JP2000504751A - アミノ基を含むバイオポリマーの架橋生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、キトサンまたはゼラチンとカルボン酸二無水物またはカルボン酸ポリ無水物との架橋生成物に関する。これらの生成物は、好ましくは医学／薬学分野において、種々の用途を有するヒドロゲルを形成する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ基を含むバイオポリマーの架橋生成物 本発明は、アミノ基を含むバイオポリマーと、ピロメリット酸無水物またはポ リマレイン酸無水物のようなカルボン酸二またはポリ無水物との架橋生成物に関 する。アミノ基を含むバイオポリマーとは、特に、キトサンおよびゼラチンを意 味する。 キトサンは、1,4-結合Ｄ-グルコースアミンの繰り返し単位からなるカチオン 性バイオポリマーである。キトサンは、甲殻類および昆虫などの甲羅および殻中 の構造材料として生命のある自然界に広がっているキチンの脱アセチル化生成物 である。自然の再生性資源から直接的かつ環境に調和する方法で得られる天然原 料としてのキトサンは、産業上適用することがますます興味をもたれている。キ トサンの本質的特性は、粘稠水溶液を形成する性能である。このタイプの溶液は 、化学、薬学、化粧品および食品技術において種々の用途を有することができる 。その例は、増粘剤、ゲル形成剤、バインダー、フィルム形成剤および接着剤と しての使用を含む。キトサンは、また、廃水の浄化のための自然分解性凝集助剤 としても用いられる。重金属と結合する特性も、同じ利用の意図に有益である。 生適合性かつ生吸収性ポリマーであるキトサンは、例えば傷被覆または内部人工 器官用材料の成分としてのような薬学的および医学的用途において特に興味深い 。 しかしながら、キトサンの特異的溶解特性が、実用的使用を制限する。キトサ ンを溶解するための唯一の適当な水性媒体は、塩酸のような一塩基鉱酸、および 例えば酢酸および乳酸のような有機酸の水溶液である。キトサンは、他の媒体お よび従来の溶媒中には実質的に不溶性である。したがって、キトサン溶液は、水 性酸性溶解媒体が問題でない場合にしか用いることができない。特定の粘度の調 整は、溶液中のキトサンの濃度によってしか実質的に可能でない。一方では困難 であり、他方では多くの用途にとって不必要または不利益である、適当に高いキ トサン濃度の選択によってしか高粘稠溶液またはゲルを得ることができない。溶 液の場合は高粘度を有することが好ましく、比較的低いキトサ ン濃度においてゲルは安定なコンシステンシーを有する。 ゼラチンは、動物起源の皮膚または骨から、酸性またはアルカリ性加水分解に より得られるポリペプチドである。ゼラチンは水中で膨潤し、次にそこに溶解し て粘稠溶液を提供するが、それは、約１重量％を超える濃度において固化してゲ ルとなる。ゼラチンは、同様に、キトサンについて既述したものと同様の種々の 用途を有する。 その中のアミノ基によるゼラチンの化学的変性は、例えば、ホルムアルデヒド 、グルタルアルデヒドまたはスクシンアルデヒドのようなアルデヒドの補助によ る架橋のように知られている。特にホルムアルデヒドのようなアルデヒドの使用 は、環境保護および健康の理由から今やもはや許容されない。対応するゼラチン の架橋生成物は、医学／薬学または食品技術の目的で利用することは、今やもは や可能でない。 ゼラチンと、ジもしくはポリカルボン酸またはその誘導体との架橋が知られて いる(例えば、EP0 183 365から)。しかしながら、この方法は、このように架橋 したゼラチンの親水性特徴が低下し、そのためにヒドロゲルがもはやそこから調 製され得ないという不利益を有する。 キトサンまたはゼラチンをカルボン酸二またはポリ無水物と反応させてゲル状 の架橋生成物を提供し得ることが最近発見された。 すなわち、本発明は、キトサンまたはゼラチンとカルボン酸二またはポリ無水 物との架橋生成物に関する。 本発明は、また、このタイプの架橋生成物を調製する方法であって、キトサン またはゼラチンをカルボン酸二またはポリ無水物と反応させる方法にも関する。 キトサンまたはゼラチンのための特に好適な架橋試薬は、例えばピロメリット 酸無水物のようなカルボン酸二無水物、および例えばポリマレイン酸無水物のよ うなカルボン酸ポリ無水物である。このタイプの化合物は既知であり、困難なく 入手することができる。オリゴマーおよびポリマーマレイン酸無水物は、マレイ ン酸無水物の遊離基重合により得ることができる。分子量が1000までのポリマレ イン酸無水物が好ましい。マレイン酸無水物と他のビニルモノマーおよび分子中 に少なくとも二つの無水物基を含むもののコオリゴマーまたはコポ リマーを用いることもできる。 キトサンは、本発明の方法において、任意の所望のかつ市販の状態で用いるこ とができる。使用すべきキトサンの特徴は、広範囲に変化することができ、特に 、分子量および脱アセチル化度に依存する。 対応して用いられるゼラチンについても同じことがいえる。 架橋は、前記架橋試薬中における無水物基とキトサンまたはゼラチン中の遊離 アミノ基との反応に基づく。このことは、おのおの場合において、キトサン中の グルコースアミン単位のアミノ基との、またはゼラチン中のアミノ酸単位のアミ ノ基とのアミド結合を形成する無水物基に対応する酸を発生させ、第２の対応す る酸は、遊離カルボン酸基に転化される。架橋試薬は、分子当たり少なくとも二 つの無水物基を有するので、キトサンまたはゼラチンの異なるポリマー鎖の間に 結合、すなわち架橋を形成することが可能である。架橋の結果としてポリマー集 合体中に導入された遊離カルボキシル基は、架橋生成物の親水性を増し、それは 、特に、吸水性、水膨潤性およびヒドロゲル形成から明らかである。キトサンま たはゼラチンと架橋試薬とは、実質的に任意の比で反応することができる。その 比の可能な実用的制限が、キトサンまたはゼラチン中の遊離アミノ基と架橋試薬 中の無水物基が当量である場合に存在する。得られる架橋生成物の特性は、この 比を介する架橋度および親水性により本質的に決められ、適当に調節することが できる。 キトサンまたはゼラチンと架橋試薬との反応は、困難なく行うことができ、特 に穏やかな条件下に行うことができる。この目的のために、キトサンまたはゼラ チンをまずそれに適した溶媒中に溶解する。希酢酸水溶液中にキトサンを含む溶 液が好ましい。ゼラチンは、好ましくは、水溶液として導入される。次に、この 溶液にカルボン酸二またはポリ無水物の溶液を添加する。この目的に適当または 好ましい溶媒はアセトンである。架橋反応は本質的に自然に開始する。適当な反 応条件は、室温〜100℃の温度、および大気圧である。この反応の進行は、ゲル の形成により示される。反応完了後、水で洗うことにより有機溶媒を除去するこ とができ、架橋生成物を適当なヒドロゲルとして得ることができる。後者から、 含まれている水を直接除去することができ、必要ならば、水を新たに添加するこ とによりヒドロゲルを再生することができる。 本発明によるキトサンまたはゼラチンの架橋生成物は、種々の方法で、ゲル状 および乾燥状で、用いることができる。すなわち、例えば、そこから、水または 湿分を結合する粉末、また、造形物品、シート、薄膜、糸および織物、ならびに 種々の基質上の被覆物を製造することができる。医学／薬学分野においては、例 えば、薬剤カプセル用材料としても好適である。その材料の特別の生適合性およ び生吸収性が、移植可能な薬剤キャリア用マトリックス材料として、また、例え ば縫合材料または傷被覆材のような移植片または他の外科用補助材用の材料とし てのその適切性の基礎を形成する。架橋生成物中の遊離カルボキシル基の存在が 、その材料のさらなる化学的変性の機会を提供する。 実施例１ 脱アセチル化度が87％で平均分子量が300,000のキトサン10gを1％酢酸水溶液 に溶解して3％溶液を得る。この溶液に、連続的に攪拌しつつアセトンをゆっく りと、アセトン約30％を含む溶液が得られるまで添加する。続いて、この溶液に 、分子量約1000のポリマレイン酸無水物の5％アセトン溶液5mlを添加する。約３ 分後、ゲル形成が開始し、約２時間後、完了する。室温で全反応が起こる。有機 溶媒を、数回水洗し、60℃に加熱することにより除去する。安定したヒドロゲル が得られる。 実施例２ ピロメリット酸二無水物を用いる以外は実施例１と同じ手順を行う。 実施例３ 薬用ゼラチンを、穏やかに加熱（〜40℃）しながら、5％水溶液に転化する。2 0℃に冷却後、この溶液100mlにアセトン60mlを攪拌下に添加する。続いて、この 溶液に、ピロメリット酸二無水物の5％アセトン溶液3mlを添加する。約３分後、 激しいゲル形成が開始し、約20分後完了する。数回水洗し60℃に加熱することに より有機溶媒を除去する。安定したヒドロゲルが得られる。 実施例４ ピロメリット酸二無水物を用いる以外は実施例３と同じ手順を行う。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月１４日（１９９８．１．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．キトサンをカルボン酸二またはポリ無水物と反応させることにより得られ るキトサンの架橋生成物。 ２．キトサンをピロメリット酸無水物と反応させることにより得られる請求項 １に記載の架橋生成物。 ３．キトサンを、好ましくは分子量1000までのポリマレイン酸無水物と反応さ せることにより得られる請求項１に記載の架橋生成物。 ４．水性アセトン中に酢酸を含む溶液中のキトサンを、カルボン酸二またはポ リ無水物と反応させることを特徴とする、キトサンの架橋生成物を調製する方法 。 ５．その反応がピロメリット酸二無水物と行われる請求項４に記載の方法。 ６．その反応が好ましくは分子量1000までのポリマレイン酸無水物と行われる 請求項２に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キトサンまたはゼラチンをカルボン酸二またはポリ無水物と反応させるこ とにより得られるキトサンまたはゼラチンの架橋生成物。 ２．キトサンまたはゼラチンをピロメリット酸無水物と反応させることにより 得られる請求項１に記載の架橋生成物。 ３．キトサンまたはゼラチンを、好ましくは分子量1000までのポリマレイン酸 無水物と反応させることにより得られる請求項１に記載の架橋生成物。 ４．水性アセトン中に酢酸を含む溶液中のキトサン、または水溶液中のゼラチ ンを、カルボン酸二またはポリ無水物と反応させることを特徴とする、キトサン またはゼラチンの架橋生成物を調製する方法。 ５．その反応がピロメリット酸二無水物と行われる請求項４に記載の方法。 ６.その反応が好ましくは分子量1000までのポリマレイン酸無水物と行われる 請求項４に記載の方法。