ITPV970009A1 - Preparazione di compresse a rilascio controlato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili - Google Patents

Preparazione di compresse a rilascio controlato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili Download PDF

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Description

DESCRIZIONE DI INVENZIONE INDUSTRIALE
STATO DELL' ARTE
Uno dai metodi più semplici ad economici par ottenere il rilascio prolungato di farmaci è rappresentato da comprasse contenenti, oltre al farmaco, uno o più polimeri dotati di capacità di gelificazione. Soprattutto nel caso di farmaci molto solubili, tuttavia, la velocità di rilascio risulta più elevata nelle fasi iniziali, per poi con la deplezione del farmaco dalla compressa e il conseguente aumento del cammino diffusivo. Questo può comportare fluttuazioni ematiche
marcate soprattutto nel caso di farmaci che richiedano dosaggi pro-dia elevati.
Forme farmaceutiche solide orali basate su scambiatori di ioni sono state descritte in etteratura. Sono state utilizzate a tale scopo rasine a scambio fonico e anche polimeri idrofili caratterizzati da gruppi ionizzabili. La maggior parte dai farmaci comune utilizzo, essendo di natura basica, ha la possibilità di instaurare interazioni toniche con polimeri recanti gruppi addi (carbossili» o soifonid). I polimeri recanti gruppi soifonid, a carattere addo più forte, hanno dal punto di vista del'interaziore con il farmaco, un comportamento più indipendente dalle condizioni di pH del mezzo idratante (fluidi fìsiologici del tratto gastrointestinale) rispetto ai polimeri recanti greppi carbossilici. L'Interazione ionica tra farmaco e polimero porta in ogni caso a una modifica dai profili di rilascio dal farmaco. Con alcuni farmad si assiste in particolare a una precipitazione dal complesso farmaco-polimero in forma isolabile.
Complessi fàrmaco-carragenano sono stati proposti per attenere il rilascio sostenuto a “seguito di sommmistrazione" parenterale (intramuscolo) (HD. Graharr et a l.Pharm.Sd., 52, 1963, 193r198). Inoltra, è stato proposto {Impiego di complèssi con alcuni farmaci (amepronio. dóxicicli e propranoloto) e con antidepressivi tricicli, allo scopo di ridurre gli effetti tossici e i pericoli derivanti da eventuale sovradosaggio (WO 93/07860 1993 ) Un complesso ofloxaana-carragenano è stato proposto per là preparazione di compresse a nlascio sostenuto in cui comunque il nlascio si completava in arca 2 3 ore (JP 61 130239 1986)
Nella preparazione di forme solide orali (compresse pillole capsule granulati) non stato in genere dato particolare nltevo all importanza della granulometna del complesso e negli esempi n portati sono state sempre utilizzate quantità relativamente elevate di e capienti coadiuvanti della compressione o modulanti nlasao
L utilizzo di forme solide orali (compresse) destinate al rilascio prolungato presenta numerosi vantaggi dal punto di vista tecnologico e defi accettabilità da parte del paziente E tuttavia necessana una adeguata messa a punto della formulazione ottenere la velocità e il profilo dì rilascio desiderati in funzione anche delle caratteristiche in particolare del pH del mezzo di dissoluzione La necessità di veicolare dosaggi elevati di farmaco rende inoltre questo compito piu difficile ih quanto limita la quantità di polimeri ed altri eccipienti necessari a modulare il rilascio Questo fatto nsulta ulteriormente enti co per il successo di formulazioni a rilascio controllato a base di f armaci ad elevata solubilità.
DESCRIZIONE DELL INVENZIONE
La presente invenzione propone l'impiego di compiessi tra carragenano e farmaci basta solubili nella formulazione di forme solide orali (compresse) destinate al rilascio controllato in cui vengano sfruttate le proprietà di "compattazione del complesso stesso limitando la quantità di additivi necessari alla compressione Questo permette la realizzazione di compresse a rilascio controllato contenenti percentuali di complesso fino al 90-100% nel quale è contenuto fino al 60-80% di farmaco seconda della massima capacità di legame del polimero e del peso molecolare del farmaco stesso. Tali compresse si propongono quindi come adatte a veicolare dosaggi anche elevati di farmaco, quali talvotta richiesti per somministrazioni "once-i day".
Le compresse possono essere preparate per compressione diretta del complesso o per granulazione, li meccanismo di rilascio è basato sulla lenta dissoluzione del complesso da compresse non disgreganti.
Caratteristica della presente invenzione è la possibilità di modulare la . velocità di rilascio tramite un rigoroso controllo della granulometrìa del complesso e/o delle dimensioni (rapporto superficie/peso) della compressa. Inoltre, peculiarità della presente invenzione è anche di controllare la velocità di rilascio mediante la scelta del peso molecolare del carragenano. Questi parametri possono essere sfruttati per modificare la velocità di rilascio senza ricorrere all'aggiunta di ulteriori eccipienti e quindi senza diminuire la percentuale di farmaco nella composizione della compressa.
Nel caso di farmaci basici solubili che richiedano dosaggi non particolarmente elevati, il complesso può formarsi , concomitantemente all'ingresso del fluido di idratazione , all'interna di una matrice in cui farmaco e carragenano vengano inglobati separatamente purchè venga aggiunta una quantità di agente gelificabi e (ad esempio HPMC) sufficiente a mantenere l'integrità della matrice durante la sua idratazione.
E' inoltre oggetto della presente invenzione la descrizióne di un nuovo metodo per la preparazione dei complesso, alternativo a quelli proposti in letteratura, che sono in genere basati sull'impiego di una o di entrambe le specie interagenti in soluzióne. Il metodo proposto, basato sull'Interazióne in presenza di minime quantità di acqua in pasta)- si ò rivelato semplice e caratterizzato da rese elevate nel recupero del complesso, non rendendo strettamente necessarie operazioni quali centrifugazione filtrazione che possono risultare ostacolate dalla presenza di un polimero, carragenano, dotato di effetto viscosizzante.
Preparazione del complesso
Il metodo proposto per la preparazione e isolamento del complesso prevede seguenti operazioni:
a) si ottiene una miscela omogenea del farmaco e del polimero in miscelatore a fisso o a corpo rotante
b) si trasferisce la miscela fisica in un'apparecchiatura atta a preparare un impasto in seguito a bagnatura con la minima quantità di H2O distillata necessaria
c) si può procedere a lavaggio del prodotto di interazione mediante successive risospensioni e centrifugazioni, ovvero si può procedere direttamente al punto d) d) l'impasto viene disteso in vassoi ed essiccato in stufa a circolazione d'aria temperatura moderata (40-50 °C), ovvero essiccato su rulli rotanti, ovvero liofilizzato e) si effettua una macinazione fino alla granulometria desiderata (esempi 1-5).
Preparazióne delle compresse
Compatti coerenti possono essere ottenuti per compressione diretta anche di frazioni” 'granulometriche relativamente grossolane (esempio 6)“del complesso come tale. La velocità di rilàscio risulta comunque proporzionale alla granulometria. Questo può essere spiegato con il fatto che granulometrie più fini comportano probabilmente da una parte una maggior superficie interessata ai legàmi interparticellari e al consolidamento del compatto, dall'altra minor porosità e quindi rallentato ingresso del mezzo di idratazione e dissoluzione:
L'utilizzo di frazioni granulometriche fini (ad esempio 45-75 μm oppure < 45 μm) permette di ridurre la velocità di rilascio a livelli compatibili con somministrazioni once a day”, in cui il rilascio si completi in 20-24 ore. Inoltre si è dimostrato possibile ottenere profili di rilascio approssimativamente lineari o comunque caratterizzati da buona capacità di trattenere farmaco anche durante le prime ore del rilascio e in mezzo simulante l'ambiente gastrico.
Le scarse proprietà di flusso di frazioni granulometriche fini possono richiedere un processo di granulazione e l'addizione di agenti di scorrimento (es talco) al granulato. La granulazione può essere effettuata a secco (per precompressione) anche sul complesso come tale, senza aggiunta di leganti. Se effettuata a umido, la granulazione comporta l'uso di un legante. Una composizione adatta a questo tipo procedimento è descritta nell'esempio 7, dove come agenti leganti sono utilizzati idrossipropilmetilcellulosa Methocel K4M miscelata a secco al complesso idrossipropilmetilcellulosa Methocel E15 disciolta nel mezzo legante (H2O distillata), I profili di rilascio ottenuti con questa formulazione sono riportati in Figura 1. Si può osservare un rilascio a velocità approssimativamente costante per la durata di circa 20 h sia in tampone a pH 1.2 (ambiente gastrico) sia in tampone a pH 6.8 (ambiente intestinale )
Per ottenere là formazione del complesso farmaco-carragenano al momento del'idratazione della matrice contenente separatamente fàrmaco e càrragenano, la formùlàzione deve contenere una quntità di carragenano sufficiente a legare il farmaco di cui si vuóle controllare il rilascio ( precedentemente determinata mediante studi di binding). La quantità di polimero gélificabile, ad esempio idrossipropilmetilcellulosa "(HPMC), necessària per dare tempo al complesso di formarsi in situ, è generalmente compresa tra il 20% e l'80%"p/p della compòsiziòne. componenti della formulazione vengono in questo caso miscelati e successivamente granulati e compressi. Una composizione di questo tipo è descritta nel'esempio 8 per una matrice contenente desclorfeniramina maleato, e i risultati del test di rilascio sono illustrati in Figura 2: si può osservare un rilascio controllato per la durata dì circa 20 h sia in tampone a pH 1.2 (ambiente gastrico) sia in tampone a pH 6.8 (ambiente intestinale).
Esempio 1
100 g di carragenano (Viscarin GP 209, FMC) e 128 g di prometazina HCI vengono mescolati in turbula. Si aggiungono a questa miscela gradualmente e mescolando Ia minima quantità di H2O distillata necessaria a ottenere un impasto omogeneo (circa 100 ml). Il complesso viene separato per centrifugazione in centrifuga da laboratorio a 2000 rpm per 10 minuti arca e lavato ripetutamente con H2O distillata. Il precipitato viene quindi disteso in vassoi, essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-50 °C per una notte e macinato.
Esempio 2
1000 g di carragenano (Viscarin GP 209, FMC) e 1600 g di diltiazem HCI vengono mescolati in turbula. Si aggiungono a questa miscela gradualmente circa 1000 mi di H20 distillata, mescolando fino a ottenere un impasto omogeneo. Il complesso viene separato per centrifugazione per 10 minuti circa e lavato ripetutamente con H2O distillata. Il precipitato viene quindi disteso in vassoi, essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-50 °C per una notte e macinato.
Esempio 3
1000 g di carragenano a bassa viscosità (Viscarin GP-109,~FMC) e 1600 g di diltiazem HCl vengono mescolàti in turbula. Si aggiungono a questa miscela gradualmente circa 1000 ml di H 2O distillata mescolando fino a ottenere un impasto omogeneo. Il complesso vieneseparato per centrifugazione' per 10 minuti circa e lavato ripetutamente con H2O distillata .Il precipitato viene quindi disteso in vassoi essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-50 °C per una notte e macinato.
Esempio 4
100 g di carragenano (Viscarin GP 209, FMC) e 45 g di salbutamolo solfato vengono mescolati in turbula. Si aggiungono a questa miscela gradualmente circa 200 ml di H2Ο distillata, mescolando fino a ottenere un impasto omogeneo. Il complesso viene quindi disteso in vassoi, essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-50 °C per una notte e macinato.
Esempio 5
100 g di carragenano (Viscarin GP 209, FMC) e 75 g di dorfeniramina maleato vengono mescolati in turbula. Si aggiungono a questa miscela gradualmente circa 50 mi di H2O distillata, mescolando fino a ottenere un impasto omogeneo. Il complesso viene quindi disteso in vassoi, essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-50 °C per una notte e macinato.
Esempio 6
lei complesso di cui all'esempio 2 vengono ottenute per setacciatura le frazioni granulometriche 45-75 μm e 75-105 μm. Compresse di 300 mg circa di peso, contenenti circa 180 mg di diltiazem HCI vengono ottenute mediante pressa idraulica Perkin Elmer alla pressione di 3 tons (1 minuto) in punzoni piatti di 10 mm di diametro.
Del complesso di cui all'esempio 2 viene ottenuta per setacciatura la frazione granulometrica < 45 μm. Una miscela conteriente il 95% di tale frazione e il 5% di idrossipropilmetilcellulosa Methocel K4M viene bagnata con una soluzione al 5% di HPMC Methocel E15, forzata attraverso maglie di 700 μm ed essiccata in stufa a circolazione d aria (granulazione). Il granulato ottenuto viene ulteriormente passato attraverso maglie di 700 μm per eliminare aggregati e addizionato dei 2% di talco Compresse di 300 mg circa di peso, contenenti circa 180 mg di diltiazem MC vengono ottenute mediante comprimitrice alternativa Kilian KIS, in punzoni bombati di 13 mm di diametro.
Esempio 8
12 mg di desclorfeniramina maleato, 120 mg di carragenano (Viscarin GP 209, FMC); 132 mg di HPMC 2208 (Methocel K4M), 36 mg di lattosio vengono miscelati in turbula. La miscela viene granulata con etanolo/H20 90:10 e forzata attraverso maglie di 700 μm . Il granulato viene miscelato con talco (2% ρ/p) e compresso mediante comprimitrice alternativa Kilian KIS, in punzoni bombati di 13 mm di diametro.

Claims (2)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione farmaceutica in forma di compresse caratterizzata dal fatto di contenere una quantità variabile tra il 60 e 100% di un complesso tra un carragenano (iota, kappa o lambda) e un principio attivo basico solubile.
  2. 2) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1). caratterizzata dall'avere una granulometria controllata del complesso 3) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-2), contenente un complesso ottenuto con carragenano a diverso peso molecolare 4) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-3), in cui le compresse abbiano forma e dimensioni diverse Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4), caratterizzata dalla separazione delle compresse per compressione diretta ovvero per granulazione a secco o a umido 3) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5 utilizzata come rivestimento per compressione 7) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5), contenente complessi in cui il principio attivo sia un farmaco basioo solubile appartenente a una delle seguenti categorie terapeutiche: analgesia, antiparkinsoniani. antiinfiammatori, anestetici,antimicrobici, antimalarici, antiparassitari, ‘ariticonvulsivanti, ' farmaci del sistèma nervoso centrale, diurètici, ipnotici, sedativi, tranquillanti, miorilassanti, ormoni, contraccettìvi,simpatomimetici,ipoglicemizzanti, antineoplastici,ipoglicemici oftalmici,cardiovascolari. ' 8) Composizione farmaceutica "secondo le rivendicazioni 1 -5),contenentecomplessi in cui il principio attivo sia diltiazem cloridrato,"o prometazina cloridato,o salbutamolo solfato; o clorfeniramina maleato. 9) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5), contenente complessi con farmaci o additivi basici solubili ad uso veterinario. 10) Metodo di preparazione del complesso basato sull'ottenimento di una miscela secco tra farmaco e polimero e successiva bagnatura con la minima quantità di acqua necessaria a ottenere una pasta omogenea. 11 ) Metodo di preparazione del complesso secondo il punto 10, in cui l’essiccamento avvenga in stufa, su cilindri rotanti o con altro processo implicante aria calda irraggiamento, ovvero per liofilizzazione. 12) Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5 il cui rilascio sia ulteriormente modulato per applicazione di un rivestimento. 13) Composizione farmaceutica costituita dal complesso ottenuto secondo il procedimento descritto (rivendicazioni 10 e 11), eventualmente sotto forma di granulato per aggiunta di un agente legante, e contenuto in capsula. 14) Composizioni farmaceutiche nelle quali un farmaco basico solubile di cui alle rivendicazioni 7-9, venga miscelato con carragenano e una quantità di agente gelificàbile compresa tra il 20% e l'80% p/p e comunque sufficiente a mantènere l'integrità della matrice per ii tempo necessàrio alla formazione in situ del complesso tra farmaco e carragenano.
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