KR20010031604A - 특정 과립크기를 갖는 카라기난과 수용성 약물의 복합물및 이와 관련된 방출제어 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 10내지 100㎛ 사이를 포함하는 평균 입자 크기를 갖는 분말 형태인 것을 특징으로 하는 카라기난과 수용성 약물과의 복합물 및 이러한 복합물과 이를 함유하는 이와 관련된 방출제어 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이 때 상기 염기성의 수용성 약물은 1.5내지 5mmol/카라기난g 범위의 양으로 상기 복합물에 함유되어 있다.

Description

특정 과립크기를 갖는 카라기난과 수용성 약물의 복합물 및 이와 관련된 방출제어 약학적 조성물{Complex between carrageenan and a water soluble drug having a specific granulometry and relative controlled release pharmaceutical compositions}
약물을 서서히 방출시키기 위한 가장 간단하고 저렴한 방법 중의 하나는 상기 약물과 아주 종종 겔(gel)이 될 수 있는 하나 또는 그 이상의 폴리머를 함유하는 정제(tablet)를 이용하는 것이다. 그러나, 특히 매우 잘 녹는 약물의 경우에, 방출 속도(release rate)는 용해 초기에 더 크고 확산 경로가 증가함에 따라 감소한다. 이것은 특히 약물을 고용량으로 투여한 경우에 있어 플라즈마 레벨의 강한 변화를 야기할 수 있다.
이온 교환체(ion exchanger)에 기초한 고형 경구 복용 제제(solid oral dosage form)는 문헌에 기술되어 있다. 이온 교환 수지와 이온화할 수 있는 그룹을 가진 친수성의 폴리머가 사용되었다. 일반적으로 사용되는 대부분의 약물은 본래 염기성이기 때문에, 폴리머 산성 그룹(카르복실릭 또는 설포닉 그룹)과 상호작용을 할 수 있다. 상기 설포닉(sulfonic) 폴리머는 강한 산성이기 때문에, 배지의 pH와는 상관없이 약물과 상호작용을 할 수 있다. 어떠한 경우라도, 상기 약물과 상기 폴리머간의 이온 상호작용은 결과적으로 상기 약물의 방출 프로파일에 변화를 준다. 특별히, 몇몇 약물과 함께 상기 복합물의 침전이 발생할 수 있다.
비경구적인 투여(근육내의)시에 서서히 방출되도록 하기 위하여 약물-카라기난 복합물이 제안되었다(H.D. Graham et al, J.Pharm.Sci, 52, 1963, 193-198).
더욱이, 약물의 과복용에 대한 위험을 감소시키기 위하여 몇몇 약물(에메프로니움(emepronium), 독시싸이클린(doxicicline) 및 프로프라놀올(propranolol))과 항울성의 약물을 포함한 카라기난의 복합물이 제안되었다(WO 93/07860, 1993).
방출이 2-3시간 지속되는, 서방성 정제를 제조하기 위하여 오플록사신(ofloxacin)-카라기난 복합물이 또한 제안되었다(JP 61 130239, 1986).
문헌에서 기술된 복합물 제조방법에 있어서 하나 이상의 상호작용하는 종(species)이 용액에 존재하고, 어떤 경우에는 5% w/v의 농도를 가진 폴리머 용액이 사용된다(JP 60 174729).
그러나, 고형 경구 복용 제제(정제, 필, 캡슐, 과립)를 제조하는데 있어서, 지금까지 복합물의 입자 크기에 대해 특별한 주의를 기울이지 않았었고, 응집성 있는 정제를 얻기 위해 또는 방출 속도를 늦추기 위해 아주 종종 많은 양의 다른 부형제(excipient)가 사용되어 왔다.
방출제어 정제는 기술적인 견지에서 그리고 환자 순응을 위해서 많은 잇점을 가지고 있다. 그러나 예컨대, pH와 같이 용해 배지의 특성을 고려한 소정의 방출 속도와 프로파일을 얻기 위해 철저한 제제화 연구가 필요하다. 자유로이 용해가능한 약물을 많이 복용할 필요가 있을 때, 정제가 크게 제조되는 것을 피하기 위해서는 상기 방출을 조절하기 위해 첨가될 폴리머 및 다른 부형제의 양이 제한되어야 하기 때문에 이러한 연구는 더욱 어렵게 된다.
폴리머 및 부형제의 많은 양을 함유하지 않고 따라서 경구투여를 위해 허용가능한 크기인 방출제어 치료용 조성물을 갖기 위한 필요성이 있었다.
본 발명은 특정 과립크기(specific granulometry)를 갖는 것을 특징으로 하는 분말 형태의 수용성 약물과 카라기난의 복합물, 이러한 복합물의 제조방법 및 상기 복합물을 함유하는 방출제어 약학적 조성물(controlled release pharmaceutical composition)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 딜티아젬(diltiazem)·염산을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 7에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2와 pH6.8에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 2a는 실시예 3(109)에서 기술된 바와 같이 제조된 정제 및 45㎛미만의 시브(sieve) 분획을 갖는 실시예 2(209)에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 2b는 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조된 정제 및 45㎛미만의 시브 분획을 갖는 실시예 2(209)에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH6.8에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 3a는 75-105㎛의 입자 크기를 가진 딜티아젬·염산을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2와 pH6.8에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 3b는 45-75㎛의 입자 크기를 가진 딜티아젬을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2와 pH6.8에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 3c는 45㎛미만의 입자 크기를 가진 딜티아젬을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2와 pH6.8에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 4a는 45-75㎛이거나 45㎛미만인 입자 크기를 가진 프로프라놀올을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 6에서 개시된 바와 같이 제조된 정제의 pH1.2에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 4b는 45-75㎛이거나 45㎛미만인 입자 크기를 가진 프로프라놀올을 함유하는 카라기난의 복합물을 가지고 실시예 6에서 개시된 바와 같이 제조된 정제의 pH7.5에서의 방출 프로파일을 도시하고 있고, 약물 방출의 퍼센티지가 세로축에, 시간단위의 시간이 가로축에 도시되어 있다.
도 5는 0.7 및 0.9의 표면/체적비 R을 갖는 실시예 8에서 개시된 제조방법으로 제조된 정제를 용해시키고 3시간 후에 pH 변화를 가지고 수행된 용해 시험의 방출 프로파일을 도시하고 있다.
본 발명은 10 내지 100㎛범위의 평균 입자 크기를 갖는 분말 형태인 것을 특징으로 하는 수용성 약물을 포함한 카라기난의 복합물에 관한 것으로서 상기 염기성의 수용성 약물은 1.5 내지 5mmol/카라기난g의 양으로 복합물에 포함된다.
본 출원인은 놀랍게도 평균 입자 크기가 상기 언급된 범위를 가진 카라기난 복합물을 사용함으로써, 카라기난 복합물을 포함하여 상기 언급된 공지의 방출제어 약학적 조성물의 결점을 극복하는 방출제어 약학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
사실상 본 발명에 따른 카라기난 복합물을 사용함으로써 약물의 방출을 더 늦출 수 있는 많은 양의 부형제 또는 폴리머를 첨가할 필요없이 방출제어 약학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다.
따라서 본 발명은 더 나아가 본 발명에 따른 상기 복합물을 함유하는 방출제어 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 최소량의 물이 첨가될 때, 폴리머와 약물 사이의 상호작용에 기초하여 상기 복합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 따라서 상기 언급한 공지의 방법과는 달리 사전에 물에 카라기난 및/또는 약물을 용해시키는 것을 필요로 하지 않는다.
구체적으로 본 발명에 따른 이러한 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 약물이 1.5내지 5mmol/카라기난g의 양으로 포함된 최종 카라기난 복합물을 얻기 위하여 적절한 양으로 약물과 카라기난의 균질 혼합물을 제조하는 단계;
b) 물/폴리머 + 수용성의 염기성 물질이 1:3 내지 3:1 중량비로서 표현되는 수분 함량을 첨가하여 적절한 장치에서 상기 혼합물을 혼합하는 단계;
c) 경우에 따라 선택적으로 (b)단계에서 나온 산물을 세척하는 단계;
d) 상기 혼합물을 건조하는 단계;
e) 소정의 입자 크기에 다다를 때까지 상기 건조된 산물을 분쇄하는 단계.
사전 용해 공정을 필요로 하지 않는 본 발명에 따른 방법의 잇점은 하기와 같이 요약될 수 있다:
■고용량의 용매를 사용하는 선행기술에서의 방법보다 상기 복합물의 회수가 훨씬 쉽다.
■공정 시간이 확실히 더 짧아진다.
■상기 소정의 복합물을 회수하기 위하여 높은 점성의 카라기난 용액을 원심분리하거나 여과하는 단계가 더 이상 엄격하게 필요하지 않다.
상기에서 지적한 바와 같이 본 출원인은 본 발명에 따른 상기 복합물의 과립크기 범위(granulometric range)가 약물 방출을 제어하기 위하여 매우 중요하다는 것을 발견하였다. 사실상 100㎛보다 큰 입자 크기를 갖는 카라기난 복합물에 본질적으로 기초한 약학적 조성물을 가지고 약물의 방출을 조절하는 것은 약물이 매우 빨리 방출되기 때문에 불가능하고, 이와 대조적으로, 필수 성분으로서 10㎛ 이하의 평균 과립을 가지는 복합물을 함유하는 약학적 조성물을 사용할 때에는 약물의 방출은 매우 느리고 더욱이 이러한 미세한 과립을 얻기 위하여 분쇄하는 것은 지루하고 다소 비용이 많이 든다.
본 출원인은 45㎛와 75㎛사이 및 45㎛미만의 입자크기를 갖는 카라기난 복합물을 사용하는 것에 의해 어느 경우라도 더 나은 결과를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
상기 염기성의 수용성 약물의 함량은 바람직하게 3.0 내지 4.0mmol/g의 범위의 양으로 복합물에 함유된다.
상기 염기성의 수용성 약물은 진통제(analgesics), 항파킨슨병약제(antiparkinsonians), 항염증제(anti-inflammatory agents), 마취제(anaesthetics), 항균제(antimicrobials), 항말라리아제(antimalarics), 구충제(antiparasitics), 항경련제(anticonvulsivants), 중추신경계약물(CNS drugs), 이뇨제(diuretics), 최면제(hypnotics), 신경안정제(tranquillisers), 진정제(sedatives), 근육이완제(muscle relaxants), 호르몬, 피임약(contraceptives), 교감신경흥분제(sympathomimetics), 혈당저하제(hypoglicemic agents), 안약(ophtalmics), 심장판막약(cardiovasculars)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 복합물에서 바람직한 실시예에 따르면 상기 염기성 약물은 딜티아젬 프로메타진(diltiazem promethazine), 살부타몰(salbutamol), 클로르페니라민 프로프라놀올(chlorpheniramine propranolol) 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특별히 바람직한 실시예에 따라 상기 염기성 약물은 딜티아젬 염산, 프로메타진 염산, 살부타몰 설페이트, 클로르페니라민 말리에이트(maleate)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
람다(lambda) 카라기난을 사용하는 것에 의해 더 좋은 결과를 얻을 수 있다고 하더라도, 사용되는 카라기난은 이오타(iota), 카파(kappa) 또는 람다 형태의 어떤 것이라도 상관없다.
본 발명에 따른 복합물에서 카라기난은 바람직하게 500내지 2000cPs 사이를 포함하는 점성도를 갖고, 더 바람직하게는 20s exp(-1)의 변형속도(shear rate)를 가지고 37℃에서 측정하여 700내지 1600cPs 범위의 점성도를 갖는다. 특히 바람직한 실시예에 따라 20s exp(-1)의 변형속도를 가지고 37℃에서 측정하여 1598cPs의 점성도를 가지는 Viscarin GP 209 상표를 갖고 시판되는 카라기난이 사용된다.
본 발명에 따른 상기 방출제어 약학적 조성물은 전체 조성물 중량에 대한 중량이 60내지 100% 범위의 양으로, 더 바람직하게는 80내지 100%의 양으로 본 발명에 따른 상기 복합물을 함유한다.
또한 본 발명에 따른 상기 방출제어 약학적 조성물은 상기 약물의 방출이 배지의 pH와는 독립적인 잇점이 있다.
잘 제한된 입자 크기(100㎛ 이하)의 상기 복합물을 이용하는 것은 90-100%의 복합물을, 따라서 60-80%의 약물(상기 폴리머의 최대 결합 용량과 상기 약물의 분자량에 의존하는)을 함유하는 방출제어 정제를 제조하는 것을 가능하게 한다. 따라서 이러한 정제들은 1일 1회 투여를 위해 필요한 정도와 같이 대용량의 약물 투여가 필요한 경우에 대하여 또한 이용될 수 있다.
상기 방출제어는 선택적으로 5%까지, 바람직하게는 상기 약물의 방출을 더 조절하기 위하여 4000 내지 100,000cPs 사이의 점성도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 겔을 만들 수 있는 폴리머를 전체 조성물 중량에 대하여 1내지 4% 중량으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 방출제어 약학적 조성물은 정제, 환제(pellet) 및 과립의 형태일 수 있다. 상기 환제 또는 과립은 일시적인 수성 서스펜션의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 또는 경질 및 연질 캡슐에 함유될 수 있다.
바람직한 실시예에 따라 상기 방출제어 약학적 조성물은 정제의 형태인 것이 바람직하다. 작은 입자 크기 분획(45-75㎛ 또는 45㎛미만)의 이용은 20-24시간내에 방출이 완결되는 것을 의미하는 1일 1회 투여를 위해 적절한 값으로 복합물 단독으로 이루어진 정제로부터 방출되는 속도를 감소시킨다. 더욱이, 거의 선형의 방출 프로파일 및 임의의 속도에서는 버스트 이펙트(burst effect)로 현저한 감소를 배지 pH와 완전히 독립적으로 얻을 수 있다.
이러한 정제들은 상기 복합물 분말의 직접적인 압축에 의해 또는 하기에 개시되는 과립의 제조에 대한 방법으로 습식 과립화(wet granulation)에 의해 얻어진 과립의 압축에 의해 제조될 수 있다. 미세한 분획 유동성질이 과립화 단계 및 글리던트(glidant)(활석과 같은)를 필요한 과립에 첨가하는 것에서 부과된다; 이러한 종류의 절차에 유용한 조성물은 실시예 7에서 기술되어 있다; 하이드록시프로필메틸셀룰로스(상기 복합물에 혼합된 5% 메토셀(Methocel) K4M 및 결합 용액에 용해된 2-3% 메토셀 E15)가 사용되었다. 이러한 제형을 가지고 얻은 방출 프로파일이 도 1에 도시되어 있다. 방출은 약 20시간동안 pH1.2(위의)와 pH6.8(장의) 완충용액 모두에서 대략 일정한 속도로 일어난다.
본 출원인은 또한 놀랍게도 방출제어 프로파일에 관련하여 표면/체적비 R이 0.7내지 0.9인 정제가 바람직하다는 것을 발견하였다.
상기 환제는 바람직하게 1내지 3mm 범위의 평균 입자 크기를 가지고, 상기 과립은 0.2내지 1mm 범위의 평균 입자 크기를 가진다. 상기 과립과 환제는 하기 단계를 포함하는 전통적인 기술을 사용하는 것에 의해 제조된다:
(i) 본 발명에 따른 카라기난 복합물 분말을 10내지 100cPs 범위의 점성도를 가지는 에틸 또는 메틸셀룰로스와 같은 바인더의 존재하에 알코올성의 용매와 혼합하는 단계,
(ii) 로토그라눌레이터(rotogranulator)와 같은 적절한 그라눌레이터에서 상기 혼합된 혼합물을 과립화하는 단계,
(iii) 상기 습한 과립 또는 환제를 건조시키는 단계,
(iv) 소정의 평균 입자 크기를 갖는 상기 과립 또는 환제를 분리하기 위하여 상기 과립을 분류하는 단계.
본 발명은 더 나아가 하기를 함유하는 정제의 형태인 방출제어 약학적 조성물에 관한 것이다:
A) 코어(core)
B) 본 발명에 따른 염기성의 수용성 약물을 가진 카라기난 복합물을 함유하는 상기 코어 정제를 완전하게 또는 부분적으로 덮는 외부층(external layer), 상기 외부층은 압축이 가해져 있다.
바람직하게 이러한 외부층은 60내지 100% 범위의 양으로, 바람직하게는 80 내지100% 범위의 양으로 본 발명에 따른 상기 복합물을 함유한다.
그것은 선택적으로 5%까지, 바람직하게는 상기 약물의 방출을 더 조절하기 위하여 4000 내지 100,000cPs 사이의 점성도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 겔을 만들 수 있는 폴리머의 전체 조성물 중량에 대하여 1 내지 4% 사이를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 단계(b)에서 첨가된 물은 물/폴리머 + 수용성의 염기성 물질이 바람직하게 1:2 내지 2:1 중량비로 나타났다.
본 발명에 따른 상기 복합물의 제조에 관한 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 한정하기 위한 것이 아니다.
〈실시예 1〉
100g의 카라기난(Viscarin GP 209, FMC) 및 128g의 피로메타진·염산을 터뷸라(turbula) 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합하기 위해 필요한 최소한의 물의 양을 첨가하였다(약 100ml). 복합물을 2000rpm에서 10분동안 원심분리하는 것에 의해 분리하고, 증류수로 세척하였다. 고형 산물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하고 분쇄하였다.
〈실시예 2〉
1000g의 카라기난(Viscarin GP 209, FMC) 및 1000g의 딜티아젬·염산을 터뷸라 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합하기 위해 필요한 최소한의 물의 양을 첨가하였다(약 1000ml). 복합물을 원심분리로 분리하고, 증류수로 세척하였다. 고형 산물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하고 분쇄하였다. 45-75㎛ 및 75-105㎛ 그리고 45㎛미만의 시브 분획을 얻었다. 각각 약 180mg의 딜티아젬·염산을 함유하는 300mg 중량의 정제를 3톤(1분)에서 10mm 지름 평면 펀치를 가진 수력 압박 퍼킨 엘머(hydraulic press Perkin Elmer)를 이용하여 제조하였다.
〈실시예 3〉
1000g의 낮은 점성도의 카라기난(Viscarin GP 109, FMC) 및 1600g의 딜티아젬·염산을 터뷸라 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합하기 위해 필요한 최소한의 물의 양을 첨가하였다(약 1000ml). 복합물을 원심분리로 분리하고, 증류수로 세척하였다. 고형 산물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하여 분쇄하고 45마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 분획을 회수하기 위하여 걸렀다. 각각 약 180mg의 딜티아젬·염산을 함유하는 300mg 중량의 정제를 3톤(1분)에서 10mm 지름 평면 펀치를 가진 수력 압박 퍼킨 엘머를 이용하여 제조하였다.
〈실시예 4〉
100g의 카라기난(Viscarin GP 209, FMC) 및 45g의 살부타몰 설페이트를 터뷸라 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 약 200ml의 물을 첨가하고, 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다. 복합물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하고 소정의 과립크기까지 분쇄하였다.
〈실시예 5〉
100g의 카라기난(Viscarin GP 209, FMC) 및 75g의 클로르페니라민 말리에이트를 터뷸라 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 약 150ml의 물을 첨가하고, 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다. 복합물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하고 소정의 과립크기까지 분쇄하였다.
〈실시예 6〉
1000g의 카라기난(Viscarin GP 209, FMC) 및 1600g의 프로프라놀올을 터뷸라 혼합기에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 혼합하기 위해 필요한 최소한의 물의 양을 첨가하였다(약 1000ml). 복합물을 원심분리로 분리하고, 증류수로 세척하였다. 고형 산물을 트레이에 일렬로 나열하고, 40-50℃의 오븐에서 밤새 건조하여 분쇄하였다. 45-75㎛ 및 75-105㎛의 시브 분획을 얻었다. 약 150mg의 프로프라놀올을 함유하는 300mg 중량의 정제를 3톤(1분)에서 10mm 지름 평면 펀치를 가진 수력 압박 퍼킨 엘머(hydraulic press Perkin Elmer)를 이용하여 제조하였다.
〈실시예 7〉
실시예 2에서 기술된 방법으로 얻어진 복합물로부터, 45㎛미만 시브 분획을 얻었다. 95%의 이 분획과 5%의 HPMC 메토셀 K4M을 함유하는 혼합물을 HPMC 메토셀 E15 용액에 적시고 700㎛ 시브를 통해 압출하는 것에 의해 과립화하고, 오븐에서 건조하였다. 상기 과립이 다시 700㎛ 시브를 통과하게 하고 2%의 활석을 첨가하였다. 볼록한 11mm 펀치를 갖는 킬리안 KIS 정제화 기계(Kilian KIS tabletting machine)를 이용하여 약 180mg의 딜티아젬·염산을 함유하는 각각 300mg의 정제를 얻었다.
〈실시예 8〉
실시예 7에서 기술된 바와 같이 제조된 상기 과립으로부터, 11mm 볼록한 펀치를 갖거나 표면/체적비 R=0.7 또는 13mm인 평면 펀치(표면/체적비 R=0.9)를 갖춘 킬리안 KIS 정제화 왕복 기계(Kilian KIS tabletting reciprocating machine)를 이용하여 300mg의 딜티아젬·염산을 함유하는 570mg의 정제를 얻었다.
시험관 내에서(in vitro) 약물 방출의 시험을 수행하는 방법
37℃ 100rpm에서 500 또는 1000ml의 액체를 사용하는 1 바스켓 USP XXIII 장치에서 상기 기술된 실시예에 따라 제조된 몇몇 정제의 방출시험을 수행했다. 하기 시험들이 수행되었다.
A) 위액을 모조한 pH1.2에서의 시험(효소없이 USPXIII).
B) 장액을 모조한 pH6.8과 7.5에서 수행하는 시험.
C) 용해로부터 3시간 후에 pH를 1.0부터 6.8까지(Na3PO40.2M을 첨가하는 것에 의해 0.1M HCl을 6.8로) 변화시키면서 수행하는 시험.
〈결과〉
상기 시험의 결과는 도 1, 도 2a, 2b, 도 3a, 3b, 3c, 도4a, 4b, 도 5에 도시되어 있다.
구체적으로 도 1은 45㎛보다 작은 입자 크기를 가진 딜티아젬·염산을 함유하는 카라기난 복합물 외에도 적은 양의 활석 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는, 제조방법이 실시예 7에서 개시된 정제에 대해 수행한 시험 A 및 B의 결과를 도시한다. 이 도면에서 관찰할 수 있는 바와 같이 pH1.2와 pH6.8에서의 방출 사이에 실질적인 변화가 없었다. 이는 실시예 7에 따라 제조된 상기 정제는 pH배지에 민감하지 않고, 용해로부터 20시간 후에 상기 언급된 2가지 pH에서 상기 약물의 방출이 완결된다는 것을 의미한다.
도 2a는 45㎛미만인 입자크기를 갖는 딜티아젬·염산과 1598cPs의 점성도를 가지는 카라기난(Viscarin GP 209) 사이의 복합물을 갖는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 정제와 비교하여, 딜티아젬·염산과 20s exp(-1)의 변형속도를 가지고 37℃에서 측정하여 761cPs의 점성도를 가지는 카라기난 Viscarin GP 109 사이의 복합물로 이루어진 실시예 3에 따라 얻은 정제의 pH1.2에서의 약물 방출 프로파일을 도시하고 있다. 비록 카라기난이 낮은 점성도를 갖는 복합물에서 좀더 나은 결과를 얻을 수 있지만, 낮은 pH에서는 높은 점성도의 카라기난을 갖는 상기 딜티아젬·염산 복합물은 낮은 점성도의 이에 대응하는 카라기난과 비교하여 유사한 방출 프로파일을 갖는다.
도 2b는 45㎛미만인 입자크기를 갖는 딜티아젬·염산과 1598cPs의 점성도를 가지는 카라기난(Viscarin 209) 사이의 복합물을 갖는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 정제와 비교하여, pH6.8에서 딜티아젬·염산과 20s exp(-1)의 변형속도를 가지고 37℃에서 측정하여 761cPs의 점성도를 가지는 카라기난 Viscarin GP 109 사이의 복합물에 의해 얻어진 실시예 3에 따라 얻은 정제의 약물 방출 프로파일을 도시하고 있고, 이 때 낮은 점성도를 가진 카라기난을 가지고 제조된 복합물에서 방출은 매우 느리고 20시간 후에 단지 약물의 20%만 방출되는 것과 대조하여, pH6.8에서 높은 점성도를 가진 카라기난을 갖는 복합물은 양호한 결과를 나타내었다.
도 3a-3c는 과립측정의 함수로서 pH1.2와 6.8에서 약물 방출 프로파일을 도시하고 있고, 이 때, 단지 pH1.2에서 75와 105㎛ 사이의 과립크기를 가진 딜티아젬·염산을 함유하는 카라기난 복합물에 대해 상기 약물의 방출을 몇가지 방법으로 조절하는 것이 가능하다. 사실상 상기 약물은 8시간 후에 완전히 방출된다. 대조적으로 pH6.8에서 동일한 복합물은 약 90분에 상기 약물을 완전히 방출한다. pH1.2와 pH6.8에서 45내지 75㎛ 사이 및 45㎛미만인 입자크기를 갖는 복합물에 있어서는 용해로부터 20시간까지 딜티아젬 방출을 늦추는 것이 가능하다.
비록 양 pH에서 과립크기가 45㎛미만인 상기 복합물 분획을 가지고 더 나은 결과를 얻을 수 있다고 하더라도, 프로프라놀과 카라기난 사이의 복합물을 가지고 도 4a와 4b에서 도시된 비교되는 결과를 얻을 수 있다.
도 5는 비록 상기 방출이 24시간내에 완결되기 때문에 표면/체적비 R=7을 갖는 정제를 가지고 더 나은 결과를 얻는다 하더라도, 표면/체적비 R이 0.7내지 0.9인 정제를 가지고 양호한 결과를 얻을 수 있다는 것을 도시하였다.

Claims (29)

  1. 염기성의 수용성 약물이 1.5내지 5mmol/카라기난g 범위의 양으로 복합물에 함유되어 있고, 10내지 100㎛범위의 평균 입자 크기를 가진 분말 형태인 것을 특징으로 하는 수용성 약물을 포함하는 카라기난 복합물.
  2. 제1항에 있어서, 45㎛미만의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 카라기난 복합물.
  3. 제1항에 있어서, 45내지 75㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 카라기난 복합물.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성의 수용성 약물은 바람직하게 3.0내지 4.0mmol/g 범위의 양으로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 복합물.
  5. 제1항 내지 제4항의 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성의 수용성 약물은 바람직하게 진통제, 항파킨슨병약제, 항염증제, 마취제, 항균약, 항말라리아약, 구충제, 항경련제, 중추신경계약, 이뇨제, 최면제, 신경안정제, 진정제, 근육이완제, 호르몬, 피임약, 교감신경흥분제, 혈당저하제, 안약, 심장판막약으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합물.
  6. 제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 약물은 딜티아젬, 프로메타진, 살부타몰, 클로르페니라민 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합물.
  7. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 있어서, 상기 카라기난은 20s exp(-1)의 변형속도(shear rate)를 가지고 37℃에서 측정하여 500내지 2000cPs 사이의 점성도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 카라기난은 20s exp(-1)의 변형속도를 가지고 37℃에서 측정하여 700내지 1600cPs 범위의 점성도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 카라기난은 20s exp(-1)의 변형속도를 가지고 37℃에서 측정하여 1598cPs의 점성도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합물.
  10. 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 있어서, 상기 카라기난은 람다 형태인 것을 특징으로 하는 복합물.
  11. a) 1.5내지 5mmol/카라기난g의 양을 포함하는 약물이 함유되어 있는 최종 카라기난 복합물을 얻기 위하여 적절한 양으로 약물과 카라기난의 균질 혼합물을 제조하는 단계;
    b) 물/폴리머 + 수용성의 염기성 물질이 1:3내지 3:1 중량비로서 표현되는 수분 함량을 첨가하여 적절한 장치에서 상기 혼합물을 혼합하는 단계,
    c) 경우에 따라 선택적으로 (b)단계에서 나온 산물을 세척하는 단계;
    d) 상기 혼합물을 건조하는 단계,
    e) 소정의 입자 크기에 다다를 때까지 상기 건조된 산물을 분쇄하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 복합물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (b)에서 물/폴리머 + 수용성의 염기성 물질의 중량비로서 표현되는 첨가될 상기 수분이 1:2내지 2:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 복합물을 포함하는 방출제어 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 복합물이 전체 조성물 중량에 대한 중량으로 60내지 100% 범위의 양으로 함유된 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  15. 제13항 및 제14항의 어느 한 항에 있어서, 상기 복합물이 전체 조성물 중량에 대한 중량으로 80내지 100% 범위의 양으로 함유된 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항의 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 4000내지 100,000cPs 사이를 포함하는 점성도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 겔을 만들 수 있는 폴리머를 전체 조성물 중량에 대한 중량으로 5%까지 함유하는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 겔을 만들 수 있는 폴리머가 전체 조성물 중량에 대한 중량으로 1내지 4%의 양으로 함유된 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  18. 제13항 내지 제17항의 어느 한 항에 있어서, 정제, 환제 및 과립의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 0.7내지 0.9 사이를 포함하는 표면/체적비 R을 갖는 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 복합물을 직접 압축하는 것을 포함하는 제18항 또는 제19항의 어느 한 항에 따른 정제의 형태로 방출제어 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 1내지 3mm 범위의 평균 입자 크기를 갖는 환제의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 0.2내지 1mm 범위의 평균 입자 크기를 갖는 과립의 형태인 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  23. (i) 본 발명에 따른 카라기난 복합물 분말을 10내지 100cPs 범위의 점성도를 가지는 에틸 또는 메틸셀룰로스와 같은 바인더의 존재하에 알코올성의 용매와 혼합하는 단계,
    (ii) 적절한 그라눌레이터에서 상기 혼합된 혼합물을 과립화하는 단계,
    (iii) 상기 습한 과립 또는 환제를 건조시키는 단계,
    (iv) 소정의 평균 입자 크기를 갖는 과립 또는 환제를 분리하기 위하여 상기 과립 또는 상기 환제를 분류하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제18항 및 제22항의 어느 한 항에 따른 과립 형태 또는 제18항 및 제21항의 어느 한 항에 따른 환제 형태의 방출제어 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  24. i') 제23항에 따른 방법으로 과립을 제조하는 단계
    ii') 단계(i')로부터 나온 과립을 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제18항 및 제19항의 어느 한 항에 따른 정제의 제조방법.
  25. 정제 형태의 약학적 조성물에 있어서, 정제는
    A) 코어(core)
    B) 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 염기성의 수용성 약물을 가진 카라기난 복합물을 함유하고 상기 코어 정제를 완전하게 또는 부분적으로 덮는 외부층(external layer)(상기 외부층은 압축에 의하여 부가됨)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 외부층은 60내지 100% 범위의 양으로 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 복합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  27. 제25항 및 제26항의 어느 한 항에 있어서, 80내지 100% 범위의 양으로 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 따른 복합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  28. 제25항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 경우에 따라 선택적으로 상기 약물 방출을 더 조절하기 위하여 4000 내지 100,000cPs 사이의 점성도를 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 겔을 만들 수 있는 폴리머를 전체 조성물 중량에 대한 중량으로 5%까지 함유하는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 겔을 만들 수 있는 폴리머의 함량이 상기 전체 외부층 중량에 대한 중량으로 1내지 4% 사이로 포함되는 것을 특징으로 하는 방출제어 약학적 조성물.
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