MXPA02000706A - Metodo para sintetizar debromohimenialdisina y analogos del mismo. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para sintetizar debromohimenialdisina (DBH) 2 y analogos del mismo. Una modalidad del presente metodo primero comprende formar himenina 4, y luego convertir himenina en DBH 2 como se describe en la presente. Una de tal modalidad primero comprende proporcionar un compuesto que tiene la Formula (3) en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alifatico inferior, y X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y halogeno. Un compuesto que tiene la Formula (3), tal como el Compuesto 10 con R y X como hidrogeno, luego se convierte a DBH 2 o un analogo del mismo. Una modalidad alternativa del metodo comprende formar el Compuesto 30 o Compuesto 32, los cuales se convierten entonces directamente a DBH 2. Alternativamente, el Compuesto 30 puede convertirse al Compuesto 10, el cual se convierte entonces subsecuentemente a DBH 2 por reaccion con un halogeno en la presencia de un acido. El metodo de la presente invencion puede utilizarse para sintetizar analogos de DBH 2, incluyendo derivados de alcoxi, tales como el Compuesto 12, y derivados de dieno conjugados, tal como el Compuesto 14.

Description

MÉTODO PARA SINTETIZAR DEBROMOHIMENIALDISINA Y ANÁLOGOS DEL MISMO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene que ver con un método 5 para sintetizar debromohimenialdisina y análogos del mismo, y análogos hechos por el método. La presente invención se desarrolla, al menos en parte, utilizando fondos gubernamentales proporcionados por the National Institutes of Health bajo contrato número GM 10 50929-05. El gobierno de los Estados Unidos puede tener derechos a esta invención. La debromohimenialdisina (DBH) 2 es un alcaloide de • esponja marina de CnN5 que se aisló primero a partir de una esponja Okina an, Hymeniacidon sp.

• Compuesto 2 15 Horne et al., "Synthesis of CUN5 Marine Sponge Alkaloids: (±)-Hymenin, Stevensine, Hymenialdisine, and Debromohymenialdisine, ", J. Org. Chem. , 62:456-464, 456 (1997) .

Análogos conocidos de DBH incluyen hi enina 4 , estevensina 6, e himenialdisina 8.

Compuesto 8 Estos productos naturales son los miembros familiares primarios de los metabolitos de esponj a que contienen un sistema de anillo pirrólo [2, 3-c] azepin-8-ona fusionado que tiene ya sea una 2-aminoimidazol o glicociamidina agregada. Td. La himenina 4 ha sido mostrada por tener propiedades de bloqueo de a-adrenoreceptor potentes. Kobayashi, J. et al., Experientia 42; 1064 (1986); Kobayashi, J, et al. The Alkaloids : Chemi stry and Pharmacology, 41: 41- 124 (1992); y Faulkner, D.J., J. Nat . Prod. Rep . , 13: 75 (1996) . Además, la DBH 2 puede utilizarse para tratar sujetos que tienen osteoartritis, la cual es una enfermedad progresiva, irreversible caracterizada por dolor y pérdida de función provocada por la degradación del cartílago. Chipman et al., Patente Norteamericana No. 5,591,740 (la patente '740), columna 1, líneas 7-18. La osteoartritis puede resultar en la erosión completa del cartílago articular con relación al peso, lo cual puede requerir de reemplazo de articulación total. Id. La interleucina-1 (IL1) de citocina pro-inflamatoria aparentemente juega un papel en el proceso destructivo de matriz de cartílago observado en osteoartritis. Pelletier et al., Sem. Arth . Rheum . , 20:12 (1991), y MacDonnell, et al., Arth Rheum. , 35:799 (1992). Anterior a la invención de Chipman et al. descrita en la patente '740, existían pocos, si los había, de cualesquiera enfoques terapéuticos que efectivamente disminuían la progresión de osteoartritis. La patente '740 supra . El método para tratar sujetos que tienen osteoartritis descrita en la patente '740 comprende administrar a individuos cantidades terapéuticamente efectivas de DBH. Un método comercialmente práctico y eficiente para 5 sintetizar DBH, y análogos biológicamente activos del mismo, se requiere para tratar el número de pacientes que tienen osteoartritis, y otras aflicciones, quien potencialmente podría beneficiarse a partir de tales tratamientos. Algunos métodos se conocen para sintetizar himenialdisina y DBH. 10 Véase, por ejemplo, Horne et al., J. Org. Chem. 51:456-464 (1997), supra; Horne et al., Patente Norteamericana No. ^ 5,834,609, incorporada en la presente para referencia; Horne et al., Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/016,748, la cual se incorpora en la presente para referencia; y 15 Annoura et al., Patente Norteamericana No. 5,621,099. Estas síntesis anteriores no proporcionan métodos comercialmente prácticos para sintetizar DBH por varias razones, incluyendo (1) el rendimiento de DBH es más bajo en la etapa final o etapas de la síntesis, (2) los métodos anteriores requieren fk 20 mucho más etapas sintéticas totales, y (3) purificación de los productos. Por lo tanto, a pesar de estos enfoques previos, un método más eficiente y económicamente práctico para sintetizar aminoimidazoles bicíclicos, tales como DBH y análogos del mismo, es necesario. 25 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para sintetizar DBH y análogos del mismo que dirige los problemas asociados con métodos anteriores, tales como disminuyendo el 5 número de etapas de la síntesis y/o incrementando el rendimiento total de DBH o análogos de la misma. El método de la presente invención comprende proporcionar himenina 4, y luego convertir himenina 4 en la debromohimenialdisina 2, y análogos del mismo, en la forma descrita en la presente. 10 Como se usa en la presente, "análogo" generalmente se refiere a compuestos que satisfacen fórmulas establecidas AL en esta solicitud en donde los grupos R son grupos hidrógeno o alifáticos, grupos alquilo particularmente inferiores (10 átomos de carbono o menos) , grupos X son hidrógeno o 15 halógeno, particularmente bromo, y combinaciones de los mismos. "Análogo" puede también referirse a compuestos que tienen diferentes estructuras de anillo, tales como aquellas ejemplificadas por himenina 4, estevensina 6, himenialdisina 8, y las fórmulas proporcionadas en la presente. • 20 A menos que se establezca de otra manera, grupos variables en las fórmulas proporcionadas en esta solicitud son como sigue: Ci y C2 son átomos de carbono unidos juntos por un enlace sencillo o un enlace doble; R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de 25 hidrógeno y grupos aliféticos inferiores, particularmente alquilo inferior; R' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alifático inferior, particularmente alquilo inferior, y alcoxi, particularmente alcoxi inferior; y X se selecciona independientemente del grupo que consiste 5 de hidrógeno y halógeno. Una modalidad del presente método para convertir himenina 4 a debromhi enialdisina 2 y análogos del mismo • comprende primero formar un compuesto que tiene la Fórmula 1 o Fórmula 2 siguiente. Con referencia a la Fórmula 1, X es hidrógeno cuando Ci y C2 son átomos de carbono 10 en un enlace sencillo y es un halógeno cuando Ci y C2 son. átomos de carbono en un enlace doble. Con referencia a la Fórmula 2, Fórmula 2 X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno diferente de bromo. Si Ci y C2 son átomos de carbono en un enlace sencillo, convertir himenina a debromohimenialdisina puede comprender primero 5 proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula 3 en donde X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, cuando cualquiera • de R es alquilo inferior y es hidrógeno cuando R es hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto que tiene la Fórmula 3 10 es el Compuesto 10 . i &¡ ~.*~i...t^ J.^ii-A..-Li^fc.^i- .«..^»«hs.»c AjUt A Compuesto 10 10 puede convertirse E E Elll CCCooommmpppuuueeessstttooo J. debromohimenialdisina 2 por reacción con un halógeno, tai como bromo, típicamente en la presencia de un ácido, tal como ácido metansulfónico. Al convertir el Compuesto 10 a debromohimenialdisina 2 en esta manera proporciona una ventaja distinta sobre la síntesis anterior de manera que el enfoque es sustancialmente más eficiente que las síntesis anteriores. El método de la presente invención también puede comprender proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula 4 yÁ Á.Á ..^.^^aftgtJ». ***&**. ¿&.*xL.?J Fórmula 4 y luego convertir tales compuestos a compuestos que tienen la Fórmula 3. Un ejemplo de un compuesto que tiene la Fórmula 4 es el Compuesto 12 Compuesto 12 Los compuestos que tienen la Fórmula 4 típicamente 5 se convierten a compuestos que tienen la Fórmula 5 • ? 'A-.A.á ¿b ¿á.iyár «*&**** .J-*>I.Li-i • En tales casos, el método puede comprender proporcionar un compuesto en donde todos los grupos R y X son hidrógeno en la Fórmula 5, y convertir comprende primero 5 formar el compuesto que tiene la Fórmula 3 con todo el hidrógeno R y X por reacción con, por ejemplo, hidrógeno y un catalizador, y luego formar debromohimenialdisina 2. Proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula 3 puede lograrse proporcionando primero un compuesto que tiene 10 la Fórmula 2 en donde X es halógeno, y luego convirtiendo el compuesto que tiene la Fórmula 2 a un compuesto que tiene la Fórmula 3 en donde R y X son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto que tiene la Fórmula 2 en donde R es hidrógeno y X es bromo es el Compuesto 26 15 Compuesto 26 f El Compuesto 26 puede convertirse a un compuesto que tiene la Fórmula 3 calentando el compuesto en una solución acuosa acídica, tal como una solución de ácido acético. Convertir un compuesto que tiene la Fórmula 2 a un compuesto que tiene la Fórmula 3 también puede comprender formar el Compuesto 28 y luego hacer reaccionar tal compuesto con hidrógeno y un catalizador. La presente invención también 10 puede comprender convertir directamente himenina, es decir 5in ninguna etapa intermedia, a un compuesto que tiene la Fórmula 3, tal como el Compuesto 28. Esto proporciona una ventaja sustancial con respecto a las síntesis conocidas, las cuales requieren formar intermediarios adicionales entre himenina y el Compuesto 28. Ci y C; de la Fórmula 1 también pueden conectarse por un enlace doble, tal como con el Compuesto 30 El Compuesto 30, y análogos del mismo, pueden convertirse directamente a debromohimenialdisina 2 utilizando hidrógeno y un catalizador, incluyendo catalizadores basados en metal, particularmente catalizadores basados en paladio y catalizadores basados en platino, catalizador de Lindlar, y níquel Raney. Tales compuestos pueden también convertirse a debro ohimenialdisina 2 utilizando un metal y un ácido mineral, tal como zinc y ácido clorhídrico. Alternativamente, el Compuesto 30 puede convertirse al Compuesto 10, el cual es luego convertido sustancialmente a debromohimenialdisina 2 por reacción con un halógeno en la presencia de un ácido. Aún otra modalidad del método de la presente invención comprende formar un compuesto que tiene la Fórmula 2 con X siendo hidrógeno. Tales compuestos se oxidizan entonces a debromohimenialdisma 2, o un análogo de los mismos, tales como utilizando acetato de cobre, hidróxido de 5 sodio acuoso o paladio e hidrógeno. Esta ruta proporciona una ventaja relativa a las síntesis conocidas reduciendo sustancialmente el número de etapas requeridas para formar el producto final. Aún otra modalidad de la presente invención 10 comprende formar directamente himenina a partir de los compuestos que tienen la Fórmula 6 Fórmula 6 sin aislar un intermediario en donde X es un halógeno e Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un aldehido, un grupo funcional capaz de la conversión a un 15 aldehido, tal como un grupo ácido carboxílico, y un aldehido protegido. Varias modalidades de la presente invención comprenden proporcionar el compuesto 10 g^ ^i Compuesto 10 y luego convertir el Compuesto 10 a debromohimenialdisina 2. Proporcionar el Compuesto 10 puede comprender convertir himenina 4 directamente al Compuesto 26 Compuesto 26 convertir el Compuesto 26 al Compuesto 28 Compuesto 28 y convertir el Compuesto 28 al Compuesto 10. Alternativamente, el método puede comprender convertir himenina 4 directamente al compuesto 28, y convertir el compuesto 28 al compuesto 10. 5 Aún otra modalidad de la presente invención comprende convertir directamente himenina al Compuesto 32 y luego convertir el Compuesto 32 a debromohimenialdisina 2. Esto puede hacerse directamente haciendo reaccionar tal compuesto con acetato de cobre, 10 hidróxido de sodio acuoso o paladio y oxígeno. La presente invención también proporciona compuestos que tienen la Fórmula 7 t¿fa£ . fc^^^^ Con referencia a la Fórmula 7, R' es hidrógeno cuando Ci y C2 se unen juntos por un enlace doble y se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi inferior cuando Ci y C2 se unen juntos por un enlace sencillo. Ejemplos de tales compuestos que tienen esta fórmula incluyen compuestos en donde Ci y C2 se unen juntos por un enlace sencillo, donde R' es alcoxi inferior, en donde todos los grupos R son hidrógeno, en donde todos los grupos X son hidrógeno, en donde todos los grupos R son hidrógeno y R' es alcoxi inferior, y en donde todos los grupos R son hidrógeno, R' es alcoxi inferior y todos los grupos X son halógeno. Un ejemplo particular de tales compuestos incluye el Compuesto 12 ÚAÚ Compuesto 12 Los compuestos de la presente invención también pueden tener Ci y C2 unidos juntos por un enlace doble. Un ejemplo de tal compuesto es el Compuesto 14 Compuesto 14 1. Método para Sintetizar DBH y Análogos del Mismo La presente invención proporciona un método para sintetizar debromohimenialdisina (DBH) 2 comprendiendo primero formar himenina 4, o un análogo de la misma, y luego convertir este compuesto en DBH 2, o análogos del mismo. Por ejemplo, la himenina 4 puede convertirse en los compuestos que tienen la Fórmula 3, los cuales se convierten entonces en DBH 2 y análogos y homólogos de DBH. b--á-J¿- fr.*»«fa**»-¿- aan?tt.».. yy.-rví,?,,t .MÍ.ii-&^&¡¿Ít?&lljlay*rJkí iSti-... ..JO- r íy*..,y , Con referencia a la Fórmula 3, R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alifático inferior, particularmente alquilo inferior, y X se selecciona del grupo que consiste de 5 hidrógeno y halógeno, particularmente bromo. Como se usa en • la presente, "inferior" se refiere a los compuestos que tienen 10 o menos átomos de carbono en una cadena, e incluye todos los isómeros y estereoisómeros de cadena ramificada de tales compuestos. Un método actualmente preferido para 10 sintetizar DBH 2 prosigue primero sintetizando el compuesto 10, y luego convirtiendo el compuesto 10 en DBH. Estas modalidades del presente método se ilustran en los Esquemas 1-3. • DBH 2 y análogos de la misma también pueden hacerse 15 primero sintetizando compuestos que tienen la Fórmula 1 en donde Ci y C2 se unen juntos por un enlace sencillo, R es hidrógeno, y X es halógeno. Tales compuestos entonces pueden convertirse directamente en DBH 2, y análogos de la misma.

Alternativamente, tales compuestos pueden convertirse en el compuesto 10, tal como por hidrogenación catalítica, y luego convertirse en DBH 2 y análogos de la misma. Estas modalidades de la presente invención se ilustran en el Esquema 3. El Esquema 4 ilustra otra modalidad alternativa de la presente invención por lo que la himenina 4 se forma primero, y luego los compuestos que tienen la Fórmula general 2 se forman reduciendo la himenina 4. El Compuesto 32 y análogos del mismo se convierten entonces a DBH 2 y análogos del mismo por una reacción de oxidación. A. Esquema 1 El Esquema 1 ilustra una modalidad en funcionamiento para sintetizar el compuesto 10. El Esquema 1 también proporciona una modalidad en funcionamiento de un método para convertir el compuesto 10 en DBH 2.

..J^-^^ a .¿b .,« Esquema 1 Los detalles acerca de la síntesis de los compuestos del Esquema 1 (excepto el compuesto 10 y el método para convertir el compuesto 10 a DBH 2) se proporcionan en la Patente Norteamericana No. 5,834,609 expedida por el solicitante, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en los ejemplos. El Ejemplo 7 proporciona detalles para una modalidad en funcionamiento de un método para sintetizar el compuesto 10, y el Ejemplo 8 proporciona detalles para una modalidad en funcionamiento de un método para convertir el compuesto 10 en DBH 2. Con referencia al Esquema 1, la primera etapa ilustrada es el acoplamiento de bromopirrol 16 con amina 18. La amina 18 incluye un acetal, el cual puede hidrolizarse al proporcionar aldehido 22. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica se dará cuenta que el acetal funciona como un grupo de protección aldehido. Otros grupos de protección adecuados también podrían utilizarse, tal como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Syntheses de Theodora Greene (Wiley Science, 1984), y ediciones posteriores, todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Además, la primera reacción conocida es la formación de una amida. Otros métodos para formar amidas se conocen en la técnica, y tales reacciones probablemente pueden utilizarse para formar la amida 20. La segunda reacción ilustrada en el Esquema 1 es la formación del aldehido 22 por hidrólisis de acetal. Otras condiciones para hidrolizar el acetal también probablemente se emplearán. Además, si un grupo de protección diferente se proporciona, entonces las condiciones para formar el aldehido 5 22 serían aquellas condiciones más adecuadas para remover tal grupo de protección. El Esquema 1 ilustra la formación de himenina 4 por • ciclización intramolecular del aldehido 22 a través del intermediario 24. El ácido metansulfónico se selecciona como 10 un solvente adecuado para realizar esta reacción debido a que proporciona: (1) una fuente de protón; y (2) un punto de ebullición suficientemente elevado para proporcionar • calentamiento suficiente de la mezcla de reacción para dar ocasión a la ciclización intramolecular eficiente. Otros 15 solventes también se emplearían para esta reacción, con tal de que tales solventes satisfagan los dos criterios establecidos anteriormente. Una vez que la ciclización intramolecular para formar el Compuesto 24 se completa, la 2- aminoimidazol es entonces acoplada al Compuesto 24, el cual 20 no es necesario para aislarse, para proporcionar la himenina • 4. La himenina 4 es entonces halogenada. Porque algunos de los análogos de DBH se brominan, el halógeno de elección para esta reacción es bromo. Sin embargo, DBH 2 no 25 incluye un halógeno, y por lo tanto otros halógenos, tales como cloro, podrían utilizarse para halogenar la himenina 4 para producir análogos halogenados del compuesto 26 ilustrado. El compuesto 26 halogenado luego se hace reaccionar con agua y un ácido, tal como ácido acético, para formar el compuesto 28 deshalogenado. El compuesto 28 se hidrogena para remover átomos de bromo y formar el compuesto 10, el cual es luego oxidizado en la presencia de bromo y ácido metansulfónico para formar DBH 2. Otras condiciones de oxidación también pueden utilizarse para formar DBH 2. Por ejemplo, paladio en carbono, tetraacetato de plomo, DDQ, nitrato cérico de amonio, acetato mercúrico, y oxidación electroquímica, también pueden utilizarse para el compuesto oxidizado 10 para formar DBH 2. B. Esquema 2 El Esquema 2 ilustra un método alternativo para sintetizar DBH 2, el cual implica menos etapas sintéticas que el Esquema 1. Aquellos procedimientos sintéticos del Esquema 2 no mostrados en el Esquema 1 se discuten en mayor detalle en los Ejemplos 9 y 10.

La primera etapa del Esquema 2 es la misma como el Esquema 1, es decir, el acoplamiento de bromopirrol 16 con la amina 18. El método ilustrado por el Esquema 2 entonces prosigue formando el compuesto 24, y luego acoplando el 5 compuesto 24 a 2-aminoimidazol para proporcionar himenina 4. En el Esquema 1, el producto formado por hidrólisis acetal, á^, es decir, el compuesto 22, se aisló antes de la ciclización intramolecular y la reacción con 2-aminoimidazol para formar himenina 4. 10 En el Esquema 1, la himenina 4 primero se brominó para formar el compuesto 26, seguido por la formación del compuesto 28. El Esquema 2 mostró que el compuesto 28 puede • hacerse directamente sin aislar el compuesto 26 como con el Esquema 1 haciendo reaccionar la himenina 4 con un 15 equivalente de un halógeno, tal como bromo, en un sistema de" solvente que comprende agua/ácido acético 1:1. Las etapas restantes, es decir, la formación del compuesto 10 y su conversión a DBH 2, son las mismas como con el Esquema 1. C. Esquema 3 ^fc 20 El Esquema 3 siguiente proporciona otro método alternativo para formar DBH 2. l-ii--.,,,!»".! ' "'*- "" •"-• ' • --^J.^.^J. L*. tiís -A, La modalidad del presente método ilustrado por el Esquema 3 es similar a las modalidades ilustradas en los Esquemas 1 y 2 en donde tales métodos prosiguen primero sintetizando la himenina 4. Pero, el Esquema 3 muestra que la 5 himenina 4 puede oxidizarse, utilizando cualesquiera condiciones de reacción de oxidación, para formar un \Wk Compuesto 30. Las condiciones de oxidación ilustradas incluyen hacer reaccionar la himenina 4 con un halógeno, tal como bromo, en la presencia de ácido acético y acetato de 10 sodio. El Compuesto 30 puede entonces convertirse a cualquier DBH 2 directamente, o puede convertirse al • compuesto 10, el cual es por sí mismo convertido a DBH 2 como se discutió anteriormente y se ilustró en los Esquemas 1 y 2. 15 La conversión del compuesto 30 a DBH 2 requiere remover los átomos de halógeno en el anillo pirrol selectivamente sin reducir simultáneamente la olefina entre los anillos de cinco y siete miembros. Alternativamente, esta transformación puede lograrse haciendo reaccionar el compuesto 30 sin otros 20 agentes de reducción selectivos, tal como metal de zinc en la presencia de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. El Compuesto 30 puede convertirse al compuesto 10 removiendo los halógenos a partir del anillo pirrol, y . simultáneamente reduciendo la olefina. Un enfoque para lograr 25 esta hidrogenación utilizando gas hidrógeno y un catalizador, *a>?aafa~»iu&.*, i, tal como paladio en carbono. Una vez que el compuesto 10 se forma, entonces puede convertirse a DBH 2 como se describió. Se prefiere el método el cual se ilustra por el Esquema 3, es decir, formando DBH 2 directamente a partir del compuesto 30, o alternativamente primero formando el compuesto 10 y luego formando DBH 2, depende de varios factores, incluyendo los productos de las reacciones, y los métodos de purificación requeridos para purificar los compuestos deseados hechos para cada uno de los procesos alternativos. D. Esquema 4 El Esquema 4 ilustra aún otra modalidad de un método para sintetizar DBH 2 y análogos del mismo. Como con las modalidades ilustradas por los Esquemas 1-3, el método ilustrado por el Esquema 4 también prosigue primero formando himenina 4. La himenina 4 es entonces convertida a DBH 2 a través de la oxidación del Compuesto 32. Cualquier método para oxidizar el Compuesto 32 a DBH 2 puede utilizarse para practicar el método. Las condiciones ilustradas incluyen oxidizar el Compuesto 32 utilizando ya sea (1) acetato de cobre [Cu(Oac)2] y ácido acético/acetato de sodio, o (2) hidróxido de sodio y agua. El Esquema 4 proporciona un método para formar DBH 2 que tiene significativamente menos etapas que las ilustradas por los Esquemas 1-3.

Hz, Pd/C Temperatura Ambiente Esquema 4 II. Análogos El método de la presente invención también puede utilizarse para realizar análogos de DBH. Estos análogos generalmente tienen la Fórmula 7.

Fórmula 7 • Con referencia a la Fórmula 7, Ci y C2 son átomos de carbono unidos juntos por un enlace sencillo o un enlace doble; R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alifático inferior, 5 particularmente alquilo inferior; R' es hidrógeno cuando Ci y • C2 se unen juntos por un enlace doble y se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi inferior cuando Ci y C2 se unen juntos por un enlace sencillo; y X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste 10 de hidrógeno y halógeno, particularmente bromo. Por ejemplo, los derivados alcoxi, tales como el Compuesto 12, pueden hacerse de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8. La fórmula 4 estructural general para tales alcóxidos se proporciona posteriormente. 15 Con referencia a la Fórmula 4, R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alifáticos inferiores, particularmente grupos alquilo inferiores, R' se selecciona del grupo que consiste de grupos 5 alifáticos inferiores, particularmente alquilo inferior; y X • se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, preferiblemente bromo, e hidrógeno. Los compuestos en donde R' es diferente de un grupo metilo pueden realizarse formando mezclas alcohólicas como se describe en el Ejemplo 8 10 utilizando alcoholes diferentes de metanol, tal como etanol, propanol, etc. Los productos producidos por la eliminación de grupos funcionales, tales como los grupos alcoxi en la Fórmula 4, incluyendo los derivados de dieno conjugados 15 representados por la Fórmula 5 general siguiente, también pueden hacerse utilizando el método de la presente invención.

Fórmula 5 Con referencia a la Fórmula 5, R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alifáticos inferiores, particularmente grupos alquilo inferior, y X se selecciona a partir del grupo que consiste 5 de halógeno, preferiblemente bromo, e hidrógeno. El compuesto • 14 es un ejemplo de un dieno conjugado que tiene la Fórmula 5 que puede hacerse por el método de la presente invención.

• Compuesto 14 El Compuesto 14 puede hacerse calentando el análogo alcoxi a una temperatura suficiente permitida para la 10 eliminación de la porción alcoxi y proporcionar el dieno. Las modalidades en funcionamiento han formado el compuesto 14 -y. .teaiíaMia-i,, ..-«¿-ajj ...jar J^AntA- l calentándolo a aproximadamente 60°C. Los compuestos que tienen las Fórmulas 4 y 5 no son precisamente análogos de DBH, aunque también pueden convertirse en DBH. Esto se ilustra posteriormente en el 5 Esquema 5 con referencia particularmente a los Compuestos 12 y 14. • Esquema 5 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ejemplificar ciertas características particulares de modalidades en funcionamiento de la presente invención. El 5 alcance de la presente invención no debe limitarse por aquellas características ejemplificadas. Ejemplo 1 • Este ejemplo describe la síntesis del acetal 20 del Esquema 1. Una solución de acetonitrilo de 25 mililitros de 10 tricloroacetilpirrol (compuesto 16, Esquema 1; 11 mmoles) [preparada como se describió en Bailey, D.M., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 16:1300-1302 (1973)], se agitaron a 25°C durante 24 horas bajo argón, acetal 18 disponible comercialmente (10 mmoles) y trietalamina (30 mmoles) . La 15 mezcla se dividió entre 150 mililitros de cloruro de metileno y 100 mililitros de ácido cítrico (acuoso) al 5%. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, y se secó sobre MgS04. La concentración produjo un sólido, el cual se recristalizó a partir de acetona/cloruro de metileno para dar el compuesto 20 20 del Esquema 1 (rendimiento al 90%) como un sólido incoloro, punto de fusión=155°-157°C. 1H MR (300 MHz, CD3OD) 6 2.73 (td, J=4.7 Hz, 7.1 Hz, 2H) , 3.42 (t, J=7.1Hz, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 4.90 (t, J=4.7 Hz, ÍH) , 6.76 (s, ÍH) . IR (Nujol) c "1 3358, 3110, 1646, 1569, 1530, 1433, 1412, 25 1372, 1328, 1244, 1136, 905, 837. EM (DCl, CH4 ) m/z 369 (M++3, 100), 367 (M++1.48), 289(13). Ejemplo 2 Este ejemplo describe la síntesis de aldehido 22 del Esquema 1. Se llevó a reflujo durante 8 horas una 5 solución de 70 mililitros de acetona/agua (1:1) de acetal 20 (10 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (5 mmoles) . La solución se vertió en 350 mililitros de cloruro de metileno, se lavó con 100 mililitros de NaHC03 saturado, y se secó sobre MgS04. La concentración produjo un 10 sólido, el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo/cloruro de metileno para dar el compuesto 22 (85% de rendimiento) como un sólido incoloro, punto de fusión=160°- • 163°C. XH NMR (300 MHz, Acetona-D6) d 2.73 (td, J=6.5Hz, 1.5Hz, 2H) , 3.63 (q, J=6.5Hz, 2H) , 6.85 (d, J=2.9Hz, ÍH) , 15 7.63 (amplio, ÍH) , 9.75 (t, J=1.5Hz, ÍH) , 11.73 (amplio, 1 H) . 13C NMR (300 MHz, Acetona-D6) d 33.9, 44.3, 99.5, 105.6, 113.3, 128.8, 160.3, 201.6. Ejemplo 3 Este ejemplo describe la síntesis del compuesto 4 20 [ (±) -himenina] del Esquema 1 a partir del aldehido 22. Se • agitó a 25°C bajo argón durante 5 días una solución del aldehido 22 (10 mmoles) y sulfato de 2-aminoimidazol (12 mmoles) en 5 mililitros de ácido metansulfónico. La reacción se neutralizó con NaHC03 saturado y se concentró para 25 producir un sólido. El sólido se extrajo en 75 mililitros de tegÉÉfferfe. i . y..y?Ml -- '.. fc ., .^. .. „.. «„ ..^yy..^m?J ^^Mjm^A^^t^.M»t^3t A?ááé etanol y se filtró. El filtrado se concentró. La cromatografía en gel de sílice del residuo resultante con CH2Cl2/MeOH(NH3) , 8:2, produjo un rendimiento del 63% de (±)- himenina 4 como un sólido, punto de fusión=86°-90°C 5 (descompuesto). XH NMR (300 MHz, CD3OD) , d 1.92 (m, ÍH) , 2.25 (m, ÍH) , 3.06 (dd, J=14.0 Hz, 7.3 Hz, ÍH) , 3.16 (dd, J=14.0 Hz, 9.8 Hz, ÍH) , 4.12 (t, J=3.5 Hz, ÍH) , 5.88 (s, ÍH) . 13C NMR (300 MHz, CD3OD) d 32.7, 37.9, 38.4, 102.8, 107.7, 113.0, 125.3, 128.5, 136.8, 150.6, 164.2. IR (Nujol) cm-1 3360, 3270, 10 3150, 1676, 1625, 1566, 1481, 1425, 1327, 1216, 1095, 949. EM (DC1,CH4), m/z 390 (M++3.50), 388 (M++1.35), 312(22), 112 (100) . • Ejemplo 4 (±) -Himenina 4 también puede ser producida primero 15 ciclizando el aldehido 22 para formar un intermediario de bromopirrol (compuesto 24 del Esquema 1; soportes alrededor del compuesto 24 indican que este compuesto puede ser, aunque no necesita ser, aislado y purificado) . El compuesto 24 ha sido convertido a (±) -himenina 4. Una modalidad de un método ^fc 20 para formar el compuesto 24 se prosigue como sigue. Una solución de aldehido 22 (10 mmoles en 5 mililitros de ácido metansulfónico se agitó a 25°C bajo argón durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con 200 mililitros de cloruro de metileno. La capa 25 orgánica se secó sobre MgS04, y concentró para producir un sólido. La cromatografia. en gel de sílice del sólido con CH_Cl2/MeOH(NH3) , 9:1, como el eluyente dio el compuesto 24, punto de fusión 172°-175°C (descompuesto), como un sólido incoloro en un 82% de rendimiento. NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.57 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 6.01 (dt, J=10.1 Hz, 6.4 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J=10.1 Hz, 1 H) ; 13C NMR (300 MHz, CD3OD) d 39.6, 100.2, 108.4, 126.4, 126.7, 126.8, 127.0, 164.6; IR (Nujol) cm"1 3270, 3184, 3020, 1639, 1603, 1541, 1477, 1419, 1265, 1146, 921; EM (DCl, CH4) m/z 307 (M++3, 100), 305 (M++1.55), 278 (20) , 264 (22) . Una solución de pirrol 24 (10 mmoles) y 2- aminoimidazol (12 mmoles) en 5 mililitros de ácido metansulfónico se agitó a 25°C bajo argón durante 5 días. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 saturado, y se concentró para producir un sólido. El sólido se extrajo hasta en 75 mililitros de etanol, se filtró, y el filtrado se- concentró. La cromatografía en gel de sílice del residuo con CH2Cl2/MeOH(NH3) , 8:2, proporcionó un 76% de rendimiento de (±) -himenina 4 como un sólido, punto de fusión=86°-90°C (descompuesto). XH NMR 300 MHz, CD3OD) : d 1.92 (m, ÍH) , 2.25 (m, ÍH) , 3.06 (dd, J=14.0 Hz, 7.3 Hz, ÍH) , 3.16 (dd, J=14.0 Hz, 9.8 Hz, ÍH) , 4.12 (t, J=3.5Hz, ÍH) , 5.88 (s, ÍH) . 13C NMR (300 MHz, CD3OD) d 32.7, 37.9, 38.4, 102.8, 107.7, 113.0, 125.3, 128.5, 136.8, 150.6, 164.2. IR (Nujol) cm"1 3360, 3270, 3150, 1676, 1625, 1566, 1481, 1425, 1327, 1216, 1095, 949. EM (DCl, CH,) m/z 390 (M' +3.50), 388 (M^+1.35), 312 (22), 112 (100) . Ejemplo 5 Este ejemplo describe la síntesis de (±)-4'~ bromohimenina (compuesto 26 Esquema 1) . A una solución agitada de (±) -himenina 4 en 20 mililitros de CH3CO^H se agregó Br2 (0.16 mililitros, 3.1 mmoles) a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH saturado con NH3 9:1) para proporcionar (±)-4'~ bromohimenina 26 (1.1 gramo, 95%) como un sólido incoloro. lK NMR (DMSO-dg): d 1.99 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 4.03 (t, ÍH, J=5.2), 5.05 (s amplio, 2H) , 7.95 (t amplio, ÍH) , 10.23 (s amplio, ÍH) , 12.50 (amplio, ÍH) ; IR (Nujol) 3240, 2921, 1617, 1555 cm"1; UV (CH3OH) ?max277, 213 nm; HRMS, calculado por C??H10N5OBr3 (M+) 464.8436, encontrado 464.8427. 26 HCl: XB. NMR (CD3OD) : d 2.21-2.13 (m, 2H) , 2.33-2.24 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m 2H) , 4.25 (dd, ÍH J=6.8, 5.5); 13C NMR (CD3OD) : 34.3 (t), 36.5(d), 39.6(t), 96.2 (s) , 102.4 (s) , 108.6 (s) , 124.7 (s) , 126.1 (s), 127.4(s), 148.9(s), 164.0(s). Análisis calculado para CuH?0N5OBr3 HCl: C, 26.19; H, 2.20; N, 13.88. Encontrado: C, 26.11; H, 2.30; N, 13.87. Ejemplo 6 Este ejemplo describe la síntesis de 3-bromo-4, 5' - dihidrohimenialdisina 28. Una solución de 26 (100 mg, 0.21 mmoles) en 10 mililitros de H:0/ácido acético (1:1) se llevó a reflujo durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por 5 cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH saturado con NH3 8:2) para producir diastereómeros, los cuales se refieren en la presente (pero no se muestran en el Esquema 1) como 28a (32 • mg, 38%) y 28b (29 mg, 34%) como sólidos incoloros. 28a HCl: XHNMR (DMSO-d6) d 1.50 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 3.12 (m, 2H) , 10 3.49 (t, ÍH, J=8.2), 4.85 (s amplio, ÍH) , 7.98 (t amplio, ÍH) , 8.88 (s amplio, ÍH) , 8.98 (s amplio, ÍH) , 9.64 (s, ÍH) , 12.45 (s amplio, ÍH) , 12.67 (s, ÍH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 28.0, • 37.7, 37.8, 61.4, 99.3, 106.2, 121.9, 125.5, 158.9, 161.8, 173.3; IR (Nujol) 3254, 3127, 1769, 1701, 1622, 1538, 1420, 15 1195, 1023, 984, 763 cm"1; UV (CH3OH) ?raa? 276, 229 (sh) nm; HRMS, calculado por C??H12N502Br2 (MH+) 403.9358, encontrado 403.9360. 28b HCl: XH NMR (DMSO-d6) d 1.80 (m, ÍH) , 2.08 ( , ÍH) , 3.10 ( , 2H) , 3.52 (q, ÍH, J=5.8), 4.59 (d, ÍH, =5.1), 7.89 (t amplio, ÍH) , 8.90 (s amplio, ÍH) , 9.22 (s amplio, 20 ÍH) , 9.88 (s, ÍH) , 12.36 (s amplio, ÍH) , 12.60 (s, ÍH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 29.0, 37.5, 37.8, 60.8, 100.0, 105.7, 121.8, 125.5, 157.7, 161.7, 173.1; IR (Nujol) 3264, 1769, 1705, 1626, 1538, 1408 cm-1; UV (CH3OH) ?max 276, 229 (sh) nm; HRMS, calculado por C??Ni2N502Br2 (MH+) 403.9358, encontrado 403.9362. 25 k^íi ÉJUu».

Ejemplo 7 Este ejemplo describe una modalidad en funcionamiento de un método para sintetizar el compuesto 10 del Esquema 1. Una mezcla del compuesto 28 (0.01 moles), 10% de Pd/C, y acetato de sodio (0.05 moles) en metanol (50 mililitros) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. La filtración de la mezcla de reacción sobre Celite, seguida por concentración del solvente, proporcionó el compuesto 10 como una mezcla de dos diastereómeros 10a, 10b (no mostrados en el Esquema 1) . La cromatografía instantánea sobre sílice que utiliza cloruro de metileno/metanol (saturada con amoniaco, 8:2) permitió la separación de los diastereómeros dentro de los componentes puros en un rendimiento combinado de 85%. Diastereómero 10a, es decir, el diastereómero que tiene el Rf más alto. 1H NMR (400 MHz, de-DMSO) d 1.39 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) , 3.08 (m, ÍH) , 3.19 (m, ÍH) , 3.25 (m, ÍH) , 4.29 (d, ÍH, J=2.0), 6.24 (t, ÍH, J=2.8), 6.4 (amplio, ÍH) , 6.88 (t, ÍH, j=2.8), 7.15 (s, ÍH) , 7.4 (amplio, ÍH) , 7.57 (ÍH, dd, j=6.5, 2.8), 11.15 (s amplio, ÍH) . 13C NMR (75 MHz, d6-DMSO) d 27.3 (t) , 39.3 ( t ) , 39 . 4 (d) , 64 . 6 (d) , 108 . 7 (d) , 121 . 8 (d) , 122 . 9 ( s ) , 126.1 (s), 163.5 (s) , 172.7 (s) , 188.1 (s) . Diastereómero 10b que tiene el Rf más bajo, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 1.89 ( , ÍH) , 2.06 ( , ÍH) , 3.11 ( , ÍH) , 3.24 (m, ÍH) , 3.37 (m, ÍH) , 3.84 (d, ÍH, J=1.8), 5.90 (t, ÍH, J=2.5), 6.72 (t, ÍH, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO en la presencia de CH3SO3H) d 3.19 (S, 3H) , 3.27 (D, ÍH, J=14.9), 3.57 (dd, ÍH, J=14.9, 6.6), 5.70 (d, ÍH, J-6.6), 6.50 (t, ÍH. J=2.8), 7.06 (t, ÍH, J-2.8), 7.75 (s amplio, ÍH) , 8.80 (s amplio, ÍH) , 9.45 (s amplio, ÍH) , 10.90 (s amplio, ÍH) , 11.95 (s amplio, ÍH) . 13C NMR {75 MHz, d6-DMSO) d 42.8 (t) , 48.9 (q) , 55.9 (q) , 68.7 (d), 110.5 (d), 117.0 (s) , 122.0 (s), 123.1 (d) , 126.8 (s) , 129.9 (s), 154.9 (s) , 162.2 (s) , 163.5 (s) . Ejemplo 9 Este ejemplo se refiere a la síntesis del compuesto 4 a partir del compuesto 20 como se ilustró en los Esquemas 2, 3 y 4 desviando el compuesto 22 como se ilustró en el Esquema 1. Una solución del compuesto 20 (5 mmoles) en ácido metansulfónico (10 mililitros) se agitó durante 3 días a 45°C. Después de este tiempo, se agregó hemisulfato de 2- aminoimidazol (1.6 mmoles). La solución resultante se agitó durante 7 días. La mezcla entonces se trituró con éter y la purificación del material resultante por cromatografía en gel J=2.5), 7.00 (amplio, 2H) f 7.53 (s, ÍH) , 7.57 (ÍH, dd, j=5.5, 3.4), 10.99 (s amplio, ÍH) . iJC NMR (75 MHz, d6-DMSO) d 33.4 (t), 39.5 (t), 39.6 (d), 65.2 (d) , 108.7 (d) , 121.2 (d) , 123.1 (s), 124.1 (s), 163.8 (s) , 172.1 (s), 189.1 (s) . Ejemplo 8 Este ejemplo describe una modalidad en funcionamiento para sintetizar DBH 2 a partir del compuesto 10 del Esquema 1. A una solución agitada del compuesto 10 (0.01 moles), como una mezcla de diastereómeros 10a, 10b en ácido metansulfónico (15 mililitros) se agregó bromo (0.01 moles) . La mezcla se calentó a, y se mantuvo a 90°C en un recipiente sellado durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se decantó tres veces. El sólido resultante se agitó en metanol y se neutralizó con acetato de sodio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:8 de CH2C12:CH30H saturada con amoniaco) del sólido resultante proporcionó DBH 2 como un sólido amarillo pálido en aproximadamente 45% de rendimiento. Los datos espectroscópicos para DBH 2 hechos de esta manera fueron idénticos sustancialmente a aquellos publicados previamente. DBHM 12 también se hizo de acuerdo al método descrito en este Ejemplo 8 en aproximadamente 20% de rendimiento . de sílice proporcionó el compuesto puro 4 (70Ó). Ejemplo 10 Este ejemplo describe la síntesis del compuesto 28 a partir del compuesto 4 desviando el compuesto 26 como se 5 muestra en el Esquema 2. Una solución del compuesto 4 (5 mmoles) en una mezcla de 1:1 de ácido acético: agua se trató con bromo (5 mmoles) y se calentó a reflujo durante 12 horas.

• La concentración de, y la cromatografía en gel de sílice del sólido resultante proporcionó el compuesto 28 (75% de 10 rendimiento) como una mezcla de diastereómeros. Ejemplo 11 El Compuesto 14 se preparó calentando el compuesto • 12 (1 equivalente) en DMSO deuterizado (experimento en tubo NMR) conteniendo aproximadamente 2 equivalentes de ácido 15 metansulfónico a 60°C durante 30 horas. Protón NMR (de-DMSO): d 6.29 (dd, ÍH, J=7.0, 10.8) 6.67 (t, ÍH, J=2.5), 7.28 (d, ÍH, J=10.8), 7.40 (t, ÍH, J=2.9), 8.1-8.9 (amplio, 2H) , 10.17 (d, 1H, J=7.0), 10.8-10.9 (s amplio, ÍH) , 12.4-12.5 (s amplio, ÍH) , 12.5-12.6 (s 20 amplio, ÍH) . El experimento de eco de giro de gradiente de campo de doble pulso en el cual la irradiación del hidrógeno beta mostró NOE a imidazolidinona NH así confirmando la estereoquímica del enlace doble olefínico como se representa. 25 Ejemplo 12 Este ejemplo describe la conversión del compuesto 20 a himenina 4 como se ilustró en el Esquema 2. Una solución de acetal 20 (1 g) se agitó en ácido metansulfónico (3 mL) a 5 45°C. Después de 3 días, se agregó hemisulfato de 2- aminoimidazol (1.2 equivalentes) y la mezcla se agitó 3 días adicionales a 45°C. La trituración con éter y la cromatografía del residuo resultante produjo himenina racémica 4 en 65% de rendimiento. Los datos espectrales 10 coinciden con aquellos reportados previamente para la himenina racémica 4. Ejemplo 13 • Este ejemplo describe la conversión de la himenina 4 a 3-bromohimenialdisina 30 como se ilustró por el Esquema 15 3. A una solución de himenina 4, se agregaron MeS03H (0.200 g, 0.344 mmoles) en HOAc (10 mL) , NaOAc (0.141 g, 1.72 mmoles), y bromo (0.035 mL, 0.688 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La remoción del solvente al vacío seguida por purificación por 20 cromatografía (7/3 de CH2C12, MeOH (NH3) ) produjo 3- • bromohimenialdisina 30 como un cristal amarillo ligero (70% de rendimiento) XH NMR (DMSO-de): 3.15 (4H, s amplio), 6.58 (s amplio, intercambio D20) , 7.87 (s amplio, intercambio D20) , 7.88 (s amplio, intercambio D0) , 8.88 (s amplio, intercambio 25 D20) , 13.09 (s amplio, intercambio D20) . 13CNMR (como el í í solvente HOAc): d 172.8, 165.6, 165.1, 130.4, 127.4, 123.2, 115.9, 108.6, 96.9, 39.7, 34.1. HRMS (FAB) (de base libre pura): calculado C??H9?2N5Br2 401. 92025, observado 401.92012 Ejemplo 14 Este ejemplo describe la conversión de 3- bromohi enialdisma 30 a DBH 2 como se mostró en el Esquema 3. El compuesto 30 se redujo para formar DBH 2 por tratamiento con hidrógeno y catalizador de Lindlar. Se cree actualmente que es también posible para lograr la reducción con níquel Raney, Zn/HOAc, Zn/HCl, ZnAg acoplado u otros reactivos de reducción de zinc. Ejemplo 15 Este ejemplo describe la conversión de himenina 4 a didebromohimenina 32 y su conversión subsecuente a DBH 2 como se ilustró en el Esquema 4. La himenina 4 se convirtió a didebromohimenina (32) por el método de Xu et al., J. Org. Chem. p. 456-464, 1997. La didebromohimenina 32 se convirtió a DBH 2 tratando una solución de didebromohimenina (1 g) en ácido acético (10 L) con acetato de cobre (II) (2 equivalentes) . La mezcla se agitó en la presencia de oxígeno entre 23° y 60°C durante 16 horas. La concentración y purificación por cromatografía produjo DBH 2. Los datos espectrales coinciden con aquellos reportados previamente para este compuesto. La DBH 2 también puede producirse por oxidación de aire catalizado en base de didebromohimenina 32 agitando simplemente didebromohimnina en agua en la presencia de hidróxido de sodio y oxígeno a 23°C. Esta reacción puede proseguirse lentamente. Actualmente se cree que la misma 5 conversión puede realizarse con paladio (II) y oxígeno por el proceso de Wacker. fk La presente invención ha sido descrita con respecto a ciertas modalidades. El alcance de la invención no debe limitarse a estas modalidades descritas, sino más bien debe 10 determinarse para referencia a las siguientes reivindicaciones . • • r

Claims (78)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para sintetizar debromohimenialdisma y análogos del mismo, caracterizado porque comprende: proporcionar himenina; y convertir himenina en debromohimemaldisma y análogos de la misma utilizando una oxidación de dos etapas y procesos de reducción bajo condiciones de reacción que proporcionan debromohimenialdisina y análogos de la misma. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque convertir himenma comprende formar un compuesto que tiene la Fórmula 1
2. Fórmula 1 en donde Ci y C2 son átomos de carbono en un enlace sencillo o doble, R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, y X es hidrógeno cuando Ci y C2 son átomos de carbono en un enlace sencillo y es un halógeno cuando Ci y C2 son átomos de carbono en un enlace doble, o Fórmula 2 donde R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, y X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno diferente de bromo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ci y C son átomos de carbono en un enlace sencillo y convertir himenina a debromohimenialdisina comprende primero proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula 3 10
3. Fórmula 3 en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo inferior, y X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno cuando cualquiera de R es alquilo inferior y es hidrógeno cuando R es hidrógeno.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 3 es
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque convierte el compuesto que tiene la Fórmula 3 a debromohimenialdisina que comprende hacer reaccionar el compuesto con halógeno.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el halógeno es bromo.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque convierte el compuesto que tiene la Fórmula 3 a debromohimenialdisina que comprende hacer reaccionar el compuesto con un halógeno en presencia de un ácido. .? .? y& **¡.U?i?r *l«J¡t k*. r „.a»u ,»,,». „ .^ÜÍ^ÍLIÍ
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el halógeno es bromo y el ácido es ácido metansulfónico.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo tiene la Fórmula 4 en donde R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, R' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, y X se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque todos los grupos R son hidrógeno.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque todos los grupos X son hidrógeno.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque todos los grupos R y X son hidrógeno. .,t ..
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el análogo es
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo tiene la Fórmula 5
15. Fórmula 5 5 en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, y X se • selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. 15. El método de conformidad con la reivindicación 10 14, caracterizado porque todos los grupos R son hidrógeno.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque todos los grupos X son hidrógeno.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque todos los R y X son hidrógeno en la Fórmula 5, y comprende convertir primero formar el compuesto 5 que tiene la Fórmula 3 con todos los hidrógenos R y X, y luego formar debromohimenialdisina. •
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula 3, primero comprende proporcionar un compuesto que 10 tiene la Fórmula 2 Fórmula 2 en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, y X es halógeno, y el método además comprende convertir el compuesto que tiene la Fórmula 2 a un compuesto que tiene la Fórmula 3 en donde R y X son hidrógeno . 15
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R de la Fórmula 2 es hidrógeno.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 2 s
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque convertir el compuesto que tiene la Fórmula 2 a un compuesto que tiene la Fórmula 3 comprende calentar el compuesto en una solución acuosa acídica.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la solución acídica comprende ácido acético.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque convertir un compuesto que tiene la Fórmula 2 a un compuesto que tiene la Fórmula 3 comprende formar tUilAá.4 y luego hacer reaccionar tal compuesto con hidrógeno y un catalizador.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula 3 comprende convertir himenina directamente a un compuesto que tiene la Fórmula 3.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la himenina se convierte directamente a
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ci y C_ de la Fórmula 1 se conectan por un enlace doble.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R es hidrógeno y X es halógeno de la Fórmula 1.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto es
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto se convierte directamente a debromohimenialdisina.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto se convierte a debromohimenialdisina utilizando hidrógeno y un catalizador.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el catalizador se selecciona a partir del grupo que consiste de catalizadores basados en metal .
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación .*%%>%* -$ >- .:l.. jüjr .,y. ?.? 31, caracterizado porque el catalizador se selecciona a partir del grupo que consiste de catalizadores basados en paladio y catalizadores basados en platino.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el catalizador se selecciona a partir del grupo que consiste de catalizador de Lindlar y níquel Raney.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto se convierte a debromohimenialdisina utilizando un metal y un ácido mineral.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el metal es zinc y el ácido mineral es ácido clorhídrico.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 1 se convierte a un compuesto que tiene la Fórmula 3 en donde R y X son hidrógeno.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 3 se convierte a debromohimenialdisina haciendo reaccionar tal compuesto con un halógeno en la presencia de un ácido.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la Fórmula 2 con X siendo hidrógeno.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación +Zá?ü 38, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 2 se oxidizó a debromohimenialdisina o un análogo del mismo.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 38, con todos los R siendo hidrógeno.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 2 se oxidizó a debromohimenialdisina.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 2 se oxidizó utilizando acetato de cobre.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 2 se oxidizó utilizando hidróxido de sodio acuoso.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la himenina se formó directamente de sin aislar un intermediario en donde X es un halógeno e Y se seleccionó a partir del grupo que consiste de un aldehido, un grupo funcional capaz de conversión a un aldehido y un aldehido protegido.
45. 45. Un método para sintetizar debromohimenialdisina, caracterizado porque comprende: proporcionar el compuesto 10
46. Compuesto 10 y convertir el compuesto a debromohimenialdisina. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque convertir el Compuesto 10 comprende hacer reaccionar el compuesto con bromo. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el bromo es reactivo con el
47. Compuesto 10 en la presencia de un ácido.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el ácido es ácido metansulfónico.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque proporcionar el Compuesto 10 comprende : convertir himenina al compuesto 26 t, ,ii?.¿j Compuesto 26 • convertir el Compuesto 26 al Compuesto 28 convertir el compuesto 28 al compuesto 10.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 5 49, caracterizado porque proporcionar el Compuesto 10 comprende: ) convertir himenina directamente al compuesto 28; y convertir el compuesto 28 al compuesto 10.
51. 51. Un método para sintetizar 10 debromohimenialdisina, caracterizado porque comprende: convertir himenina directamente a un compuesto que JA tHáA* ¿¿g^^ . i .- ^ >v«*.M^^a,«^AJfaa^«ta^i.^,.e^afc^A&^?l:i tiene una Fórmula 7 Fórmula 7 en donde X es un halógeno; y convertir el compuesto que tiene la Fórmula 7 a debromohimenialdisma.
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 7 se convierte directamente a debromohimenialdisina.
53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 7 se convierte directamente a debromohimenialdisina por reacción con hidrógeno y un catalizador.
54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo que consiste de catalizadores basados en metal.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el catalizador se selecciona a taat^-fcA^-aMl^.J^ partir del grupo que consiste de catalizadores basados en paladio y catalizadores basados en platino.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el catalizador se selecciona a 5 partir del grupo que consiste de Pd/C, catalizador de Lindlar y níquel Raney. 4f
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 7 se convierte directamente a debromohimenialdisina por 10 reacción con un metal y un ácido mineral.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el metal es zinc. ^^P
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el compuesto que tiene la Fórmula 7 15 se convierte primero al Compuesto 10
60. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el Compuesto 10 se convierte a debromohimenialdisina haciendo reaccionar el compuesto con bromo .
61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el Compuesto 10 se hace reaccionar 5 con bromo en la presencia de un ácido.
62. 62. El método de conformidad con la reivindicación • 61, caracterizado porque el ácido es ácido metansulfónico.
63. 63. Un método para sintetizar debromohimenialdisina, caracterizado porque comprende: 10 convertir himenina directamente al Compuesto 32 ;y convertir el Compuesto 32 a debromohimenialdisina.
64. • 64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el Compuesto 32 se convierte 15 directamente a debromohimenialdisina.
65. 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el Compuesto 32 se convierte directamente a debromohimenialdisina haciendo reaccionar tal compuesto con acetato de cobre.
66. 66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el Compuesto 32 se convierte 5 directamente a debromohimenialdisina haciendo reaccionar tal compuesto con hidróxido de sodio acuoso. ^
67. 67. Un compuesto que tiene la Fórmula 8 en donde Ci y C2 son átomos de carbono unidos juntos por un enlace sencillo o un enlace doble, R se selecciona 10 independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, R' es hidrógeno cuando Ci y C2 se unen juntos por un enlace doble y es alcoxi inferior cuando Ci y C2 se unen juntos por un enlace sencillo, y X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste 15 de hidrógeno y halógeno.
68. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque Ci y C2 se unen juntos -..ay^r^^Ak ^s?k?..¡?«l?^..r. .... ,.., . -J4-, juta.: por un enlace sencillo.
69. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque todos los grupos R son hidrógeno. 5
70. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque todos los grupos X ?? son hidrógeno.
71. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque todos los grupos R 10 son hidrógeno y R' es alcoxi inferior.
72. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque todos los grupos X son halógeno.
73. 73. El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 67, caracterizado porque tiene la fórmula
74. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque Ci y C2 se unen juntos por un enlace doble. ^^a ?, .^^>tf,.. _ .^^^ .^., ,.1.1
75. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque todos los grupos R son hidrógeno.
76. 76. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 74, caracterizado porque todos los grupos X son hidrógeno.
77. 77. El método de conformidad con la reivindicación • 63, caracterizado porque el Compuesto 32 se convierte directamente a debromohimenialdisina por reacción con paladio 10 (II) y oxígeno.
78. 78. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto se convierte a • debromohimenialdisina utilizando hidrógeno y paladio/carbón. *- * *% ?F f llT-T "Ü-W i*S*i_. * -- * - ~ ^^1.^^^-^^-t ...^.U^fct,, ^..^Aifel.t