TW587938B - Pharmaceutical composition for the treatment and/or prophylaxis of psychotic disorder - Google Patents

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587938 A7 B7 五、發明説明（〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於米它拉吼因（m i r t a z a p i n e )及抗精神病藥 的治療組合，包含前述組合之藥學組成物以及它們在治療 或預防精神病方面的用途。 抗精神病藥一詞包括典型抗精神病藥（其經由多巴胺 (dopamine ) D 2受體阻斷作用且經常被稱爲是、典型抗精 神病藥或安定鎭痛藥〃以及被稱爲、、非典型〃抗精神病藥 的新穎抗精神病藥。此一非典型性業經多種方式定義，但 近年來，已將其定義爲提供和已確定抗精神病藥相等效力 ，同時產生極微少錐體外系副作用的性質（Meltzer H.Y.Br .J.Psychiatry, 1996,1 68 Suppl. 1 29:23-3 1 )。前述典型和 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 非典型抗精神病藥之實例包括：乙醯普馬嗪（acepromazine )，氯普依沙嗪（chlorproethazine)，氛普嗎嗪（ chlorpromazirn)，環甲嗎嗪（cyamazine)，氟丙嗎嗓（ fluopromazine )，美索三甲拉嗪（methotrimeprazine)， 丙曝（promazine)，美索噠嗪（mesoridazine)，哌瑞西嗪 (pericyazine) ，_拉西它嗪（piperacetazine)，哌波噻嗪 (p i ρ 〇 t h i a z i n e )，硫集噠嗪（s u 1 f 〇 r i d a z i n e )，甲硫噠嗪（ thioridazine)，乙隨吩拉嗪（acetophenazine)，丙醯吩那嗪（ carphenazine)，經乙氧拉嗪（dixyraine)，·吩那嗪（ fluphenazine)，_ 拉嗪嗪（perazine)，全吩那嗪（perphenazine) ，普氯卩辰嗪硫丙_ 拉特（prochlorperazine thiopropazate)，硫 丙 _ 嗪（thioproperazine)，三氟卩底嗪（trifluperazine)，氯丙硫 蒽（chlorprothixene)，三氟噻噸（flupenthixol)，氨硕噻_( thiothixene)，氯環戊西妥（zuclopenthixol)，苯P辰哗酮（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 587938 A7 __B7 五、發明説明（2) benperidol)，溴哌醇（bromperidol)，達_11 定醇（droperidol)， 尼索酮（fluanisoue)，鹵哌醇（haloperidol)，美吼酮（ melperone)，莫哌酮（moperone)，哌队酮（pipamperone)，斯 D比 口底酮（spiperone)，吹咪__(timiperone)，三氟哌 D定醇（ trifluperidol)，氟斯必靈（fluspirilene)，五氟利多（penfluridol)， 哌迷淸（pimoziole)，阿米硫醇（amisulpride)，拉克羅得（ raclopride)，雷莫西得（remoxipride)，止 B 區露（sulpiride)，硫妥 得（sultopride)，吹普瑞得（tiapride)，莫里蒽酮（molindone)， 氧吼替因（oxypertine)，環拉吼因（clozapine)，克塞平（ loxapine)，利哌酮（risperidone)，歐南拉批因（olanzapine)， 乙硫異D引D朵（s e r t i n d ο 1 e)，喹吹D比因（q u e t i a n i n e)，及日普拉西 酮（ziprasidone) 0 現在，吾人已發現投服米它拉吡因（其係最新抗精神 病藥之一且已揭示於ilM多利屋_8號中）以及 抗I»神病藥可以增強前述抗精神病藥之抗精神病作用。 < 本發明之一特徵是爲使用此等藥物組合可增強所用抗 ‘’精神病藥之作用，因此，可減少抗精神病藥之用量，此外 ，還進一步地可將藥物相關毒性及副作用控制處理得更好 〇 因此，本發明之一標的係爲提供包含米它拉吡因及如 先前所述及之抗精神病藥的組合。較爲理想的是’該組合 包含米它拉吡因。 吾人將了解本發明亦包括米它拉1^因與抗精神病藥的 衍生物。前述衍生物包括其藥學上可接受之鹽類。適當之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 -5- 587938 A7 ____ B7 五、發明説明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽類包括酸加成鹽，例如，氫氯酸，富馬酸，馬來酸，檸 檬酸或琥珀酸，這些酸類僅供例示之用而不用以限制本發 明範圍。 米它拉吡因與抗精神病藥之組合在下文中可能稱爲依 本發明之組合。 吾人將了解該組合之化合物可同時（在相同或不同的 藥學調合物中）投與或依序投服。若係依序投服的話，則 第二種活性成份之投藥延遲時間必需爲不致損失活性成份 組合之有效作用者。 t 本發明還提供依本發明之組合以供用於治療，更特定 而3 ’用以治療或預防精神病（諸如，精神分裂症，躁狂 ，活動過度，藥物濫用，嘔吐及精神分裂型疾病）。 本發明還包括一種治療罹患或易於罹患精神病（其包 括任一種前述疾病）之動物（例如，包括人類在內之哺乳 類）的方法，其包括投服有效量之依本發明組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一特徵是爲減少在動物中體內產生抗精神 病作用所需之抗精神病藥用量的方法，其包括使用治療有 效量之依本發明組合治療前述動物。 本發明亦提供米它拉吡因在製造供同時或依序與治療 和/或預防精神病之抗精神病藥一起投服之藥物方面的用 途。吾人將了解抗精神病藥可用以製造供同時或依序與米 它拉吡因一起投服的藥物。 綜合投服抗精神病藥與米它拉吡因可減低抗精神病藥 之劑量且獲致相同抗精神病作用。抗精神病藥之劑量可減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 587938 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 少25 — 90%，例如，40 — 80%，且通常是5 0 — 7 0%。 所需抗精神病藥量的減少係依所給米它拉吡因之量而 定。通常，米它拉吡因之使用量如下所述。 產生有效作用所需米它拉吡因以及抗精神病藥的組合 的量並不一定，其最彳|、量^座„醫.11..定,^。需考慮的因素包括 投服途徑以及調合物性質，動物體重，年齡與一般情況以 及所治療疾病之性質與嚴重程度而定。 通常，米它拉吡因投服予以人類之適當劑量是在每天 0·01至30mg/kg受者體重，宜在〇.1至5 mg/kg受者體重且最宜在〇·3-1·〇mg/kg 受者體重之範圍內。 抗精神病藥之適當劑量是在每天〇 · 〇 〇 1至2 5 mg/kg受者體重，宜在〇·1一i〇mg/kg受者 體重且最宜在0·25-5mg/kg受者體重之範圍內 〇 該組合之成份（其可被稱爲活性成份）可以傳統方式 投服至動物（例如，包括人類在內之哺乳類）以供治療之 用。 雖然該組合之活性成份可能以原狀化學品投服，但宜 以藥學調合物呈現。依本發明之藥學調合物包括依本發明 之組合以及一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑與任意 的其他治療劑。載體必需是可和調和物中之其他成份可相 容的並對受者無害。當該組合之各別成份是分開投服時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公慶） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

587938 A7 B7 五、發明説明（5) 這些成分通常各以藥學調合物形態呈現。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 米它拉吡因與抗精神病藥之組合利於以單位劑型之藥 學調合物型態投服。有利之單位劑量調合物包含數量各爲 〇.1 m g至1 g (例如，5 m g至1 0〇m g )的活性 成份。通常，單位劑量可包含，例如，5 - 5 0 m g，宜 爲1 0 m g米它拉吡因。 近來通常將藥學調合物以包含整個療程於單一包裝內 的 ''病人藥包（patient packs) 〃方式（通常爲發泡藥包） 開給病人。病人藥包較傳統處方有利的是在藥劑師將大量 藥品分爲少量供給病人時，病人總是可以容易取得病人藥 包內所包含的用法說明書，而在傳統處方中，其通常會遺 失。用法說明書之存在經證實可改善病人對醫師指示的順 從性。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 吾人將了解本發明組合利用單一病人藥包或每一調合 物之病人藥包（具有用法說明書指示病人正確使用本發明 )投服是本發明之另一特徵。米它拉吡因之適當劑量單位 是爲，例如，5 - 5 0 m g，包含抗精神病藥之適當劑量 單位是 Ο · 1 - lOOmg。 據本發明之再一標的係爲提供病人藥包，其包含本發 明組合之至少一種活性成份以及本發明組合之用法指示的 說明書。 依本發明之另一標的係爲提供雙重藥包，其包含供各 別投服之米它拉吡因及抗精神病藥。 調合物包括適供經口，經直腸，經鼻，局部（包括經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8- 587938 A7 B7 五、發明説明（6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮，經頰及經舌下），經陰道或非經腸（包括，皮下的， 肌內的，靜脈內及皮內）投服的調合物。調合物可利用藥 學技藝中習知之任何方法製成，例如，使用諸如Gennaro et al.，Remington’s Pharmaceutical Sciences (第 1 8 版， Mack Publishing Company, 1990，特別參見 Part 8: Pharmaceuticol Preparations and Their Manufacture ))中所 述之方法。前述方法包括令活性成份與載體（其構成一或 多種附屬成份）結合。前述附屬成份包括此藝中之傳統成 份，諸如，塡料，結合劑，稀釋劑，崩散劑，潤滑劑，色 料，香料及潤濕劑。 適供口服之調合物可呈各包含預計量活性成份的分立 單位（諸如，藥九，片劑或膠囊）；藥粉或顆粒；溶液或 懸浮液。活性成份亦可製爲巨九或糊狀物，或者可包含在 微脂粒內。 經直腸投服之調合物可製爲栓劑或灌腸劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 爲供非經腸投服之用，此等調合物包括水性和非水性 無菌注射液。調合物可以包含在單一劑量或多重劑量容器 內’例如，密封小玻瓶及安瓿內，且可貯於冷凍乾燥（低 壓凍乾）條件下而在使用前，僅需加入無菌液態載體（例 如，水）。 適供經鼻吸入之調合物包括細粉或細霧，其可利用定 S齊彳量高壓氣溶膠，噴霧器或吹藥器產生。 本發明組合之化合物可以傳輕方赛製得。米它拉吡因 —’二·.…一^— 可使用US4，062，843號中所述方声製成产 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 587938 A7 B7 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗精神病藥可利用化學文獻中已知之方法;製成^例如 ，鹵哌醇（haloperidol)可利用美國專利3 4 3 8 9 9 1號 中所述之方法合成。 以下實例係僅供說明而已並不用以限制本發明之範圍 〇 米它拉吡因與精神安定化合物鹵哌醇之交互作用係於 阿樸嗎徘攀登測試（apomorphine climbing test )中評估。 據發現鹵哌醇對阿樸嗎啡引起之攀登行爲的影響可被米它 拉吡因所加強。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 投服米多巴胺激動劑阿樸嗎啡在鼹鼠中引起特有的運 動行爲，其主要包括後腿站立或攀登於籠子的垂直壁上。 此一行爲是由多巴胺受體在條狀體內的刺激作用所誘起， 因爲它在此一結構凝固後受抑制且當在此一區域內之受體 使用6 -羥基多巴胺或鹵哌醇預處理而使其過敏時受到促 進。nucleus accumbens的破壞並不改變攀登行爲。由阿樸 嗎啡誘起之此一攀登行爲係爲包括環拉吡因與止嘔靈在內 之抗精神病藥所拮抗（Protais et al 1976; Costentin et al.,1 975,Von Voigtlander et al 1 975;Puech et al.,1978; Costall et al 1978 ) o 現在記述阿樸嗎啡引起之攀登行爲受到鹵哌醇的抑制 作用是如何藉由使用新穎抗抑鬱劑米它拉吡因共同治療的 影響。 物質及方法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 附件2Α : 第 87103929 號專利申請案 中文說明書替換頁 民國93年1月9日修正 申請曰期 87 年 3月17 ·日 案 號 87103929 類 別 (以上各櫊由本局填註） A4 JC4 籌濃專利説明書 ~ 1於治療及7或蕷防精神病之藥學組合物~ 587938 中 文 發明 新哲 名稱 英 文

Pharmaceutical composition for the treatment and/or prop of psychotic disorder · 丨 yla> is (1)(2)(3) 名 姓 羅傑賓德 Pinder，Roger Martin 克里斯多佛倫斯希洛坎普Broekkarop, Christophorus匕 赫曼斯伯倫森 Berendsen，Hermanus Henricus Gerardus 國 籍 發明 創作/ 住、居所 (1) 荷蘭奥斯凱撒富蘭克林十七號 Cesar Francklaan 17, 5343 EV Oss, The Netherlands (2) 荷蘭輿斯沃司坦葛瑞彿蘭一號 Vorstengraflaan 1, 5342 LM Oss, The Netherlands 〇荷蘭蓋芬黉格特路九號 Heegterstraat 9, 5836 CN Geffen, The Netherlands 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 (1)艾克佐諾貝爾公司 Akzo Nobel N.V· 線 三、申請人 住、居所 (事務所） (1)荷蘭 (1)荷蘭六八二四亞漢維普路七十六號 Velperweg 76, 6824 BM Arnhem, The Netherlands 代表人 姓 名 (1)佛赫曼 Hermans, F· G· Μ* 伊瑞爾印克R,eerink，Ε,Η, 本紙沬尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（21〇X 297公釐） 587938 ΑΊ B7 五、發明説明（8 ) 所用測試方法載述於protais et al. 1976，Climbing behavior induced by apo morphine in mice 中：供硏究在 條狀體中之多巴胺受體的簡單測試。Psych〇pharmac〇丨〇gy 50:卜6°使用來自查理士河（Charles River)之雄鼹鼠（ C r L· : C D — 1 ( 1 c R ) B R。一組十隻之鼹鼠各別 用安慰劑或米它拉吡因及一劑量之鹵哌醇或利哌醇同時皮 下注射（s . c · ) 。3 0分鐘後，所有鼹鼠再皮下注射 以阿樸嗎啡（1 m g / k g 或 〇 · 7 5 m g / k g )。一 注射完立即分別放入鐵絲網圓筒（直徑：1 2公分，高度 ·· 1 4公分）內。在1 〇及2 0分鐘後，如下評定鼹鼠的 攀登行爲：4隻掌在地面上=〇;1或2隻掌固定於壁上 二1 ; 3或4隻掌固定於壁上：2。計算每隻鼹鼠在10 及2 0分鐘時的觀察總分並測出每一治療組的平均分數。 對照組之平均分數必需爲至少2 · 0 (最大可能分數是 4.0)。有效性之指示係以2 - tailed Yates Test測得 ο 結果與討論 鹵哌醇實驗的結果示於圖1中。安慰劑之平均分數土 平均値之標準誤差（S·Ε)爲3·35土 〇· 20。鹵哌醇22和46//g/kg後之平均値 土 S.E.M·各爲 3·2±0·33 及 2.6 土 〇· 3 7。若鼹鼠共同用米它拉吡因（1和1 〇 m g / k g )治療的話，則由鹵哌醇所產生之攀登行爲抑制作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 587938 五、發明説明（9 ) 乃隨其劑量增加而增強。使用米它拉吡因之實驗結果僅證 明高達2 2 m g / k g之米它拉％因對阿樸嗎啡攀登行爲 毫無作用；見圖2。 使用利哌酮及喹呔吡因的實驗結果示於表1和2中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\s 口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喹呔吡因（mg.kg·1) A B Quet Quet+ 1 mg Mirt. 0.0 0.0 0.0 1.0 -41.4 2.2 -35.3 -82.8 4.6 -67.7 -100.0 10.0 -97.1 -100.0 22.0 -100.0 表1 :附圖示出阿樸嗎啡攀登中的抑制百分比 利哌酮劑量 A B C (m g / k g ) Ri sp Rips+lmg Mirt Risp+lOmg Mirt 0.000 0.0 0.0 0.0 0.010 -30.2 -52.0 -68.8 0.022 -5 5.3 -64.0 -71.9 0.046 -68.2 -80.0 -100.0 0.100 -88.9 -96.0 -100.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •12- 587938 補見 年 η η Α7 Β7 五、發明説明（1¾ 圖式簡單說明 圖1 在II鼠中，米它拉吡因對阿樸嗎啡（1 m g / k g ) 引起之攀登行爲的作用。米它拉吡因係在阿樸嗎啡前3 Ο 分鐘皮下注射。若和安慰劑治療比較的話，* ρ < 〇 · 〇 5 〇 圖2 鹵哌醇和鹵哌醇+米它拉吡因治療對鼹鼠中阿樸嗎啡 (lmg/k g )引起之攀登行爲的作用。 若和安慰劑+安慰劑治療組比較的話，* ρ < 〇 · 0 5 ;P <〇· Ο 1 ; *** ρ < 〇 · 〇 〇 1 。若和安慰劑+鹵 哌醇治療組比較的話，。ρ < 〇 . 〇 5 ; ° ° P < 0 . 0 1 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -13·

Claims (1)

1. 587938 A8 B8 C8 _ D8 夂、申請專利範圍 附件4A: 第87 103929號專利申請案 识I -¾ 中文申請專利範圍替換本 民國93年1月9日修正 1 . 一種用於治療及/或預防精神病之藥學組合物， 包括米它拉吡因（m i r t a z a p i n e )和抗精神病藥與一或多種 藥學上可接受之載體，該抗精神病藥是選自鹵哌醇（haloperi dol)，利哌酮（risperidone)及喹呔吡因（quetiapine)，此組合 物中所含米它拉吡因及該抗精神病藥的量以單位劑型計分 別爲0·lmg至lg。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）