 ４． 該抗精神病剤が、アセプロマジン、クロルプロメタジン、クロルプロマジ ン、シアメマジンフルオプロマジン、メトトリメプラジン、プロマジン、メソリ ダジン、ペリシアジン、ピペラセタジン、ピポチアジン、スルホリダジン、チオ リダジン、アセトフェナジン、カルフェナジン、ジキシラジン、フルフェナジン 、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンチオプロパザート、チオプロ ペラジン、トリフルペラジン、クロルプロチキセン、フルペンチクソール、チオ チキセン、ズクロペンチクソール、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペ リドール、フルアニソン、ハロペリドール、メルペロン、モペロン、ピパムペロ ン、スピペロン、チミペロン、トリフルペリドール、フルスピリレン、ペンフル リドール、ピモジド、アミスルプリド、ラクロプリド、レモキシプリド、スルピ リド、スルトプリド、チアプリド、モリンドン、オキシペルチン、クロザピン、 ロキサピン、リスペリドン、及びオランザピンから選択されることを特徴とする 、請求項１に記載の組み合わせ。 ５． 医療に用いられることを特徴とする、請求項１から請求項４までのいずれ か一項に記載の組み合わせ。 ６． １つもしくはそれ以上の医薬的に許容可能な担体と組み合わせた請求項１ から請求項４までのいずれか一項に記載の組み合わせからなる製剤。 ７． 動物における精神異常症の処置法であって、治療上有効量の請求項１から 請求項４までのいずれかで定められた組み合わせ、または請求項６に記載の製剤 で該動物を処置することからなる処置法。 ８． 精神異常症を治療及び／又は予防するために抗精神病剤と同時または逐次 的に投与するための薬剤の製造におけるミルタザピンの使用。 ９． 精神異常症を治療及び／又は予防するためにミルタザピンと同時または逐 次的に投与するための薬剤の製造における抗精神病剤の使用。 １０． 精神異常症を治療及び／又は予防するための薬剤の製造におけるミルタ ザピンと抗精神病剤の使用。 １１． ミルタザピン及び抗精神病剤から選択される少なくとも１つの活性成分 を含み、更に、ミルタザピンと抗精神病剤か らなる組み合わせにおけるその活性成分、またはそれらの活性成分の使用法に関 する指示を含む情報添付文書を含んでいる患者用包装。