JP2001181266A - ２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法 - Google Patents
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾ
リン−３−オン類を含まない高純度の２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類を得る。 【解決手段】 塩化水素が不溶もしくは難溶である溶媒
中で、一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される化合物または一般式（ＩＩ） 【化２】
リン−３−オン類を含まない高純度の２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類を得る。 【解決手段】 塩化水素が不溶もしくは難溶である溶媒
中で、一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される化合物または一般式（ＩＩ） 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、工業用殺菌剤とし
て有用な２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン
類の製造方法に関するものである。
て有用な２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン
類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、イソチアゾリン−３−オン類の工
業用殺菌剤は、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾ
リン−３−オン類の混合物として使用されてきた。しか
し、近年５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類の変異原性等が問題となったため、５−
クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン
類の含量が少ない、または全く含まれていない２−アル
キル−４−イソチアゾリン−３−オン類の需要が高まっ
ている。
業用殺菌剤は、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾ
リン−３−オン類の混合物として使用されてきた。しか
し、近年５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類の変異原性等が問題となったため、５−
クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン
類の含量が少ない、または全く含まれていない２−アル
キル−４−イソチアゾリン−３−オン類の需要が高まっ
ている。
【０００３】２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類の製造方法としては、いくつかの方法が開示され
ている。例えば、米国特許第３８４９４３０号、及びヨ
ーロッパ特許第９５９０７号には、酢酸エチル溶媒中で
Ｎ−アルキル−３−メルカプトプロピオンアミドを塩素
化し、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類の混合物を得ている。しかしながら、これらに
記載されている製造方法は、５−クロロ−２−アルキル
−４−イソチアゾリン−３−オン類の含量を抑える工夫
はなされていない。
オン類の製造方法としては、いくつかの方法が開示され
ている。例えば、米国特許第３８４９４３０号、及びヨ
ーロッパ特許第９５９０７号には、酢酸エチル溶媒中で
Ｎ−アルキル−３−メルカプトプロピオンアミドを塩素
化し、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類の混合物を得ている。しかしながら、これらに
記載されている製造方法は、５−クロロ−２−アルキル
−４−イソチアゾリン−３−オン類の含量を抑える工夫
はなされていない。
【０００４】ヨーロッパ特許第０４３７３５４号には、
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類塩酸塩の混合物を、無水アンモニアで５−クロ
ロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩
酸塩だけを中和し、２−アルキル−４−イソチアゾリン
−３−オン類を比較的高い純度で分離する方法が記載さ
れている。しかし、この製造方法は操作が煩雑であり、
依然として変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−
アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれて
いる。また、これを除去しようとすると、除去しようと
する５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の分だけ有意の得量の損失を生じる。
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類塩酸塩の混合物を、無水アンモニアで５−クロ
ロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩
酸塩だけを中和し、２−アルキル−４−イソチアゾリン
−３−オン類を比較的高い純度で分離する方法が記載さ
れている。しかし、この製造方法は操作が煩雑であり、
依然として変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−
アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれて
いる。また、これを除去しようとすると、除去しようと
する５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の分だけ有意の得量の損失を生じる。
【０００５】また、ヨーロッパ特許第０６７８５１０号
では、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
塩酸塩と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類塩酸塩の混合物を有機溶媒中で加熱し、
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類塩酸塩の有機溶媒に対する溶解度の差を利用し
て、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩
酸塩を精製しているが、この方法によっても依然として
変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−アルキル−
４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれており、２−
アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量の損
失は避けられない。
では、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
塩酸塩と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類塩酸塩の混合物を有機溶媒中で加熱し、
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩酸塩
と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類塩酸塩の有機溶媒に対する溶解度の差を利用し
て、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類塩
酸塩を精製しているが、この方法によっても依然として
変異原性を起こすレベルの５−クロロ−２−アルキル−
４−イソチアゾリン−３−オン類が含まれており、２−
アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量の損
失は避けられない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、従来の
製造方法は、製造段階において２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を優先的に製造させるというも
のではなく、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類を含んだ混合物から、精製により２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得るという
ものであった。
製造方法は、製造段階において２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を優先的に製造させるというも
のではなく、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類と５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類を含んだ混合物から、精製により２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を得るという
ものであった。
【０００７】しかし、５−クロロ−２−アルキル−４−
イソチアゾリン−３−オン類を完全に精製により取り除
くことは困難であり、また、２−アルキル−４−イソチ
アゾリン−３−オン類の得量の損失となる。さらに精製
工程が増えると製造操作が煩雑化する。従って、２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を高純度かつ
工業的に採算のあう収率で得るには、製造段階において
５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類の生成を極力抑えることにより、精製による得量
ロスを少なくする方が好ましいと考えられる。
イソチアゾリン−３−オン類を完全に精製により取り除
くことは困難であり、また、２−アルキル−４−イソチ
アゾリン−３−オン類の得量の損失となる。さらに精製
工程が増えると製造操作が煩雑化する。従って、２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類を高純度かつ
工業的に採算のあう収率で得るには、製造段階において
５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類の生成を極力抑えることにより、精製による得量
ロスを少なくする方が好ましいと考えられる。
【０００８】本発明は上記事情に鑑みなされたものであ
り、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類を含まないか、または含んでも変異原性を起
こさないレベルであって、工業的に簡便かつ採算にあう
収率で、高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類を得る方法を提供することを目的とするもの
である。
り、５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類を含まないか、または含んでも変異原性を起
こさないレベルであって、工業的に簡便かつ採算にあう
収率で、高純度の２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類を得る方法を提供することを目的とするもの
である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは５−クロロ
−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の生
成を極力抑えた２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、反
応に用いる溶媒種により、生成する２−アルキル−４−
イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキ
ル−４−イソチアゾリン−３−オン類との選択性が大き
く変化するという予想されない事実を発見した。すなわ
ち、反応に使用する溶媒の塩化水素の溶解度と、生成す
る２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５
−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン類の比に、相関関係があることを見いだし本発明の完
成に至ったものである。
−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の生
成を極力抑えた２−アルキル−４−イソチアゾリン−３
−オン類の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、反
応に用いる溶媒種により、生成する２−アルキル−４−
イソチアゾリン−３−オン類と５−クロロ−２−アルキ
ル−４−イソチアゾリン−３−オン類との選択性が大き
く変化するという予想されない事実を発見した。すなわ
ち、反応に使用する溶媒の塩化水素の溶解度と、生成す
る２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類と５
−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン類の比に、相関関係があることを見いだし本発明の完
成に至ったものである。
【００１０】本発明の、一般式（ＩＩＩ）
【化４】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化５】 （ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義であ
る）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
る）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化６】 （ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義であ
る）で表される化合物と、一般式（Ｉ）を用いた場合に
は一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式
（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対し
てほぼ３モル当量の塩素化剤を反応させることからなる
ことを特徴とするものである。
る）で表される化合物と、一般式（Ｉ）を用いた場合に
は一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式
（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対し
てほぼ３モル当量の塩素化剤を反応させることからなる
ことを特徴とするものである。
【００１１】一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式
（ＩＩＩ）の式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基または
アラルキル基であるが、工業的にはメチル基またはノル
マルオクチル基であることが好ましい。
（ＩＩＩ）の式中Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基または
アラルキル基であるが、工業的にはメチル基またはノル
マルオクチル基であることが好ましい。
【００１２】前記溶媒は、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ
Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である
ことが好ましい。不活性とは、溶媒が、一般式（Ｉ）、
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤と反
応しないことを意味する。
Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である
ことが好ましい。不活性とは、溶媒が、一般式（Ｉ）、
一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤と反
応しないことを意味する。
【００１３】また、前記溶媒は塩化水素が不溶もしくは
難溶であるが、具体的には常温常圧下における前記塩化
水素の溶解度がモル分率で０．０４以下であることが好
ましく、より好ましくは０．０３以下、さらには、０．
０２以下であることが好ましい。
難溶であるが、具体的には常温常圧下における前記塩化
水素の溶解度がモル分率で０．０４以下であることが好
ましく、より好ましくは０．０３以下、さらには、０．
０２以下であることが好ましい。
【００１４】前記溶媒は、有機溶媒、特に、ハロゲン化
脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、脂肪
族炭化水素類より選択されることが好ましく、具体的に
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる
群より選ばれた少なくとも１つであることが好ましい。
脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、脂肪
族炭化水素類より選択されることが好ましく、具体的に
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンからなる
群より選ばれた少なくとも１つであることが好ましい。
【００１５】本発明の２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類の製造方法は、一般式（Ｉ）または一般
式（ＩＩ）と前記塩素化剤との反応により生じる一般式
（ＩＩＩ）の塩酸塩を、取り出し、前記塩酸塩が難溶で
あって、前記塩酸塩と反応しない溶媒で前記塩酸塩を洗
浄する工程をさらに含むことが好ましい。
ン−３−オン類の製造方法は、一般式（Ｉ）または一般
式（ＩＩ）と前記塩素化剤との反応により生じる一般式
（ＩＩＩ）の塩酸塩を、取り出し、前記塩酸塩が難溶で
あって、前記塩酸塩と反応しない溶媒で前記塩酸塩を洗
浄する工程をさらに含むことが好ましい。
【００１６】
【発明の効果】本発明の一般式（ＩＩＩ）
【化７】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化８】 （ただし、式中、Ｒは一般式（ＩＩＩ）と同義である）
で表される化合物または一般式（ＩＩ）
で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化９】 （ただし、式中、Ｒは一般式（ＩＩＩ）と同義である）
で表される化合物を、一般式（Ｉ）を用いた場合には一
般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（Ｉ
Ｉ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほ
ぼ３モル当量の塩素化剤と反応させることとしたので、
変異原性物質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−
３−オン類をほとんど含まず、２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を高い選択性で得ることができ
る。
で表される化合物を、一般式（Ｉ）を用いた場合には一
般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（Ｉ
Ｉ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほ
ぼ３モル当量の塩素化剤と反応させることとしたので、
変異原性物質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−
３−オン類をほとんど含まず、２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を高い選択性で得ることができ
る。
【００１７】また、２−アルキル−４−イソチアゾリン
−３−オン類を選択的に得ることができるので、従来の
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造
方法のように精製を繰り返す必要がなく、従って精製に
よる得量の損失が極めて少ないため、経済的に有利であ
る。
−３−オン類を選択的に得ることができるので、従来の
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造
方法のように精製を繰り返す必要がなく、従って精製に
よる得量の損失が極めて少ないため、経済的に有利であ
る。
【００１８】なお、常温常圧下における塩化水素の溶解
度がモル分率で０．０４以下である溶媒を用いることに
より、上記効果を得ることができる。
度がモル分率で０．０４以下である溶媒を用いることに
より、上記効果を得ることができる。
【００１９】また、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一
般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である溶媒を用
いることにより、副生物の生成をより効果的に抑えるこ
とが可能となる。
般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である溶媒を用
いることにより、副生物の生成をより効果的に抑えるこ
とが可能となる。
【００２０】さらに、一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ
Ｉ）と塩素化剤との反応により生じる一般式（ＩＩＩ）
の塩酸塩を、取り出し、この塩酸塩が難溶であって、塩
酸塩と反応しない溶媒で塩酸塩を洗浄する工程を追加す
ることにより、より高純度の２−アルキル−４−イソチ
アゾリン−３−オン類を製造することができる。
Ｉ）と塩素化剤との反応により生じる一般式（ＩＩＩ）
の塩酸塩を、取り出し、この塩酸塩が難溶であって、塩
酸塩と反応しない溶媒で塩酸塩を洗浄する工程を追加す
ることにより、より高純度の２−アルキル−４−イソチ
アゾリン−３−オン類を製造することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の好ましい実施の
形態について詳細に説明する。すなわち、本発明の、一
般式（ＩＩＩ）
形態について詳細に説明する。すなわち、本発明の、一
般式（ＩＩＩ）
【化１０】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
ル基）で表される２−アルキル−４−イソチアゾリン−
３−オン類の製造方法は、塩化水素が不溶もしくは難溶
である溶媒中で、一般式（Ｉ）
【化１１】 （ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義であ
る）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
る）で表される化合物または一般式（ＩＩ）
【化１２】 （ただし、式中、Ｒは前記一般式（ＩＩＩ）と同義であ
る）で表される化合物と、塩素化剤を反応させるもので
ある。
る）で表される化合物と、塩素化剤を反応させるもので
ある。
【００２２】本反応に用いる一般式（Ｉ）または一般式
（ＩＩ）で表される化合物の合成法は特に限定されない
が、例えば対応するアルキルエステル類とアルキルある
いはアラルキルアミン類を無溶媒、または反応に不活性
な有機溶媒中でアミド化することにより容易に得られ
る。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合
物は、再結晶や蒸留等で精製して本反応に用いても良い
が、アミン類の残留分を極力抑えておけば、粗生成物で
も充分本反応に使用することができる。
（ＩＩ）で表される化合物の合成法は特に限定されない
が、例えば対応するアルキルエステル類とアルキルある
いはアラルキルアミン類を無溶媒、または反応に不活性
な有機溶媒中でアミド化することにより容易に得られ
る。一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合
物は、再結晶や蒸留等で精製して本反応に用いても良い
が、アミン類の残留分を極力抑えておけば、粗生成物で
も充分本反応に使用することができる。
【００２３】本反応に使用する塩素化剤は特に限定され
ず、例えば塩素ガス、塩化スルフリル等を用いる事がで
きるが、工業的には塩素ガスが最も好ましい。塩素化剤
を必要以上に使用すると、５−クロロ−２−アルキル−
４−イソチアゾリン−３−オン類が生成しやすくなるの
で、塩素化剤の使用量は、一般式（Ｉ）を用いた場合に
は一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式
（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対し
てほぼ３モル当量の塩素化剤を用いることが好ましい。
すなわち、下記の一般式（ＩＶ）および一般式（Ｖ）で
示されるとおり、一般式（Ｉ）であれば１．８〜２．５
モル、好ましくは１．９〜２．２モル、さらには２．０
〜２．１モル程度、一般式（ＩＩ）であれば２．８〜
３．５モル、好ましくは２．９〜３．２モル、さらには
３．０〜３．１モル程度用いることが好ましい。
ず、例えば塩素ガス、塩化スルフリル等を用いる事がで
きるが、工業的には塩素ガスが最も好ましい。塩素化剤
を必要以上に使用すると、５−クロロ−２−アルキル−
４−イソチアゾリン−３−オン類が生成しやすくなるの
で、塩素化剤の使用量は、一般式（Ｉ）を用いた場合に
は一般式（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式
（ＩＩ）を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対し
てほぼ３モル当量の塩素化剤を用いることが好ましい。
すなわち、下記の一般式（ＩＶ）および一般式（Ｖ）で
示されるとおり、一般式（Ｉ）であれば１．８〜２．５
モル、好ましくは１．９〜２．２モル、さらには２．０
〜２．１モル程度、一般式（ＩＩ）であれば２．８〜
３．５モル、好ましくは２．９〜３．２モル、さらには
３．０〜３．１モル程度用いることが好ましい。
【００２４】
【化１３】
【化１４】 本反応で使用する溶媒は、塩化水素に不溶または難溶で
ある溶媒を用いるが、塩化水素の溶解度が、モル分率値
として０．０４以下のものを用いることが好ましい。こ
のモル分率値が小さい程、その溶媒には塩化水素が溶け
にくい事を示しており、モル分率値が小さい程、５−ク
ロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類の生成を抑える
ことができる。この様な溶媒としては、ハロゲン化脂肪
族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、脂肪族炭
化水素類があり、例えばジクロロメタン（０．０１３
（１ａｔｍ，２９８．１５Ｋ、以下同じ））、ジクロロ
エタン（０．０３８）、トリクロロエタン（０．０３
１）、テトラクロロエタン（０．０２５）、クロロホル
ム（０．０２２）、四塩化炭素（０．０１３）、モノク
ロロベンゼン（０．０３１２）、ジクロロベンゼン
（０．０２２）、ペンタン（０．００５）、シクロヘキ
サン（０．０１５）、ヘキサン（０．０１１）、ヘプタ
ン（０．０１５）、オクタン（０．０１６）等が好まし
く、さらにはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、テトラクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素、モノクロロベンゼンがより好ましい。また上記
の溶媒からなる群より選ばれる２種以上の混合溶媒とし
て用いてもよい。
ある溶媒を用いるが、塩化水素の溶解度が、モル分率値
として０．０４以下のものを用いることが好ましい。こ
のモル分率値が小さい程、その溶媒には塩化水素が溶け
にくい事を示しており、モル分率値が小さい程、５−ク
ロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類の生成を抑える
ことができる。この様な溶媒としては、ハロゲン化脂肪
族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、脂肪族炭
化水素類があり、例えばジクロロメタン（０．０１３
（１ａｔｍ，２９８．１５Ｋ、以下同じ））、ジクロロ
エタン（０．０３８）、トリクロロエタン（０．０３
１）、テトラクロロエタン（０．０２５）、クロロホル
ム（０．０２２）、四塩化炭素（０．０１３）、モノク
ロロベンゼン（０．０３１２）、ジクロロベンゼン
（０．０２２）、ペンタン（０．００５）、シクロヘキ
サン（０．０１５）、ヘキサン（０．０１１）、ヘプタ
ン（０．０１５）、オクタン（０．０１６）等が好まし
く、さらにはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、テトラクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素、モノクロロベンゼンがより好ましい。また上記
の溶媒からなる群より選ばれる２種以上の混合溶媒とし
て用いてもよい。
【００２５】使用する溶媒量は、特に限定されるもので
はないが、原料となる一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ
Ｉ）に対して２〜１０倍であることが好ましく、さらに
は３〜５倍であることが好ましい。反応温度は用いる溶
媒の沸点以下の任意の温度で実施することができる。
はないが、原料となる一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ
Ｉ）に対して２〜１０倍であることが好ましく、さらに
は３〜５倍であることが好ましい。反応温度は用いる溶
媒の沸点以下の任意の温度で実施することができる。
【００２６】反応中は上記の一般式（ＩＶ）および一般
式（Ｖ）に示すように、塩化水素ガスが発生する。発生
した塩化水素ガスは、一部はイソチアゾリンと塩酸塩を
形成し、一部は溶媒中に溶け込み、一部は反応系外に放
出される。この際溶媒中の塩化水素は、必要に応じて、
加熱による留去、窒素ガスによる置換、減圧による留去
等の操作で除去しても良い。
式（Ｖ）に示すように、塩化水素ガスが発生する。発生
した塩化水素ガスは、一部はイソチアゾリンと塩酸塩を
形成し、一部は溶媒中に溶け込み、一部は反応系外に放
出される。この際溶媒中の塩化水素は、必要に応じて、
加熱による留去、窒素ガスによる置換、減圧による留去
等の操作で除去しても良い。
【００２７】上述のように、本発明の製造方法により、
５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類の生成を抑え、２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類を選択的に得ることができるが、わずか
に含まれる５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾ
リン−３−オン類を除くには、反応で生成する２−アル
キル−４−イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾別
などにより取り出し、この塩酸塩が難溶であって、かつ
塩酸塩と反応しない任意の溶媒でこの塩を洗浄すること
が好ましい。なお、このような精製過程を追加しても、
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量
の損失はわずかである。
５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−
オン類の生成を抑え、２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類を選択的に得ることができるが、わずか
に含まれる５−クロロ−２−アルキル−４−イソチアゾ
リン−３−オン類を除くには、反応で生成する２−アル
キル−４−イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾別
などにより取り出し、この塩酸塩が難溶であって、かつ
塩酸塩と反応しない任意の溶媒でこの塩を洗浄すること
が好ましい。なお、このような精製過程を追加しても、
２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の得量
の損失はわずかである。
【００２８】得られた２−アルキル−４−イソチアゾリ
ン−３−オン類塩酸塩は、水に分散し、塩基で中和した
後に、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
物と反応しない任意の有機溶媒によって抽出し、溶媒を
留去することにより２−アルキル−４−イソチアゾリン
−３−オン類を得ることができる。中和に用いることが
できる塩基は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルア
ミン、アンモニアなどの有機アミン類を用いることがで
き、このうち、工業的には炭酸ナトリウム等の無機塩基
が取扱いやすさや経済性の観点から好ましい。なお、中
和の温度は特に限定されないが、生成物の着色等を低減
するためには５０℃以下であることが好ましい。
ン−３−オン類塩酸塩は、水に分散し、塩基で中和した
後に、２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
物と反応しない任意の有機溶媒によって抽出し、溶媒を
留去することにより２−アルキル−４−イソチアゾリン
−３−オン類を得ることができる。中和に用いることが
できる塩基は特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルア
ミン、アンモニアなどの有機アミン類を用いることがで
き、このうち、工業的には炭酸ナトリウム等の無機塩基
が取扱いやすさや経済性の観点から好ましい。なお、中
和の温度は特に限定されないが、生成物の着色等を低減
するためには５０℃以下であることが好ましい。
【００２９】このようにして得られた２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類には５−クロロ−２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が０．５％以
下または実質的に含有されておらず、変異原性を起こさ
ない高純度品である。以下に実施例を示す。
−イソチアゾリン−３−オン類には５−クロロ−２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類が０．５％以
下または実質的に含有されておらず、変異原性を起こさ
ない高純度品である。以下に実施例を示す。
【００３０】
【実施例】（実施例１）塩素吹き込み管、攪拌機、温度
計、塩化カルシウム管付きのコンデンサーをセットし
た、２リットル四つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
−３，３’−ジチオプロピオンアミド１２０ｇ（０．５
０８ｍｏｌ）とジクロロメタン４８０ｍｌを入れ、撹拌
しながら３９〜４１℃の温度範囲で塩素１０８ｇ（１．
５２３ｍｏｌ）を３時間１５分かけて吹き込み、その後
室温で一晩撹拌した。生成した結晶を吸引濾過で取り出
し、さらにケーキをジクロロメタンで洗浄した。得られ
た結晶を４００ｍｌの水に分散し、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７まで中和した。この溶液をジクロロメタンで抽出
し、溶媒を留去し、淡褐色の結晶として２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンを９０．１２ｇ得た（収率
＝７７％）。
計、塩化カルシウム管付きのコンデンサーをセットし
た、２リットル四つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
−３，３’−ジチオプロピオンアミド１２０ｇ（０．５
０８ｍｏｌ）とジクロロメタン４８０ｍｌを入れ、撹拌
しながら３９〜４１℃の温度範囲で塩素１０８ｇ（１．
５２３ｍｏｌ）を３時間１５分かけて吹き込み、その後
室温で一晩撹拌した。生成した結晶を吸引濾過で取り出
し、さらにケーキをジクロロメタンで洗浄した。得られ
た結晶を４００ｍｌの水に分散し、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７まで中和した。この溶液をジクロロメタンで抽出
し、溶媒を留去し、淡褐色の結晶として２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンを９０．１２ｇ得た（収率
＝７７％）。
【００３１】（実施例２）反応の際に用いる溶媒を表１
に示すようにシクロヘキサン（１ａｔｏｍ ２９８．１
５Ｋにおけるモル分率０．０１５）とした以外は、実施
例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンを得た（収率＝７０％）。
に示すようにシクロヘキサン（１ａｔｏｍ ２９８．１
５Ｋにおけるモル分率０．０１５）とした以外は、実施
例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンを得た（収率＝７０％）。
【００３２】（実施例３）反応の際に用いる溶媒及び塩
酸塩を洗浄する溶媒をともにクロロホルムとした以外
は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７５
％）。
酸塩を洗浄する溶媒をともにクロロホルムとした以外
は、実施例１と同様の条件で反応を行い、２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７５
％）。
【００３３】（実施例４）原料として、Ｎ，Ｎ’−ジノ
ルマルオクチル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを
用い、反応の際に用いる溶媒をジクロロメタン、塩酸塩
を洗浄する溶媒をモノクロロベンゼンとした以外は、実
施例１と同様の条件で反応を行い、２−ノルマルオクチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７１
％）。
ルマルオクチル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを
用い、反応の際に用いる溶媒をジクロロメタン、塩酸塩
を洗浄する溶媒をモノクロロベンゼンとした以外は、実
施例１と同様の条件で反応を行い、２−ノルマルオクチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収率＝７１
％）。
【００３４】（実施例５）反応の際に用いる溶媒をモノ
クロロベンゼンとした以外は、実施例４と同様の条件で
反応を行い、２−ノルマルオクチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンを得た（収率＝７１％）。
クロロベンゼンとした以外は、実施例４と同様の条件で
反応を行い、２−ノルマルオクチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンを得た（収率＝７１％）。
【００３５】（実施例６）反応の際に用いる溶媒をモノ
クロロベンゼンとジクロロベンゼンの混合溶媒とした以
外は、実施例４と同様の条件で反応を行い、２−ノルマ
ルオクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収
率＝７０％）。
クロロベンゼンとジクロロベンゼンの混合溶媒とした以
外は、実施例４と同様の条件で反応を行い、２−ノルマ
ルオクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを得た（収
率＝７０％）。
【００３６】（実施例７）原料として、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを用い、反
応の際に用いる溶媒及び塩酸塩を洗浄する溶媒をモノク
ロロベンゼンとした以外は、実施例１と同様の条件で反
応を行い、２−ベンジル−４−イソチアゾリン−３−オ
ンを得た（収率＝７０％）。
ンジル−３，３’−ジチオプロピオンアミドを用い、反
応の際に用いる溶媒及び塩酸塩を洗浄する溶媒をモノク
ロロベンゼンとした以外は、実施例１と同様の条件で反
応を行い、２−ベンジル−４−イソチアゾリン−３−オ
ンを得た（収率＝７０％）。
【００３７】（比較例）用いる溶媒を酢酸エチルとした
以外は実施例１と同様にして、２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを得た（収率＝５１％）。
以外は実施例１と同様にして、２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを得た（収率＝５１％）。
【００３８】
【表１】 表１中、反応の際の溶媒の括弧内の数値は、常温常圧下
における塩化水素の溶解度をモル分率で表したものであ
る。実施例１から７及び比較例で得られた結晶の純度を
高速液体クロマトグラフィーで分析し、変異原性（Ａｍ
ｅｓ）テストに供した。結果を表２に示す。Ａｍｅｓテ
スト中、＋は人体などに悪影響を及ぼす陽性を意味し、
−は人体に悪影響のない陰性を示す。
における塩化水素の溶解度をモル分率で表したものであ
る。実施例１から７及び比較例で得られた結晶の純度を
高速液体クロマトグラフィーで分析し、変異原性（Ａｍ
ｅｓ）テストに供した。結果を表２に示す。Ａｍｅｓテ
スト中、＋は人体などに悪影響を及ぼす陽性を意味し、
−は人体に悪影響のない陰性を示す。
【００３９】
【表２】 表２から明らかなように、本発明の２−アルキル−４−
イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、変異原性物
質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類
をほとんど含まず、かなり高い選択性で、２−アルキル
−４−イソチアゾリン−３−オン類を得ることができ
た。また、Ａｍｅｓテストにおいても全ての実施例にお
いて陰性であった。
イソチアゾリン−３−オン類の製造方法は、変異原性物
質である５−クロロ−２−イソチアゾリン−３−オン類
をほとんど含まず、かなり高い選択性で、２−アルキル
−４−イソチアゾリン−３−オン類を得ることができ
た。また、Ａｍｅｓテストにおいても全ての実施例にお
いて陰性であった。
【００４０】なお、本実施例では、２−アルキル−４−
イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾過により取り
出し、この塩酸塩を洗浄して高純度の２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類を得たが、塩酸塩を洗浄
しなくても、本発明の反応自体がかなり高い選択性をも
っているため、十分に高純度の２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を得ることが可能である。
イソチアゾリン−３−オン類の塩酸塩を濾過により取り
出し、この塩酸塩を洗浄して高純度の２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類を得たが、塩酸塩を洗浄
しなくても、本発明の反応自体がかなり高い選択性をも
っているため、十分に高純度の２−アルキル−４−イソ
チアゾリン−３−オン類を得ることが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 米田 紀子 東京都中央区日本橋富沢町10番18号 株式 会社ケミクレア内 Ｆターム(参考） 4C033 AA06 AA09 AA18
Claims (9)
- 【請求項１】 塩化水素が不溶もしくは難溶である溶媒
中で、一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし、ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基またはアラルキ
ル基）で表される化合物または一般式（ＩＩ） 【化２】 （ただし、式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である）で表
される化合物を、一般式（Ｉ）を用いた場合には一般式
（Ｉ）１モルに対してほぼ２モル当量、一般式（ＩＩ）
を用いた場合には一般式（ＩＩ）１モルに対してほぼ３
モル当量の塩素化剤と反応させることからなる一般式
（ＩＩＩ） 【化３】 （ただし、式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である）で表
される２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
の製造方法。 - 【請求項２】 前記溶媒が、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ
Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）および塩素化剤に不活性である
ことを特徴とする請求項１記載の２−アルキル−４−イ
ソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項３】 前記溶媒に対する、常温常圧下における
前記塩化水素の溶解度がモル分率で０．０４以下である
ことを特徴とする請求項１または２記載の２−アルキル
−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項４】 前記溶媒が、有機溶媒であることを特徴
とする請求項１、２または３いずれか１項記載の２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項５】 前記有機溶媒が、ハロゲン化脂肪族炭化
水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素
類より選択されることを特徴とする請求項４記載の２−
アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方
法。 - 【請求項６】 前記溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、オクタンからなる群より選ばれた少なくとも１つ
であることを特徴とする請求項５記載の２−アルキル−
４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項７】 前記Ｒがメチル基であることを特徴とす
る請求項１から６いずれか１項記載の２−アルキル−４
−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項８】 前記Ｒがノルマルオクチル基であること
を特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の２−ア
ルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類の製造方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）と前
記塩素化剤との反応により生じる一般式（ＩＩＩ）の塩
酸塩を、取り出し、前記塩酸塩が難溶であって、前記塩
酸塩と反応しない溶媒で前記塩酸塩を洗浄する工程をさ
らに含むことを特徴とする請求項１から８いずれか１項
記載の２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン類
の製造方法。
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