IT8224053A1 - Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina - Google Patents
Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamoninaInfo
- Publication number
- IT8224053A1 IT8224053A1 ITMI1982A024053A IT2405382A IT8224053A1 IT 8224053 A1 IT8224053 A1 IT 8224053A1 IT MI1982A024053 A ITMI1982A024053 A IT MI1982A024053A IT 2405382 A IT2405382 A IT 2405382A IT 8224053 A1 IT8224053 A1 IT 8224053A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- ethyl
- acid
- general formula
- mixture
- eburnamonin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
R^UBBLICA POPOLARE UNGHERESE 0 4085 Ufficio Nazionale del le Invenzioni
Budapest
Serie N.
2251-3274/81
CERTIFICATO
L'Ufficio Nazionale del le Invenzioni certifica che Richter Gedeon Vegyeszeti Gye.r Rt? , Budapest
ha depositato una domanda di brevetto in Ungheria il 3 Novembre 1981 sotto il Numero di Re i gstraz ione 016679 , intitolata
Procedimento per Ir preprrrzione di derivati di ebumrmnninr?
e che nessuna priorit? basata sul la Convenzione I nternaz i ona I e di Unione diversa dal la summenzionata data ? stata rivendicata per questa domanda.
La copia allegata ? completamente identica ai documenti depositati in pari data a questa domanda.
Budapest, ? 20 Dicembre 1982
Belakovics
Per i l presidente
Timbro: Ufficio Nazionale delle Invenzioni
3^74/81^'
Invensione di servizio
Procedimento per le preparpzione di derive ti di ebum emonio RICHTER Gedeon Vegyeszeti Gyer Rt. , Budapest
Inventori :
Dr. Csebr SZANTAY ing. Chini. dipi. 19$ Dr. Lrjos SZABO Chimico dipi. 17$ Dr. Gyorgy KALA.US ing. Chim. dipi. 15$ Dr. Jpnos KREIDL ing. Chim. dipi. 15$ Gyorgy VISKY ing. Chim. dipi. 1C$ Dr. Andres NEMES Chimico dipi. 10$ Dr. Leszlo CZIBULA ing? Chim. dipi. 10$ Sig.ra Dr. Jeno PARKAS ing. Chim. dipi. 4$ di Budapest
Dete della Domande: 3 Novembre 1981
agg3?j?ta di acqua o ?i un acido minerale acquoso, a una temperatura trajStf e 200?C,
I composti della pi^&eente invenzione sono farmaci^iioti aventi effetto di diminuzione della pressione del s?l?g?e e e?J?ito vasodilatatorio cerebrale. Il vantaggio del procedimento deJJftf present^ ijivenzione ? il fatto che esso ? facilmente producibile^rfiche su scala industriale, fo?l?i?ce prodotti puri privi di ispi&?ii con resa elevata e richiede l?uso di materiali cti^ artenza ici facilmente disponibili,
'???????????
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina della formula generale I
?in cui R ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio^ ed i loro isomeri ottici e geometrici il quale consiste nel far reagire un derivato di idrossiimmino-ottaidro-indolo j_ 2,3-a_/chinolizina della formula generale
cui R e aomaE?epri3iri ed R rappresenta un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio che ? identico o diverso da R f o un atomo di idrogeno) o ini suo sale di addizione con acido in un solvente o miscela di solventi protici organici con una base inorganica, opzionalmente con l 'aggiun ta di acqua o di un acido minerale acquoso , ad una temperatura tra 60 c 200? C.
Il procedimento della presente invenzione pu? anche essere realizzato OOo?Jt?AAJcLo dUu GoUJ-po?.^o cid
dgottoponondo un derivato dii idroogiixnnino ottoi-droindolo (g,3* a)e.hinoliPina ?de?-ln formula generale II ^fin cui R^ ha lo stesso significato come sopra ri-2
portato ed R rappresenta un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbo-Q/ Jbdtro porvi QMJC?O C^LUM?O
nio identico- ft-o-id?rvcrse UU.1LI guuiilu a idrod^icl12Aoio/ cUf o SI1 ? s^?a^ovi-e. lisi basica ad una temperatura tra 0?C e 40?C eAfacendo reagire i?-dorivate co'Uxfco'S-Ho
T??? idrociimniiao stta?dgp ??????? (Q j3 a)ohiiioaiiB?na-della formula generale II
1 2
cos? ottenuto (in cui R ? come sopra riportato ed R rappresenta idrogeno) in un solvente protico organico o miscela di solventi con una base inor genica, opzionalmente con aggiunta di acqua o di un acido minerale acquoso, ad una temperatura tra 60 e 200?C.
I composti della formula generale II, in cui R^ ? come sopra riportato 2
ed R rappresenta idrogeno , e loro sali e isomeri ottici e geometrici, sono nuovi composti biologicamente attivi? L'ambito della presente invenzione 'comprende detti composti come anche il procedimento per la loro preparazione .
Nelle formule generali di sopra R ed R possono rappresentare gruppi alchile a catena lineare o ramificata aventi da 1 a 6 atomi di carbonio (ad esempio metile, etile , n-propile, isopropile, sec-butile, terz-butile , npentile, isopentile, n-esile eccetera) .
La eburnamonina destro -rotatoria - essendo un alcaloide della pianta Hunteria eburnea - e 1 * eburnamonina levo-rotatoria e i derivati preparati da esse (ad esempio eburnamina destro-rotatoria; chiamata anche Linehanol) sono sostanze farmacologicamente pregiate aventi notevole effetto di diminu zione della pressione sanguigna e vasodilataroio cerebrale Chimica Terapeutica 6, 221 (1971)_/; Brevetto ungherese No. 157*687; ?. F. Bartlett e W. I. Taylor: J. Am. Chein. Soc. 82, 5941 (i960 Secondo risultati di recenti prove farmacologiche la eburnamonina rivela un effetto pi? favorevole della vincamina sull'alimentazione di ossigeno al cervello j_ P. Lacroi-, M.J, juinicu, Pii.. Linee, J.B. Le 1-oller : Arzn. Porseli. 29,/0/? 10p4 (1975)_/? Sono noti diversi otodi per la sintesi totale di eburnamonine.
Secondo l'articolo di .1.?. Bartlett c '.'.I. Taylor J. Ar:?. Glieli:. Soc.
82 , 55-1 (1960)^/ cLarn'?nonina racemica c sintetizzata in 8 stadi facendo reagire triptamina con 2-idrossi-3-etil-3'-(beta-carbossi-etil )-furan-5-one - questo composto potendo essere preparato da p?etilfenolo mediante un metodo complicato ? riducendo il composto cos? ottenuto con idruro di litio e alluminio e ossidando l'eburnamina cos? formata con triossido di cromo a eburnamonina raceraica.
Secondo il processo di ?. ?-lenkert e B. Wickberg j_ J. AID. Chem. Soc, 87, I58O (I965)_y perclorato di 1-etil-1,2,3,4j6,7-esaidro-indolo^ 2,3~a _J~ chinolizinio ? sottoposto ad una reazione di addizione con estere di acido iodoacetico, il prodotto cos? ottenuto ? ridotto e il prodotto formato ? convertito in eburnamonina racemica mediante trattamento alcalino.
Secondo la domanda di brevetto francese n? 71-00204 / J* Martel, G.
Costerousse: C.A. 77, 152*432 v/ eburnamonina racemica ? preparata come segue; triptamina ? fatta reagire con etilbromovalerato, il prodotto cos? ottenuto ? sottoposto a chiusura di anello mediante trattamento con ossicloruro di oeforo; la.1,2,3. _
f ,416?7-esaidro-l2H-indolo^ 2,3-a_,/chinolizina ? ossidata con perossido di dihenzoile e successivamente trattata con idruro di sodio e trietilfosfonoacetato per ottenere 1,2,3,4,6,?,12,l2h-ottaidro-indolo-J 2,3-a_/chinoliziden-1-acetato, che ? convertitoun ehurnamonina.con l'aiuto di una reazione di Grignard.
La caratteristica comune dei tre procedimenti di cui sopra ? il fatto che essi sono adatti alla preparazione soltanto di ehurnamonina racemica, non vi ? nessuna fase in cui si possa effettuare una separazione e tutti gli stereoisoraeri sono costantemente insieme. Un ulteriore svantaggio dei metodi di Bartlett-Taylor e Venkert-Vickherg risiede nel fatto che si ottiene ehurnamonina racemica in un modo complicato e si formano sottoprodo^t ti stereoisomeri, che diminuiscono da un lato la resa e dall?altro lato ren dono difficile l?isolamento e la purificazione degli intermedi e dei prodotti finali desiderati. Per le ragioni di sopra i detti processi sono inadatti per produzione su scala industriale. Un altro svantaggio del processo ICartcl?Costerousse ? il fatto elle la sintesi complicata a stadi multipli cor..prende due stadi che possono essere effettuati in una produzione su scala industriale soltanto con grande difficolt? - cio? il trattamento con idruro di sodio e la reazione di Grignard.
Secondo Trojanek e altri J_ Coll. Czech. Chem. Soc. 2?, 433 ,(1964)_/ la vincamina ? dapprima assoggettata a idrolisi, e l'acido di vincamina cos? ottenuto ? ossidato ad ehurnamonina con triossido di cromo con una resa del 10,89. Nello stesso articolo ? anche descritta la separazione riduttiva di vincamina con idruro di litio e alluminio; la resa di ehurnamonina ammonta al 10,2^.. Il maggior svantaggio dei due metodi di sopra risiede nel^ la resa moliib "bassa..
Secondo il "brevetto ungherese N? 151.295 si prepara eburnamonina levo rotatoria. Il gruppo 14?carbometossi della vincamina destr?rotatoria ? fatta reagire con idrazina, l'idrazone cos? ottenuto ? convertito nel corrisponden te acido mediante trattamento con acido nitroso e l'acido cosi formato ? sot^ toposto a decomposizione di Curtius per ottenere eburnamemina, Lo svantaggio di detto processo ? che 1?eburnamonina ? ottenuta in molte fasi e la sintesi comprende la formazione di un azide di acido instabile, l?ultima fase compor tando un elevato rischio di esplosione e richiedendo lavoro altamente specie, lizzato.
Secondo il brevetto ungherese 766.475 acido di vincamina otticamente attivo levo o destrorotatorio o racemico ? ossidato con carbonato di argento e/o biossido di manganese a temperatura elevata rispettivamente in eburnamcmina otticamente attiva levo 0 destrorotatoria o racemica.
Lo svantaggio comune dei sopramenzionati tre metodi ? il fatto che tut ti questi comportano la preparazione di un composto pentaciclioo complicato avente pregiata attivit? terapeutica di per se ? cio? la sintesi della vincami na - e il detto composto ? successivamente decomposto cos? che il numero delle fasi chimiche richieste ? molto elevato.
Secondo il brevetto ungherese K? 166.766 dalla cis?1-etil-1-(2?-idrossi -2?-carbossi-etil)-1 ,2,3,4,6l7,72-l2b-ottaidro-indolo (2,3-a) chinolizina descritta nel brevetto ungherese 11? 163.143 si prepara per ossidazione una miscela di eburnamina e eburnamonina, e da cis-1?etil?1-(2 idrossi-2'-al cossicarbonil-etil )-1,2,3,4,6,7,12,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-?_/chinolizina si prepara eburriamonina per ossidazione. In detta reazione di ossidazione, si forma dapprima* 1 'acido di vincaci ine. pcntaciclico , questo composto tutta via non e isolato ina sottoposto ad ulteriore decomposizione per ossidazione per ottenere eburnamonina. L' ossidazione ? realizzata a temperatura elevata usando cartonato di argento e/o "biossido di manganese .
Secondo DOS N? 3.753.730 (BASF) si prepara eburnaraonina da triptamina e dieGtere di acido formil? etil? ciclopropandicarbossilico mediante una sintesi complicata a stadi multipli. Questo processo richiede l 'uso di reagenti molto specifici e pertanto inadatti per fabbricazione su scala industriale .
Nel brevetto francese N? 77-22747 si descrive la preparazione di eburnamonina 1 evorotatoria. 14? osso-1 5-idrossiimmino-3 alfa, 17 alfa,-E-omoeburnano destrorotatorio ? dapprima fp-tto reagire con idrossido di sodio e etossietanolo a temperatura pi? elevata, otticamente sotto pressione, per un lungo periodo di reazione e il prodotto desiderato ? preparato direttamente o dopo acidificazione . Questo processo ? accompagnato da diversi svan iaggi ; ? principale svantaggio ? il tempo di reazione estremamente lungo, inoltre si deve dapprima sintetizzare un materiale di partenza pentaciclico complicato e quest 'ultimo deve essere successivamente decomposto .
Lo scopo della presente invenzione ? la realizzazione di un processo per la preparazione di derivati di eburnamonina che possa essere realizzato economicamente e semplicemente anche su scala industriale, che richieda l 'uso di materiali di partenza disponibili mediante metodi su scala industriale semplici ed economici e che dia luogo alla formazione selettiva dello stereoisomero o isomero geometrico de side rato in forma pura e rispetta vamente con buone rese.
E' stato trovato che i materiali di partenza della formula generale II soddisfano in maniera eccellente i suddetti requisiti . Secondo la domanda di brevetto ungherese N? 1753/81 i materiali di partenza della formula generale II possono essere preparati mediante un metodo semplice con rese elevate direttamente in fomia dello stereoisomero o rispettivamente dell ' isomero geome trico desiderato .
Secondo il processo della presente invenzione si possono preparare composti della formula generale I sia racemici che otticamente attivi in cui lo.
1
atomo di idrogeno nella posizione 3 e il sostituente R nella posizione 16 possono avere la configurazione (alfa,alfa) , (beta,beta) , (alfa, beta) o (beta, alfa) . La stereosimeria o isomeria geometrica e l'attivit? ottica dei composti della formula generale I dipendono da e sono identici a quella dei ma teriali di partenza della formula generale II, Cos? se si usano composti ra cernici della formula generale II , si ottengono composti racemici della formula generale I, Da materiali di partenza otticamente attivi della formula generale II si possono preparare i composti otticamente attivi della fonnula generale I , Se nel materiale di partenza, della formula generale II l 'atomo d? idrogeno in posizione 3 e il sostituente in posizione 16 sono rispet^ tivamente di configurazione (alfa,alfa) , (beta, beta) , (alfa, beta) o (beta, alfa), i corrispondenti atomi e gruppi hanno la stessa configurazione anche nei prodotti finali ottenuti .
Secondo il procedimento della presente invenzione come solventi proti? ci organici si possono usare alcoli mono o poliidrossilici , glicoli o glicol?teri aventi punto di ebollizione elevato (ad esempio etilenglicole , dietilenglicole, monoalchileteri di dietilenglicole) o loro miscele (ad esempio una miscela di etilenglicole e dietilenglicole) . Quale base inorganica si pu? usare preferibilmente un idrossido di metallo alcalino (ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio eccetera) . Quali acidi minerali acquosi si possono usare le soluzioni acquose di qualsiasi acido minerale adatto (ad esempio acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico , eccetera) .
Il tempo di reazione dipende dalla temperatura usata e varia fra 35 1?^_ nuti e 3 ore .
Quale materiale di partenza si possono usare sia esteri della formula ge 2 1 nerule II (R ? un gruppo al chilo avente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R ha lo stesso significato come sopra riportato ) sia gli acidi l?beri della
1 2
formula generale II (R ? come sopra riportato ed R rappresenta idrogeno ) . I cali di addizione con acidi dei composti della formula generale II posso no servire anche come materiale di partenza. Come sali di addizione con acido si possono usare sali come quelli formati con qualsiasi acido organico o inorganico (preferibilmente i cloridrati) .
Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione si usano come materiali di partenza esteri della formula generale II che sono dapprima idrolizzati in mezzo alcalino e gli acidi della formula generale II cos? formati sono sottoposti al prooesso della presente invenzione . L ' idrolisi alcalina ? realizzata in un alcanolo o glicole aventi da 1 a 6 atomi di carbonio o acqua. Come base si possono usare basi inorganiche, preferibilmente un idrossido di metallo alcalino (ad esempio idrossido di sodio o potassio ) .
1 2 L'acido della fonnula generale II (in cui R ? come sopra riportato ed R rajs presenta idrogeno) si pu? isolare opzionalmente dopo neutralizzazione. La miscela pu? essere resa neutra mediante un acido organico o inorganico
(ad esempio acido citricot acido acetico, eccetera) .
I vantaggi del procedimento della presente invenzione p.ooDonO'-eaoort! yias ???? <2A ecJU' -cefi Co >?V^ AIra >J-O (??.?>
? non si usano sostanze di origine vegetale di disponibilit? diffieiile ^ incerta, ma il materiale di partenza pu? essere facilmente e prontamente ottenuto mediante i metodi sintetici da sostanze facilmente disponibili con rese elevate;
- il materiale di partenza ? disponibile in forma dello stereoisomero o isomero geometrico desiderato adatto per ulteriore trasformazione;
- le condizioni di reazione sono pi? favorevoli e pi? blande; cio? un tempo di reazione pi? breve, una temperatura inferiore, una-pressione atmosferica, fasi di reazione comprendenti operazioni semplici;
- il processo ? facilmente fattibile su scala industriale, ? economico e fornisce elevate rese;
- i prodotti desiderati sono ottenuti in forma pura, privi da isomeri. E* altamente vantaggioso che i materiali di partenza possono essere preparati allo stato puro in forma del corrispondente stereoisomero rispettivamente isomero geometrico. Ci? garantisce la purezza del prodotto finale e l'assenza degli isomeri. Un ulteriore vantaggio risiede nel fatto che non ? necessario preparare un materiale,di partenza pi? complicato del prodotto finale desiderato e avente di per s? propriet? terapeutiche pregiate median te metodi sintetici particolareggiata soltanto per decomporli successivamente ^ ?
nel prodotto desiderato. I materiali di partenza usati nel processo della presente invenzione hanno una struttura pi? semplice dei prodotti finali de siderati.
I composti racemici preparati secondo il procedimento della presente invenzione x^ossono essere separati negli antipodi otticamente attivi mediante metodi di separazione di per s? n?ti, ad esempio formando sali diastereoisome^ rici , ad esempio con acido . .^-tartarico , acido U? dibenzoiltartarico , acido D - canfer-solfonico, acido D-di-p-toluentartarico .
Ulteriori dettagli del procedimento rivendicato si trovano nei seguenti esempi senza limitare l ' ambito dell ' invenzione a detti esempi .
Esempio 1 - Cis-eburnamonina rac?mica
Una miscela di 18 , 47 g (0, 05 moli) di (+)-cis-1-etil-(2 '-metossicarbonil-2 '-idrossiimmino-etil )-1 ,2 ,3 , 4,6 , 7 , 12 , 12b-ottaidro-indolo/ 2, 3 -a _j chinolizi^ na, 100 mi di etilenglicole, 5, 0 mi di acqua e 6 g (0, 15 moli) di idrossido di sodio solido ? agitata a 155_^60?C per 3 ore. Alla miscela di reazione si aggiungono 200 mi di acqua a 40?C e il composto del titolo grezzo precipitato ? separato per filtrazione a 10?C. Il prodotto grezzo cosi ottenuto ( 14 g) ? disciolto in 50 mi di dici orometano , la soluzione ? trattata con carbone dolce attivato , filtrata e il filtrato ? evaporato a pressione atmosferica, Al residuo si aggiungono 40 mi di metanolo , la miscela ? filtra ta a 0?C e il prodotto ? lavato sul filtro in porzioni con una quantit? to tale di 10 rnl di metanolo freddo . Cos? EX ottengono 13,2 g del composto del titolo . Resa 90JS. P .P. : 199-200?C.
Esempio 2 - Cis-eburnamonina rac?mica
21 g (0, 05 moli) di (+)-cis-1-etil-(2 1 -etossicarbonil-2 ' -idrossiimminoetil )-172 ,3 ,4,6 , 7, 12 , l2b-ottaidro-indolo_^ 2, 3-^? __/chinolizina-cloridrato sono disciolti in una miscela di 100 mi di etilenglicole, 5, 0 mi di acqua e 8 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido c il processo ? realizzato come de scritto nell 'Esempio 1 . Ci ottengono cos? 13 ,25 g del composto del titolo .
Resa 90,2$, b.F. ?99-200?0.
Esempio 3 - C -f )? cis-eburnamonina
Una miscela di 20,3 g di (0,05 moli) di (+)-1beta-etil-1alfa-(2 '-meto_s sicarbonil-2 ' -idross iiflimino-et il )-1 ,2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 12 , 12b-ottaidro-indolo/ 2 , 3-a_/ -chino li zinac lo r idrato, 100 mi di dietilenglicole, 5,0 mi di acqua e 8 g
(0,2 moli) di idrossido di sodio ? fatta reagire e viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Cos? si ottengono 13 g del composto del titolo. Resa
_20
88,5$, P.P. 175?C, [ alfa J D = -?940 (c*l, cloroformio).
Esempio 4 ? (-) -cis-eburnamonina
Una miscela di 19,2 g (0,05 moli) di (-)-1alfa-etil-1beta-(2 ' -etossicar bonil-2 '-idrossiimmino-etil)-1 ,2,3,4,6,7,12,12b alfa-ottaidro-indolo^ 2,3-a_/-chinolizina, 100 mi di etilenglicole, 5,0 mi di acqua e 8,1 g (0,15 moli) di idrossido di potassio solido ? fatta reagire e lavorata come descritto nell'Esempio 1, Cos? si ottengono 13,0 g del composto del titolo. Resa: 90$. P.F. 174-1 75?c. J_ alfa J = -93? (c = 1, cloroformio).
Esempio 5 ? Trans-eburnamonina racemica
21 g (0,05 moli) di (+)-trans-1-etil-1? (2 '? etossicarbonil-2 '-idrossiim mino-etil)-1 ,2, 3, 4, 6, 7, l2,l2b-ottaidro-indolo^ 2,3-a _ychinolizina-cloridrato sono disciolti in una miscela di 100 mi di etilenglicole, 5,0 mi di acqua e 8,0 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido e la reazione ? effettuata in un modo analogo a quello dell'Esempio 1. Si ottengono cos? 12,48 g del com posto del titolo. Resa 85$? P.P? 135~135 , 5?C.
Esempio 6 ? (+) -trans-eburnamonina
Una miscela di 18,4 g (0,05 moli) di (+)-1alfa-etil-1beta-(2 '-metossi^ carbonil-2*-idrossiimniino-etil)-1 ,2, 3, 4, 6, 7, 12, I2beta-ottaidro-indolo
J 2,3-*_/chinolizina, 100 mi di dietilenglicol monometiletere, 5 mi eli acqua
e 6,0 g (0, 15 moli) di idrossido di sodio solido ? fatta reagire ed ? lavora
ta come descritto nell'Esempio 1. Si ottengono COB? 12,35 g del composto del
_ 20
titolo. Resa 84^. P.P. 145-146?C j_ alfa_j = 167,4? (c = 1, cloroformio).
Esempio 7 - (-)-trans?eburnamonina
Una miscela di 20,3 g (0,05 moli) di (-)-1beta-etil-1alfa?(2'-metossi-
carbonil-2 '-idrossiimmino-etil)?1^2,3?4?6f7?12, 12balfa-ottaidro-indolo-J_ 2,3-a-_/chinol?zina-cloridrato, 100 mi di etilenglicole, 5* 0 mi di acqua
e 6,0 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido ? fatta reagire e lavorata
come descritto nell'Esempio 1. Cos? si ottengono 12,7 g del composto del ti-
tolo, resa 86,5A?. P.P. 145?146?C. / alfa I - -168,1? (c - 1, cloroformio).
Esempio 8 - Cis?eburnamonina racemica
Una miscela di 3,69 g C0,01 moli) di (+)-1-etil-1-(2'-metossicarbonil-
g'-idrossiimmino-etil)-! , 2,3,4,6,7,12,l2b-ottaidro-indolo/ 2,3-*_/chinoliz^
na, 10 mi di etilenglicole e 0,8 g (0,02 moli) di idrossido di sodio solido
? agitata a 135?C Per 30 minuti dopo di che alla miscela si aggiungono 15,0
mi di acqua e il pH ? regolato al valore di circa 1-1,5 mediante l'aggiunta
di circa 3*2 mi di una soluzione di acido cloridrico acquosa concentrata, La
soluzione ? agitata a 60?C per 30 minuti, dopo di che si aggiungono 10 mi
di dicloromotano e 50 mi di acqua. La miscela ? resa alcalina a pH 9 median te l'aggiunta sotto agitazionedi 1 , 7 mi di una soluzione di idrossido di am?
monio acquosa concentrata. . Gli strati sono separati, la fase acquose ? e-
stratta due volte con 10 mi ogni volta di diclorometano. Gli strati organi?
ci uniti sono essiccati su solfato di sodio anidro solido, filtrati e il sol
vente rimosso dal filtrato mediante distillazione atmosferica. Al residuo si ? I
aggiungono 5?5 mi di metanolo. Dopo raffreddamento i cristalli precipitati
sono separaci per filtrazione, lavati due volte con 1,5 mi di metanolo fred
do ogni volta ed essiccati. Si ottengono cos? 2,72 g del composto del titolo.
Resa 92 P.F. 199-200<>C. / alfa / = 0? (c = 1, cloroformio).
^ D ?
Esempio 9 - Cis-eburnamonina racemica
Si procede come descritto nell'Esempio 8 eccetto che si usa come mate?
riale di partenza 3,85 S di (+)-1--etil-1-(2'-etossicarbonil~2'-idrossiimmino-
etil)-1 ,2,3,4,6,7,12,I2b-ottaidro-indolo/ 2,3-a^ chinolizina* Si ottengono _ 20 cos? 2,7 g del composto del titolo, resa 91,8/?. P.F. 199-200?C.[ alfa_J =
+0? (c = 1, cloroformio).
Esempio 10 - Cis-eburnamonina racemica
Si procede come descritto nell'Esempio 8 eccetto per il fatto che si usa
come materiale di partenza 4,07 g di (+)?1?etil-1?(2?-metossicarbonil?2'-idros
siimmino-etil)-1 ,2,3,4,6,7,12,I2b-ottaidro-indolo/ 2,3-a_/chinolizina-clori
drato e 0,8 g di idrossido di sodio solido sono sostituiti da 1,2 g (0,03 mo?
li) di idrossido di sodio solido. Si ottengono cos? 2,71 g del composto del ?20
titolo. Resa 91,9^, P.F. 198-200?C.j_alfa_J = 0? (c = 1, cloroformio).
Esempio 11 - (-)-cis-eburnamonina
Una miscela di 3,69 g (0,01 moli) di (-)-1-alfa-etil-1beta~(2'^netossi
carbonil-2 '-idross?im .ino?etil)-1,2,3,4?6,7,12,12b-alfa-ottaidro-indolo? J_2,3-a_ychinolizina, 10 mi di etilenglicole e 0,8 g (0,02 moli) di idrossji
do di sodio solido ? agitata a 160?C per 5 minuti, dopo di che si aggiungono
15,0 mi di acqua e il pH ? regolato ad un valore di 1-1,5 mediante aggiun?
ta di 3,2 mi di acido cloridrico concentrato. La soluzione ? agitata a 60?C
per 30 minuti dopo di che si aggiungono 10 mi di diclorometano e 50 m? di acqua.?La miscela ? resa alcalina (pH = 9) mediante l'aggiunta di 1,7 mi di
una soluzione di idrossido di ammonio concentrata sotto agitazione. Gli etra
ti sono separati e la fase acquosa ? estratta due volte con 10 mi ogni vol?
ta di diclorometano. Le fasi organiche unite sono essiccate su solfato di so
dio anidro solido, filtrate, e il solvente ? allontanato per distillazione
dal filtrato e al residuo si aggiungono 5,5 mi di metanolo. La soluzione ?
raffreddata ad una temperatura al di sotto di 10?C, il prodotto precipitato
? separato per filtrazione, lavato due volte con 1,5 mi di metanolo e essic?
cato. Cos? si ottengono 2,72 g del composto del titolo. Resa 92$, P.F. 174?
20
175?C. J_alfa_J = -93,1? (c = 1, cloroformio).
Esempio 12 - (+)-cis?eburnamonina
Si procede secondo l'Esempio 11 eccetto per il fatto che si usa come ma
teriale di partenza 3,69 g di (+)-1Leta?etil-1alfa-(2,-metos?ica?bonil-2,-
idrossiimmino-etil)-1 ,2,3,4,6,7|l2,12b beta-ottaidro-indolo j_2,3-a_/chinoli.
zina. Si ottengono cos? 2,72 g del composto del titolo, resa 92Jo? P.P. 175?C j 20
alfa = 94? (c = 1, cloroformio).
Esempio 13 - 1-etil-1-(2?-idrossicarbonil-2'-idrossiiminino-etil)-1,2,3.4 7112l12b-ottaidroindolo/ 2t3-a /chinolizina raceaica
Una miscela di 9,25 g (0,025 moli) di (+)-etil?1-(2,-metossicarbonil-2'-
idrossiimmino-et il)-1,2,3,4,6,7,12,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-??J chinolizina,
8,0 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido, 100 mi di etanolo e 5,0 ml di
acqua ? acidificata ad un valore di pH di 6,3 mediante l'aggiunta di una so?
luzione di 16 g di acido citrico in 150 ml di acqua. La soluzione ? estratta
sei volte con 50 mi ogni volta di diclorometano. Le fasi organiche raccolte
sono estratte con una soluzione di cloruro di sodio satura, gli strati sono separati, la fase organica ? essiccata su solfato di sodio anidro, filtrata e il filtrato ? evaporato. Al residuo si aggiungono 50 mi di etere, la miscela ? riscaldata a ebollizione, quindi raffreddata, e il prodotto precipitato ? filtrato ed ? essiccato. Si ottengono cos? 7,2 g del composto del titolo, r? sa 81$. P.P. 124?C (decomposizione). - IR(KBr):v-3400 (NH,0H);1635 (COOH) cm . NMR (DMSO-d,): tf = 9,9 s (COOH); 3,5 E (CH in posizione 3);
6
1 s (CH^); 6,95-7,35 rn, 4 (aromatico H).
Esempio 14 - Cis?eburnamonina racemica
Una miscela di 3,558 (0,01 moli) di (+)-1-etil-1-(2'-idrossicarbonil-2'-idrossiimmino-etil)-1 }2,3,4,6,7,12,I2b-ottaidro-indolo^ 2,3-3?_j/chinolizi na, 15 mi di etilenglicole e 1,2 g (0,03 moli) di cloruro di sodio solido ? agitata a 135?C per 30 minuti dopo di che si aggiungono 20 mi di acqua, il pH ? regolato ad un valore di 1-1,5 mediante l'aggiunta di circa 3,5 mi di acido cloridrico concentrato, dopo di che essa ? resa alcalina (pH 9) mediante l'aggiunta di una soluzione di idrossido di ammonio acquosa concentrata. La miscela ? estratta tre volte ogni volta con 25 mi di diclorometano. Le fasi in diclorometano raccolte sono essiccate su solfato di sodio anidro solido, filtrate, dal filtrato si rimuove il solvente mediante distillazione atmosferica e al residuo si aggiungo 5 mi di metanolo. La miscela ? raffreddata e il prodotto precipitato ? separato per filtrazione, lavato con una cer ta quantit? di metanolo ed essiccato. Si ottengono cosi 2,65 g del composto del titolo. Resa 90$? P?E# 198?200?C. J alfa_/ = 0? (c = 1, cloroformio).
RIVENDICAZIONI
1 - Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina della formula generale I
^.in cui R^ ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio^ e<?4i loro O&J'uxLl'^
isomeri ottici e geometrici T ?irnrirnrrrtrT nel far reagire un derivato
di idrossiimmino-ottaidro-indolo^ 2,3-a__/chinolizina di formula generale
II
R ? come sopra riportato ed R rappresenta un gruppo alchile aven?
te da 1 a 6 atopi di carbonio che ? identico o diverso da R\ o un atomo di
o un suo sale di addizione con acido in un solvente protico orga
nico o miscela di tali solventi con una base inorganica, opzionalmente con
aggiunta di acqua o di un acido minerale acquoso, ad una temperatura tra 60?C
e 200?C. n
2 -p rocedimento secondo la rivendicazione 1 il^uelc ^oasi-ote nell?as?
soggettare un derivato di idrossiirmino-ottaidro?indolo^ 2,3-a_/chinolizina
della fomula generale II (in cui R ha lo stesso significato come riporta-
2
to nella rivendicazione 1 ed R rappresenta un gruppo alchile avente da 1 a ?j
6 atomi di carbonio identico o diverso da R ) o un suo sale di addizione con acido?a idrolisi "basica ad una temperatura tra 0?C e 40?C e far reagire il
derivato di idrossiimmino-ottaidro-indolo/ 2f3-a_/chinolizina della formula
1
generale II cos? ottenuto (in cui R ? come sopra riportato nella rivendi-2
cazione 1 e R rappresenta idrogeno) in un solvente o miscela di solventi
protici organici con una base inorganica, opzionalmente con l'aggiunta di
acqua o di un acido minerale acquoso ad una temperatura tra 60 e 200?C.
3 - Procedimento per la preparazione di nuovi derivati di idrossiirami.
no-ottaidro-indolo^ 2,3-a_ychinolizina della formula generale II (in cui R^
avente da 1 a 6, 2
e un gruppo alchile atomi di carbonio ed R rappresenta i-ZJZJ?L?O drogeno) e loro sali e isomeri ottici e geometrici il gufilo oonoip^o nel
sottoporre un derivato di idrossiimmino-ottaidro-indolo^/ 2,3?a_/chinolizina
1 2
della formula generale II (in cui R ed R possono essere uguali o diversi
e rappresentano gruppi alchile aventi da 1 a 6 atomi di carbonio) a idroli^
si basica ad tuia temperatura tra 0?C e 40?C.
R?QJL.2Z?.Z^<3/VI?. <bOtftjcI??^ Z-~lo?"'0 ??*3 uS.O/l 4 -^procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 -il ?????o ???????????
?tueo quale solvente protico organico di alcoli mono o poliidrossiliciaventi
un punto di ebollizione elevato o un loro etere o una miscela di detti sol
venti. , ? n
oe?
5 Brocedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4
>1 quale oemprendo?1T?so quale base di un idrossido di metallo alcalino.
6 - Composti della formula generale II,
j^in cui ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio ed ? idro geno^ e loro sali e stereoisomeri e isomeri geometrici.
Il Mandatario:
Dr. Ing. C. MODIANQ? Per conformit? della traduzion ?. Modiano
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DI EBURNAMONINA".
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.f a Budapest (Ungheria);
11
Inventori Designati: Csaba SZANTAY, Lajos SZABO, Gyorgy KALAUS, Janos KREIDL, IT 1
Gyorgy VISKY, Andras NEMES, Laszlo CZIBULA e Maria FARKAS nata KIRJAK.
Depositata il 3 SOI '382 al n? 24 0 53 4/ 82
_.o~o=o=o_
f
RIASSUNTO
ll??
L?invenzione riguarda un nuovo procededimento per la preparazione di
derivati di eburnamon?na della formula generale I
(I)
(in cui R ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio) e di suoi
isomeri ottici e geometrici il quale consiste nel far reagire un derivato di
idrossiimmino?ottaidro-indolo ^ 2,3-a^ chinolizina della formula generale II
R OOC-C-CH
(in cui R ? come sopra riportato ed R rappresenta un gruppo alchile avente
da 1 a 6 atomi di carbonio identico o diverso da R\ O un atomodi idrogeno) o
un suo sale di addizione con acido in un solvente protico organico 0 misce?
la di solventi protici organici con una base inorganica, opzionalmente con aggiunta di acqua o di un acido minerale acquoso, a una temperatura tra 60 e
200?C.
I composti della presente invenzione sono farmaci noti aventi effetto di
diminuzione della pressione del sangue e effetto vasodilatatorio cerebrale.
Il vantaggio del procedimento della presente invenzione ? il fatto che esso ?
facilmente producibile anche su scala industriale, fornisce prodotti puri
privi di isomeri con resa elevata e richiede l?uso di materiali di partenza
semplici facilmente disponibili.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la prepara?
zione di derivati di eburnamonina della formula generale I
(I)
(in cui R ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio) ed i loro
isomeri ottici e geometrici il quale consiste nel far reagire un derivato
di idrossiimmino-ottaidro-indolo j_ 2,3-3?_ychinolizina della formula generale
II
(II)
OH
1 2
(in cui R ? come sopra riportato ed R rappresenta un gruppo alchile avente
da 1 a 6 atomi di carbonio che ? identico o diverso da R\ O un atomo di idrogeno) o un suo sale di addizione con acido in un solvente o miscela di solventi protici organici con una base inorganica, opzionalmente con l ?aggiun ta di acqua o di un acido minerale acquoso, ad una temperatura tra 60 c 200?C.
Il procedimento della presente invenzione pu? anche essere realizzato sottoponendo un derivato di idrossiimmino ottaidroindolo (2 ,3-a)chinolizina della formula generale II ( in cui R^ ha lo stesso significato come sopra ri-2
portato ed R rappresenta un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio identico a o diverso da R^ ) o un suo sale di addizione con acido a idrolisi basica ad una temperatura tra 0?C e 40?C e facendo reagire il derivato di idrosiimmino-ottaidro-indolo (2 ,3-?)chinolizina della formula generale II
1 2
cos? ottenuto ( in cui R ? come sopra riportato ed R rappresenta idrogeno) in un solvente protico organico o miscela di solventi con una base inor ganica, opzionalmente con aggiunta .di acqua o di un acido minerale acquoso, ad una temperatura tra 60 e 200? C.
1
I composti della formula generale II, in cui R ? come sopra riportato 2
ed R rappresenta icfrogeno, e loro sali e isomeri ottici e geometrici, sono nuovi composti biologicamente attivi . L'ambito della presente invenzione 'comprende detti composti come anche il procedimento per la loro preparazione ,
1 2
Nelle formule generali di sopra R ed R possono rappresentare gruppi alchile a catena lineare o ramificata aventi da 1 a 6 atomi di carbonio (ad esempio metile, etile , n-propile, isopropile , sec-butile, terz-butile , npentile , isopentile, n-esile eccetera) .
La eburnamonina destro-rotatoria - essendo un alcaloide della pianta Hunteria eburnea - e 1 ? eburnamonina levo-rotatoria e i derivati preparati da esse (ad esempio eburnamina destro-rotatoria; chiamata anche Linchanol) sono sostanze farmacologicamente pregiate aventi notevole effetto di diminu zione della pressione sanguigna e vasodilataroio cerebrale Chimica Terapeutica 6, 221 (1971)7 * Brevetto ungherese No. 157.687; M. P. Bartlett e li, I. Taylor: J. Ani. Chem. Soc. 82, 594I (1560)7 ? Secondo risultati di recenti prove farmacologiche la eburnamonina rivela un effetto pi? favorevole della vincamina sull'alimentazione di ossigeno al cervello [ P? Lacroix, 11.J. Quinicu, Ph. Linee, J.B. Le Poller: Arsn. Porseli. 29./8/, 1094 (1979)7 * Sono noti diversi metodi por la sintesi totale di eburnamonine.
Secondo l?articolo di Bartlett e 4.1. Taylor[_J. Am. Che;:?. Soc.
82, 5941 (1960)7 cburnemonina racemicr. c sintetizzata in 0 stadi facendo reagire triptamina con 2-idrossi-3~etil-3 '-(beta-carbossi-etil)-furan-5?one - questo composto potendo essere preparato da p?etilfenolo mediante un metodo complicato ? riducendo il composto cos? ottenuto con idruro di litio e alluminio e ossidando 1?eburnamina cos? formata con triossido di cromo a eburnamojiina racemica.
Secondo il processo di E. Wenkert e B. Wickberg J. Am. Chem. Soc.
87, 1580 (1965)7 perclorato di 1-etil-1,2,3,4,6,7-eBaidro-indolo^ 2,3-a-7 *? chinolizinio ? sottoposto ad una reazione di addizione con estere di acido iodoacetico, il prodotto cos? ottenuto ? ridotto e il prodotto formato ? convertito in eburnamonina racemica mediante trattamento alcalino.
Secondo la domanda di brevetto francese n? 71-00204J_J, Martel, G.
Costerousse: C.A. ^7, 152.432 v7 eburnamonina racemica ? preparata come segue: triptamina ? fatta reagire con etilbromovalerato, il prodotto cos? ottenuto ? sottoposto a chiusura di anello mediante trattamento con ossicloruro di fosforo ; la 1 ,2 ,3 ,4 ,6 , 7-esaidro-l2H-indolo/ 2 , 3-a _/chinolizina ? ossidata con perossido di dibenzoile e successivamente trattata con idruro di sodio e trietilfosfonoacetato per ottenere 1 ,2 , 3 , 4, 6, 7, 12 , 12b-ottaidro-indolo-/ 2 ,3-a? __/chinoliziden-1-acetato, che ? convert ito un eburnamonina. con l'aiuto di una reazione di Grignard.
La caratteristica comune dei tre procedimenti di cui sopra ? il fatto che essi sono adatti alla preparazione soltanto di eburnamonina racemica, non vi ? nessuna fase in cui si possa effettuare una separazione e tutti gli stereoisomeri sono costantemente insieme. Un ulteriore svantaggio dei metodi di Bartlett-Taylor e Venkert-Vickberg risiede nel fatto che si ottiene eburnaiponina racemica in un modo complicato e si forinano sottoprodot ti stereoisomeri , che diminuiscono da un lato la resa e dall 'altro lato ren dono difficile l ' isolamento e la purificazione degli intermedi e dei prodotti finali desiderati. Per le ragioni di sopra i detti processi sono inadatti per produzione su scala industriale. Un altro svantaggio del processo I-lartel-Costerousse ? il fatto che la sintesi complicata a stadi multipli co;.. prende due ste.di che possono essere effettuati in una produzione su scala industriale soltanto con grande difficolt? - cio? il trattamento con idruro di sodio e la reazione di Grignard.
Secondo Trojanek e altri j_ Coll . Czech. Chem. Soc . 2?, 433 ( 19^4 )_J la vincamina ? dapprima assoggettata a idrolisi, e l 'acido di vincamina cos? ottenuto ? ossidato ad eburnamonina con triossido di cromo con una resa del 10, 89. Nello stesso articolo ? anche descritta la separazione riduttiva di vincamina con idruro di litio e alluminio; la resa di eburnamonina ammonta al 10,2^., Il maggior svantaggio dei due metodi di sopra risiede nel la resa molto bassa.
Secondo il brevetto ungherese 1T? 151 *295 si prepara eburnamonina levo rotatoria. Il gruppo 14? carbometossi della vincamina destrorotatoria ? fatta reagire con idrazina, l ' idrazone cos? ottenuto ? convertito nel corriGponden te acido mediante trattamento con acido nitroso e l 'acido cos? formato ? sot^ toposto a decomposizione di Curtius per ottenere eburnamonina. Lo svantaggio di detto processo ? che 1 1 eburnamonina ? ottenuta in molte fasi e la sintesi comprende la formazione di un azide di acido instabile , l 'ultima fase compor tando un elevato rischio di esplosione e richiedendo lavoro altamente specia lizzato .
Secondo il brevetto ungherese N? 166.475 acido di vincamina otticamente attivo levo o destrorotatorio o racemico ? ossidato con carbonato di argento e/o biossido di manganese a temperatura elevata rispettivamente in eburnamdnina otticamente attiva levo o destrorotatoria o racemica.
Lo svantaggio comune dei sopramenzionati tre metodi ? il fatto che tut ti questi comportano la preparazione di un composto pentaciclico complicato avente pregiata attivit? terapeutica di per s? - cio? la sintesi della -vincano na ? e il detto composto ? successivamente decomposto cos? che il numero delle fasi chimiche richieste ? molto elevato.
Secondo il brevetto ungherese W? 166.766 dalla cis-1-etil? 1 -(2 ' -idrossi ? 2 ' -carbossi-etil)-1 ,2 ,3 , 4, 6 , 7, l 2-l2b-ottaidro-indolo (2 ,3-a) chinolizina descritta nel brevetto ungherese K? 163.143 si prepara per ossidazione una miscela di eburnamina e eburnamonina, e da ois? 1 -etil-1-(2 '-idrossi-^ ' -al cossicarbonil-ctil)-1 , 2 ,3 ,4,6, 7, 12 , 12b-ottaidro-indolo/ 2 ,3-a _j chinolizina si prepara eburnamonina per ossidazione . In detta reazione di ossidazione , ni foivc dapprima l'arido di vincamina pentaciclico, questo comporto tuttavia non e isolato ma sottoposto ad ulteriore decomposizione per ossidazione per ottenere eburnamonina. L'ossidazione ? realizzata a temperatura elevata usando carbonato di argento e/o biossido di manganese.
Secondo DOS N? 3.753.730 (BASF) si prepara eburnamonina da triptamina e diestere di acido fornil-etil-ciclopropandicarbossilico mediante una sintesi complicata a stadi multipli. Questo processo richiede l'uso di reagenti molto specifici e pertanto inadatti per fabbricazione su scala industriale.
Nel brevetto francese N? 77-22747 si descrive la preparazione di eburnamonina 1evorotatoria. l4-osso-1?-idrossiim?iiino?3 alfa,17 alfa,-E-oinoeburnano destrorotatorio ? dapprima fp-tto reagire con idrossido di sodio e etossietanolo a temperatura pi? elevata, otticamente sotto pressione, per un lungo periodo di reazione e il prodotto desiderato ? preparato direttamente o dopo acidificazione. Questo processo ? accompagnato da diversi svan taggi; il principale svantaggio ? il tempo di reazione estremamente lungo, inoltre si deve dapprima sintetizzare un materiale di partenza pentaciclico complicato e quest'ultimo deve essere successivamente decomposto.
Lo scopo della presente invenzione ? la realizzazione di un processo per la preparazione di derivati di eburnamonina che possa essere realizzato economicamente e semplicemente anche su scala industriale, che richieda l'uso di materiali di partenza disponibili mediante metodi su scala industriale semplici ed economici e che dia luogo alla formazione selettiva dello stereoisomero o isomero geometricodesiderato in forma pura e rispetta veniente con buone rese.
E' stato trovato che i materiali di partenza della formula generale II soddisfano in maniera eccellente i suddetti requisiti. Secondo la domanda di
?brevetto ungherese K? 1753/81 i materiali di partenza della formula generale
Il possono essere preparati mediante un metodo semplice con rese elevate di?
rettamente in forma dello stereoisomero o rispettivamente dell isomero geom^
trico desiderato.
Secondo il processo della presente invenzione si possono preparare com?
posti della formula generale I sia racemici che otticamente attivi in cui lo.
1
atomo di idrogeno nella posizione 3 e il sostituente R nella posizione 16
possono avere la configurazione (alfa,alfa), (beta,beta), (alfabeta) o (be-
ta,alfa). La stereosimeria o isomeria geometrica e l'attivit? otticadei com?
posti della formula generale I dipendono da e sono identici a quella dei ma
teriali di partenza della formula generale II, Cos? se si usano composti ra
cernici della formula generale II, si ottengono composti racemici della for?
mula generale I, Da materiali di partenza otticamente attivi della formula
generale II si possono preparare i composti otticamente attivi della formula
generale I. Se nel materiale di partenza della formula generale II l?atomo
di idrogeno in posizione 3 e il sostituente R^ in posizione 16 sono rispejt
tivamente di configurazione (alfa,alfa), (beta,beta), (alfa,beta) o (beta,
alfa), i corrispondenti atomi e gruppi hanno la stessa configurazione anche
nei prodotti finali ottenuti.
Secondo il procedimento della presente invenzione come solventi proti?
ci organici si possono usare alcoli mono o poliidrossilici, glicoli o glicol?teri
aventi punto di ebollizione elevato (ad esempio etilenglicole, dietilengli-
cole, monoalchileteri di dietilenglicole) o loro miscele (ad esempio una mi?
scela di etilenglicole e dietilenglicole). Quale base inorganica si pu? usare preferibilmente un idrossido di metallo alcalino (ad esempio idrossido di
sodio, idrossido di potassio eccetera). Quali acidi minerali acquosi si pos?
sono usare le soluzioni acquose di qualsiasi acido minerale adatto (ad esem?
pio acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, eccetera).
Il tempo di reazione dipende dalla temperatura usata e varia fra 35 mi?
nuti e 3 ore.
Quale materiale di partenza si possono usare sia esteri della formula g_s 2 1 neralo II (R ? un gruppo alchilo avente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R
ha lo stesso significato come sopra riportato) sia gli acidi liberi della
1 2
formula generale II (R ? come sopra riportato ed R rappresenta idrogeno).
I sali di addizione con acidi dei composti della formula generale II posso
no servire anche come materiale di partenza. Come sali di addizione con aci?
do si possono usare sali come quelli formati con qualsiasi acido organico o
inorganico (preferibilmente i cloridrati).
Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione si usano
come materiali di partenza esteri della formula generale II che sono dappri?
ma idrolizzati in mezzo alcalino e gli acidi della formula generale II cos?
formati sono sottoposti al processo della presente invenzione. L'idrolisi
alcalina ? realizzata in un alcanolo o glicole aventi da 1 a 6 atomi di car?
bonio o acqua. Come base si possono usare basi inorganiche, preferibilmente
un idrossido d? metallo alcalino (ad esempio idrossido di sodio o potassio).
1 2 L'acido della formula generale II (in cui R ? come sopra riportato ed R rajs
presenta idrogeno) si pu? isolare opzionalmente dopo neutralizzazione. La
miscela pu? essere resa neutra mediante un acido organico o inorganico
(ad esempio acido citricof acido acetico, eccetera).
I vantaggi del procedimento della presente invenzione possono essere rias sunti come segue :
- non si usano sostanze di origine vegetale di disponibilit? difficile e incerta, ma il materiale di partenza pu? essere facilmente e prontamente ottenuto mediante i metodi sintetici da sostanze facilmente disponibili con rese elevate ;
- il materiale di partenza ? disponibile in forma dello stereoisomero o isomero geometrico desiderato adatto per ulteriore trasformazione;
- le condizioni di reazione sono pi? favorevoli e pi? blande ; cio? un tempo di reazione pi? breve , una temperatura inferiore, una- pressione atmosferica, fasi di reazione comprendenti operazioni semplici;
- il processo ? facilmente fattibile su scala industriale, ? economico e fornisce elevate rese ;
- i prodotti desiderati sono ottenuti in forma pura, privi da isomeri . E* altamente vantaggioso che i materiali di partenza possono essere preparati allo stato puro in forma del corrispondente stereoisomero rispettivamente isomero geometrico. Ci? garantisce la purezza del prodotto finale e l ?assenza degli isomeri . Un ulteriore vantaggio risiede nel fatto che non ? necessario preparare un materiale di partenza pi? complicato del prodotto finale desiderato e avente di per se propriet? terapeutiche pregiate median te metodi sintetici particolareggiata soltanto per decomporli successivamente nel prodotto desiderato , I materiali di partenza usati nel processo della presente invenzione hanno una struttura pi? semplice dei prodotti finali die siderati.
I composti racemici preparati secondo il procedimento della presente invenzione possono essere separati negli antipodi otticamente attivi mediante metodi di separazione di per s? noti, ad esempio formando sali diastereoisome^ rici, ad esempio con acido .?~tartarico, acido D-dibenzoiltartarico, acido D - canfer-solfonico, acido D-di-p-toluentartarico.
Ulteriori dettagli del procedimento rivendicato si trovano nei seguenti esempi senza limitare l'ambito dell'invenzione a detti esempi.
Esempio 1 - Cis-eburnamonina racemica
Una miscela d? 18,47 g (0,05 moli) di (+)-c?E-1-etil-(2'-metossicarbonil-2'-idrossiimmino-etil)-1 ,2,3,4,6,7,12 ,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-a^/chinolizi na, 100 mi di et?lenglicole, 5?0 mi di acqua e 6 g (0,15 moli) di idrossido di sodio solido ? agitata a 155?160?C per 3 ore. Alla miscela di reazione si aggiungono 200 mi di acqua a 40?C e il composto del titolo grezzo precipitato ? separato per filtrazione a 10?C, Il prodotto grezzo cos? ottenuto (14 g) ? disciolto in 50 mi di diclorometano, la soluzione ? trattata con carbone dolce attivato, filtrata e il filtrato ? evaporato a pressione atmosferica, Al residuo si aggiungono 4O mi di metanolo, la miscela ? filtra ta a 0?C e il prodotto ? lavato sul filtro in porzioni con una quantit? t? tale di 10 mi di metanolo freddo. Cos? si ottengono 13,2 g del composto del titolo. Resa 9??. P.F. ; 199-200?C.
Esempio 2 - Cis?eburnamonina racemica
21 g (0,05 moli) di (+)-cis-1-etil-(2,-etossicarbonil-2'-idrossiimminoetil)-1?2,3,4,6,7,l2,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-a_ychinolizina-cloridrato sono disciolti in una miscela di 100 mi di et?lenglicole, 5?0 mi di acqua e 8 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido e il processo ? realizzato come d? scritto nell'Esempio 1, Si ottengono cos? 13,23 g del composto del titolo.
Rosa 90,2^, F.F. 199-200?C.
Esempio 3 - ( ?)-cis-eburiiamonina
Una miscela di 20,3 g di (0j05 i-oli) di ( )-1beta-etil-1alfa-(2 Mnetos sicarbonil? 2 '? idrossiinm.-ino? etil )? 1 ,2,3,4,6,7,12, 12b?ottaidro? indolo/ 2, 3? ' a _J~ chino li zina ci? ridrato, 100 mi di dietilenglicole, 5,0 ffil di acqua e 8 g
(0,2 moli) di idrossido di sodio ? fatta reagire e viene lavorata come descritto nell?Esempio 1. Cos? si ottengono 13 g del composto del titolo. Resa _2?
88, 5%, P.F. 175?C, / alfa J = -*94a (Cc:1? cloroformio).
Esempio 4 ? (-)? cis? eburnamonina
Una miscela di 19,2 g (0,05 moli) di (-)-1alfa-etil-1beta-(2 ?-etossicar bonil-2 ?-idrossiimnino-etil)-! ,2 ,3,4,6, 7, 12, 12b alfa-ottaidro-indolo/ 2,3-a _/? chinolizina, 100 mi di etilenglicole, 5,0 mi di acqua e 8,1 g (0,15 moli) di idrossido di potassio solido ? fatta reagire e lavorata come descritto nell?Esempio 1. Cosi si ottengono I3f0 g del composto del titolo. Resa: 90^? P.F. 174~175?C. / alfa = -93? (c = 1, cloroformio).
Esempio 9 ? Trans? eburnamonina racemica
21 g (0,05 moli) di (+)-trans-1-etil-1-(2 1 -etossicarbonil-2 ?-idrossiim mino-etil)-1 ,2, 3, 4, 6, 7, l2,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-a __/chinolizina-cloridrato sono disciolti in tuia miscela di 100 mi di etilenglicole, 5,0 mi di acqua e 8,0 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido e la reazione ? effettuata in un modo analogo a quello dell'Esempio 1, Si ottengono cos? 12, 48 B del com posto del titolo. Resa 85/!. P.F. 135?135,5?0.
Esempio 6 - (+ )-trans-eburnamonina
Una miscela di 18,4 S (0,05 moli) di (+)-1alfa-etil-1beta-(2 ?-metossj. carbonil-2 ?-idrossiiimnino-etil )-1 ,2,3,4, 6,7, 12, 12beta-ottaidro-indolo
J 2,3-a_/chinolizina, 100 mi di dietilenglicol monometiletere, 5 mi di acqua
e 6, 0 g (0, 15 moli) di idrossido di sodio solido ? fatta reagire ed ? lavora
ta come descritto nell?Esempio 1. Si ottengono cos? 12,35 B del composto del
_ 20
titolo. Resa 84/. P.P. 145-146?C / alfa_/ = 167,4? (c = 1, cloroformio).
Esempio 7 - (-)-trans-eburnamonina
Una miscela di 20,3 g (0,05 moli) di (-)-1beta-etil-1alfa-(2'-metossi-
carbonil-2 '-idrosc?immino-etil )? 1^2, 3,4,6,7,12, 12balfa-ottaidro-indoloj_ 2,3-a_/chinolizina-cloridrato, 100 mi di etilenglicole, 5, 0 mi di acqua
e 6,0 g (0,2 moli) di idrossido di codio solido ? fatta reagire e lavorata
come descritto nell'Esempio 1. Cos? si ottengono 12,7 g del composto del ti-
tolo, resa 06,5/. F.F. 145-1<-/?C. J_ alfa_j - -160,1? (c = 1, cloroformio) ? i>
Esempio 0 - Cis-cburnamonina racomica
Una miscela di 3,69 g (0,01 moli) di (+)-1-etil-1-(2?-metossicarbonil-
2 ?-idrossiinjiiJ?no-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b?ottaidro-indolo^ 2,3-3?_Jchinolizi.
na, 10 mi di etilenglicole e 0,8 g (0, 02 moli) di idrossido di sodio solido
? agitata a 135?C per 30 minuti dopo di che alla miscela si aggiungono 15,0
mi di acqua e il pH ? regolato al valore di circa 1-1,5 mediante l'aggiunta
di circa 3,2 mi di una soluzione di acido cloridrico acquosa concentrata. La
soluzione ? agitata a 60?C per 30 minuti, dopo di che si aggiungono 10 mi
di diclorommtano e 50 mi di acqua. La miscela ? resa alcalina a pH 9 median te l?aggiunta sotto agitazionedi 1 , 7 mi di ima soluzione di idrossido di am?
monio acquosa concentrata. Gli strati sono separati, la fase acquose ? e-
stratta due volte con 10 mi ogni volta di diclorometano. Gli strati organi?
ci uniti sono essiccati su solfato di sodio anidro solido, filtrati e il sol^
vente rimosso dal filtrato mediante distillazione atmosferica. Al residuo si aggiungono 5,5 mi di metanolo. Dopo raffreddamento i cristalli precipitati sono separati per filtrazione, lavati due volte con 1,5 mi di metanolo fred do ogni volta ed essiccati. Si ottengono cos? 2,72 g del composto del titolo.
? ? 20
Resa 92^.; P.F. 199_200?C. / alfa / = 0? (c = 1, cloroformio).
D
Esempio 9 - Cis-eburnamonina racemica
Si procede come descritto nell'Esempio 8 eccetto che si usa come materiale di partenza 3,85 g di (+)-1-etil-1?(2'-etossicarbonil-2'-idrossiimminoetil)-1 ,2 ,3,4,6 , 7, 12, 12b-ottaidro-indoloi/ 2,3-* _/chinolizina* Si ottengono _ 2? cos? 2,7 g del composto del titolo, resa 91 ,8/?. P.F. 199_200?C. / alfa / = 0? (c = 1, cloroformio).
Esempio 10 - Cis-eburnamonina racemica
Si procede come descritto nell'Esempio 8 eccetto per il fatto che si usa come materiale di partenza 4,07 g di (+)? 1-etil? 1? (2 '-metossicarbonil-2 '-idrojs siimmino? etil)? 1 ,2,3,4,6,7,12, l2b-ottaidro-indolo^ 2,3-a- ^/chinolizina-clori^ drato e 0,8 g di idrossido di sodio solido sono sostituiti da 1,2 g (0,03 Moli) di idrossido di sodio solido. Si ottengono cos? 2,71 g del composto del ~20
titolo. pLesa 91,9/;, P.F. 1S8-2C3?C. j_ alfa _J = 0? (c = 1, cloroformio). Esempio 11 - (-^-cis-eburnamonina
Una miscela di 3,69 2 (0,01 moli) di (-)-1? alfa-etil-1heta-(2 '-metossji carbonil-2 ' -idrossiimrino-etil )-1 ,2,3, 4, 6, 7,- 12, 12b-alfa-ottaidro-indo lo-/ 2,3-3? _/chinolizina, 10 mi di etilenglicole e 0,8 g (0,02 moli) di idrossi. do di sodio solido ? agitata a 160?C per 5 minuti, dopo di che si aggiungono 15,0 mi di acqua e il pH ? regolato ad un valore di 1-1,5 mediante aggiunta di 3,2 mi di acido cloridrico concentrato. La soluzione e agitata a 60?C per 30 minuti dopo di che si aggiungono 10 mi di diclorometano e 50 ffil di acqua. La miscela ? resa alcalina (pH = 9) mediante l'aggiunta di 1,7 mi di
una soluzione di idrossido di ammonio concentrata sotto agitazione. Gli stra
ti sono separati e la fase acquosa ? estratta due volte con 10 mi ogni vol?
ta di diclorometano. Le fasi organiche unite sono essiccate su solfato di so
dio anidro solido, filtrate, e il solvente ? allontanato per distillazione
dal filtrato e al residuo si aggiungono 5?5 mi di metanolo. La soluzione ?
raffreddata ad una temperatura al di sotto di 10?C, il prodotto precipitato
? separato per filtrazione, lavato due volte con 1,5 mi di metanolo e essic?
cato, Cosi si ottengono 2,72 g del composto del titolo. Resa 92/?, P.F. 174?
? ? 20
175?C, l alfa_j = -93,1? (c = 1, cloroformio),
Esempio 12 - (-t-)-cis-eburnamonina
Si procede secondo l'Esempio 11 eccetto per il fatto che si usa come ma
teriale di partenza 3,69 g di (+)-1beta-etil-1alfa-(2'-metossicarbonil-2'-
idrossiimmino-etil)-! ,2,3,4,6,7,12, 12b beta-ottaidro-indolo j_ 2,3-aS ellinoli
zina. Si ottengono cosi 2,72 g del composto del titolo, resa 9?*. P.F. 175?C ?? ? 20
J_ alfa = 94? (c ?= 1, cloroformio).
Esempio 13 - 1-etil-1-(2?-idrossicarbonil^ '-idrossiimmino-etil)-1,2,3,4.6,-
7,12,12b-ottaidroindolo/ 2,3-a- /chinolizina racemica
Una miscela di 9,25 E (0,025 moli) di (+)-etil-1-(2'-metossicarbonil-2'-
idrossiimmino-etil)-1,2 ,3,4,6,7,12,12b-ottaidro-indolo/ 2,3-a__/chinolizina,
8,0 g (0,2 moli) di idrossido di sodio solido, 100 mi di etanolo e 5,0 ml di
acqua ? acidificata ad un valore di pH di 6,3 mediante l'aggiunta di una so?
luzione di 16 g di acido citrico in 150 mi di acqua. La soluzione ? estratta
sei volte con 50 mi ogni volta di diclorometano. Le fasi organiche raccolte
sono estratte con mia soluzione di cloruro di sodio satura, gli strati sono Rep2.rn.ti, la farse organica ? essiccata su solfato di sodio anidro, filtrata e
il filtrato ? evaporato. Al residuo si aggiungono 50 r?? di etere, la miscela ? riscaldala a ebollizione, quindi raffreddata, e il prodotto precipitato ? filtrato ed ? essiccato. Si ottengono cos? 7?2 g del composto del titolo, re sa 8l?. P.P. 124?C (decomposizione). - lR(KBr): (UH,OH); 1635 (COOH) cm
NMR (DHSO-d,):cf ?= 9?9 s (cOOH); 3,5 ? (CH in posizione 3);
o
1 s (CH^); 6?95_7J35 mi 4 (aromatico H).
Esempio 14 - Cis-eburnamonina racemica
Una miscela di 3?55 S (0,01 moli) di (+)-1-etil-1-(2 '-idrossicarbonil? 2*?idrossiimniino_etil)-1 2,3|4?6,7? 12,l2b-ottaidro-indolo^ 2,3-a^/chinolizi. na, 15 mi di etilenglicole e 1,2 g (0,03 moli) di cloruro di sodio solido ? agitata a 135?C per 30 minuti dopo di che si aggiungono 20 mi di acqua, il pH ? regolato ad un valore di 1?1^5 mediante l'aggiunta di circa 3f5 ral di acido cloridrico concentrato, dopo di che essa ? resa alcalina (pH 9) mediante l?aggiunta di una soluzione di idrossido di ammonio acquosa concentrata. La miscela ? estratta tre volte ogni volta con 25 mi di diciorometano. Le fasi in diclorometano raccolte sono essiccate su solfato di sodio anidro solido, filtrate, dal filtrato si rimuove il solvente mediante distillazione atmosferica e al residuo si aggiungo 5 mi di metanolo. La miscela ? raffreddata e il prodotto precipitato ? separato per filtrazione, lavato con una cer ta quantit? di metanolo ed essiccato. Si ottengono cos? 2,65 g del composto del titolo. Resa P.F. 198-200?C, J_ alfaJ = 0? (c = 1, cloroformio),
RIVENDICAZIONI
1 - Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina della
formula generale I:
(I)
(in cui R ? un gruppo alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio) e di loro
isomeri ottici e geometrici il quale consiste nel far reagire un derivato
di idrossiimmino-ottaidro-indolo^ 2,3-a__/chinolizina di formula generale
II
(II)
R OOC-C-CH
OH
(m cui R1 e come sopra riportato ed R2 rappresenta un gruppo alchile aven?
1
te da 1 a 6 atomi di carbonio che ? identico o diverso da R , o un atomo di
idrogeno) o un suo sale di addizione con acido in un solvente protico orga
nico o miscela di tali solventi con una base inorganica, opzionalmente con
aggiunta di acqua o di un acido minerale acquoso, ad una temperatura tra 60?C
e 200?C.
2 ? Procedimento secondo la rivendicazione 1 il quale consiste nell'as?
soggettare un derivato di ?drossiimuino-ottaidro-indolo^ 2,3-2-/chinolizina
della formula generale II (in cui ha lo stesso significato come riporta-
2
to nella rivendicazione 1 ed R rappresenta un gruppo alchile avente da 1 a 1
6 atomi di carbonio identico o diverso da R ) o un suo sale di addizione con acido a idrolisi basica ad una temperatura tra 0?C e 40?C e far reagire il derivato di idrossiimmino-ottaidro-indolo^ 2 , 3-a _/chinolizina della formula
1
generale II cos? ottenuto ( in cui R ? come sopra riportato nella rivendi-2
cazione 1 e R rappresenta idrogeno ) in un solvente o miscela di solventi protici organici con una base inorganica, opzionalmente con l 'aggiunta di acqua o di un acido minerale acquoso ad una temperatura tra 60 e 200? G.
3 ? Procedimento per la preparazione di nuovi derivati di idrossiimmji no-ottaidro-indolo^ 2,3-a? _ychinolizina della fonnula generale II (in cui R 2
? un gruppo al ch.il e avente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R rappresenta idrogeno ) e loro sali e isomeri ottici e geometrici il quale consiste nel sottoporre un derivato di idrossiimmino-ottaidro-indolo^ 2,3? ^ _/chinolizina
1 2
della formula generale II (in cui R ed R possono essere uguali o diversi e rappresentano gruppi alchile aventi da 1 a 6 atomi di carbonio ) a idroli. si basica ad una temperatura tra 0?C e 40?C.
4 - Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 il quale comprende l 'uso quale solvente protico organico di alcoli mono o poliidrossilici aventi un punto di ebollizione elevato o un loro etere o una miscela di detti sp^ venti.
5 - Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 il quale comprende l 'uso quale base di un idrossido di metallo alcalino.
6 - Composti della formula generale II
R OOC- C -CI^
Claims (1)
- (in cui R ? un gruppo alchile avente da t a 6 atomi di carbonio ed R ? idro geno) e loro sali e stereoisoirieri e isomeri geometrici .Il Mandatario:ng. G. MODI ANO? U.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224053A0 IT8224053A0 (it) | 1982-11-03 |
| IT8224053A1 true IT8224053A1 (it) | 1984-05-03 |
| IT1157334B IT1157334B (it) | 1987-02-11 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24053/82A IT1157334B (it) | 1981-11-03 | 1982-11-03 | Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (it) |
| JP (1) | JPS58103387A (it) |
| AT (1) | AT382618B (it) |
| AU (1) | AU554278B2 (it) |
| BE (1) | BE894901A (it) |
| CA (1) | CA1252467A (it) |
| CH (1) | CH651563A5 (it) |
| CU (1) | CU21480A3 (it) |
| DE (1) | DE3240448A1 (it) |
| DK (1) | DK160555C (it) |
| ES (2) | ES8403127A1 (it) |
| FI (1) | FI72517C (it) |
| FR (1) | FR2515651B1 (it) |
| GB (1) | GB2110667B (it) |
| GR (1) | GR77052B (it) |
| HU (1) | HU182411B (it) |
| IL (1) | IL67157A0 (it) |
| IT (1) | IT1157334B (it) |
| NL (1) | NL8204234A (it) |
| NO (1) | NO155693C (it) |
| NZ (1) | NZ202362A (it) |
| PL (1) | PL138274B1 (it) |
| PT (1) | PT75784B (it) |
| SE (2) | SE452464B (it) |
| ZA (1) | ZA828026B (it) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6623751B2 (en) | 1998-07-30 | 2003-09-23 | L'oreal S.A. | Cosmetic, pharmaceutical, or dermatological patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| ES2249451T3 (es) | 2000-07-12 | 2006-04-01 | L'oreal | Dispositivo de acondicionamiento y/o de aplicacion que contiene unas fibras que comprenden por lo menos un cuerpo imantado o imantable. |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (it) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES8403127A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES8504797A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8224053A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina | |
| EP0299470B1 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine | |
| AU672033B2 (en) | Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof | |
| CS244654B2 (en) | Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine | |
| EP0387821B1 (de) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| EP0214592B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| ITMI20011764A1 (it) | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza | |
| SU818487A3 (ru) | Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй | |
| AU3616800A (en) | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers | |
| EP0054398B1 (en) | Pharmacologically active benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles | |
| US2797221A (en) | Process and intermediates for producing 1-bromocodeinone | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| JPS5980685A (ja) | Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 | |
| Gadekar et al. | Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs | |
| US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
| DE60120398T2 (de) | Imidazopyridin-8-one | |
| EP0276833B1 (en) | Dipyrazoles useful as bronchodilators | |
| JPH02502187A (ja) | ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の置換誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| MXPA02000706A (es) | Metodo para sintetizar debromohimenialdisina y analogos del mismo. | |
| Buckle et al. | Studies on v‐triazoles. Part II. Synthesis of 9‐oxo‐1H, 9H‐benzopyrano [2, 3‐d]‐v‐triazoles | |
| DD234867A5 (de) | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte | |
| CA2227513C (fr) | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN113278019A (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成方法 | |
| 宮本皓之 et al. | Syntheses of pyrimido [4, 5-c] pyridazine derivatives. II. A novel reaction of. ALPHA.-diazo-. BETA.-oxo-5-(4-chloropyrimidine) propionate with triphenyl phosphine leading to 1, 4-dihydro-4-oxopyrimido [4, 5-c] pyridazine-3-carboxylate. | |
| JPH0613516B2 (ja) | ピリドベンゾジアゼピノンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19931118 |