CZ298105B6 - Farmaceutická kombinace mirtazapinu a antipsychotické látky a farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Terapeutické kombinace mirtazapinu a antipsychotického prostredku, farmaceutické prostredky s obsahem uvedených kombinací a pouzití kombinací pro výrobu léciva pro lécení nebo prevenci psychotických poruch.

Description

Farmaceutická kombinace mirtazapinu a antipsychotické látky a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká terapeutických kombinací mirtazapinu a antipsychotického prostředku. farmaceutických prostředků obsahujících uvedené kombinace a jejich použití při léčení nebo prevenci psychotických poruch.

Dosavadní stav techniky

Termín antipsychotický prostředek zahrnuje ty klasické antipsychotické látky, které pracují prostřednictvím blokování receptoru dopaminu D·. a které se často označují jako „typická antipsychotika nebo neuroleptika, a ta nová antipsychotika, která sc označují jako „atypické antipsychotické prostředky. Tato atypičnost byla definována řadou způsobů, ale v poslední době byla definována jako vlastnost poskytnutí stejné účinnosti jako zavedené antipsychotické prostředky při vyvolání menších extrapyramidálních vedlejších účinků (Mcltzer H. Y„ Br. J. Psychiatry⁷, 1996, 168 Suppl. 129; 23 - 31). Příklady těchto typických a atypických antipsychotických látek jsou například acepromazin. chlorprocthazin, chlorpromazin. cyamemazin, fluopromazin, methotrimcpra7Ín, promazin, mezoridazin. pericyazin, piperacetazin. pipothiazin, sulforidazin, thiorídazin, acetofenazin. carfernazin, dixyrazin, flufenazin, perazin, perfernazin, prochlorperazinthiopropazát, thioproperazin, trifluperazin. chlorprothixen, flupenthixol, thiothixen. zuclopenthixol, benperidol, bromperidol, droperidol, fluanison, haioperidol, melperon, moperon, pipamperon, spiperon, timiperon, trifluperidol. fluspirilen, pcnfTuridoL pimozid, amisulprid, racloprid. rcmoxiprid, sulpirid, sultoprid. tiaprid, molindon. oxypertin. clozapin, loxapin, risperidon, olanzapin. sertindol, quetiapin a ziprasidon.

Nyní bylo zjištěno, že podávání mirtazapinu, který jc jedním z nej novějších ant [depresivních prostředků a který sc popisuje v US patentu 4 062 848, může v kombinaci s aut i psychotickým prostředkem zesílit antipsychotický účinek uvedené antipsychotické látky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se vyznačuje tím, že použití těchto kombinací léčiv zesílí účinek použitého antipsychotického prostředku a tím umožní použití snížených množství antipsychotického prostředku. což umožní lepší zvládnutí toxicity spojené s léčivem a vedlejších účinků.

Podle jednoho provedení tedy předkládaný vynález poskytuje kombinaci obsahující mirtazapín a antipsychotický prostředek zvolený ze skupiny haioperidol quetiapin a risperidon.

Je třeba rozumět, že předkládaný vynález také zahrnuje kombinace derivátů mirtazapinu a antipsychotických prostředků. Mezi takové deriváty' patří farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Mezi vhodné soli patří adiční soli s kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, fumarovou, malcinovou, citrónovou nebo jantarovou, kde uvedené kyseliny jsou ukázány pouze jako ilustrace a nemají představovat omezení.

Kombinace mirtazapinu a antipsychotického prostředku mohou být dále označovány jako kombinace podle vynálezu.

Bude zřejmé, žc složky kombinace mohou být podávány současně, bud¹ ve stejném nebo v různých farmaceutických prostředcích, nebo postupně. Pokud se použije postupného podávání, zpoždění při podávání druhé aktivní složky by nemělo být tak velké, aby došlo kc ztrátě prospěšného účinku kombinace aktivních složek.

- 1 CZ 2981U5 B6

Předkládaný vynález dále poskytuje kombinace podle vynálezu pro použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrenie, mánie, hyperaktivita. naduž.ívání látek, zvracení a poruchy schizofrenického typu.

Předkládaný vynález se dále týká léčení zvířete, například savce včetně člověka, trpícího psychotickým onemocněním nebo náchylného k psychotickému onemocnění, včetně jakékoliv zvýše uvedených poruch, který zahrnuje podávání účinného množství kombinace podle vynálezu.

Dalším použitím předkládaného vynálezu jc snížení množství ant i psychotického prostředku nutného pro dosažení ant i psychotického účinku u živočicha, které zahrnuje léčení uvedeného živočicha terapeuticky účinným množstvím kombinace podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález také poskytuje použití mirtazapinu při výrobě farmaceutického prostředku pro současné nebo postupné podávání s antipsychotickým prostředkem zvoleným ze skupiny haloperidol, quetiapin a risperidon pro léčení a/nebo prevenci psychotické poruchy. Bude zřejmé, že antipsychotický prostředek může být použit při výrobě výše uvedeného farmaceutického prostředku pro současné nebo postupné podávání s mirtazapincm.

Podávání ant i psychotického prostředku v kombinaci s mirtazapinem umožní nižší dávkování antipsychotického prostředku pro dosažení stejného antipsychotického účinku. Dávka anlipsychotickcho prostředku může být snížena o 25 až 90 %. například 40 až 80 % a typicky 50 až 70 %.

Snížení nezbytného množství antipsychotického prostředku bude záviset na množství podaného mirtazapinu. Typicky je dávka použitého mirtazapinu v rozmezí dávek popsaných níže,

Množství kombinace mirtazapinu a antipsychotického prostředku nutné pro dosažení požadovaného účinku bude samozřejmě různé a bude záviset na konečném rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Mezi faktory, které je třeba brát v úvahu, patří způsob podávání a povaha prostředku, tělesná hmotnost živočicha, věk a celkový stav a povaha a vážnost léčeného onemocnění.

Obecně bude vhodná dávka mirtazapinu pro podáváni člověku v rozmezí 0.01 až. 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí 0,3 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Vhodná dávka antipsychotického prostředku bude v rozmezí 0,001 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta za den, s výhodou v rozmezí OJ až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí 0,25 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Složky kombinace, které mohou být označovány jako účinné složky, mohou být podávány pro léčení živočichů, například savců včetně člověka, běžným způsobem.

když je možné podávání aktivních složek kombinace ve formě čistých chemikálií, je výhodné, pokud jsou přítomny ve formě farmaceutického vynálezu obsahují kombinace podle vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Nosič (nosiče) musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami formulace a nejsou škodlivé pro příjemce. Pokud se jednotlivé složky kombinace podávají odděleně, jc obecně každá složka přítomna ve formě farmaceutického prostředku.

Kombinace mirtazapinu a antipsychotického prostředku může být vhodně přítomna jako farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě. Běžná jednotková dávkovači forma obsahuje aktivní složky v množství od OJ mg do 1 g pro každou složku, například 5 mg až 100 mg. Typicky mohou jednotkové dávky obsahovat například 5 až 50 mg, s výhodou 10 mg mirtazapinu.

. 7 _

CZ. ZMBIUS 136

V současnosti se farmaceutické prostředky běžněji předepisují v „baleních pro pacienta', která obsahují prostředky pro podávání v celém průběhu léčení v jediném balení, obyčejně blisterovém balení. Balení pro pacienta mají proti tradičním předpisům, u kterých lékárník rozděluje pacientovi léčivo zvážené chemikálie v tom. že má pacient vždy přístup k návodu obsaženému v balení pro pacienta, který obvykle v tradičních formách předepisování chybí. Bylo zjištěno, že informace pro pacienta přidané do balení zlepšují dodržování instrukcí ošetřujících lékařů pacienty.

Je třeba rozumět, že podávání kombinace podle vynálezu ve formě jediného balení pro pacienta nebo ve formě balení pro pacienty pro každou formulaci, které obsahují přiložené informace s návodem pro pacienta na správné používání podle vynálezu jc dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu. Vhodnými dávkovacími jednotkami mirtazapinu jsou například 5 až 50 mg a vhodné dávkovači jednotky obsahující antipsychotický prostředek jsou 0,1 až 100 mg.

Balení pro pacienta obsahuje s výhodou alespoň jednu účinnou složku kombinace podle vynálezu a pří bálovou informaci obsahující návod k použití kombinace podle vynálezu.

Dvojité balení obsahuje s výhodou ve vhodném spojení pro oddělené podávání jak mirtazapin. lak i antipsychotický prostředek.

Mezi formulace patří formulace vhodné pro orální, rektální, nazální. topické (včetně transdermálního. bukálního a sublingválního). vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního) podávání. Formulace mohou být vyrobeny jakým i kolív způsoby známými v oboru farmacie, například s použitím metod popisovaných v Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Scicnecs (18. vydání, Mack Publishing company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparátions and their Manufacture). Mezi tyto metody patří krok uvedení do styku aktivní složky s nosičem, který je tvořen jednou nebo více přídavnými složkami. Mezi tyto přídavné složky patří látky běžně používaně v oboru, jako jsou plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla. kluzné látky, barviva. příchuti a smáčedla.

Formulace vhodné pro orální podávání mohou být vc formě diskrétních jednotek jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, vždy s obsahem předem určeného množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze. Aktivní složka může být také přítomna ve formě sousta nebo pasty nebo může být obsažena uvnitř lipozomů.

Formulace pro rektální podávání mohou být vc formě čípku nebo nálevu.

Pro parenterální podávání jsou vhodnými formulacemi vodné a nevodné sterilní injekce. Formulace mohou být přítomny v zásobnících pro jednotkovou dávku nebo větší množství dávek, například uzavřených lahvičkách a ampulích, a mohou být uchovávány v lyofilizovancni stavu, který vyžaduje před použitím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody.

Mezi formulace vhodné pro podávání nosních inhalací patří jemné prachy nebo mlhy, které mohou být vytvářeny tlakovými aerosolovými zásobníky s odměřovanou dávkou, nebulizátory nebo insuflálory.

Sloučeniny kombinace podle předkládaného vynálezu je možno získat běžným způsobem. Mirtazapin může být připraven způsoby popisovanými v US 4 062 843,

Antipsychotické prostředky mohou být vyráběny způsoby známými z chemické literatury. Například halopcridol může být syntetizován způsoby popisovanými v US patentu 3 438 991.

Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro ilustrací a nemají žádným způsobem omezovat předmět vynálezu.

- 3 CL Zy»lU3 BO

Přehled obrázků na výkresech

Obr. I š

Vliv mirtazapinu na šplhací chování indukované apomorfinem (1 mg/kg) u myší. Mirtazapin byl podán injekcí s.c. 30 min před apomorfinem. *P <0,05 při porovnání s podáním placeba.

Obr. 2

Vliv hal oper idolu a kombinace hal oper idol t mirtazapin na šplhací chování u myší indukované apomorfinem (I mg/kg).

*P<0,05; **P<0,01: ***P<0,001 při porovnání se skupinou, které bylo podáno placebo + place15 bo. °P<0,05; '^K,P<0.01 při porovnání se skupinou, které bylo podáno placebo i haloperidol.

Příklady provedení vynálezu

Interakce mirtazapinu s neuroleptickou sloučeninou halopcridolcin byla vyhodnocována v apomorfinovém testu šplhání. Bylo zjištěno. že účinek haloperidolu na šplhací chování indukované apomorfinem je zvyšován mirtazapinem.

Podávání dopam i nového agonisty apomor finu indukuje u myší zvláštní motorické chování, které 25 spočívá zejména v napřimování nebo šplhání vertikálně na stěny klece. Toto chování je vyvoláno stimulací dopaminových receptorů v corpus striatum, protože dojde k jeho potlačení po koagulaci této struktury a jeho projevům, pokud sc receptory v této oblasti přivedou do hypersenzitivního stavu předchozím působením 6-hydroxydopaminu nebo hal oper idolu. Poškození nucleus accumbens šplhací chování neměnilo. Šplhací chování indukované apomorfinem je antagonizováno 30 antipsychotickými látkami včetně clozapinu a sulpiridu (Protais a další. 1976; Costentin a další, 1975. Von Voigtlaer a další, 1975; Puech a další. 1978; Costall a další, 1978).

Nyní bude uvedeno, jak jc působením haloperidolu vyvolaná inhibice šplhacího chování indukovaného apomorfinem ovlivňována současným podáváním nové antidepresivní látky mirtazapinu.

Materiály a metody

Použitá testovací metoda se popisuje v Protais a další. 1976, Climbing behaviour induced by apomorphin v mice: a simple test for the study ofdopamin rcccplor v striatum. Psychopharmaco40 logy 50: I - 6. Byli použili samci myší (CrL:CD-l(IcR)BR ze zařízení Charles Rivcr. Německo nebo MF1 ze zařízení Ilarlan OLAC, Anglie) o hmotnosti 21 - 25 g. Skupinám po 10 myších bylo vždy subkutánně (s.c.) podáno placebo nebo mirtazapin a současně dávka haloperidolu nebo risperidonu. O 30 min později dostaly všechny myši injekci apomorfinu 1 mg/kg nebo 0,75 mg/kg. Ihned po injekci apomorfinu byly umístěny jednotlivě vc válci z drátěného síta (prů4> mer 12 cm, výška 14 cm), V 10. a 20. minutě po injekci se hodnotí šplhací chování myší; 4 tlapky na podlaze = 0; I nebo 2 tlapky sc drzí stěny = 1; 3 nebo 4 tlapky se drží stěny = 2. Pro každou myš se vypočte celkové hodnocení pro pozorování v 10. a 20. minutě a určí se střední hodnota pro každou ošetřenou skupinu. Střední hodnota kontrolní skupiny by měla být alespoň 2.0 (maximální možné hodnocení je 4,0). Posouzení významnosti se testuje testem „2-ta i led Yatcs 50 test.

CZ. 298105 B6

Výsledky a diskuze

Výsledky pro experiment s haloperidolem jsou uvedeny v obr. 1/2. Střední hodnocení skupiny ? placeba ± standardní chyba střední hodnoty (S.E.M.) bylo 335 ± 0.20. Střední hodnota ± S.E.M. po haloperidolu v dávkách 22 až 46 gg/kg byla 3.2 ± 0.33. popřípadě 2,6 * 0,37. Inhibice šplhacího chování haloperidolem sc v závislosti na dávce zvyšovala, jestliže myší současně dostávaly mirtazapin (1 a 10 mg/kg). Výsledky experimentu se samotným mirtazapínem ukázaly pouze to, že mirtazapin až do dávky 22 mg/kg nemá na šplhací chování indukované apoinorfinem žádný 10 vliv; viz obr. 2/2.

Výsledky experimentů pro risperidon a queliapin jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1; Hodnoty udávají procenta inhibice šplhání indukovaného apomorfinem

Dávka risperidonu	A	B	C
(mg/kg)	risp	risp+1 mg mirt	rísp+10 mg mirt
0,000	0,0	0,0	0,0
0,010	-30,2	-52,0	-68,8
0,022	-55,3	-64,0	-71,9
0,046	-68,2	-80,0	-100,0
0,100	-88,9	-96,0	-100,0

Quetiapin (mg/kg’1)	A	B
quet	quet + 1 mg mirt
0,0	0,0	0,0
1,0		-41,4
2,2	-35,3	-82,8
4.6	-67,7	-100,0
10,0	-97,1	-100,0
22,0	-100,0

Claims (3)

1. 5 1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se t í m , že obsahuje mirtazapin a antipsychotický prostředek zvolený ze skupiny haloperidol, quetiapin a risperidon.
2. 2. Farmaceutická prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje kombinaci podle nároku I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.

   o
3. 3. Použití mirtazapinu a antipsychotickélio prostředku zvoleného ze skupiny haloperidol, quetiapin a risperidon při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci psychotické poruchy.